Aula 4 ensaio clínico randomizado

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Epidemiologia clínica, Aula ministrada na FAMINAS - BH

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Aula 4 ensaio clínico randomizado

  1. 1. Ensaio clínico randomizado Ricardo Alexandre de Souza
  2. 2. Souza RA, 2015 Ensaio clínico randomizado Um ensaio controlado randomizado é um experimento epidemiológico para estudar uma nova forma terapêutica ou preventiva. Os pcts são alocados aleatoriamente.
  3. 3. Souza RA, 2015 Ensaio clínico randomizado Ensaio clínico é um teste de comparação de uma medicação ou outro tratamento médico versus um placebo, outras medicações, ou tratamento médico padrão para a condição do paciente. Pode aplicado a qualquer forma de experimento planejado que envolva pacientes e que seja desenhado para elucidar o tratamento mais apropriado para futuros pacientes com uma dada condição médica.
  4. 4. Souza RA, 2015 Ensaio clínico randomizado  Tipo de estudo experimental, comparativo entre causa e efeito e ao valor de uma intervenção, com controle em seres humanos.  Investigador distribui o fator de investigação de forma aleatória  Forma-se os grupos experimental e de controle por processo aleatório de decisão
  5. 5. Souza RA, 2015
  6. 6. Souza RA, 2015 Características Estudos experimentais: são estudos onde as condições são especificadas pelo investigador com o propósito fazer comparações não- enviesadas Arquitetura prospectiva: investigador faz alocação aleatória, cria grupos com características semelhantes Controle: grupo para comparação entre tratamento experimental e convencional Randomização: processo de decisão que permite que os grupos de tratamento e controle sejam alocados de forma aleatória, melhor técnica para evitar viés
  7. 7. Souza RA, 2015 Amostragem Critérios rigorosos de exclusão e inclusão, objetivo aumentar a homogeneidade entre os pacientes. Inclusão: pacientes com real condições para o estudo. Exclusão: pacientes com outras patologias/ caso não vivam suficientemente/ pacientes que se neguem participar/ pacientes que não seguem as instruções dadas.
  8. 8. Souza RA, 2015 Análise Duas formas: Entre aqueles que de fato completaram o tratamento em cada um dos grupos Segundo a intenção de tratar, na qual são incluídos todos os que foram aleatorizados para formar os grupos, independentemente de terem ou não completado o tratamento.
  9. 9. Souza RA, 2015 Resultado Através desse estudo podem ser atingidos os seguintes resultados epidemiológicos:
  10. 10. Souza RA, 2015 Um tratamento que seja efetivo para a maioria dos pacientes pode não funcionar para um paciente individual O resultado do ensaio clinico randomizado fornece boa razão para iniciar um tratamento com um paciente, mas a experiência com aquele paciente é uma razão melhor para continuar ou não. Resultado
  11. 11. Souza RA, 2015 FASES
  12. 12. Souza RA, 2015 Fases (ClinicalTrials.gov) FASE Food and Drug Administration (FDA) categoriza para descrever o ensaio clínico de um medicamento com base em características do estudo, como o objetivo e número de participantes. Há cinco fases: Fase 0: estudo exploratório com a exposição humana muito limitada à droga, sem objetivos terapêuticos ou de diagnóstico (por exemplo, estudos de rastreio, estudos MicroDose) Fase 1: Estudos que são normalmente realizados com voluntários saudáveis ​​e que enfatizam a segurança. O objetivo é descobrir quais são os eventos adversos da droga mais frequentes e graves e, muitas vezes, como a droga é metabolizada e excretada.
  13. 13. Souza RA, 2015 Fases (ClinicalTrials.gov) Fase 2: Estudos que reúnem dados preliminares sobre a eficácia (se a droga funciona em pessoas que tem uma determinada doença ou condição). Por exemplo, os participantes que receberam a droga podem ser comparados com os participantes semelhantes recebendo um tratamento diferente, geralmente uma substância inativa (placebo) ou uma droga diferente. Segurança continua a ser avaliada, e os efeitos adversos de curto prazo são estudados. Fase 3: Estudos que recolhem mais informações sobre a segurança e eficácia, estudando diferentes populações e diferentes dosagens e usando a droga em combinação com outras drogas.
  14. 14. Souza RA, 2015 Fases (ClinicalTrials.gov) Fase 4: Estudos ocorridos após FDA aprovar uma droga para a comercialização. Estes incluem exigências postmarket e compromisso de estudos que são necessários ou acordados com o patrocinador. Estes estudos reúnem informações adicionais sobre segurança de uma droga, a eficácia, ou uma utilização ótima. (Veja também o elemento de dados Estudo de Fase em ClinicalTrials.gov.)
  15. 15. Souza RA, 2015 Fases O Brasil também tem um site que controla os ensaios clínicos realizados aqui, embora não tenha o mesmo cuidado que o site americano. http://www.ensaiosclinicos.gov.br/
  16. 16. Souza RA, 2015 Vantagem Evitar erros sistemáticos, devido ao controle da intervenção e aplicação aleatória. A seleção de pacientes com controle de inclusão e exclusão dará maior fidedignidade o estudo, que contará com pacientes que tenham a patologia em estudo, sem interferência de outras doenças.
  17. 17. Souza RA, 2015 Desvantagens Tamanho da amostra Adesão dos pacientes Ensaios com limitações práticas, número insuficiente de pacientes com a patologia.
  18. 18. Souza RA, 2015 Desvantagens Conduta mal estabelecida, na ausência de evidências conclusivas de seus benefícios, dificuldade de convencimento de médicos e pacientes da importância da realização do ensaio
  19. 19. Souza RA, 2015 Limitações Ressaltar o poder do estudo, mostrar a diferença estatisticamente significante entre o grupo experimental e o grupo-controle, supondo-se que tal efeito de tratamento exista.
  20. 20. Souza RA, 2015 Fatores que devem ser controlados para evitar viés no estudo
  21. 21. Souza RA, 2015 Viés Erro sistemático, quando se compara os efeitos de duas ou mais formas de tratamento. Fontes formadoras: processo de seleção dos grupos, a alocação do tratamento, a realização da intervenção da forma proposta, e a aferição dos resultados
  22. 22. Souza RA, 2015 Exemplo N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):113-23. doi: 10.1056/NEJMoa1411037. Epub 2014 Nov 3. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. Villar L1, Dayan GH, Arredondo-García JL, Rivera DM, Cunha R, Deseda C, Reynales H, Costa MS, Morales-Ramírez JO, Carrasquilla G, Rey LC, Dietze R, Luz K, Rivas E, Miranda Montoya MC, Cortés Supelano M, Zambrano B, Langevin E, Boaz M, Tornieporth N, Saville M, Noriega F; CYD15 Study Group. Collaborators (133) Author information Abstract BACKGROUND: In light of the increasing rate of dengue infections throughout the world despite vector-control measures, several dengue vaccine candidates are in development. METHODS: In a phase 3 efficacy trial of a tetravalent dengue vaccine in five Latin American countries where dengue is endemic, we randomly assigned healthy children between the ages of 9 and 16 years in a 2:1 ratio to receive three injections of recombinant, live, attenuated, tetravalent dengue vaccine (CYD-TDV) or placebo at months 0, 6, and 12 under blinded conditions. The children were then followed for 25 months. The primary outcome was vaccine efficacy against symptomatic, virologically confirmed dengue (VCD), regardless of disease severity or serotype, occurring more than 28 days after the third injection. RESULTS: A total of 20,869 healthy children received either vaccine or placebo. At baseline, 79.4% of an immunogenicity subgroup of 1944 children had seropositive status for one or more dengue serotypes. In the per-protocol population, there were 176 VCD cases (with 11,793 person-years at risk) in the vaccine group and 221 VCD cases (with 5809 person-years at risk) in the control group, for a vaccine efficacy of 60.8% (95% confidence interval [CI], 52.0 to 68.0). In the intention-to-treat population (those who received at least one injection), vaccine efficacy was 64.7% (95% CI, 58.7 to 69.8). Serotype-specific vaccine efficacy was 50.3% for serotype 1, 42.3% for serotype 2, 74.0% for serotype 3, and 77.7% for serotype 4. Among the severe VCD cases, 1 of 12 was in the vaccine group, for an intention-to-treat vaccine efficacy of 95.5%. Vaccine efficacy against hospitalization for dengue was 80.3%. The safety profile for the CYD-TDV vaccine was similar to that for placebo, with no marked difference in rates of adverse events. CONCLUSIONS: The CYD-TDV dengue vaccine was efficacious against VCD and severe VCD and led to fewer hospitalizations for VCD in five Latin American countries where dengue is endemic. (Funded by Sanofi Pasteur; ClinicalTrials.gov number, NCT01374516.).
  23. 23. Souza RA, 2015 Exemplo N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):113-23. doi: 10.1056/NEJMoa1411037. Epub 2014 Nov 3. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America. Villar L1, Dayan GH, Arredondo-García JL, Rivera DM, Cunha R, Deseda C, Reynales H, Costa MS, Morales-Ramírez JO, Carrasquilla G, Rey LC, Dietze R, Luz K, Rivas E, Miranda Montoya MC, Cortés Supelano M, Zambrano B, Langevin E, Boaz M, Tornieporth N, Saville M, Noriega F; CYD15 Study Group. Collaborators (133) Author information Abstract BACKGROUND: In light of the increasing rate of dengue infections throughout the world despite vector-control measures, several dengue vaccine candidates are in development. METHODS: In a phase 3 efficacy trial of a tetravalent dengue vaccine in five Latin American countries where dengue is endemic, we randomly assigned healthy children between the ages of 9 and 16 years in a 2:1 ratio to receive three injections of recombinant, live, attenuated, tetravalent dengue vaccine (CYD-TDV) or placebo at months 0, 6, and 12 under blinded conditions. The children were then followed for 25 months. The primary outcome was vaccine efficacy against symptomatic, virologically confirmed dengue (VCD), regardless of disease severity or serotype, occurring more than 28 days after the third injection. RESULTS: A total of 20,869 healthy children received either vaccine or placebo. At baseline, 79.4% of an immunogenicity subgroup of 1944 children had seropositive status for one or more dengue serotypes. In the per-protocol population, there were 176 VCD cases (with 11,793 person-years at risk) in the vaccine group and 221 VCD cases (with 5809 person-years at risk) in the control group, for a vaccine efficacy of 60.8% (95% confidence interval [CI], 52.0 to 68.0). In the intention-to-treat population (those who received at least one injection), vaccine efficacy was 64.7% (95% CI, 58.7 to 69.8). Serotype-specific vaccine efficacy was 50.3% for serotype 1, 42.3% for serotype 2, 74.0% for serotype 3, and 77.7% for serotype 4. Among the severe VCD cases, 1 of 12 was in the vaccine group, for an intention-to-treat vaccine efficacy of 95.5%. Vaccine efficacy against hospitalization for dengue was 80.3%. The safety profile for the CYD-TDV vaccine was similar to that for placebo, with no marked difference in rates of adverse events. CONCLUSIONS: The CYD-TDV dengue vaccine was efficacious against VCD and severe VCD and led to fewer hospitalizations for VCD in five Latin American countries where dengue is endemic. (Funded by Sanofi Pasteur; ClinicalTrials.gov number, NCT01374516.).
  24. 24. Souza RA, 2015 Exemplo Effectiveness of integrated disease management for primary care chronic obstructive pulmonary disease patients: results of cluster randomised trial. Kruis AL1, Boland MR2, Assendelft WJ3, Gussekloo J4, Tsiachristas A2, Stijnen T5, Blom C6, Sont JK7, Rutten-van Mölken MP2, Chavannes NH4. Author information OBJECTIVE: To investigate the long term effectiveness of integrated disease management delivered in primary care on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) compared with usual care. DESIGN: 24 month, multicentre, pragmatic cluster randomised controlled trial SETTING: 40 general practices in the western part of the Netherlands PARTICIPANTS: Patients with COPD according to GOLD (Global Initiative for COPD) criteria. Exclusion criteria were terminal illness, cognitive impairment, alcohol or drug misuse, and inability to fill in Dutch questionnaires. Practices were included if they were willing to create a multidisciplinary COPD team. INTERVENTION: General practitioners, practice nurses, and specialised physiotherapists in the intervention group received a two day training course on incorporating integrated disease management in practice, including early recognition of exacerbations and self management, smoking cessation, physiotherapeutic reactivation, optimal diagnosis, and drug adherence. Additionally, the course served as a network platform and collaborating healthcare providers designed an individual practice plan to integrate integrated disease management into daily practice. The control group continued usual care (based on international guidelines). MAIN OUTCOME MEASURES: The primary outcome was difference in health status at 12 months, measured by the Clinical COPD Questionnaire (CCQ); quality of life, Medical Research Council dyspnoea, exacerbation related outcomes, self management, physical activity, and level of integrated care (PACIC) were also assessed as secondary outcomes. RESULTS: Of a total of 1086 patients from 40 clusters, 20 practices (554 patients) were randomly assigned to the intervention group and 20 clusters (532 patients) to the usual care group. No difference was seen between groups in the CCQ at 12 months (mean difference -0.01, 95% confidence interval -0.10 to 0.08; P=0.8). After 12 months, no differences were seen in secondary outcomes between groups, except for the PACIC domain "follow-up/coordination" (indicating improved integration of care) and proportion of physically active patients. Exacerbation rates as well as number of days in hospital did not differ between groups. After 24 months, no differences were seen in outcomes, except for the PACIC follow- up/coordination domain. CONCLUSION: In this pragmatic study, an integrated disease management approach delivered in primary care showed no additional benefit compared with usual care, except improved level of integrated care and a self reported higher degree of daily activities. The contradictory findings to earlier positive studies could be explained by differences between interventions (provider versus patient targeted), selective reporting of positive trials, or little room for improvement in the already well developed Dutch healthcare system.

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