2. intr. inflamação

Faculdade Mato Grosso do Sul
Farmacologia Aplicada 5o. 2015/1
Prof. Luiz G. Mendes Jr.
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Revisão Geral: Processo Inflamatório
A inflamação é uma resposta dos tecidos conjuntivos vascularizados às
agressões de diversas naturezas (infecções microbianas, queimaduras, radiações,
traumatismos mecânicos, toxinas, substâncias cáusticas, presença de tecido
necrótico etc.), visando destruir, diluir ou limitar a disseminação do agente agressor.
Não confunda com Infecção, que é a invasão e multiplicação de microrganismos
nos tecidos, e um dos tipos de agressão que podem desencadear uma resposta
inflamatória.
Além da função voltada para a defesa contra agentes agressores, a resposta
inflamatória deflagra uma série de fenômenos que têm início durante suas primeiras
fases mas atingem o auge após a eliminação do agente agressor, e que visam o
reparo dos tecidos lesados.
Com a agressão dos tecidos são liberados mediadores químicos que
provocam dilatação das arteríolas e aumento de permeabilidade dos capilares e
vênulas, o que permite um maior afluxo de sangue para a área agredida, bem como
a exsudação (extravasamento) de líquido, proteínas e células de defesa para o
espaço intersticial. Com a exsudação liquida, que resulta no edema inflamatório, o
sangue torna-se gradativamente mais viscoso, pelo aumento da concentração de
hemácias, e a corrente circulatória dos pequenos vasos torna-se cada vez mais
vagarosa, culminando com a estase sangüínea (pequenos vasos dilatados e
repletos de hemácias). Ao mesmo tempo, ocorre a migração dos leucócitos através
da parede vascular para o espaço intersticial (diapedese ou emigração
leucocitária).
Os fenômenos citados acima são inespecíficos, isto é, constituem a fase
inicial (aguda) de qualquer tipo de resposta inflamatória, e são denominados de
fenômenos vasculares-exsudativos.
1. Fenômenos Vasculares-Exsudativos
O primeiro evento desencadeado pela ação do agente agressor é uma contração
arteriolar transitória, que dura poucos segundos. Segue-se a liberação de
mediadores químicos (por exemplo, as prostaglandinas) que provocam a dilatação
das arteríolas, ocasionando aumento do fluxo de sangue para os capilares e
vênulas da região (hiperemia ativa). Conseqüentemente, ocorre a dilatação desses
pequenos vasos e o aumento da pressão hidrostática intravascular suficiente para
promover maior exsudação de líquido e cristalóides.
Ao mesmo tempo, a liberação de outro grupo de mediadores químicos
(histamina, bradicinina, leucotrienos, anafilatoxinas etc.) provoca aumento da
permeabilidade das vênulas, que resulta na exsudação de um líquido plasmático
rico em proteínas.
O aumento da permeabilidade venular, que leva à formação do edema inflamatório,
é a marca registrada da inflamação aguda.

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1.1. Aumento de Permeabilidade Venular → Edema
Os capilares e vênulas são livremente permeáveis à água e às pequenas
partículas do sangue (sais minerais, aminoácidos, glicose, vitaminas etc.), mas não
às proteínas. O aumento de permeabilidade, responsável pela formação do edema
inflamatório, significa o aumento de permeabilidade às proteínas sangüíneas. Em
resposta às substâncias vasoativas liberadas no sítio da inflamação as células
endoteliais se contraem, aumentando o tamanho das junções (poros) entre elas e
permitindo o extravasamento de proteínas que normalmente estariam impedidas de
sair dos vasos. Quando isto acontece, altera-se o equilíbrio hidrodinâmico resultante
da contraposição das pressões osmótica e hidrostática do espaço intersticial e do
interior do vaso:
 A dilatação arteriolar provoca aumento do fluxo de sangue, levando ao
aumento da pressão hidrostática no interior dos capilares e vênulas, o que
contribui para o aumento da filtração de líquido para o espaço intersticial;
 O aumento de permeabilidade, que acomete principalmente as vênulas,
permite a exsudação de proteínas, fato que determina diminuição da pressão
osmótica no interior dos vasos e seu aumento no líquido intersticial;
 O equilíbrio hídrico perturbado dessa maneira leva à formação de maior
quantidade de líquido intersticial, dando origem ao edema inflamatório;
 O líquido de edema tende a ficar retido, pois a maior pressão osmótica do
espaço intersticial dificulta seu retorno (drenagem) para os vasos sangüíneos
e linfáticos.
O líquido de edema rico em proteínas sangüíneas, principalmente em albumina,
se apresenta ao exame histológico homogeneamente corado de rosa e recebe o
nome de exsudato seroso. Ao permanecer retido no espaço intersticial, é
importante para a diluição do agente agressor, diminuindo seu potencial lesivo, além
de servir de veículo para mediadores inflamatórios de origem sangüínea.

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O líquido de edema rico em proteínas sangüíneas, principalmente em albumina, se apresenta
homogeneamente corado de rosa e recebe o nome de exsudato seroso. Ao permanecer retido
no espaço intersticial, é importante para a diluição do agente agressor, diminuindo seu
potencial lesivo, além de servir de veículo para mediadores inflamatórios de origem sangüínea.
Nas agressões de grande intensidade pode ocorrer um aumento acentuado da
permeabilidade vascular, permitindo a exsudação de proteínas de maior peso
molecular, como o fibrinogênio, que coagula formando massas compactas e
grosseiras de fibrina (e não uma coleção líqüida, como no edema). Esse exsudato,
denominado exsudato fibrinoso, forma uma malha que delimita o foco inflamatório
e tende a limitar a disseminação de microrganismos, dificultando inclusive sua
drenagem por via linfática, que poderia ser um fator de veiculação do agente
infeccioso para outras áreas do organismo. O exsudato fibrinoso é importante,
também, para revestir provisoriamente as superfícies epiteliais ulceradas,
constituindo a pseudomembrana fibrinosa. Além disto, ele constitui o substrato
físico e químico necessário para que, numa fase porterior do processo inflamatório,
aconteça o reparo.
exsudato fibrinoso → limita disseminação do agente agressor + revestimento de
áreas ulceradas + substrato para o reparo
A experimentação em laboratório tem mostrado que o edema inflamatório
pode apresentar variações em seu tempo de instalação e/ou duração, dependendo
da natureza ou intensidade da agressão, bem como em resposta a mediadores
vasoativos específicos. O edema inflamatório mediado pela histamina é imediato e
de curta duração (resposta imediata transitória), atingindo um pico por volta de 5-
10 minutos e diminuindo rapidamente a partir daí. O aumento de permeabilidade
decorre da contração das células endoteliais das vênulas, provavelmente por serem
os vasos com maior quantidade de receptores para este mediador. Outros
mediadores também provocam contração das células endoteliais de vênulas e
aumento de permeabilidade, porém o edema resultante apresenta algumas
diferenças no tempo de instalação e na duração. O edema retardado prolongado
tem uma latência entre a agressão e sua instalação e uma duração de várias horas
ou mesmo dias. A agressão térmica moderada provoca edema após 15-75 minutos,
que atinge o máximo após 4 horas e tem duração total de cerca de 8 horas, sendo

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mediado muito provavelmente pela bradicinina. O edema pode também instalar-se
subitamente e manter-se por tempo prolongado, chegando a permanecer por vários
dias (resposta imediata mantida), em situação de agressão grave (queimadura
severa, algumas toxinas bacterianas) que ocasiona necrose das células endoteliais
de capilares, vênulas e arteríolas. Nesses casos, o edema dura o tempo necessário
para o trombosamento ou o reparo das paredes vasculares. Esses padrões de
edema inflamatório constituem modelos experimentais e devem coexistir em muitas
respostas inflamatórias humanas, nas quais há uma gradação de gravidade a partir
do local da agressão.
Uma observação experimental importante
é que o edema é normalmente de
pequena intensidade em resposta à ação
exclusiva dos mediadores de aumento de
permeabilidade, mas é grandemente
potencializado pela presença de
substâncias vasodilatadoras, como as
prostaglandinas.
O edema inflamatório resulta da ação conjunta dos diferentes mediadores da
vasodilatação e do aumento da permeabilidade.
Existem situações em que o edema não
contem (ou é muito pobre em) proteínas
plasmáticas, sendo constituído
principalmente de água e cristalóides.
Este líqúido de edema, transparente ao
exame histológico, denomina-se
transudato e se forma principalmente em
decorrência de outras situações
patológicas (insuficiência cardíaca,
obstrução venosa, desnutrição etc.) que
levam ao aumento da pressão hidrostática
intravascular, à diminuição da quantidade
de proteínas no sangue ou à obstrução da
drenagem linfática.
1.2. Exsudaçãode Leucócitos
Uma função primordial da resposta inflamatória é levar leucócitos à
região agredida, pois muitos deles desempenham papel importante na defesa,
fagocitando ou produzindo substâncias que destróem microrganismos e tecidos
necróticos, que inativam ou degradam antígenos. Os neutrófilos, monócitos,
linfócitos e eosinófilos chegam ao sítio da agressão pela corrente circulatória,
atravessam a parede dos vasos e migram em direção ao sítio de agressão.
O conteúdo de uma corrente circulatória normal, nos pequenos vasos
sangüíneos, está dividido em duas zonas: uma zona periférica ou marginal, em
contato com o endotélio, constituída basicamente de soro e livre de células, e uma
corrente central, em que se concentram as células sangüíneas (hemácias e
leucócitos). À medida em que se forma o edema, a corrente circulatória torna-se
progressivamente mais lenta e desenvolve-se a estase, os leucócitos dirigem-se da
corrente central para a marginal - denomina-se marginação leucocitária a esse
deslocamento. Uma vez na corrente marginal, os leucócitos aderem à superfície
endotelial interna, inicialmente de forma individual e transitória (rolagem de
leucócitos) e depois formando fileiras de células firmemente aderidas, que
pavimentam internamente a parede vascular como os ladrilhos que revestem uma
superfície - a esse fenômeno denomina-se pavimentação leucocitária.

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Os leucócitos que estão aderidos às paredes dos vasos graças à presença de
moléculas de adesão, atravessam-na insinuando pseudópodos nas junções entre as
células endoteliais e alcançam o espaço intersticial, onde continuam a se
movimentar. Sua passagem através da parede vascular acontece principalmente
nas vênulas e é denominada emigração leucocitária ou diapedese. O tipo celular
que atravessa as paredes vasculares varia em função do tempo e do tipo de
agressão: nas primeiras 24 horas após as agressões predominam os neutrófilos,
que são progressivamente substituídos pelos monócitos nas próximas 24-48 horas.
No entanto, os linfócitos podem ser as primeiras células a chegar, nas infecções
virais, e em alguns tipos de reações de hipersensibilidade os eosinófilos são, desde
o início, o principal tipo celular. A explicação para isto deve ser a ativação de
diferentes pares de moléculas de adesão e a presença de diferentes fatores
quimiotáxicos, nas diferentes fases da resposta inflamatória. Além disso, deve-se
considerar que os neutrófilos tem vida curta nos sítios de inflamação, sofrendo
apoptose em 24-48 horas e, a não ser que sejam continuamente recrutados da
corrente circulatória, desaparecem num curto período de tempo.
Leucócitos marginação → pavimentação → emigração ou diapedese
A aderência entre os leucócitos e o endotélio é possível graças à
existência de moléculas complementares (moléculas de adesão e respectivos
receptores existentes na superfície dos leucócitos e das células endoteliais) que
interagem de forma específica, como chave e fechadura. Elas pertencem a 4
famílias moleculares (as seletinas, integrinas, imunoglobulinas e glicoproteínas) que,
por diferentes mecanismos, podem ter sua atividade modulada ou induzida por
produtos bacterianos, por mediadores da resposta inflamatória ou mesmo pelos
antiinflamatórios.

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Algumas seletinas não existem no
endotélio normal, mas mediadores como a
interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose
tumoral (TNF) induzem sua síntese e
expressão na superfície das células
endoteliais (indução de moléculas de
adesão). Outras seletinas existem em
grânulos localizados no interior do
citoplasma das células endoteliais e, sob
estímulo da histamina e de outros
mediadores, elas se redistribuem para a
superfície da célula (redistribuição de
moléculas de adesão), podendo ligar-se
a receptores específicos localizados na
superfície de leucócitos. Algumas
integrinas presentes na superfície de
leucócitos, quando ativadas por fatores
quimiotáxicos, passam de uma forma de
baixa afinidade para uma forma de alta
afinidade pelo receptor específico,
localizado na superfície da célula
endotelial (aumento da avidez de
ligação).A importância desses processos
para garantir o sucesso das respostas
inflamatórias fica patente em indivíduos
portadores de uma deficiência genética da
biossíntese de proteínas leucocitárias de
adesão, que os torna sujeitos a infecções
bacterianas recorrentes.
2. QUIMIOTAXIA E FAGOCITOSE
Após a emigração, os leucócitos dirigem-se diretamente para o local da injúria
graças à quimiotaxia, uma resposta direcional (locomoção dirigida) orientada por
um gradiente químico. A quimiotaxia, que habilita os leucócitos a alcançarem o
agente agressor em maior número, num menor período de tempo e com menor
gasto de energia, ocorre graças à existência de receptores específicos para agentes
quimiotáxicos, localizados em sua superfície. A ligação entre o agente quimiotáxico
e o receptor provoca liberação de cálcio das reservas intracelulares e aumento do
cálcio citoplasmático, o que deflagra a montagem dos elementos contráteis (actina e
miosina), culminando com o movimento amebóide celular.

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Diferentes agentes, exógenos ou endógenos, exercem quimiotaxia para os
diferentes leucócitos:
 Produtos de microorganismos;
 Mediadores plasmáticos (em especial o componente C5a do sistema
complemento);
 Produtos das próprias células da inflamação (leucotrienos e algumas
citocinas, como a IL-8).
Quimiotaxia: produtos de microorganismos + C5a + leucotrienos + IL-8 etc.
A fagocitose é um processo de ingestão realizado por uma célula e é um
fenômeno importante da inflamação, realizada principalmente por neutrófilos e
macrófagos. Ao se encontrarem, a partícula a ser ingerida e a célula fagocitária
acoplam-se, um fenômeno que exige reconhecimento e fixação. Algumas vezes a
célula fagocitária é capaz de reconhecer e ingerir a partícula diretamente, mas na
maioria das vezes a fagocitose só é possível após o envolvimento das partículas por
opsoninas. As opsoninas são fatores naturais do soro (por exemplo, um fragmento
da imunoglobulina G e o fator C3b do sistema complemento) que se ligam a
partículas facilitando a fixação de células fagocitárias. Após a fixação, as células
fagocitárias emitem pseudópodos que envolvem completamente as partículas dentro
de um vacúolo (fagossomo) delimitado por parte da sua própria membrana
citoplasmática. Para dentro deste vacúolo são liberados produtos bactericidas e
bacteriostáticos, preexistentes ou recém-formados nos lisossomos. A fagocitose
culmina com a destruição do agente agressor no interior dos fagolisossomos.
Portanto, a fagocitose se dá em três etapas: inicialmente o reconhecimento e
fixação do leucócito às partículas/microrganismos, seguida da ingestão das
partículas/microrganismos pelo leucócito e, finalmente, da degradação das
partículas/microrganismos no interior de fagolisossomos do leucócito
Um mecanismo importante para a destruição de microrganismos no interior
dos fagolisossomos é dependente de oxigênio: a fagocitose estimula o consumo
oxigênio e a produção de metabólitos reativos, que são convertidos em peróxido de
hidrogênio (H2O2). O H2O2, por sua vez, na presença de Cl é convertido, pela
enzima mieloperoxidase, em HOCl.
O sistema H2O2-mieloperoxidase-HOCl é o mais potente agente bactericida dos neutrófilos
e é também efetivo contra fungos, vírus, protozoários e helmintos.
A destruição de microrganismos dá-se também por produtos lisossômicos das
células fagocitárias independentes do oxigênio, tais como:
 _ proteínas catiônicas, que aumentam a permeabilidade da membrana de
microorganismos;
 _ lisozima, que hidrolisa e destrói bactérias;
 _ lactoferrina, que inibe o crescimento de bactérias (bacteriostática);
 _ hidrolases ácidas, que degradam bactérias mortas.
Durante a fagocitose, os leucócitos ativados podem liberar para o meio
exracelular estes metabólitos tóxicos e também proteases, potencialmente danosos
para o tecido. Existem evidências de exocitose e também de extravasamento

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(regurgitamento) de parte das enzimas lisossômicas e de metabólitos reativos do
oxigênio, que contribuem para a destruição de microrganismos mas podem levar à
lesão tecidual e amplificar os efeitos do estímulo agressor que desencadeou a
resposta inflamatória. Portanto, os próprios leucócitos podem atuar como agente
agressor, causando algumas doenças de natureza inflamatória.
3. MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO
Os fenômenos da inflamação, descritos até aqui, são mediados por um grande
número de substâncias de origem sangüínea ou celular. Alguns mediadores estão
presentes no sangue na forma de precursores, que necessitam ser ativados para
adquirir atividade biológica. Os mediadores de origem celular podem estar
armazenados em grânulos citoplasmáticos (por exemplo, a histamina armazenada
em grânulos de mastócitos) ou requerem nova formação (como é o caso das
prostaglandinas). Muitos mediadores estimulam a liberação de outros mediadores,
exercendo uma ação sinérgica (cooperativa), e muitos deles têm vida curta após sua
liberação ou ativação (por exemplo, inativação das bradicinina pela cininase e a
remoção de metabólitos do oxigênio, por anti-oxidantes). Como a maioria dos
mediadores são potencialmente danosos para os tecidos, esses sistemas de
regulação/inativação são importantes para manter o equilíbrio das respostas
inflamatórias.
3.1. Histamina
A histamina é armazenada pré-formada em células sangüíneas (basófilos) e
em mastócitos do tecido conjuntivo, sendo liberada em resposta direta à agressão
ou por ação de outros mediadores da inflamação (como C3a, C5a, IL-1) ou de
neurotransmissores (substância P). A histamina provoca contração das células
endoteliais das vênulas e é o principal mediador da fase inicial do aumento de
permeabilidade e do edema inflamatório. A fase tardia e mais duradoura do
edema não é inibida por anti-histamínicos e sua manutenção deve-se a outros
mediadores químicos ativados em fases consecutivas da resposta inflamatória.
3.2. Bradicinina
A bradicinina é um polipeptídeo que se forma pela clivagem da glicoproteína
plasmática cininogênio, por ação da enzima calicreína, é um potente mediador do
aumento de permeabilidade venular, além de provocar dilatação arteriolar
discreta e dor, quando injetada na pele. A cascata de clivagens proteicas que
culmina com a formação da bradicinina tem início com a ativação do fator XII do
sistema de coagulação pelo contato com a membrana basal dos vasos sangüíneos,
com o colágeno ou com plaquetas ativadas.

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3.3. Sistema Complemento
O sistema complemento é constituído por 9 proteínas plasmáticas inativas
(C1 a C9), mais os produtos de sua clivagem, num total de 20 componentes, e é
ativado por complexos antígeno-anticorpo, por polissacarídeos da superfície de
microrganismos etc. A cascata do complemento atua junto do sistema imunológico,
produzindo fragmentos protéicos que provocam a lise microbiana (fragmentos C5-9).
Além disso, os fragmentos C3a, C3b e C5a atuam como mediadores de
fenômenos da inflamação como o aumento de permeabilidade venular, a
adesão de leucócitos ao endotélio, a quimiotaxia e a opsonização. O sistema é
controlado por inibidores presentes na membrana de células normais, um
mecanismo que também permite a distinção entre as células do hospedeiro e os
microrganismos, protegendo o organismo contra a lise celular.
O sistema complemento pode ser ativado,
também, por enzimas proteolíticas presentes
nos focos inflamatórios, dentre elas as
enzimas lisossômicas de neutrófilos, levando à
formação de C5a que exerce quimiotaxia para
os próprios neutrófilos. Desta maneira, pode
se
autoperpetuar o ciclo de emigração dessas
células, prolongando sua permanência nas
respostas inflamatórias.

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3.4. Metabólitos do Ácido Aracdônico
O ácido aracdônico é um ácido graxo liberado a partir de fosfolipídeos das
membranas celulares por ação da enzima fosfolipase em resposta a estímulos
mecânicos, químicos ou físicos e também por mediadores da inflamação, como o
C5a. Os metabólitos do ácido aracdônico, também denominados eicosanóides, são
sintetizados por duas vias enzimáticas: a das enzimas lipoxigenases (LOX), que
resulta na formação de leucotrienos e lipoxinas, e a das enzimas cicloxigenases
(COX), que leva à formação de prostaglandinas e tromboxanos. Prostaglandinas e
leucotrienos são encontrados nos sítios de inflamação, onde participam como
mediadores de vários fenômenos.
As prostaglandinas estão envolvidas na patogênese da dor e da febre, além
de provocar vasodilatação arteriolar e edema. Os leucotrienos são potentes
agentes quimiotáxicos para neutrófilos, além de estimular, nestas células,
atividades como adesão ao endotélio, produção de radicais livres e liberação de
enzimas lisossômicas. Os leucotrienos também provocam aumento de
permeabilidade venular, contribuindo para a formação do edema inflamatório.
Os medicamentos anti-inflamatórios, analgésicos e anti-térmicos são
administrados com o objetivo de controlar os sinais e sintomas exacerbados da
resposta inflamatória, como o edema, a dor e a febre, e muitas vezes são utilizados
prolongadamente em doenças crônicas de natureza inflamatória. Os
corticosteróides são anti-inflamatórios hormonais potentes, que bloqueiam a
formação de eicosanóides pela inativação das enzimas fosfolipases. Já os
antiinflamatórios não-hormonais ou não-esteroidais (AINEs), tais como os
derivados do ácido acetilsalicílico, a indometacina, a dipirona, os diclofenacos, o
piroxicam, o rofecoxibe etc., inibem as enzimas COX, bloqueando a síntese de
prostaglandinas. Pesquisas laboratoriais recentes voltam-se para a busca de novas

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drogas, capazes de inibir a síntese dos leucotrienos, ou então de “inibidores duais”
das enzimas cicloxigenases e lipoxigenases.
3.5. Citocinas
Citocinas são proteínas produzidas por uma grande variedade de tipos
celulares (células de naturezas epitelial e conjuntiva, células endoteliais, linfócitos e
macrófagos ativados etc.) para modular a função da mesma célula que a produziu
(controle autócrino) ou de outros tipos celulares localmente (controle parácrino).
Alguns termos consagrados pelo uso: linfocinas (citocinas produzidas por linfócitos
ativados), monocinas (citocinas produzidas por monócitos), interleucinas (citocinas
produzidas por células hematopoiéticas que agem principalmente em leucócitos),
fatores de crescimento (citocinas que estimulam a proliferação celular),
quimiocinas (citocinas que atuam como agentes quimiotáxicos).
Algumas citocinas são particularmente importantes como mediadoras dos
fenômenos da inflamação, destacando-se a interleucina 1 (IL-1) e o fator de
necrose tumoral (TNF), que exercem múltiplas ações em células endoteliais
(incluindo o estímulo à síntese de moléculas de adesão), estimulam a liberação de
neutrófilos para a circulação, desencadeiam a febre e a perda de apetite etc.
IL-1 e TNF: importantes citocinas pró-inflamatórias

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3.6. Óxido Nítrico (NO)
O NO é um gás que se forma por ação da enzima NO-sintase (NOS) sobre o
amino-ácido arginina, e é liberado nos sítios inflamatórios por células endoteliais e
por macrófagos ativados. Ele tem um tempo de vida e um raio de ação muito curtos
e, portanto, atua apenas nas células das vizinhanças de sua liberação. Uma função
importante do NO na resposta inflamatória é promover o relaxamento da
musculatura lisa e conseqüentemente a vasodilatação arteriolar, além de participar
da defesa contra infecções por exercer ação antimicrobiana.
RESUMO DOS MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO
Como vimos, a agressão desencadeia a liberação de uma grande variedade
de mediadores químicos, de origem plasmática ou celular, com múltiplas e
complexas atividades, pois muitos deles atuam estimulando a liberação de outros
mediadores. A lista de possíveis mediadores aumenta praticamente a cada novo
trabalho que enfoca os aspectos bioquímicos da inflamação. O esquema a seguir
resume alguns dos que parecem ter relevância in vivo:

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4. SINAIS E SINTOMAS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO
AGUDA
A seqüência de eventos descrita até aqui, desencadeada pela ação do agente
irritante sobre o tecido, explica a ocorrência dos 4 sinais cardinais da inflamação,
enunciados por Celsus, um médico e cientista que viveu na época de Cristo (rubor,
tumor, calor e dor), bem como o quinto sinal, introduzido posteriormente por
Virchow, um patologista alemão do inicio dos anos 1800 (perda de função).
O rubor do tecido inflamado resulta da hiperemia local, determinada pelo
aumento do fluxo sangüíneo e dilatação de capilares e vênulas da área envolvida na
resposta inflamatória. O tumor (tumefação, inchaço) deve-se ao extravasamento e
retenção de líquido de edema no espaço intersticial da área inflamada.
Existem três motivos para o ocorrência de dor nos tecidos inflamados (dor
inflamatória). Alguns mediadores químicos vasculares, como a bradicinina e a
histamina, estimulam as terminações nervosas sensitivas (nociceptores =
receptores sensíveis a estímulos potencialmente nocivos), gerando um impulso
que se transmite pelo axônio em direção ao sistema nervoso central (medula
espinhal e cérebro). As prostaglandinas provocam hipersensibilidade dos
nociceptores (diminuem o limiar de excitabilidade), tornando os tecidos inflamados
mais sensíveis a estímulos que normalmente produziriam pouca dor (hiperalgesia
inflamatória). Além disso, sabe-se que as inflamações que ocorrem em tecidos que
se tornam tensos quando relativamente pouco líquido de edema se acumula neles,
tais como os tecidos subcutâneos nas regiões em que a pele é intimamente aderida
ao osso, ou em tecidos confinados em cavidades de paredes resistentes, como é o
caso da polpa dental, são muito mais dolorosos do que inflamações semelhantes em
tecidos que se distendem mais facilmente. Isto deve-se à pressão exercida pelo
líquido de edema sobre as terminações nervosas do tecido inflamado.
O aumento local de temperatura (calor) pode ser facilmente percebido em
inflamações de tecidos superficiais, e deve-se ao aumento do afluxo de sangue
(hiperemia), aliado ao aumento do metabolismo.
O aumento sistêmico de temperatura (febre) deve-se à liberação de
polipeptídeos denominados genericamente de pirógenos endógenos, dentre eles a
interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF), que estimulam a síntese de
prostaglandinas no centro termorregulador do hipotálamo. Como conseqüência,
ocorre a liberação de neurotransmissores simpáticos no centro vasomotor
hipotalâmico, desencadeando vasoconstrição periférica, diminuição da dissipação de
calor e febre.

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Existem evidências de que a febre, bem como os próprios pirógenos
endógenos, desempenham um papel na defesa do organismo. Enquanto a elevação
da temperatura corpórea tem um efeito danoso direto sobre as bactérias e seus
produtos, os pirógenos estimulam a liberação de produtos bactericidas pelos
neutrófilos (lisozima e lactoferrina) e estimulam a proliferação de linfócitos T in vitro.
A diminuição ou perda de função dos órgãos inflamados é usualmente
causada pela inibição reflexa dos movimentos musculares, relacionada com a dor,
em adição à incapacidade mecânica que a tumefação pode determinar. Além disso,
não só o agente agressor, como também os próprios elementos de defesa,
provocam lesão de extensão variada nos tecidos inflamados, levando à diminuição
da capacidade funcional do órgão envolvido no processo.
5. CÉLULAS DA REAÇÃO INFLAMATÓRIA
Algumas células do organismo desempenham um papel relevante na defesa
contra agentes agressores. A maioria delas chega ao local da injúria via corrente
sangüínea, como acontece com os polimorfonucleares (neutrófilos e eosinófilos), os
monócitos e os linfócitos. Outras constituem aquartelamentos locais de defesa,
como os histiócitos (macrófagos móveis) e os linfócitos e plasmócitos dos folículos
linfóides, disponíveis imediatamente após a injúria. Algumas dessas células
cumprem a função de defesa elaborando substâncias específicas (anticorpos e
linfocinas) que neutralizam ou destroem o agente agressor - são os linfócitos e
plasmócitos da defesa imunológica. O outro tipo celular desempenha sua função
fagocitando e digerindo, no seu interior, o agente agressor. É o caso dos macrófagos
e leucócitos polimorfonucleares granulócitos (neutrófilos e eosinófilos).

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5.1. Neutrófilos
Os neutrófilos são leucócitos polimorfonucleares granulócitos (PMN),
produzidos na medula óssea e lançados no corrente circulatória. No interior dos
vasos constituem duas categorias: os neutrófilos circulantes, que representam cerca
de 65% da totalidade dos leucócitos da corrente sangüínea, e os neutrófilos
marginais, que permanecem em repouso, ligados ao endotélio vascular.
Eles predominam nas primeiras 24 horas após as agressões, constituindo a
primeira linha de defesa celular. Os neutrófilos realizam fagocitose e em seguida
sofrem apoptose (morte celular programada); portanto, após 24-48 eles vão sendo
progressivamente substituídos pelos monócitos, que sobrevivem por mais tempo.
Além disso, os fatores quimiotáxicos para neutrófilos e monócitos são
ativados em períodos diferentes da inflamação, mantendo a emigração de monócitos
após ter cessado a de neutrófilos. Embora os neutrófilos sejam células
características das inflamações agudas eles também podem ser encontrados em
inflamações crônicas de longa duração caso persistam bactérias ou tecido necrótico,
ou então se eles forem continuamente recrutados por agentes quimiotáxicos.
Nas infecções bacterianas observa-se usualmente aumento do número de
neutrófilos na circulação (neutrofilia), promovida por fatores como a IL-1 e o TNF,
que atuam sobre a medula óssea e levam à liberação de células de reserva.
Em cada mililitro de sangue periférico
de um adulto sadio, encontram-se de 4 a 9 mil
leucócitos circulantes - leucocitose significa
um aumento do número dessas células. Uma
situação comum de leucocitose refere-se ao
aumento do número de neutrófilos
(neutrofilia) e significa que se instalou no
organismo uma infecção aguda. A diminuição
do número de leucócitos circulantes
denomina-se leucopenia, e ocorre em
condições patológicas como a febre tifóide, em
que há lesão da medula óssea, e na
agranulocitose, provocada principalmente por
sensibilidade do organismo a certos
medicamentos. A leucopenia é uma condição
patológica grave, pois deixa o organismo à
mercê dos microrganismos.

16
Os neutrófilos são células pequenas, incapazes de ingerir fragmentos de células e
tecidos e também ineficazes na fagocitose de partículas como carvão, sílica e
lipídeos, as quais são mais eficientemente fagocitadas por macrófagos. Os
neutrófilos fagocitam principalmente bactérias e, dentre essas, aquelas que realizam
parasitismo extracelular, por exemplo os cocos. Os microrganismos que realizam
parasitismo intracelular, como algumas bactérias (da tuberculose, brucelose,
salmonelose e outras), os fungos, protozoários, vírus e ricketsias, suscitam uma
resposta inflamatória mais duradoura, cuja defesa está a cargo de macrófagos,
linfócitos e plasmócitos.
As granulações citoplasmáticas dos neutrófilos são lisossomos repletos de
enzimas digestivas, algumas delas agentes bactericidas ou bacteriostáticos, como a
lisozima, a lactoferrina, o H2O2 e as hidrolases ácidas. Existem também
proteases neutras (colagenase, elastase, catepsina etc.), que são potencialmente
capazes de digerir os próprios elementos tissulares como o colágeno, a fibrina, a
elastina e a cartilagem. Em circunstâncias particulares, essas enzimas podem ser
liberadas para o espaço extracelular e levar à formação de pus.
Formação de Pus
Como já vimos, as enzimas digestivas das células fagocitárias realizam a
digestão do material fagocitado no interior dos fagolisossomos e, durante o processo
de fagocitose, ocorre o extravasamento (regurgitamento), para o meio extracelular,
de parte dessas enzimas, que podem assim contribuir para a lesão tecidual.
No entanto, quando o leucócito morre toda a sua bateria enzimática é liberada
para o tecido, realizando ainda a importante função de digerir fibrina, restos de
células e de bactérias mortas, auxiliando na limpeza da área de inflamação.
Nas inflamações agudas os neutrófilos são abundantes e, ao morrerem, liberam
para o meio suas enzimas digestivas, entre elas as proteases neutras, capazes de
digerir os elementos normais dos tecidos. Contudo, quando isto acontece o tecido
está usualmente banhado de líquido de edema rico em anti-proteases provenientes
do soro. Desse modo, na maioria das respostas inflamatórias as proteases neutras
liberadas pelos neutrófilos mortos são convenientemente inativadas e não provocam
grande extensão de lesão tissular. Este é um processo de controle da resposta
inflamatória, que visa a mantê-la dentro de limites em que não venha a ser
prejudicial. Nas inflamações agudas da pleura, do peritônio e de outras superfícies
serosas, bem como na pneumonia, em que o edema é abundante, não costuma
ocorrer digestão do tecido. Quando, no entanto, um irritante violento age sobre um
tecido em que há pouco espaço para a exsudação líqüida, um grande número de
neutrófilos se acumula num espaço confinado de tecido, liberando grande
quantidade de enzimas digestivas. O resultado é a dissolução local de tecido,
levando à formação de pus ou exsudato purulento - denomina-se inflamação
purulenta aquela em que se forma quantidade significativa de pus.
O pus é um material semi-sólido constituído
dos restos da digestão do tecido e de células
de defesa, em sua maioria polimorfonucleares
neutrófilos, dos quais a maior parte encontra-
se necrosada e com o núcleo fragmentado
(piócitos). Os macrófagos estão geralmente
presentes fagocitando neutrófilos mortos e
restos de tecido necrosado, ocasião em que
podem transformar-se em células espumosas
(macrófagos com citoplasma volumoso, claro e
repleto de gordura fagocitada).

Farmacologia Aplicada– 5º. Semestre/2015
17
Abscesso é uma coleção purulenta localizada, circundada por tecido
inflamado densamente infiltrado de neutrófilos (membrana piogênica), que se
forma, na maioria das vezes, nas infecções por estafilococos, que são ditas
bactérias piogênicas devido a sua capacidada em atrair grande quantidade de
neutrófilos que provocam destruição local do tecido. Enquanto a bactéria persistir,
mais neutrófilos serão atraídos, mais tecido será liqüefeito e mais pus fresco se
formará. Durante a digestão do tecido grandes moléculas são decompostas em
moléculas menores, aumentando a pressão osmótica do interior do abscesso e
consequentemente atraindo mais água dos tecidos vizinhos. Disso resulta que a
pressão interna do abscesso aumenta, muitas vezes fazendo com que o pus abra
caminho através dos tecidos, seguindo a linha de menor resistência, formando uma
fístula que permite sua drenagem para o exterior. Pode acontecer de o
microrganismo ser destruído pelas defesas do organismo antes que o pus seja
drenado, e então o pus transforma-se num líquido estéril, que é absorvido. Caso o
volume desse líquido seja muito abundante, pode permanecer e ser encapsulado
por um tecido conjuntivo fibroso e, eventualmente, nesses casos pode tornar-se
calcificado. O furúnculo é um exemplo de inflamação abscedada da pele, associada
aos folículos pilosos.
Diferentemente dos estafilococos, os estreptococos costumam provocar
respostas inflamatórias disseminadas, sem limites definidos, que se estendem
por grandes áreas de tecido. Isto porque eles elaboram fibrinolisina, que destrói a
trama de exsudato fibrinoso, e também hialuronidase, que digere a substância
cimentante do tecido conjuntivo (ácido hialurônico), dessa maneira disseminando a
resposta de defesa. O exame histológico mostra edema abundante e infiltração
neutrofílica difusa, com mínima destruição tissular – nestas lesões, a formação de
pus é rara e pouco significativa. São exemplos de respostas inflamatórias cutâneas
desencadeadas por infecção estreptocócica a erisipela e a celulite bacteriana. A
forma mais severa de disseminação bacteriana ocorre quando o microrganismo
rompe a integridade da parede vascular e penetra na corrente circulatória,
desencadeiando a septicemia.
5.2. Fagócitos Mononucleares:Monócitos e Macrófagos
Os macrófagos e monócitos pertencem ao Sistema Fagocitário Mononuclear,
composto por células do sangue periférico e por células amplamente espalhadas
pelos tecidos e cavidades do organismo, especializadas em funções de fagocitose e
digestão intracelular. A partir da célula precursora, localizada na medula óssea,
formam-se os monócitos, lançados na corrente sangüínea, onde constituem de 4%
a 8% dos leucócitos circulantes. Os monócitos circulam por 1 ou 2 dias e invadem os
tecidos - a grande maioria dos macrófagos dos focos de inflamação originam-se dos
monócitos circulantes. Ao contrário dos neutrófilos, os macrófagos tem vida média
de vários meses.
Em muitos casos a defesa fagocitária está inteiramente a seu cargo, como
nas infecções por vírus, fungos, protozoários, e por bactérias que realizam
parasitismo intracelular. Seu arsenal de produtos antimicrobianos inclui: H2O2,
lisozima, hidrolases ácidas, NO, interferon (substância antiviral) etc. Os
macrófagos são capazes de fagocitar partículas de naturezas variadas e de grande
tamanho, como células mortas, restos de tecido necrosado, microrganismos,
complexos antígenoanticorpo, partículas de pigmento e carvão etc. Portanto, além

18
da função de defesa, os macrófagos estão também envolvidas na limpeza da
área de inflamação. Quando ativados por estímulos internos (produtos de linfócitos
Tsensibilizados e outros mediadores da inflamação) ou externos (produtos
microbianos) aumentam seu metabolismo, passando a secretar produtos
biologicamente ativos que atuam como mediadores de numerosos eventos da
resposta inflamatória. Os macrófagos também secretam fatores de crescimento
que orquestram o reparo dos tecidos danificados durante o processo inflamatório.
Esses produtos incluem:
 IL-1, TNF (citocinas pró-inflamatórias: febre, quimiotaxia para neutrófilos);
 Prostaglandinas e leucotrienos (mediadores vasoativos);
 Fatores de crescimento (capazes de promover a proliferação vascular e
fibroblástica, característica do reparo tissular).
Em algumas situações, os macrófagos assumem aspectos e características
particulares, recebendo denominações especiais como:
a) células espumosas, que são macrófagos que ingeriram gordura resultante da
necrose dos tecidos, ficando com o citoplasma amplo e de aspecto espumoso;
b) células gigantes multinucleadas, que resultam da fusão de vários macrófagos e
podem ser de dois tipos principais:
 As células gigantes tipo corpo estranho, encontradas
freqüentemente ao redor de corpos estranhos grandes e insolúveis
como fios de sutura, espinho, fragmentos de vidro. Elas apresentam
uma massa citoplasmática volumosa, aleatoriamente ocupada por uma
quantidade variável de núcleos irregulares;
 As células gigantes tipo Langerhans, características das doenças
inflamatórias granulomatosas (tuberculose, blastomicose sul-
americana, lepra, sífilis), apresentam os núcleos dispostos
perifericamente em forma de círculo ou ferradura, ficando a área
central ocupada por uma massa de citoplasma destinada à digestão de
microrganismos fagocitados;
c) as células epitelióides são macrófagos modificados, também típicos das reações
inflamatórias granulomatosas. Elas apresentam citoplasma abundante e palidamente
corado de rosa. A razão dessa modificação, bem como o seu significado, não são
ainda completamente compreendidos. As células epitelióides possuem uma
atividade fagocitária bem menor que a dos macrófagos comuns e sua ultra-estrutura
sugere que elas devam estar adaptadas mais à secreção que à fagocitose.
Linfocinas produzidas por linfócitos T ativados (provavelmente o interferon
IFN- ) parecem ser importantes para a transformação de macrófagos em células
epitelióides e em células gigantes tipo Langhans (veja detalhes em inflamações
granulomatosas, mais adiante).

19
5.3. Eosinófilos
Os eosinófilos, formados na medula óssea como os neutrófilos, distinguem-se
pela granulação de seu citoplasma, que se cora intensamente de vermelho pela
eosina, origem de seu nome. Constituem apenas 1 ou 2% dos leucócitos circulantes,
mas podem aumentar até 20% ou mais. A eosinofilia, isto é, o aumento do número
de eosinófilos circulantes, pode ser encontrada nas reações de hipersensibilidade
(por exemplo, asma, urticária, febre do feno) e nas parasitoses (verminoses),
quando os eosinófilos emigram dos vasos e se infiltram em grande quantidade pelos
tecidos.
Nas parasitoses, eles não fagocitam mas aderem firmemente à superfície de
parasitas multicelulares, liberando de seus grânulos lisossômicos proteínas
capazes de dissolver a membrana dos parasitas.
5.4. Linfócitos e Plasmócitos
Ao contrário das células fagocitárias, que ingerem os microrganismos e
demais partículas estranhas destruindo-os no interior de fagolisossomos, as células
da defesa imunológica (linfócitos e plasmócitos) secretam para o meio substâncias
que vão inativar ou destruir o agente agressor. Os linfócitos e plasmócitos são
mobilizados nas reações imunológicas e, por razões desconhecidas, também nas
reações inflamatórias não-imunológicas (detalhes sobre os diferentes tipos
destas células e de sua função específica são objetos do conteúdo da
disciplina de Imunologia).
Os linfócitos são encontrados circulando no sangue e na linfa. Eles
constituem cerca de 30% da população de leucócitos circulantes no sangue de um
adulto normal, mas seu número aumenta consideravelmente (linfocitose) nas
inflamações crônicas. Os linfócitos aparecem também formando os folículos linfóides
nos tecidos conjuntivos das mucosas digestiva, respiratória e urinária, e estão
presentes na medula óssea e nos órgãos linfóides (linfonodos, timo e baço). Eles
originam-se de células precursoras primitivas da medula óssea, que sofrem
proliferação e diferenciação nos órgãos linfóides. Os linfócitos aparecem tardiamente
no curso das inflamações, alcançando os tecidos pela emigração através do
endotélio vascular e também se locomovendo a partir dos folículos linfóides.
Embora morfologicamente semelhantes, há dois tipos funcionalmente
distintos de linfócitos: os linfócitos T (timo-dependentes) e os linfócitos B (timo
independentes). Os linfócitos T diferenciam-se no timo ou mesmo em outros
tecidos linfóides (chamados secundários), por ação de hormônios produzidos pelo
timo. Os linfócitos B, por outro lado, diferenciam-se nos órgãos linfóides
secundários, sem o estímulo dos hormônios do timo.
Os linfócitos T e B estão em constante tráfego entre os órgãos linfóides,
através do sangue e da linfa, o que lhes dá grande chance de encontrar substâncias
estranhas ao organismo (antígenos), quando então eles sofrem proliferação e
diferenciação antígeno-dependente nos órgãos linfóides secundários e passam a
elaborar substâncias dirigidas à eliminação ou neutralização daquele antígeno
particular. Os plasmócitos resultam da diferenciação dos linfócitos B nos tecidos
(folículos linfóides, gânglios linfáticos, baço) e aparentemente não penetram nas
circulações sangüínea e linfática. Os linfócitos T citotóxicos são células efetoras da

20
resposta imunológica celular (cito-mediada) enquanto os linfócitos B e os
plasmócitos são células responsáveis pela resposta imunológica humoral.
Na resposta imunológica celular, os linfócitos T citotóxicos elaboram linfocinas
que atacam diretamente as células vizinhas, sendo portanto necessária a presença
do linfócito no sítio da inflamação, daí o nome de imunidade celular ou mediada por
células. A imunidade celular é típica da tuberculose, da rejeição de enxertos e
das reações auto-imunes. As linfocinas elaboradas pelos linfócitos T promovem:
 Lise celular com o objetivo de destruir o antígeno;
 Quimiotaxia e estimulação de macrófagos e eosinófilos;
 Inibição da migração de macrófagos, favorecendo a formação de
granulomas.
Na resposta imunológica humoral, os linfócitos B e os plasmócitos
fabricam anticorpos dirigidos contra o antígeno responsável por sua sensibilização.
Ela pode ser transferida de indivíduos imunizados para indivíduos não-sensibilizados
por meio de soro contendo o anticorpo específico. Os anticorpos são lançados na
corrente circulatória e promovem:
 Neutralização do antígeno, formando complexos antígeno-anticorpo;
 Inibição da entrada de vírus às células;
 Ativação do sistema complemento.
Algumas linfocinas produzidas por linfócitos ativados vão mediar eventos da
resposta inflamatória - dentre elas o interferon-gama (IFN-gama), que é um
importante estimulador de macrófagos. Por outro lado, algumas citocinas
provenientes de macrófagos ativados (principalmente IL-1 e TNF) ativam linfócitos.
Desta maneira, linfócitos e macrófagos têm uma ação cooperativa nas inflamações
crônicas.
Os macrófagos também participam das fases inicial e final da eliminação do
antígeno. Na fase inicial eles fagocitam e destroem grande parte da substância
antigênica, retendo em sua superfície uma pequena quantidade, que apresentam de
forma concentrada ao linfócito (apresentação do antígeno). Na fase final os
macrófagos, e também os eosinófilos, fagocitam os complexos antígeno-anticorpo
precipitados, bem como os antígenos cuja viabilidade foi diminuída por ação dos
linfócitos citotóxicos, realizando a limpeza da área da inflamação.

21
6. TIPOS DE INFLAMAÇÃO
Embora o início da reação inflamatória seja estereotipado e inespecífico, o seu
curso posterior depende de fatores associados tanto com o agente agressor quanto
com as características do tecido agredido. Assim, conforme sejam a natureza, a
concentração ou virulência do agente causal, o seu tempo de atuação sobre as
células e tecidos, o tipo de tecido envolvido no processo, a capacidade de defesa, a
resistência e o poder de recuperação do organismo, a resposta inflamatória adquirirá
aspectos especiais. Por isso, as lesões inflamatórias podem apresentar uma grande
variedade de quadros clínicos e histopatológicos, caracterizando os diferentes tipos
de inflamação.
6.1. InflamaçõesAguda e Crônica : a classificação baseia-se na
duração do processo inflamatórioe na natureza do infiltrado celular
A - Inflamação Aguda
A inflamação aguda é estereotipada, isto é, ocorre inespecificamente como
resposta a uma grande variedade de agentes lesivos. Ela corresponde aos primeiros
eventos da reação de defesa, em que predominam e são geralmente mais
acentuados os fenômenos vasculares-exsudativos já descritos: dilatação arteriolar
e aumento do fluxo sangüíneo para a região agredida; aumento de permeabilidade
ocasionando a exsudação de líquido e de proteínas plasmáticas e resultando no
edema inflamatório; emigração de leucócitos, principalmente neutrófilos.
A inflamação aguda caracteriza-se, clinicamente, por alterações locais
representadas pelos quatro sinais cardinais: rubor, tumor, calor e dor (esta última
geralmente forte e contínua). Dependendo da intensidade e da extensão da resposta
inflamatória, podem ocorrer alterações sistêmicas que são desencadeadas por IL-1
e TNF: febre (geralmente alta), aumento da pulsação, aumento do metabolismo

22
orgânico e da degradação protéica, aumento do sono, diminuição do apetite e
neutrofilia.
A inflamação aguda é, no geral, de curta duração, usualmente poucos
dias. Se nessa fase os agentes de defesa forem eficientes em promover a
eliminação do agente agressor, a lesão tecidual terá sido de pequena monta e a
cura se processa de maneira completa e usualmente sem seqüelas. A resolução
(restauração da normalidade) se processa com a neutralização dos mediadores
químicos, a drenagem do líquido de edema, a remoção dos resíduos por células
fagocitárias e a regeneração do parênquima danificado. Se a lesão tecidual for
acentuada, ou caso não haja a remoção adequada do exsudato fibrinoso, forma-se
no local um tecido cicatricial fibroso que substituirá o parênquima especializado.
Se o agente agressor não for eliminado na fase aguda da inflamação,
persistindo nos tecidos, tanto ele como os produtos da lesão tecidual serão
reconhecidos como elementos estranhos, desencadeando a resposta inflamatória
crônica. Por volta de 12 horas após a agressão inicial já se observam macrófagos na
área inflamada. Cerca de 3 dias depois começa a se alterar o quadro histológico da
inflamação, tornando-se o infiltrado celular predominantemente linfoplasmocitário,
característico da inflamação crônica.
B - Inflamação Crônica
A resposta inflamatória crônica é característica de infecções persistentes por
microrganismos que realizam parasitismo intracelular (fungos, vírus, algumas
bactérias), que são usualmente de baixa toxicidade mas de difícil eliminação. Pode
resultar também da exposição prolongada a agentes tóxicos ou a substâncias
inertes não-degradáveis e das doenças auto-imunes. Macrófagos, linfócitos e
plasmócitos são as células características da inflamação crônica.
As inflamações crônicas podem persistir por meses ou anos e os
anticorpos específicos produzidos contra o agente agressor persistem também por
longo tempo no organismo. A persistência da inflamação crônica pode trazer sérios
problemas à capacidade funcional dos tecidos e órgãos e a cura demorada
freqüentemente se faz com a formação de tecido fibroso cicatricial. É nesta fase que
ocorre a proliferação de vasos sangüíneos e fibroblastos, caracterizando o início do
reparo (veja em Reparo, mais adiante). Na inflamação crônica, simultaneamente
aos processos inflamatórios ativos tem início o reparo dos danos.
Os macrófagos são considerados um elemento central das inflamações
crônicas, pela grande variedade de seus produtos:
a) citocinas que desencadeiam o edema, a dor, a febre;
b) agentes quimiotáxicos para outros tipos celulares;
c) metabólitos do oxigênio e do NO, potencialmente danosos para os tecidos;
d) fatores de crescimento que promovem proliferação de fibroblastos, síntese de
colágeno e formação de novos vasos sangüíneos, estimulando o reparo dos danos.
A inflamação crônica pode desencadear sinais sistêmicos como febre (em
geral intermitente e não muito alta), perda de peso, caquexia, linfocitose e
monocitose no sangue periférico, aumento das gamaglobulinas plasmáticas.

23
Existem casos, porém, em que não há uma correspondência entre o
comportamento clínico de uma inflamação e o quadro histológico esperado. Por
exemplo: existem osteomielites persistentes, portanto clinicamente crônicas, cujo
infiltrado celular é constituído quase que exclusivamente de neutrófilos. Há também
abscessos (histologicamente típicos de uma inflamação aguda) cujo curso clínico é
crônico. Além disso, a passagem de uma resposta inflamatória da fase aguda para a
crônica se faz gradualmente, havendo um período de tempo em que se misturam
elementos de ambas, de modo que o infiltrado inflamatório se constitui tanto de
neutrófilos remanescentes da fase aguda, quanto de macrófagos, linfócitos e
plasmócitos que prenunciam a fase crônica. Nessa fase, denomina-se a inflamação
de subaguda. A inflamação subaguda pode representar também a exacerbação
aguda de um processo crônico já instalado, como acontece em casos de uma nova
agressão, como por exemplo uma infecção bacteriana secundária.
6. 2. Inflamações Granulomatosas
Sob a denominação de inflamação granulomatosa estão relacionadas
entidades patológicas de naturezas diversas, que se formam no decurso de
inflamações crônicas quando as defesas do organismo são incapazes de
eliminar definitivamente o agente agressor. As inflamações granulomatosas são
provocadas por parasitas intracelulares, como algumas bactérias (da tuberculose,
brucelose, salmonelose, lepra e sífilis), fungos (da histoplasmose,
blastomicose e candidíase), protozoários (da toxoplasmose e leishmaniose), por
vírus e ricketsias. Um exemplo de inflamação granulomatosa que não é provocada
por microrganismos é a beriliose, causada pela inalação de poeiras do metal berílio
que, ao depositar-se nos pulmões, leva à formação de granulomas semelhantes aos
da tuberculose.
O agente agressor, ao resistir à
destruição/eliminação, provoca a
agregação de elementos de defesa
levando à formação de granulomas, que
são massas nodulares constituídas de
elementos da inflamação, tais como
macrófagos modificados (células
epitelióides), linfócitos, plasmócitos e
células gigantes multinucleadas, formando
um arranjo circunscrito que
ocasionalmente envolve uma área central
de necrose.
As células epitelióides são o elemento característico das inflamações
granulomatosas.
Na formação dos granulomas, os macrófagos ativados ativam linfócitos T que
passam a produzir citocinas, dentre elas a IL-2 (que ativa outros linfócitos T,
perpetuando o processo) e o interferon (IFN-gama - importante na transformação
de macrófagos em células epitelióides e em células gigantes multinucleadas).

24
No granuloma, geralmente células inflamatórias particulares dispõem-se em arranjos
especiais, formando arquiteturas histológicas típicas que permitem o
reconhecimento do agente causal, que muitas vezes não está diretamente visível. A
tuberculose é um exemplo típico de inflamação granulomatosa. Onde quer que se
instale o Mycobacterium tuberculosis, ocorre uma reação granulomatosa específica,
conhecida como tubérculo. O bacilo da tuberculose, quando injetado em animal de
laboratório, provoca inicialmente uma resposta neutrofílica inespecífica de curta
duração. Logo a seguir surgem os macrófagos, que se agregam e se tornam
tumefeitos, assumindo o aspecto típico de células epitelióides. Na margem, ou
mesmo na parte central desse acúmulo de células epitelióides, aparecem células
gigantes tipo Langhans. Em torno desse nódulo observa-se um colar de linfócitos T
e de fibroblastos. As linfocinas (particularmente o IFN- ), liberadas pelos linfócitos T
sensibilizados, devem ter um papel importante na inibição da migração dos
macrófagos, e conseqüentemente na sua agregação, que constitui a base para a
formação do granuloma. Essa descrição corresponde à forma inicial do granuloma
tuberculoso, ou tubérculo duro. Após alguns dias, forma-se uma área de necrose
caseosa na região central do granuloma, dando origem ao tubérculo mole que é,
na realidade, o elemento histopatológico característico da tuberculose.
De maneira semelhante à descrita para a tuberculose, formam-se diferentes
granulomas, seguindo os seguintes passos:
 Inicialmente uma resposta aguda, inespecífica e de curta duração;
 Afluxo de macrófagos;
 Emigração de linfócitos T sensibilizados, produzindo fatores que promovem
maior atração de macrófagos e inibem sua migração;
 Transformação dos macrófagos em células epitelióides;
 Fusão de macrófagos, originando as células gigantes multinucleadas;
 Necrose freqüente da área central do granuloma, seja por ação do próprio
agente causal, seja pela falta de irrigação;
 Pode ocorrer infiltração de eosinófílos (como na esquistossomose), ou de
neutrófilos, levando à transformação do granuloma em abscesso (como na
actinomicose).
6.3. Úlcera e PseudomembranaFibrinosa
A úlcera é uma escavação das superfícies cutânea ou mucosa, resultante da
perda de áreas do epitélio de revestimento. Para compensar a ausência de proteção
epitelial, a superfície ulcerada é provisoriamente revestida com um exsudato
fibrinoso que desempenha a função de curativo de emergência, recobrindo o tecido
conjuntivo até que ocorra a reepitelização. Denomina-se pseudomembrana
fibrinosa a essa malha de fibrina, que aprisiona células inflamatórias, a maioria
delas já necrosadas, apresentando núcleo picnótico ou fragmentado. O tecido
conjuntivo subjacente apresenta reação inflamatória aguda ou crônica, dependendo
do tempo de evolução da lesão.
As úlceras são comumente observadas na mucosa digestiva (principalmente do
estômago e duodeno) nas infecções bacterianas e em situações de estresse, de
ingestão excessiva de álcool, na administração prolongada de antiinflamatórios

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nãoesteoidais, ou associada a outros fatores que alterem qualitativa ou
quantitativamente o suco gástrico, tornando-o agressivo à mucosa. As úlceras da
mucosa oral podem ser desencadeadas por irritações e traumatismos provocados
por próteses e bordas cortantes de dentes cariados, por mordeduras, ou mesmo por
infecção bacteriana. As ulcerações cutâneas são geralmente causadas por
deficiência circulatória resultante da estagnação do sangue em partes do corpo
prolongadamente em contato com o leito, ou então por sua retenção nas
extremidades inferiores de indivíduos com problemas vasculares.
7. REPARO
Dependendo da localização e extensão do processo inflamatório, tanto o tecido
conjuntivo (onde tem início as reações vasculares da inflamação) quanto o
parênquima especializado (que pode constituir o foco primário da injúria ou então ser
envolvido secundariamente no processo), sofrem perdas de extensões variáveis. As
perdas devem-se, em parte, à ação do próprio agente agressor. Os parasitas
intracelulares se utilizam do substrato e da atividade metabólica do hospedeiro para
sobreviver e se multiplicar, destruindo as células hospedeiras; alguns
microrganismos elaboram fatores invasivos (hialuronidase, colagenase etc.), que
provocam a lise dos constituintes tissulares, com o intuito de favorecer sua
disseminação; as células do organismo podem também ser lesadas por toxinas
bacterianas, por venenos químicos ou por fatores físicos diversos (calor, atrito, etc.).
As perdas podem ser provocadas, também, por fatores associados aos
próprios elementos de defesa. Vimos que vários mediadores químicos da
inflamação são potencialmente danosos para as células: as proteínas do sistema
complemento, além de destruir o agente agressor, são lesivas às células vermelhas
do sangue, provocando hemólise; as linfocinas, secretadas pelos linfócitos T
sensibilizados, podem causar danos aos tecidos, direta ou indiretamente; os
metabólitos do oxigênio e o NO das células fagocitárias são altamente tóxicos; as
enzimas digestivas liberadas por neutrófilos mortos levam à digestão dos tecidos,
dando origem ao pus.
A área de inflamação representa, portanto, um campo de batalha em que se
opõem as forças de defesa do organismo e os agentes agressores. Mesmo que a
vitória final seja dos primeiros, sempre existirão perdas para os tecidos envolvidos. A
resposta inflamatória, ao lado do papel importante que desempenha na
eliminação do agente agressor, tem também a função de reparar essas perdas.
Para que o reparo seja adequado é necessário que, além da eliminação do
agente agressor, haja completa remoção dos resíduos do processo inflamatório. O
líquido de edema é normalmente drenado para os vasos sangüíneos e linfáticos,
enquanto as coleções purulentas são drenadas por fístulas ou então pelos canais
naturais do organismo. As células mortas, a fibrina, os complexos antígeno-anticorpo
precipitados e os microrganismos inviabilizadas são digeridos pelas enzimas das
células fagocitárias - os macrófagos são as principais células envolvidas nessa
atividade de limpeza. Assim, na melhor das hipóteses, quando o agente agressor é

26
eliminado rapidamente com mínimas perdas tissulares, ocorre a resolução do
processo inflamatório após a eliminação dos resíduos, restaurando a estrutura
normal dos tecidos. Resolução é o término da resposta inflamatória aguda com
a restauração da normalidade no sítio de agressão.
Caso as partículas e exsudatos não sejam devidamente removidos, pode ocorrer
seu encistamento por uma cápsula fibrosa que delimita e contem os
remanescentes da inflamação. Outra possibilidade é a calcificação desses restos,
formando um nódulo que pode eventualmente ossificar-se. A fibrina não digerida
favorece a fibrose (formação de tecido cicatricial fibroso), que impede a
regeneração do parênquima especializado. Quando a inflamação não se resolve na
fase aguda e evolui para um processo crônica de longa duração, as perdas
costumam ser de maior dimensão.
A destruição tissular é uma das marcas registradas das inflamações crônicas.
7. 1. Tecido de Granulação
Logo no início da fase crônica da resposta inflamatória começam a ocorrer
alterações que visam ao reparo das perdas tissulares. De 3 a 5 dias após a
agressão aparece o tecido de granulação, que assinala o início do reparo e que se
forma com a proliferação de elementos jovens de tecido conjuntivo: fibroblastos e
capilares sangüíneos neo-formados. O tecido de granulação é um tecido
conjuntivo jovem e delicado, densamente infiltrado de células inflamatórias, na
maioria macrófagos, linfócitos e plasmócitos, e com grande quantidade de
vasos sangüíneos neoformados.
Com a eliminação progressiva do agente agressor, o infiltrado inflamatório
celular vai se tornando cada vez mais escasso e termina por desaparecer. Os
fibroblastos sintetizam colágeno (e outros componentes da matriz extracelular)
originando as fibras colágenas maduras e promovendo a fibrose progressiva do
tecido de granulação. Muitos dos vasos sangüíneos jovens sofrem degeneração e
suas células endoteliais são digeridas por macrófagos, enquanto os vasos
remanescentes adquirem a estrutura de vasos adultos.
Dessa maneira, o tecido de granulação
que iniciou o processo de reparo, por meio
de uma fibrose progressiva vai
gradativamente dando origem a um tecido
conjuntivo fibroso adulto, restituindo as
condições normais do estroma que existia
antes de ter início a inflamação
.

27
O reparo do estroma conjuntivo, portanto, envolve:
 Formação de novos vasos sangüíneos (angiogênese),
 Migração e proliferação de fibroblastos,
 Deposição de matriz extracelular,
 Maturação e organização do tecido conjuntivo fibroso (remodelação).
A angiogênese inicia com o brotamento de cordões endoteliais a partir de vasos
preexistentes. A migração e proliferação de células endoteliais, bem como sua
maturação para formação de novos tubos capilares, são fenômenos controlados por
fatores de crescimento e respectivos receptores (localizados em células endoteliais).
O fator de crescimento endotelial vascular é considerado o mais importante
estimulador de angiogênese em tecidos adultos, seja em condições fisiológicas (por
exemplo, na proliferação do endométrio uterino), seja em condições patológicas (na
inflamação crônica e em neoplasias).
A fibrose ou fibroplasia (migração de fibroblastos para o sítio de injúria, bem
como sua proliferação e posterior atividade secretora de colágeno e de outras
proteínas da matriz extracelular) também é controlada por fatores de crescimento
(PDGF, EGF, FGF, TGF- ) e por algumas citocinas (IL-1 e TNF), secretados por
plaquetas, células endoteliais, macrófagos etc.
O TGF-Beta parece ser o fator mais importante para o controle da fibrose inflamatória, pois
além de estimular a migração e proliferação de fibroblastos e aumentar a síntese de
colágeno, é quimiotáxico para monócitos/macrófagos e estimula a angiogênese.

28
HiperplasiasInflamatóriae Fibrosa
Nas inflamações crônicas de longa duração, quando a neoformação
conjuntivo-vascular excede em volume os limites normais de reparo do tecido
destruído, forma-se um tecido de granulação exuberante e excessivamente
volumoso que dá origem a pólipos, nódulos ou cordões que caracterizam as
hiperplasias inflamatórias (ou inflamações hiperplásicas). Com a evolução
natural desse processo, a fibrose progressiva do tecido de granulação resulta em
lesões fibrosas hiperplásicas (hiperplasias fibrosas).
As hiperplasias inflamatórias e fibrosas são relativamente comuns na mucosa
oral, em respostas a irritações prolongadas provocadas por próteses mal-adaptadas,
pelo hábito de sugar ou morder as bochechas ou os lábios etc.. Hiperplasias
gengivais também costumam ocorrer em condições patológicas específicas como o
escorbuto, a leucemia, os desequilíbrios endócrinos decorrentes da puberdade ou
da gravidez e no tratamento com Dilantin, e estão comumente associadas à má
higiene oral que, acredita-se, representa um fator de irritação local. Outro exemplo
dehiperplasia fibrosa são os quelóides, que se formam quando uma quantidade
anormalmente grande de colágeno produz um tecido cicatricial saliente.
7. 2. Reparo do Parênquima: Regeneração X Cicatrização
O reparo das perdas eventualmente sofridas pelo parênquima especializado
vai depender da magnitude dos danos e também da capacidade de renovação
(multiplicação) de suas células.
Se o parênquima apresentar taxa mitótica normalmente alta ou moderada e a
extensão das perdas não for muito grande, principalmente as perdas do estroma
conjuntivo, as células íntegras remanescentes são capazes de repor as células
perdidas aumentando o ritmo das divisões celulares. Esse é o tipo de reparo mais
favorável, pois restabelece a integridade anatômica e funcional do tecido, e
denomina-se regeneração. Quando as células do parênquima têm pequena ou
nenhuma capacidade de multiplicação ou se as perdas são de grande extensão,
parte do parênquima especializado é substituído por tecido conjuntivo fibroso,
formado a partir do tecido de granulação. Esse processo, denominado cicatrização,
não restitui ao tecido a integridade anátomo-funcional.
A quantidade de estroma preservado é essencial para o reparo ordenado,
pois ele forma a estrutura de apoio para a regeneração do parênquima. Quando
grandes áreas de estroma são destruídas no processo inflamatório, o reparo,
mesmo de tecidos com alta taxa mitótica, faz-se normalmente por cicatrização. Além
disto, quando o exsudato fibrinoso é abundante e não é adequadamente absorvido,
ocorre crescimento de tecido de granulação para o interior da área de exsudato,
convertendo-o, posteriormente, em um tecido fibroso. A este processo denomina-se
organização do exsudato fibrinoso. A presença de fibrina está, direta ou
indiretamente, associada com o afluxo de células inflamatórias, com o aumento de
fibroblastos e de novos vasos sangüíneos, favorecendo a formação de tecido de
granulação e, portanto, a organização do exsudato.

29
Bibliografia
Brasileiro Filho G. Bogliolo Patologia Geral, Guanabara Koogan, RJ.
Lamano, T. L. C., Inflamação – Patologia Geral, Faculdade de Odontologia de Ribeirão
Preto/SP, Universidade de São Paulo, USP.

30
Atividade de Farmacologia
Aluno____________________________________RA____________
Turma______________________________Data________________
1. A inflamação é um processo fisiopatológico em resposta a vários estímulos.
Uma das características marcantes desse processo é:
A. Edema local ou generalizado.
B. Palidez no local.
C. Formação de tecido trombótico.
D. Formação de abscesso por quimiotaxia de leucócitos.
E. Hipersensibilidade.
2. Descreva a ação dos derivados do ácido araquidônico na patogênese dos
mecanismos inflamatórios.
3. Como agem os fármacos inibidores das Lipooxigenases? E os inibidores das
ciclooxigenases?
4. Qual o mecanismo de ação dos Analgésicos Centrais, Entorpecentes, Fortes ou
Opiáceos? Dê três exemplos, explicando sucintamente seus mecanismos de ação e
particularidades.
5. O que são antitérmicos? Qual(is) seu(s) mecanismo(s) de ação?
6. Discorra sobre os Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINES): mecanismos de
ação, usos, contra-indicações, efeitos adversos etc. Dê exemplos. Fale
sucintamente sobre os AINES Não-Seletivos.
7. Fale detalhadamente sobre os AINES Seletivos. O que são inibidores da COX-2?
8. Descreva detalhadamente os antiinflamatórios esteroidais (AIES): mecanismo de
ação, uso, contra-indicações, efeitos adversos etc. Dê exemplos.
9. Fale, sucintamente, sobre:
a) Beclometasona
b) Betametasona
c) Budesonida
d) Cortisona
e) Dexametasona
f) Hidrocortisona
g) Metilprednisolona
h) Prednisolona
i) Triancinolona

31
RIR É O MELHOR REMÉDIO
Joaquim foi ao médico e contou seu problema:
- Doutor, eu estou cheio de dores. Eu aperto aqui,
dói (comprimindo a barriga com o dedão), aperto
aqui, dói (comprimindo a testa), aperto aqui,
dói... Resumindo, onde eu aperto, dói. O que o
senhor acha que eu tenho?
- É simples. O senhor está com o dedão
inflamado!

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