O documento resume os principais tópicos abordados na aula de Imunopatologia I sobre MHC, células apresentadoras de antígeno e interações celulares no sistema imune, incluindo: 1) estrutura e função do MHC, 2) classes de moléculas do MHC, 3) processamento e apresentação de antígenos, 4) principais células apresentadoras de antígeno.

1. UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA
Imunopatologia I
2010.1
MHC,
CÉLULAS APRESENTADORAS
DE ANTÍGENO E
INTERAÇÕES CELULARES
NO SISTEMA IMUNE

2. Roteiro da aula
• MHC
– Importância, Polimorfismo e Expressão;
– Estrutura, Genética.
• MHC Classe I e Classe II:
Participação na apresentação de Ag
• Células apresentadoras de Ag
– Macrófago, Céls. dendríticas e Linf. B;
– Marcadores, Distribuição e Função.
• Ativação dos linf. TCD8+ e dos TCD4+, Th1,
Th2 e TH17.
• Controle da ativação linfocitária:
CTLA-4 e Treg 2

3. MHC
3

4. MHC
- O Complexo Principal de Histocompatibilidade
(Major Histocompatibility Complex) é um conjunto
complexo de genes, altamente polimórficos, que
codificam glicoproteínas de superfície celular
especializadas na apresentação de moléculas
antigênicas aos linfócitos T.
3

5. MHC
- O Complexo Principal de Histocompatibilidade
(Major Histocompatibility Complex) é um conjunto
complexo de genes, altamente polimórficos, que
codificam glicoproteínas de superfície celular
especializadas na apresentação de moléculas
antigênicas aos linfócitos T.
3

6. MHC
- O Complexo Principal de Histocompatibilidade
(Major Histocompatibility Complex) é um conjunto
complexo de genes, altamente polimórficos, que
codificam glicoproteínas de superfície celular
especializadas na apresentação de moléculas
antigênicas aos linfócitos T.
-No homem, o MHC é referido como o complexo
HLA – Human Leucocyte Antigenes (antígenos
leucocitários humanos).
3

7. Relevância funcional do
Polimorfismo do MHC
4

8. Relevância funcional do
Polimorfismo do MHC
O polimorfismo aumenta a probabilidade de pelo
menos alguns indivíduos serem capazes de
apresentar antígenos de um novo patógeno
encontrado, ajudando a garantir a
sobrevivência da espécie.
4

9. Relevância funcional do
Polimorfismo do MHC
O polimorfismo aumenta a probabilidade de pelo
menos alguns indivíduos serem capazes de
apresentar antígenos de um novo patógeno
encontrado, ajudando a garantir a
sobrevivência da espécie.
4

10. Relevância funcional do
Polimorfismo do MHC
O polimorfismo aumenta a probabilidade de pelo
menos alguns indivíduos serem capazes de
apresentar antígenos de um novo patógeno
encontrado, ajudando a garantir a
sobrevivência da espécie.
Porém conduz à dificuldade de
histocompatibilidade nos transplantes.
4

11. Mapa esquemático dos loci do
MHC humano
Existe o mapa esquemático do MHC de camundongos com
regiões correspondente no seu H2 (denominação do HLA
do camundongo) 5

12. Estrutura das moléculas do MHC
6

13. Estrutura das moléculas do MHC
Moléculas de classe I: uma
cadeia α e complexo β2-
microglobulina (não codificado
pelo MHC e ligação não
covalente).
6

14. Estrutura das moléculas do MHC
Moléculas de classe I: uma
cadeia α e complexo β2-
microglobulina (não codificado
pelo MHC e ligação não
covalente).
Moléculas da classe II: uma
cadeia α e uma cadeia β,
codificadas pelo MHC.
6

15. MHC I – Distribuição celular
• Linfócitos: níveis de expressão elevados
• Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células
neuroniais – níveis de expressão muito baixos
• Neurônios e células germinativas - em algumas fases de
diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas
7
de MHC I

16. MHC I – Distribuição celular
As moléculas da classe I são expressas em quase
todas as células nucleadas, mas de forma
bastante variável.
• Linfócitos: níveis de expressão elevados
• Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células
neuroniais – níveis de expressão muito baixos
• Neurônios e células germinativas - em algumas fases de
diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas
7
de MHC I

17. MHC I – Distribuição celular
As moléculas da classe I são expressas em quase
todas as células nucleadas, mas de forma
bastante variável.
• Linfócitos: níveis de expressão elevados
• Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células
neuroniais – níveis de expressão muito baixos
• Neurônios e células germinativas - em algumas fases de
diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas
7
de MHC I

18. MHC I – Distribuição celular
As moléculas da classe I são expressas em quase
todas as células nucleadas, mas de forma
bastante variável.
Fornecem o sistema de apresentação de peptídeos
intracelulares e principalmente antígenos virais.
• Linfócitos: níveis de expressão elevados
• Células musculares, fibroblastos, hepatócitos e células
neuroniais – níveis de expressão muito baixos
• Neurônios e células germinativas - em algumas fases de
diferenciação não apresentam qualquer tipo de moléculas
7
de MHC I

19. MHC II – Distribuição celular
As moléculas da classe II são expressas pelas APCs:
- Células dendríticas
- Macrófagos
- Células B
Estimulação por algumas citocinas
Celulas Epiteliais Podem expressar
Celulas Endoteliais moléculas de MHC II
Atuam como APC’s NÃO-Profissionais 8

20. 9

21. 9

22. Controle da expressão das moléculas
do MHC
10

23. Controle da expressão das moléculas
do MHC
A expressão das moléculas do MHC é aumentada
pelas citocinas produzidas durante as
respostas imunológicas natural e adquirida.
10

24. Controle da expressão das moléculas
do MHC
A expressão das moléculas do MHC é aumentada
pelas citocinas produzidas durante as
respostas imunológicas natural e adquirida.
10

25. Controle da expressão das moléculas
do MHC
A expressão das moléculas do MHC é aumentada
pelas citocinas produzidas durante as
respostas imunológicas natural e adquirida.
Na maioria dos tipos celulares, os interferons
(IFN-α, IFN-β e IFN-γ) e o TNF aumentam o
nível de expressão das moléculas da classe I e
II.
10

26. Classes das Moléculas MHC
11

27. Classes das Moléculas MHC
Classe I – glicoproteínas expressas na superfície
de todas as células nucleadas, apresentação de
peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8);
11

28. Classes das Moléculas MHC
Classe I – glicoproteínas expressas na superfície
de todas as células nucleadas, apresentação de
peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8);
11

29. Classes das Moléculas MHC
Classe I – glicoproteínas expressas na superfície
de todas as células nucleadas, apresentação de
peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8);
Classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s
(macrófagos, células dendríticas e Linf B),
apresentação de Ags aos Linf T helper (CD4);
11

30. Classes das Moléculas MHC
Classe I – glicoproteínas expressas na superfície
de todas as células nucleadas, apresentação de
peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8);
Classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s
(macrófagos, células dendríticas e Linf B),
apresentação de Ags aos Linf T helper (CD4);
11

31. Classes das Moléculas MHC
Classe I – glicoproteínas expressas na superfície
de todas as células nucleadas, apresentação de
peptídeos antigênicos ao Linf T citolítico (CD8);
Classe II – glicoproteínas expressas nas APC’s
(macrófagos, células dendríticas e Linf B),
apresentação de Ags aos Linf T helper (CD4);
Classe III – proteínas com função imune, incluindo
componentes do sistema complemento e
moléculas envolvidas na inflamação. 11

32. Os TCR’s não conseguem reconhecer os
antígenos solúveis
Requerem a presença de moléculas do
MHC que estão na superfície das APC’s.
- As APC’s internalizam os grandes antígenos;
- Degradam-nos em pequenos peptídeos;
- Associam esses peptídeos a uma molécula do MHC;
- Transportam o complexo MHC/Ag para a superfície celular.
Reconhecimento do Ag pelo Linf T 12

33. MHC e seu papel nas respostas
imunológicas
Reconhecimento de Ag
Receptores de
antígenos das células T
+
Peptídicos antigênicos
+
As moléculas do MHC 13

34. MHC e seu papel nas respostas
imunológicas
LT não reconhecem antígenos na forma livre ou
solúvel, mas reconhecem porções de antígenos
protéicos (peptídeos) que estão ligados de
forma não covalente ao MHC.
Reconhecimento de Ag
Receptores de
antígenos das células T
+
Peptídicos antigênicos
+
As moléculas do MHC 13

35. Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC
Os AA de um peptídeo que se
ligam às moléculas do MHC
são distintos daqueles que
são reconhecidos pelas
células T.
14

36. Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC
Uma única molécula do MHC
pode ligar vários peptídeos,
mas somente um peptídeo de
cada vez.
Os AA de um peptídeo que se
ligam às moléculas do MHC
são distintos daqueles que
são reconhecidos pelas
células T.
14

37. Ligação dos peptídeos às moléculas do MHC
15

38. Pathways of antigen processing and presentation

39. Processing of Endocytosed antigens for class II
MHC-associated presentation
Processing and presentation of the exogenous antigen

40. Processing of cytosolic antigens for class I MHC-
associated presentation
Processing and presentation of the endogenous antigen

41. Outras proteínas envolvidas na
resposta imune codificadas no MHC I
19

42. Outras proteínas envolvidas na
resposta imune codificadas no MHC I
1. Proteassomas: reduz antígenos a peptídeos para
MHC Classe I
19

43. Outras proteínas envolvidas na
resposta imune codificadas no MHC I
1. Proteassomas: reduz antígenos a peptídeos para
MHC Classe I
19

44. Outras proteínas envolvidas na
resposta imune codificadas no MHC I
1. Proteassomas: reduz antígenos a peptídeos para
MHC Classe I
2. TAP (transportador associado ao processamento
de antígenos): permite o transporte de peptídeos
endógenos do citosol para o retículo
endoplasmático, onde os peptídeos podem se
associar às moléculas da classe I recém-
sintetizadas.
19

45. Diferenças nas duas vias de processamento e
apresentação de Ag
MHC-II MHC- I
Fonte do Ag Exógena Endógena
Enzimas Lisossomais Proteassomas
processadoras
Celulas Todas as cels
processadoras APC profissionais
nucleadas
Local de ligação do Fagolisossoma RER
MHC com o peptideo
Molécula do MHC II I
Apresentação para CD4+T cell CD8+T cell

46. Physiologic significances of MHC-II
associated antigen presentation

47. Physiologic significance of
class I-associated antigen presentation

49. As Principais APCs

50. Macrófagos: marcadores de superfície
comp
leme
nt
dy
nt ibo
a CD11b/CD18
CD16
FcγR III
LPS
scavenger
TCR MHC
B7-2
CD28
CD64
Fc γ R I
CD35 CD32 Fc γ R II
antibody CR1
complement 25
antibody

51. DCs: marcadores de superfície
26

52. Distribuição
Cels. Langerhans: pele
DC : sangue perif.
Cels. veladas linfáticos
aferentes;
DC Interdigitante (IDC)
T cell zon
DC Folicular (FDC)
germinal centre

53. Células de Langerhan
Langerhans cells found in the epidermis (skin) and
mucous membranes (left). After capturing antigen in
the tissues by phagocytosis or by endocytosis. DC
migrate into the blood or lymph and circulate to
lymphoid organs, become IDC right

54. Interdigitating DC (IDC
IDC express high levels of MHC molecules, and are
more potent antigen-presenting cells than others

55. FDC express
high levels of
membrane
receptors for FDC
antibody and
complement. By
these , FDC B cells
actives the B
cells in lymph
nodes.

56. Folicular DC FDC
FDC express
high levels of
membrane
receptors for FDC
antibody and
complement. By
these , FDC B cells
actives the B
cells in lymph
nodes.

57. Development and migration

58. Dendritic Cell Maturation

60. As APCs ativam os linfócitos nos Órgãos Linfóides Periféricos

61. As principais populações de Linfócitos T são as
Células T CD4+ e Células T CD8+

62. Os três principais tipos de células T Efetoras

63. Ativação de diferentes sub-populações de células T
MHC Classe II

64. Ativação de células T CD4+

65. Para ativação dos linfócitos são necessários 2 SINAIS

66. APCs que ativam células T CD4+
or
Dendritic cells

67. As familias de proteínas que são considerados
Segundo Sinal
Adesão Co-Estimulatórios
Integrin-Ig superfamily B7-CD28 family
TNF superfamily

68. Formação de células com padrão Th1 ou Th2
depende da qualidade de citocinas produzidas na
resposta imune inata

69. As moléculas Co-estimulatórias como B7.1 (CD80), B7.2 (CD86) e
interação B7H-ICOS afetam a formação de Células CD4+ com padrão
Th1 ou Th2

70. As moléculas Co-estimulatórias como CD40-CD40L e OX40L-OX40
afetam a formação de Células CD4+ com padrão Th1 ou Th2

71. Propriedades das subpopulações Th1
IL-12
• Resposta a
patógenos que
infectam ou ativam
macrófagos
IFN-γ

72. Propriedades das subpopulações Th1
IL-12
• Resposta a
patógenos que
infectam ou ativam
macrófagos
IFN-γ
Th1: T-Bet

73. Funções efetoras de Th1
Ativação de
Neutrófilos
Ativação de MO
(aumento da
(aumento da
destruição de
capcidade
patógenos)
microbicida)
Opsonização e
fagocitose

74. A produção de IFN-g leva à ativação de macrófagos.
Como os macrófagos eliminam os patógenos intracelulares?
ATIVAÇÃO DO RESPOSTA DO
MO MO ATIVADO
Destruição do
patógeno
Secreção de Aumento na expressão de
citocinas e MHC e mols. co-
quimiocinas estimuladoras

75. Propriedades das subpopulações Th2
IL-4
• Resposta a
helmintos e
alérgenos

76. Propriedades das subpopulações Th2
IL-4
• Resposta a
helmintos e
alérgenos
Th2: GATA-3

77. Funções efetoras de Th2
SUPRESSÃO
da ativação do
MO
Produção de Produção
anticorpos de IgE
neutrali- Ativação de
zantes eosinófilos
Degranulação do
Mastócito

78. Células T CD4+ “Naïve” e Efetoras
STAT 1 IL-2
STAT 4 IL-21
IL-2
IL-12*
T-bet Th1 IFN-γ
IL-18 LT/TNFβ
IL-30
IFN-γ*
IL-2
IL-3
IL-2
IL-19
IL-3
IL-20
IL-4 CD4+
IL-22
GM-CSF
IL-26
IFN-γ
GM-CSF
IL-2 IL-4
IL-4* IL-5
IL-10 IL-6
IL-25* STAT 6 IL-9
TGF-β GATA3 Th2 IL-10
IL-24
IL-31
IFN-γ
TGFβ

79. Th NA RESISTÊNCIA ÀS DOENÇAS
BACTÉRIAS
INTRACELULARES: Th1/Th2
EXTRACELULARES: Th2/Th1
FUNGOS
Th1/Th2
VÍRUS
Th1
PROTOZOÁRIOS
Th1/Th2
HELMINTOSES
Th2
TUMORES
Th1/Th2

80. Outros padrões de resposta de células T
CD4
Immunity 30, March 20, 2009

81. Outros padrões de resposta de células T
CD4
Immunity 30, March 20, 2009

82. Outros padrões de resposta de células T
CD4
Immunity 30, March 20, 2009

83. Outros padrões de resposta de células T
CD4
Th9… Immunity 30, March 20, 2009

84. Subpopulação Th17
IL-6, IL-1, TGF-β
IL-23
• Resposta a
alguns
microrganismos
extracelulares
(bactérias),
inflamação, IL-17 Th17
autoimunidade neutrófilos

85. Diferenciação de linf. T CD8
Linf. T CD8+
reconhecem Ag +
co-estimulatórias
nas APCs 
Diferenciação de
CTLs (Linf. T CD8
citotóxicos)
Linf. T CD4+
produzem citocinas
que estimulam a
diferenciação
de CTLs (Linf. T
CD8 citotóxicos)
Linf. T CD4+
aumentam a
habilidade de
APCs de
estimularem a
diferenciação
de CTLs (Linf. T
CD8 citotóxicos)

86. Ativação de diferentes sub-populações de células T
MHC Classe I

87. Tipos de reações imunológicas mediadas por
células T CD8+
Célula infectada com patógenos no citoplasma

88. CD8: lise de células-alvo mediada por linfócitos T citolíticos
(CTL)
Ativação de caspases

90. A ativação de células T pelo TCR e CD28
induz o aumento na expressão de CTLA-4,
que é um receptor inibidor, ligando-se às
moléculas B-7