Diabetes tipo I e a hipersensibilidade tipo IV

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Slides referentes à apresentação oral em sala na disciplina Patologia Geral.
Professor: Heinrich Bender Kohnert Seidler

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Diabetes tipo I e a hipersensibilidade tipo IV

  1. 1. Universidade Católica de Brasília Medicina Patologia Geral Professor Heinrich Seidler
  2. 2. <ul><li>João Marcos, criança de 3 anos, admitida ao serviço de saúde por apresentar tonturas, fraqueza, elevada micção, sede excessiva. </li></ul><ul><li>Exames e testes revelaram glicosúria e elevada concentração de glicose no sangue além de alta concentração de linfócitos T e monócitos no sangue. </li></ul>
  3. 3. <ul><li>No pâncreas também constatou-se elevado infiltrado linfocitário e macrofágico além de insulite. Histórico familiar revela parentes próximos que possuíram sintomas parecidos nos estágios iniciais da vida. </li></ul>
  4. 4. <ul><li>Doenças por hipersensibilidades são distúrbios causados por respostas imunológicas inapropriadas </li></ul><ul><li>Classificadas de acordo: </li></ul><ul><ul><li>Tipo de resposta imunológica </li></ul></ul><ul><ul><li>Mecanismo efetor – responsável pela lesão celular e tecidual </li></ul></ul>
  5. 5. Anticorpo IgE Mecanismos imunopatológicos Mecanismo de lesão tecidual e doença Hipersensibilidade Tipo I Hipersensibilidade Tipo II Ativa mastócitos e seus mediadores Anticorpos IgG ou IgM contra antígenos da superfície celular ou da matriz extracelular Opsonização e fagocitose de células; Recrutamento e ativação de leucócitos mediado por complemento.
  6. 6. Complexos imunes de antígenos circulantes e anticorpos IgM ou IgG Mecanismos imunopatológicos Mecanismo de lesão tecidual e doença Hipersensibilidade Tipo III Hipersensibilidade Tipo IV Recrutamento e ativação de leucócitos mediado por complemento <ul><li>Células TCD4+ </li></ul><ul><li>Células TCD8+ </li></ul><ul><li>Ativação de macrófagos </li></ul><ul><li>Destruição direta de células alvo </li></ul>
  7. 8. <ul><li>Deficiência de insulina resultante da destruição das células β das ilhotas de Langerhans do pâncreas. </li></ul><ul><li>Causas da destruição: </li></ul><ul><li>- Lise das ilhotas mediada pelos linfócitos T citolíticos (CTLs) </li></ul><ul><li>- Produção local de citocinas (IFN- γ, TNF E IL-1) </li></ul><ul><li>- Auto-anticorpos contra as células da ilhota. </li></ul>
  8. 9. <ul><li>Ilhotas – infiltrados linfocitários e necrose celular </li></ul><ul><li>As células β que sobreviveram – expressão de moléculas de MHC de classe II. </li></ul><ul><li>Expressão aberrante – efeito da produção local de IFN-Y pelas células T. </li></ul><ul><li>expressão de MHC – amplifica as respostas das células T e agrava a lesão das células das ilhotas. </li></ul><ul><li>Auto-anticorpos: contra as células das ilhotas e contra a insulina. </li></ul>
  9. 10. Papel dos co-estimuladores na auto-imunidade histo-específica mediada pela célula T
  10. 11. <ul><li>-> Múltiplos genes envolvidos: genes do HLA (HLA-DR3 ou DR4) </li></ul><ul><li>-> Suscetibilidade ao IDDM é realmente associada a um alelo ligado ao DQ – DQ 3,2 – em desequilíbrio com o DR4. </li></ul><ul><li>-> HIPÓTESE: Asp57 na cadeia Dqβ protege contra o IDDM e sua ausência aumenta a suscetibilidade. </li></ul>
  11. 12. <ul><li>-> HLA: herdado como um traço recessivo (heterozigotos DR3/4) </li></ul><ul><li>-> da suscetibilidade – ausência de certos resíduos nas moléculas do MHC de classe II </li></ul><ul><li>-> Genes não-HLA também contribuem para a doença – indefinidos </li></ul><ul><li>-> Lesões virais ( coxsackievirus B-4) desencadeiam IDDM: lesão celular da ilhota – alteração dos antígenos próprios – resposta auto-imune </li></ul>
  12. 13. Localização dos genes HLA dentro da região Complexo Principal de Histocompatibilidade, no braço curto do cromossoma de número 6 humano.
  13. 14. <ul><li>Diabetes Mellitus insulino-dependente </li></ul><ul><ul><li>Destruição de células β </li></ul></ul><ul><ul><li>Doença causada por hipersensibilidade do tipo tardio </li></ul></ul>
  14. 15. Mecanismos de doenças mediadas por linfócitos T. A. Em reações de hipersensibilidade do tipo tardio, células TCD4+ (e algumas vezes TCD8+) respondem a antígenos teciduais por secreção de citocinas que estimulam inflamação e ativam fagócitos, levando a uma lesão tecidual. APC, célula apresentadora de antígeno. B. Em algumas doenças, CTLs CD8+ destroem diretamente células teciduais.
  15. 16. CÉLULAS DENDRÍTICAS E MACRÓFAGOS Primeiros Tipos Celulares a Infiltrar e Promover Insulinite RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO PRIMARIAMENTE POR CÉLULAS TCD4+ AUTO-REATIVAS TORNAM-SE REATIVAS A ANTÍGENOS DAS ILHOTAS FAGÓCITOS ATIVADOS SECRETAM SUSBTÂNCIAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS MIGRAÇÃO E ESTIMULAÇÃO DE TIPOS CELULARES PARA SECREÇÃO DE RADICAIS LIVRES Extremamente Tóxicos Para as Células Betapancreáticas INFLAMAÇÃO CRÔNICA LINFÓCITOS TCD8+ TCD4+ CITÓLISE LESÃO TECIDUAL
  16. 17. Vários locci gênico podem conferir suscetibilidade à autoimunidade. Os desencadeantes ambientais, como infecções e outros estímulos inflamatórios, promovem o influxo para os tecidos e a ativação de células T autorreativas, resultando em lesão tecidual.
  17. 18. <ul><li>Lesão tecidual causada por linfócitos T: </li></ul><ul><ul><li>Hipersensibilidade do tipo tardio (DTH) ~ Linfócitos CD4 (Th1) e Linfócitos CD8 </li></ul></ul><ul><ul><li>Citólise direta das células-alvo ~ Linfócitos CD8 </li></ul></ul><ul><li>Reação a antígenos de células das Ilhotas: Insulina, Ácido Glutâmico Descarboxilase e outros </li></ul>
  18. 19. <ul><li>Hipersensibilidade do tipo tardio (DTH): </li></ul><ul><ul><li>Linfócitos CD4 (Th1) e Linfócitos CD8 ~ reativos a antígenos das Ilhotas > produzem citocinas </li></ul></ul><ul><ul><li>Citocinas: INF-gama, TNF-alfa </li></ul></ul><ul><li>Observação: o Linfócito CD4 (Th1) produz IL-2 > expansão clonal de Linfócitos B / Ig’s (auto-anticorpos contra células das Ilhotas ~ plasma) </li></ul>
  19. 20. <ul><li>INF-gama ~ ativa macrófagos, induz produção de MHC classe II > Fagocitose / Lesão Tecidual </li></ul><ul><li>TNF-alfa ~ induz o processo inflamatório > vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, alteração endotelial + produção de Selectinas > Diapedese (com auxílio de outras citocinas – ex: IL-8 ~ produção de ICAM’s e Integrinas) </li></ul><ul><li>Inflamação Crônica ~ Doença Inflamatória Imunomediada (inflamação – papel central) </li></ul>
  20. 21. <ul><li>Lesão Tecidual ~ macrófagos ativados + enzimas lisossômicas + ERO’s, NO e citocinas pró-inflamatórias </li></ul><ul><li>Cronicidade do DTH ~ podem produzir fibrose (citocinas + GF’s ~ macrófagos) </li></ul>
  21. 22. <ul><li>Citólise direta das células-alvo: </li></ul><ul><ul><li>Linfócitos CD8 ~ atividade citotóxica contras as células das Ilhotas com os antígenos no contexto do MHC classe I > citólise / Lesão Tecidual </li></ul></ul><ul><ul><li>Insulite (necrose celular e infiltrado linfocitário nas Ilhotas) </li></ul></ul>
  22. 23. <ul><li>Infiltrados de Linfócitos e Macrófagos em torno das Ilhotas de Langerhans > citólise de células β > Deficiência na produção de Insulina </li></ul><ul><li>Células das Ilhotas sobreviventes ~ expressão de MHC classe II (devido à ação do INF-γ ~ células T) </li></ul>
  23. 24. <ul><li>Hipersensibilidade IV  mediada por células T </li></ul><ul><ul><li>Insulite: necrose celular e infiltração linfocitária </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>TCD4 e TCD8 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Aterosclerose progressiva das artérias  necrose isquêmica das extremidades dos órgãos internos e obstrução microvascular </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lesão na retina - cegueira </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lesão nos glomérulos renais </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Neuropatia periférica - Lesão nos nervos periféricos </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Diabetes Melitus tipo I </li></ul></ul>
  24. 25. <ul><ul><li>Degranulação das células β </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipertensão </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lesão vascular </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Gangrena </li></ul></ul><ul><ul><li>Catarata e glaucoma </li></ul></ul><ul><ul><li>Particularidade: Lactentes diabéticos que não sobrevivem no pós-natal – encontrados infiltrados eosinófilos </li></ul></ul>
  25. 26. <ul><li>Hipersensibilidade IV  mediada por células T </li></ul><ul><ul><li>Insulite: necrose celular e infiltração linfocitária </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>TCD4 e TCD8 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Aterosclerose progressiva das artérias  necrose isquêmica das extremidades dos órgãos internos e obstrução microvascular </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lesão na retina - cegueira </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lesão nos glomérulos renais </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Neuropatia periférica - Lesão nos nervos periféricos </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Diabetes Melitus tipo I </li></ul></ul>
  26. 27. <ul><ul><li>Degranulação das células β </li></ul></ul><ul><ul><li>Hipertensão </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Lesão vascular </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Gangrena </li></ul></ul><ul><ul><li>Catarata e glaucoma </li></ul></ul><ul><ul><li>Particularidade: Lactentes diabéticos que não sobrevivem no pós-natal – encontrados infiltrados eosinófilos </li></ul></ul>
  27. 28. <ul><li>O paciente apresentava diabetes mellitus tipo 1 adquirida por um processo de hipersensibilidade do tipo IV. </li></ul><ul><li>Por um defeito genético o paciente não expressava peptídeos relativos às células β do pâncreas no timo. </li></ul><ul><li>Os linfócitos eram auto-reativos às células β do pâncreas e acabaram induzindo um processo inflamatório inapropriado na região promovendo a destruição das células beta. </li></ul>
  28. 29. Obrigado! 19/10/2010

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