A hipercalcemia é uma complicação comum em pacientes com câncer avançado, podendo acometer até 30% dos casos. O documento descreve os principais mecanismos pelos quais neoplasias podem causar elevação dos níveis séricos de cálcio, incluindo metástases ósseas, produção de PTH-rp e calcitriol. Também discute a abordagem diagnóstica e os diferentes tratamentos disponíveis para normalizar os níveis de cálcio e aliviar sintomas, com ênfase no uso de

1. Artigo de Revisão
Hipercalcemia Associada a Neoplasias: Uma Abordagem Prática
Hypercalcemia Associated With Malignancies: A Practical Approach
Rosélia Ribeiro dos Santos Lobão1, Paulo Novis Rocha2
Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia1; Serviço de Imunologia do Hospital Universitário
Professor Edgard Santos, Universidade Federal da Bahia2; Salvador, BA, Brasil
hipercalcemia associada a neoplasias é uma entidade altamente
A relevante para o hematologista e oncologista. Em estágios
avançados, os cânceres de mama, pulmão e o mieloma múltiplo
cursam freqüentemente com hipercalcemia que, por sua vez,
pode causar complicações neurológicas, digestivas e renais.
Apesar de não influenciar a sobrevida a longo prazo, o
tratamento adequado da hipercalcemia é capaz de reverter
essas complicações e facilitar o manejo clínico desses pacientes.
Neste artigo, fazemos uma sucinta revisão dos mecanismos
geradores de hipercalcemia associada a neoplasias e do
armamentário disponível para o tratamento desta condição.
Palavras-chaves: hipercalcemia, neoplasia, diagnóstico,
tratamento.
Abstract. Hypercalcemia associated with malignancy is a
highly relevant condition to the practicing Hematologist-
Oncologist. Patients with advanced breast or lung cancer or
multiple myeloma often develop hypercalcemia that may lead
to a variety of neurologic, gastrointestinal or renal
complications. Although it may not influence long-term
survival, adequate treatment of hypercalcemia can reverse
these complications and improve the management of these
patients. In this manuscript, we provide a brief review of the
mechanisms involved in the development of hypercalcemia in
patients with malignancies and discuss the treatment options
available for this condition.
Key words: hypercalcemia, neoplasia, diagnosis, treatment.
A hipercalcemia é um distúrbio eletrolítico influenciar a sobrevida a longo prazo, o tratamento
altamente freqüente na prática hemato-oncológica, adequado da hipercalcemia é capaz de corrigir a
podendo ocorrer em 20 a 30% dos pacientes com sintomatologia e facilitar o manejo desses
câncer durante o curso da doença1. Os cânceres de pacientes4.
mama, pulmão e o mieloma múltiplo são os que mais O diagnóstico e tratamento adequados da
freqüentemente cursam com hipercalcemia. O hipercalcemia exigem uma compreensão dos
aumento dos níveis séricos de cálcio pode causar mecanismos envolvidos na elevação dos níveis
alterações neurológicas, digestivas e renais2,3, séricos de cálcio. Neste contexto, a hipercalcemia
complicando significativamente o quadro clínico associada a neoplasias pode ser classificada em
dos pacientes. Além disso, a ocorrência de quatro tipos (Tabela 1)1. O primeiro tipo é a
hipercalcemia no curso de neoplasias geralmente hipercalcemia osteolítica, encontrada em pacientes
denota um mau prognóstico 4. Apesar de não com metástases ósseas (mama, pulmão, rim,
120 RSBC • Ano VIII • N° 30 • 2° Trimestre 2005 www.sbcancer.org.br

2. Hipercalcemia Associada a Neoplasias Artigo de Revisão
próstata) ou mieloma múltiplo. Nestes casos, o Cálcio total corrigido= cálcio encontrado + [(4 -
aumento do cálcio sérico ocorre como conseqüência albumina) x 0,8]
da atividade osteoclástica em áreas de infiltração
neoplásica na medula óssea. Citocinas como IL-1 e Por outro lado, em raros casos de mieloma
TNF exercem uma participação importante pois múltiplo com produção elevada de imunoglobulinas
aceleram a transformação de precursores de carreadoras de cálcio (calcium-binding
osteoclastos em osteoclastos maduros5. O segundo immunoglobulins), o valor do cálcio total pode estar
tipo é a hipercalcemia humoral maligna (HHM), superestimado, ocasionando um falso diagnóstico
causada pela secreção do PTH-rp (peptídeo de hipercalcemia. Portanto, todo diagnóstico de
relacionado ao PTH) na circulação sistêmica pelas hipercalcemia deve ser confirmado através da
células tumorais6-10. Este é o mecanismo mais dosagem do cálcio ionizável16.
comum de hipercalcemia associada a neoplasias. O Embora não existam guidelines, a maioria dos
PTH-rp tem propriedades hipercalcemiantes, pois autores classifica a hipercalcemia em três níveis,
atua de forma semelhante ao PTH, aumentando a de acordo com os valores do cálcio total corrigido1,17:
reabsorção óssea (aumento da atividade 1) leve, abaixo de 12,0 mg/dL;
osteoclástica), a reabsorção de cálcio na porção 2) moderada, entre 12 e 13,9 mg/dL (3,0 a 3,4
ascendente espessa da alça de Henle e no túbulo mmol/L);
distal, promovendo fosfatúria. Os tumores que mais 3) maligna ou severa, acima de 14 mg/dL (3,5
comumente causam HHM são: carcinomas de mmol/L).
células escamosas (cabeça e pescoço, esôfago, colo Atualmente, não há critérios semelhantes para
uterino, pulmão), câncer de rim, ovário e classificação da severidade da hipercalcemia
endométrio, linfoma associado ao HTLV-I e câncer utilizando valores de cálcio ionizável.
de mama; no entanto, vale ressaltar que virtualmente Uma vez detectada hipercalcemia em um paciente
qualquer tumor pode causar esta síndrome11-13. O com neoplasia, é recomendável afastar outras
terceiro tipo é causado pela secreção da forma ativa condições clínicas que eventualmente possam estar
da vitamina D (calcitriol ou 1,25 di-hidroxi vitamina causando ou contribuindo para o aparecimento deste
D3) pelo tumor, o que leva a hipercalcemia por uma distúrbio, tais como: hiperparatireoidismo primário18,19,
maior absorção intestinal de cálcio14. O quarto tipo uso de diuréticos tiazídicos, tuberculose e sarcoidose.
baseia-se na produção ectópica do PTH (e não PTH- O plano diagnóstico complementar da
rp) por células tumorais. Esta é uma condição rara, hipercalcemia neste pacientes envolve a dosagem do
havendo poucos casos descritos na literatura1. PTH-intacto, PTH-rp e calcitriol. Na quase totalidade
dos casos de hipercalcemia associada a neoplasias,
os níveis de PTH-intacto estarão baixos (à exceção
Diagnóstico dos casos onde existe secreção de PTH pelo tumor
ou hiperparatireoidismo primário concomitante). Do
ponto de vista de imagem, o envolvimento ósseo deve
O diagnóstico de hipercalcemia é geralmente ser pesquisado através da realização da cintilografia
feito através da dosagem do cálcio sérico total. No exceto em casos de mieloma múltiplo, onde a
entanto, este método pode sofrer interferências que radiografia simples é o exame de escolha1.
podem ocasionar diagnósticos falso-positivos e
falso-negativos. A hipoalbuminemia é a situação
clínica que mais comumente ocasiona diagnóstico Quadro Clínico
falso-negativo, uma vez que cerca de 50% do cálcio
total é ligado à albumina15. Por esta razão, devemos
sempre utilizar a fórmula abaixo para correção do Dependendo da severidade e rapidez de
cálcio total pelo valor da albumina: instalação, os pacientes com hipercalcemia podem
www.sbcancer.org.br RSBC • Ano VIII • N° 30 • 2° Trimestre 2005 121

3. Artigo de Revisão Rosélia Ribeiro Lobão e Paulo Rocha
apresentar graus variados de comprometimento dos essas drogas são pouco eficazes em corrigir
seguintes aparelhos2,3: hipercalcemia causadas por metástases osteolíticas
de tumores sólidos.
Neurológico: sonolência, fraqueza, depressão, O tratamento definitivo da hipercalcemia em
letargia, estupor, podendo chegar ao coma profundo pacientes com neoplasia requer o tratamento da
e convulsões, principalmente quando houver doença de base, mas, infelizmente, isto nem sempre
hipofosfatemia associada; a presença de é possível. O tratamento paliativo está resumido na
hipofosfatemia é comum em pacientes com HHM, Tabela 2 e consiste de:
naqueles com produção ectópica de PTH verdadeiro
e em alguns pacientes com hipercalcemia tumoral Medidas gerais: suspensão de drogas que possam
do tipo osteolítica (Tabela 1); estar contribuindo para hipercalcemia (sais de
cálcio, análogos da vitamina D e diuréticos
Digestivo: anorexia, náuseas, vômitos, constipação, tiazídico). Quando possível, reduzir (ou suspender)
dor abdominal difusa, úlcera péptica e pancreatite medicações de efeito sedativo e estimular a
aguda; deambulação. A reposição de fosfato deve ser feita
sempre que houver hipofosfatemia concomitante,
Urinário: resistência à ação do hormônio anti- mas com atenção para não elevar o produto cálcio
diurético, o que leva a uma redução na capacidade x fósforo acima de 40;
de concentração urinária e poliúria (diabetes
insipidus nefrogênico). Nos pacientes com Aumento da excreção renal de cálcio: a expansão
hipercalcemia maligna, a poliúria pode ser intensa do volume intravascular com soro fisiológico 0,9%
e levar a insuficiência renal aguda por mecanismo é necessária para corrigir a hipovolemia e a
pré-renal. A presença de sintomas gastrintestinais insuficiência renal aguda. Não havendo contra-
como anorexia, náuseas e vômitos, pode agravar o indicação, deve-se fazer inicialmente 1 a 2 litros de
quadro pré-renal. soro fisiológico a 0,9% em uma hora. Uma vez
corrigida a hipovolemia, a continuada administração
de soro fisiológico a 0,9% (200 a 500 mL/hora)
Tratamento induz natriurese e, conseqüentemente, calciurese
(uma vez que a excreção renal de cálcio está
intimamente ligada à excreção de sódio). Neste
O tratamento da hipercalcemia em pacientes com momento, a calciurese pode ser intensificada através
neoplasia depende da severidade do quadro e do da administração concomitante de um diurético de
mecanismo gerador de hipercalcemia. Pacientes alça como a furosemida. É importante frisar que a
assintomáticos com hipercalcemia leve (< 12 mg/ furosemida deve ser usada apenas após correção da
dL) não necessitam de intervenção imediata para hipovolemia e que diuréticos tiazídicos estão contra-
normalização do cálcio sérico. Em contraste, indicados, pois diminuem a excreção renal de cálcio
indivíduos com hipercalcemia severa (< 14 mg/dL) e, portanto, podem agravar a hipercalcemia.
devem ser tratados imediatamente, independente da
presença de sintomas. A agressividade e urgência Redução da reabsorção óssea:
do tratamento de pacientes com hipercalcemia
moderada dependem da presença de sintomas ou - Bifosfonatos: inibem a atividade osteoclástica e
complicações (como insuficiência renal aguda) de resistem à degradação enzimática pelas fosfatases.
hipercalcemia. O mecanismo gerador de Pela sua eficácia e tolerabilidade, são drogas de 1a
hipercalcemia deve também ser considerado; por escolha no tratamento da hipercalcemia associada
exemplo, hipercalcemia mediada pela produção de a neoplasias. Atingem efeito máximo em 2 a 4 dias,
calcitriol responde bem a corticóides enquanto que portanto devem ser administrados em conjunto com
122 RSBC • Ano VIII • N° 30 • 2° Trimestre 2005 www.sbcancer.org.br

4. Hipercalcemia Associada a Neoplasias Artigo de Revisão
Rosélia Ribeiro Lobão e Paulo Rocha
Tabela 1. Tipos de hipercalcemia associada a neoplasias
Tipo de % Metástase Agente Tipos de tumores
hipercalcemia óssea causal
Osteolítica 20 +++ Citocinas e PTH-rp Mama, mieloma múltiplo,
pulmão (non-small cell),
próstata, cérebro.
HHM 80 + PTH-rp Esôfago, pulmão (small
cell), rins, ovário e
endométrio.
Hipervitaminose D <1 V 1,25 di-hidroxi Linfomas
vitamina D3
PTH ectópico <1 V PTH-intacto V
Adaptada (com permissão).
+++: muito freqüente; ++: freqüente; +: pouco freqüente; V: variável.
Tabela 2. Tratamento farmacológico da hipercalcemia associada à neoplasia
Intervenção Dose Efeitos colaterais
1. Fluidos e diuréticos
SF 0,9% 200 – 500 mL/hora, dependendo do status Congestão pulmonar
cardiovascular e renal.
Furosemida 20 – 40mg EV, até de 2/2 horas (após a Hipovolemia, hipo-
volemia ter sido restaurada com SF 0,9%) calemia e hipomagnesemia
2. Bifosfonatos.
Pamidronato 60 – 90 mg EV durante 2hs diluído em Febre
p 200 mL SG5%
Zoledronato 4mg EV durante tempo ≥15min diluído em Nefrotoxicidade e febre
50 mL de SG5%
3. Drogas de 2a escolha
Corticosteróides Prednisona 60mg VO por 10 dias Hiperglicemia, hipoca-
lemia, HAS
Mitramicina Dose única 25 µ/kg durante 4 - 6 hs Nefrotoxicidade, hepato-
em SF 0,9% xicidade e mieloto-
xicidade
Calcitonina 4 - 8 UI/kg SC ou IM de12/12hs Náuseas e alergia
Nitrato de gálio 100-200 mg/m2 de SAC EV durante Nefrotoxicidade
24hs por 5 dias
Adaptada (com permissão).
Abreviações: SC – subcutânea; IM – intra-muscular; SAC – superfície de área corporal; VO – via oral; EV – endovenosa;
SG – soro glicosado; SF – soro fisiológico; HAS – hipertensão arterial sistêmica
www.sbcancer.org.br RSBC • Ano VIII • N° 30 • 2° Trimestre 2005 123

5. Artigo de Revisão Rosélia Ribeiro Lobão e Paulo Rocha
outras drogas de início curto de ação (solução salina - Nitrato de gálio: embora o mecanismo de
0,9% + furosemida, calcitonina). O etidronato, um ação preciso seja desconhecido, esta droga
bisfosfonato de primeira geração, tem sido reduz a solubilidade de cristais de
largamente substituído por bisfosfonatos mais hidroxiapatita e possui ações diretas sobre os
novos, como o pamidronato e zolendronato. Ambos osteoclastos. Potente inibidor da reabsorção
são mais eficazes que o etidronato em reduzir o óssea 28 , o nitrato de gálio tem se mostrado
cálcio sérico neste cenário. As principais diferenças eficaz em reduzir os níveis de cálcio sérico em
entre pamidronato e zolendronato estão relacionadas pacientes com hipercalcemia maligna 29 .
à praticidade do uso (tempo de infusão mais curto Entretanto, a forma de administração (por via
para o zolendronato) e ao preço (o pamidronato é endovenosa durante 5 dias), o efeito retardado
um pouco mais barato). Pelo seu potencial (pico de ação em 5 a 8 dias) e a nefrotoxicidade
nefrotóxico, zolendronato deve ser administrado tem limitado o seu uso.
apenas após expansão do volume intravascular
(manter diurese ≥ 2 litros ao dia)20. O pamidronato Diálise com banho pobre em cálcio: reservada
parece ter menor potencial nefrotóxico, sendo para casos de falência do tratamento clínico ou
inclusive considerado por alguns autores seguro para para pacientes com hipercalcemia maligna que
uso em pacientes com disfunção renal21. Não não podem receber grandes quantidades de
obstante, casos de nefrotoxicidade relacionados ao volume, como os portadores de insuficiência
pamidronato já foram descritos, principalmente renal crônica ou de insuficiência cardíaca
quando doses superiores a 90 mg foram utilizadas22- congestiva 30-33.
25
. Por isso, na prática clínica, esta droga também é
administrada em grandes volumes (> 500 mL);
Conclusões
- Corticosteróides: inibem a produção de citocinas
envolvidas na reabsorção óssea, reduzem a ação da
vitamina D e inibem a absorção intestinal de cálcio. A hipercalcemia é um dos distúrbios
São mais efetivos em malignidade hematológica ou metabólicos mais freqüentes na prática hemato-
doenças relacionadas ao excesso de vitamina D; oncológica. Com o advento dos bisfosfonatos, o
tratamento desta condição foi bastante
- Calcitonina: inibe a atividade osteoclástica e simplificado e hoje é possível normalizar o cálcio
reduz rapidamente o cálcio sérico (2 a 6 horas), sérico na maioria dos pacientes com
porém seu efeito hipocalcêmico é fugaz devido à hipercalcemia associada a neoplasias, com um
taquifilaxia. Pelo seu potencial efeito analgésico, mínimo de efeitos adversos. No entanto, outras
alguns autores defendem o seu uso em casos de medidas gerais, como a expansão do volume
metástases ósseas dolorosas ou fraturas patológicas. intravascular, não devem ser esquecidas. Devido
Entretanto, uma revisão sistemática recente não aos efeitos gastrointestinais e renais da
encontrou evidências suficientes na literatura para hipercalcemia, até que se prove o contrário, todo
justificar o uso de calcitonina para aliviara a dor paciente com hipercalcemia deve ser inicialmente
causada por metástases ósseas26; considerado hipovolêmico. Os equívocos
relacionados ao manejo desses pacientes que mais
- Mitramicina (Plicamicina): inibe a síntese de freqüentemente ocorrem são a correção
RNA em osteoclastos. Após dose única por via inadequada da hipovolemia e a utilização precoce
venosa, a redução do cálcio sérico se inicia em 12 da furosemida. O uso de furosemida antes da
horas e atinge um pico em 48 a 72 horas. Apesar da correção adequada da volemia pode exacerbar a
sua eficácia, tem sido pouco utilizada devido ao seu hipovolemia, causar piora da função renal e,
perfil de efeitos colaterais27; conseqüentemente, agravar a hipercalcemia.
124 RSBC • Ano VIII • N° 30 • 2° Trimestre 2005 www.sbcancer.org.br

6. Hipercalcemia Associada a Neoplasias Artigo de Revisão
18. Stone MJ, Lieberman ZH, Chakmakjian ZH, Matthews JL.
Referências Bibliográficas Coexistent multiple myeloma and primary
hyperparathyroidism. JAMA 1982;247(6):823-4.
19. Kara IO, Sahin B, Yapar Z. Breast cancer and concomitant
primary hyperparathyroidism: description of two patients.
1. Stewart AF. Clinical practice. Hypercalcemia associated
ACTA MED AUSTRIACA 2004;31(3):81-4.
with cancer. N ENGL J MED 2005;27;352(4):373-9.
20. Markowitz GS, Fine PL, Stack JI, et al. Toxic acute tubular
2. Carroll MF, Schade DS. A practical approach to hypercalcemia.
necrosis following treatment with zoledronate (Zometa).
AM FAM PHYSICIAN 2003;1;67(9):1959-66.
KIDNEY INT 2003;64(1):281-9.
3. Inzucchi SE. Understanding hypercalcemia. Its metabolic basis,
21. Machado CE, Flombaum CD. Safety of pamidronate in
signs, and symptoms. POSTGRAD MED 2004;115(4):69-6.
patients with renal failure and hypercalcemia. CLIN
4. Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U, et al. Cancer-associated
NEPHROL 1996;45(3):175-9.
hypercalcemia: morbidity and mortality. Clinical
22. Markowitz GS, Appel GB, Fine PL, et al. Collapsing focal
experience in 126 treated patients. ANN INTERN MED
segmental glomerulosclerosis following treatment with
1990;112(7):499-504.
high-dose pamidronate. J AM SOC NEPHROL
5. Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N ENGL
2001;12(6):1164-72.
J MED 2004;350(16):1655-64.
23. Janssen van DK, Neyns B, Van der NP, Verbeelen D.
6. Suva LJ, Winslow GA, Wettenhall RE, et al. A parathyroid
Pamidronate-related nephrotoxicity (tubulointerstitial
hormone-related protein implicated in malignant
nephritis) in a patient with osteolytic bone metastases.
hypercalcemia: cloning and expression. SCIENCE
NEPHRON 2001;89(4):467-8.
1987;237(4817):893-6.
24. Banerjee D, Asif A, Striker L, et al. Short-term, high-dose
7. Horiuchi N, Caulfield MP, Fisher JE, et al. Similarity of
pamidronate-induced acute tubular necrosis: the postulated
synthetic peptide from human tumor to parathyroid hormone
mechanisms of bisphosphonate nephrotoxicity. AM J
in vivo and in vitro. SCIENCE 1987;238(4833):1566-8.
KIDNEY DIS 2003;41(5):E18.
8. Broadus AE, Mangin M, Ikeda K, et al. Humoral
25. Smetana S, Michlin A, Rosenman E, et al. Pamidronate-
hypercalcemia of cancer. Identification of a novel
induced nephrotoxic tubular necrosis - a case report. CLIN
parathyroid hormone-like peptide. N ENGL J MED
NEPHROL 2004;61(1):63-7.
1988;319(9):556-63.
26. Martinez MJ, Roque M, Onso-Coello P, et al. Calcitonin
9. Budayr AA, Nissenson RA, Klein RF, et al. Increased
for metastatic bone pain. COCHRANE DATABASE SYST
serum levels of a parathyroid hormone-like protein in
REV 2003;(3):CD003223.
malignancy-associated hypercalcemia. ANN INTERN
27. Thurlimann B, Waldburger R, Senn HJ, Thiebaud D.
MED 1989;111(10):807-12.
Plicamycin and pamidronate in symptomatic tumor-related
10. Burtis WJ, Brady TG, Orloff JJ, et al. Immunochemical
hypercalcemia: a prospective randomized crossover trial.
characterization of circulating parathyroid hormone-related
ANN ONCOL 1992;3(8):619-23.
protein in patients with humoral hypercalcemia of cancer.
28. Warrell RP, Jr., Bockman RS, Coonley CJ, et al. Gallium
N ENGL J MED 1990;322(16):1106-12.
nitrate inhibits calcium resorption from bone and is
11. Bilezikian JP. Parathyroid hormone-related peptide in
effective treatment for cancer-related hypercalcemia. J
sickness and in health. N ENGL J MED
CLIN INVEST 1984;73(5):1487-90.
1990;322(16):1151-3.
29. Leyland-Jones B. Treating cancer-related hypercalcemia with
12. Ravakhah K, Gover A, Mukunda BN. Humoral
gallium nitrate. J SUPPORT ONCOL 2004;2(6):509-16.
hypercalcemia associated with a uterine fibroid. ANN
30. Cardella CJ, Birkin BL, Rapoport A. Role of dialysis in
INTERN MED 1999;130(8):702.
the treatment of severe hypercalcemia: report of two cases
13. Chaudhary UB, Milling DL, Bissada NK. Transitional cell
successfully treated with hemodialysis and review of the
carcinoma of the bladder producing parathyroid hormone-
literature. CLIN NEPHROL 1979;12(6):285-90.
related protein (PTHrP). CAN J UROL 2004;11(1):2136-8.
31. Heyburn PJ, Selby PL, Peacock M, et al. Peritoneal dialysis
14. Mudde AH, van den BH, Boshuis PG, et al. Ectopic
in the management of severe hypercalcaemia. BR MED J
production of 1,25-dihydroxyvitamin D by B-cell
1980;280(6213):525-6.
lymphoma as a cause of hypercalcemia. CANCER
32. Koo WS, Jeon DS, Ahn SJ, et al. Calcium-free
1987;59(9):1543-6.
hemodialysis for the management of hypercalcemia.
15. Ladenson JH, Lewis JW, McDonald JM, et al. Relationship
NEPHRON 1996;72(3):424-8.
of free and total calcium in hypercalcemic conditions. J
33. Pradhan M, Leonard MB. Calcium-free hemodialysis for
CLIN ENDOCRINOL METAB 1979;48(3):393-7.
hypercalcemia of malignancy in a newborn. PEDIATR
16. Ladenson JH, Lewis JW, Boyd JC. Failure of total calcium
NEPHROL 2003;18(5):474-6.
corrected for protein, albumin, and pH to correctly assess
free calcium status. J CLIN ENDOCRINOL METAB Endereço para correspondência: Dra. Rosélia Ribeiro dos
1978;46(6):986-93. Santos Lobão. Hospital Universitário Prof. Edgard Santos.
17. Davidson TG. Conventional treatment of hypercalcemia Rua do Canela, s/n, Serviço de Imunologia, Salvador, BA,
of malignancy. AM J HEALTH SYST PHARM 2001;58
Brasil.
Suppl 3:S8-15.
www.sbcancer.org.br RSBC • Ano VIII • N° 30 • 2° Trimestre 2005 125