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Seminários da Disciplina Ensaios Pré-clinicos Professor Carlos Tagliati Cristiano Cota Bandeira Ensaios  in vitro e in vivo  Para Avaliação Da Atividade De Drogas Contra Leishmania spp. Universidade Federal De Minas Gerais - UFMG Faculdade de Farmácia  Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas Mestrado em Inovação Biofarmacêutica
SUMÁRIO Artigo 01:  Ensaios  in vitro  realizados em Leishmanias ssp. Artigo 02: Ensaio in vivo, realizado com pacientes portadores de HIV e Leishmaniose Visceral L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
ARTIGO ORIGINAL 1 L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Introdução As Leishmanioses são doenças parasitárias, com uma vasta gama de sintomas clínicos: Forma cutânea , cutâneo-mucosa, mucosa. (Leishmaniose Tegumentar) Forma visceral (Leishmaniose Visceral) L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
(Leishmaniose Tegumentar) Classificação Clínica das Leishmanioses (Leishmaniose Visceral) Fonte: Ana Rabello Maio/2007 L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Dados Epidemiológicos A leishmaniose tegumentar constitui um problema de saúde pública em 88  países; 12 milhões de pessoas infectadas (1 a 1,5 milhões de casos/ano); 90% dos casos: Brasil, Peru, Arábia Saudita, Afeganistão, Irã e Síria.  http://www.who.int/leishmaniasis/leishmaniasis_maps/en/index2.html Gontijo & Carvalho 2003, WHO 2007, González 2009 WHO 2010 L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Dados Epidemiológicos WHO 2010: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_949_eng.pdf   L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Flebotomíneo Elas são causadas por diferentes espécies de protozoários pertencentes ao gênero  Leishmania  transmitidos ao homem pela picada de uma pequeno inseto vetor de 2 a 3 mm de comprimento. Fonte:Manual de Vigilância da Leishmaniose Tegumentar Americana / Ministério da Saúde L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Ciclo do Parasito L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Impacto social Por muitos anos, o impacto na saúde pública de leishmaniose tem sido subestimada. Falta de consciência dos seus efeitos graves sobre a saúde.   1,5 e 2.000.000 novos casos ocorridos anualmente, apenas 600 000 são oficialmente declarados   L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Impacto social Uma vez que as vacinas contra a leishmaniose ainda estão em desenvolvimento O controle da doença depende de um diagnóstico imediato e quimioterapia em humanos e animais infectados, bem como em cachorros, que são o principal reservatório da  Leishmania infantum  nos países do Mediterrâneo. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Diagnóstico Hoje, novas ferramentas de diagnóstico sorológico rápido adequado para triagem em larga escala já estão disponíveis. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Quimioterapia Estibogluconato de sódio (Pentostam) Antimoniato de meglumina (Glucantime) Anfotericina B lipossomal (Ambisome) Miltefosine (Leishmaniose Visceral) L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Quimioterapia – Dados Atuais Fonte: WHO 2010 L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Quimioterapia Fracasso Terapêutico Mecanismos de Resistência L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Justificativa Com base nestas considerações, o estudo de novos moléculas para o tratamento da leishmaniose é estritamente necessário. Embora os modelos animais estão bem estabelecidos para o teste de drogas, eles não são apropriados para grandes triagens de drogas primárias. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Justificativa Por isso, diversos ensaios para testar novos medicamentos in vitro têm sido desenvolvidos usando dois estágios das  Leishmanias : Promastigotas Amastigotas Fonte:Manual de Vigilância da Leishmaniose Tegumentar Americana / Ministério da Saúde L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Justificativa No Presente trabalho, métodos  in vitro  para avaliar a atividade leishmanicida atividade de drogas contra promastigotas, amastigotas e amastigotas axênicas são revistos. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Métodos  in vitro Contagem Direta Microscopia Citometria de Fluxo Fluorocromos: CFSE, SYBR-14, PI Promastigotas Transgênicas Nucleotídeos Radioativos Promastigotas Atividade acido fosfatase   Alamar Blue MTT Colorimétrico L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Métodos  in vitro Contagem Direta Microscopia Citometria de Fluxo Fluorocromos: BCECF-Am, SYTO 17 FITC-mAbs e digitonina Nucleotídeos Radioativos Amastigotas Intracelulares Ensaios de Luminescência Amastigotas transgênicas L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Métodos  in vitro Contagem Direta Microscopia Nucleotídeos Radioativos Amastigotas Axênicas Ensaios de Luminescência Amastigotas transgênicas MTT Colorimétrico L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Contagem Direta Fonte:http://2.bp.blogspot.com/microscopio.jpg L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Colorimétrico com Alamar Blue Azul  vermelho Células Vivas L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Atividade da ácido fosfatase  Culturas de  Promastigotas Incubação com varias Diluições das  drogas Células lisadas Medição da atividade da ácido fosfatase Pela adição de fosfato de p-nitrofenila  Leitura  405nm L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Ensaio MTT  Placa de 96 poços 24h 50000 cel/poço cel /poço Aplicação das drogas 48h Aplicação do MTT 4h Formação do formazan Leitura da  absorvância 570 nm Diluição com isopropanol  Dodecil sulfato de sódio L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Citometria de Fluxo  L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Citometria de Fluxo  L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Promastigotas Transgênicas L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Amastigotas Transgênicas L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
Nucleotídeos Radioativos [3H]-timidina é incorporada ao DNA durante a divisão celular.    L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
CONCLUSÕES A triagem de drogas de diversos patógenos intracelulares  in vitro  é muito complicada por dificuldades de avaliar o número de patógenos remanescentes após tratamento medicamentoso. Para a triagem  in vitro  de novas farmacos leishmanicidas é necessário que seja um método confiável, reprodutível e simples. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
CONCLUSÕES De fato, os ensaios existentes apresentam desvantagens: contagem direta  é demorado e difícil de executar, outras técnicas como FACS, e parasitas transgênicos necessitam de ferramentas e experiência específica, além disso, métodos espectrofotométricos validados não são suficientes.  Os ensaios in vitro realizados com procedimentos padronizados representam a base para posteriores modelos de ensaios com animais, mas são necessários mais estudos para encontrar um método de assegurar resultados confiáveis, com os reagentes que não são tóxicos para culturas celulares e não são perigosos para o pessoal de laboratório. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
CONCLUSÕES Novas técnicas moleculares para a detecção e caracterização de genes ou mutações associadas a resistência do parasita são necessárias para melhorar os ensaios  in vitro  e  também identificação e avaliação de novas drogas. Direções futuras podem incluir a aplicação dessas novas técnicas moleculares assim com também em um ambiente clínico.  L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
ARTIGO ORIGINAL 2 Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Introdução A Leishmaniose Visceral (LV) é uma doença comum em áreas endêmicas de pacientes portadores de HIV Estima-se que no sul da Europa 2-9% dos pacientes com AIDS irão sofrer casos novos ou reincidentes de LV. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Introdução Tratamento com Sais de antimônio Pentavalentes (Sb 5 ) Antimoniato de meglumina (Glucantime) Stibogluconato de sódio (Pentostam) Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Introdução Tratamento com Sais de antimônio Pentavalentes (Sb 5 ) Antimoniato de meglumina (Glucantime) Stibogluconato de sódio (Pentostam) Uso de Amfotericina B deoxicolato (alternativo) ? Alguns efeitos tóxicos restringem o seu uso Efeitos equivalentes e melhores que os pentavalentes Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Introdução No entanto, não foi encontrado nenhum registro de avaliação de eficácia e toxicidade de diferentes  formulações Anfotericina B lipossomais  em pacientes com HIV com LV. Novas formulações  lipídicas de Anfotericina B  tem demonstrado boa eficácia anti-leishmanicida, mostrando menor toxicidade em outros modelos experimentais Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Objetivos do Estudo Determinar e investigar a  eficácia  e  tolerabilidade  de duas doses sincronizadas do  complexo lipídico de Anfotericina B , comparado com o tratamento de referência ( antimoniato de meglumina ) em pacientes com HIV durante a primeira fase da LV Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Pacientes e Métodos 15 maiores Hospitais da Espanha fizeram parte do estudo. O estudo foi autorizado pelo comitê de ética, aprovado pelas autoridades de saúde espanhola. Foi conduzido de acordo com o guia de boas práticas clínicas. Um termo de consentimento foi assinado por todos os participantes. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Pacientes e Métodos Incluídos no estudo Pacientes HIV que tiveram o primeiro epsódio de LV durante o período de Agosto de 1997 e Setembro de 1999. Homens e Mulheres com idade maiores de18 anos ou mais velhos, incluidos por validação de seu diagnóstico de HIV (confirmado por Western Blot) e um primeiro episódio de LV parasitologicamente confirmado. LV foi diagnosticado avaliando os sintomas clínicos e esfregasso com corante GIEMSA positivo ou por culturas de Leishmanias tiradas da medula óssea, baço e fígado Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Pacientes e Métodos DESENHO DO ESTUDO E PROTOCOLOS Multicentrico, clínico aberto, cego, randomizado de maneira central, experimental em paralelo Grupo 1 PACIENTES (LV e HIV+) Antimoniato de meglumina (Glucantime 20mg deSb5 /kg  por 28 dias como controle ) Complexo lipídido de Anfotericina B duas dosagens:  ABLC 3mg/kg (i.v.) por 5 dias ABLC 3mg/kg (i.v.) por 10 dias Grupo 2 PACIENTES (LV e HIV+) Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Pacientes e Métodos DESENHO DO ESTUDO E PROTOCOLOS Avaliações iniciais do estudo eram a confirmação do HIV, Sintomas aparentes de Leishmaniose Visceral e exames físicos Também foi feito a contagem de Linfócitos T CD4+, hemograma completo e parametros bioquímicos foram feitos. Durante o período de tratamento, a evolução clínica foi avaliada diariamente, e todos os testes sanguíneos e bioquímicos eram feitos duas vezes por semana. Essa evolução foi também acompanhada após 1 e 5 meses de tratamento Eletrocardiograma foi feito no início, durante o tratamento, no final e 5 meses depois. O nível de toxicidade foi medido usando a escala da Organização Mundial de Saúde (WHO) - Grau 2 ou superior foi classificado como evento adverso. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Pacientes e Métodos DESENHO DO ESTUDO E PROTOCOLOS O primeiro ponto final do estudo era a cura parasitológica ( presença do parasito  Leishmania   em esfregaço ou cultura da amostra de biópsia retirada dos orgão-alvo (medula-óssea, fígado e baço) entre 1 a 7 semananas após ter completado a terapia).  Foi definido como falha terapêutica a presença do parasito em alguma amostra após o completo curso da terapia.  Ensaios Parasitológicos Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Pacientes e Métodos Análises Estatísticas 20 pacientes por grupo foram considerados suficientes para estimar os efeitos da terapia A proporção de pacientes com sucesso no tratamento foi comparado entre os grupos de tratamento (Fisher´s Exact Test) IC 95% foi estimado usando a distribuição binominal. Análise de segurança incluiu todos os pacientes que tinham tomado pelo menos uma dose da droga. A proporção de pacientes que mostraram reações adversas foi comparado pelo método de Fisher. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Resultados Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Resultados Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Resultados Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Conclusão Até o momento, não há um consenso geral sobre o tratamento em VL de pacientes HIV na Espanha.  No entanto, antimoniais pentavalentes permanecem terapia de primeira escolha para os novos casos de LV na maioria dos hospitais Espanhois, porque a  anfotericina B lipossomal é cara.  Se o paciente desenvolve falha de intolerância, toxicidade ou tratamento grave, então anfotericina B lipossomal  é administrada. Da mesma forma, anfotericina B lipossomal é a droga preferida em recaídas VL. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
Conclusão Em Resumo, embora todos os tratamentos – antimôniato de meglumina (28 dias) e Anfotericina B lipossomal (5 ou 10 dias) terem mostrado um resultado inicial de cura, a anfotericina B lipossomal uma taxa menor de efeitos adversos mais graves e não ocorreram  óbitos  durante o tratamento. Acredita-se que a  Anfotericina B lipossomais , podem ser uma alternativa ao antimoniato de meglumina na terapia do  HV-HIV. No entanto, mais ensaios clínicos com  doses mais elevadas  e  estudos de farmacoeconomia  são necessários para apoiar essa proposta. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
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Cristiano SemináRio Toxicolo

  • 1. Seminários da Disciplina Ensaios Pré-clinicos Professor Carlos Tagliati Cristiano Cota Bandeira Ensaios in vitro e in vivo Para Avaliação Da Atividade De Drogas Contra Leishmania spp. Universidade Federal De Minas Gerais - UFMG Faculdade de Farmácia Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas Mestrado em Inovação Biofarmacêutica
  • 2. SUMÁRIO Artigo 01: Ensaios in vitro realizados em Leishmanias ssp. Artigo 02: Ensaio in vivo, realizado com pacientes portadores de HIV e Leishmaniose Visceral L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 3. ARTIGO ORIGINAL 1 L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 4. Introdução As Leishmanioses são doenças parasitárias, com uma vasta gama de sintomas clínicos: Forma cutânea , cutâneo-mucosa, mucosa. (Leishmaniose Tegumentar) Forma visceral (Leishmaniose Visceral) L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 5. (Leishmaniose Tegumentar) Classificação Clínica das Leishmanioses (Leishmaniose Visceral) Fonte: Ana Rabello Maio/2007 L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 6. Dados Epidemiológicos A leishmaniose tegumentar constitui um problema de saúde pública em 88 países; 12 milhões de pessoas infectadas (1 a 1,5 milhões de casos/ano); 90% dos casos: Brasil, Peru, Arábia Saudita, Afeganistão, Irã e Síria. http://www.who.int/leishmaniasis/leishmaniasis_maps/en/index2.html Gontijo & Carvalho 2003, WHO 2007, González 2009 WHO 2010 L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 7. Dados Epidemiológicos WHO 2010: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_949_eng.pdf L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 8. Flebotomíneo Elas são causadas por diferentes espécies de protozoários pertencentes ao gênero Leishmania transmitidos ao homem pela picada de uma pequeno inseto vetor de 2 a 3 mm de comprimento. Fonte:Manual de Vigilância da Leishmaniose Tegumentar Americana / Ministério da Saúde L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 9. Ciclo do Parasito L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 10. Impacto social Por muitos anos, o impacto na saúde pública de leishmaniose tem sido subestimada. Falta de consciência dos seus efeitos graves sobre a saúde.  1,5 e 2.000.000 novos casos ocorridos anualmente, apenas 600 000 são oficialmente declarados L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 11. Impacto social Uma vez que as vacinas contra a leishmaniose ainda estão em desenvolvimento O controle da doença depende de um diagnóstico imediato e quimioterapia em humanos e animais infectados, bem como em cachorros, que são o principal reservatório da Leishmania infantum nos países do Mediterrâneo. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 12. Diagnóstico Hoje, novas ferramentas de diagnóstico sorológico rápido adequado para triagem em larga escala já estão disponíveis. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 13. Quimioterapia Estibogluconato de sódio (Pentostam) Antimoniato de meglumina (Glucantime) Anfotericina B lipossomal (Ambisome) Miltefosine (Leishmaniose Visceral) L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 14. Quimioterapia – Dados Atuais Fonte: WHO 2010 L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 15. Quimioterapia Fracasso Terapêutico Mecanismos de Resistência L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 16. Justificativa Com base nestas considerações, o estudo de novos moléculas para o tratamento da leishmaniose é estritamente necessário. Embora os modelos animais estão bem estabelecidos para o teste de drogas, eles não são apropriados para grandes triagens de drogas primárias. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 17. Justificativa Por isso, diversos ensaios para testar novos medicamentos in vitro têm sido desenvolvidos usando dois estágios das Leishmanias : Promastigotas Amastigotas Fonte:Manual de Vigilância da Leishmaniose Tegumentar Americana / Ministério da Saúde L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 18. Justificativa No Presente trabalho, métodos in vitro para avaliar a atividade leishmanicida atividade de drogas contra promastigotas, amastigotas e amastigotas axênicas são revistos. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 19. Métodos in vitro Contagem Direta Microscopia Citometria de Fluxo Fluorocromos: CFSE, SYBR-14, PI Promastigotas Transgênicas Nucleotídeos Radioativos Promastigotas Atividade acido fosfatase Alamar Blue MTT Colorimétrico L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 20. Métodos in vitro Contagem Direta Microscopia Citometria de Fluxo Fluorocromos: BCECF-Am, SYTO 17 FITC-mAbs e digitonina Nucleotídeos Radioativos Amastigotas Intracelulares Ensaios de Luminescência Amastigotas transgênicas L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 21. Métodos in vitro Contagem Direta Microscopia Nucleotídeos Radioativos Amastigotas Axênicas Ensaios de Luminescência Amastigotas transgênicas MTT Colorimétrico L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 22. Contagem Direta Fonte:http://2.bp.blogspot.com/microscopio.jpg L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 23. Colorimétrico com Alamar Blue Azul vermelho Células Vivas L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 24. Atividade da ácido fosfatase Culturas de Promastigotas Incubação com varias Diluições das drogas Células lisadas Medição da atividade da ácido fosfatase Pela adição de fosfato de p-nitrofenila Leitura 405nm L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 25. Ensaio MTT Placa de 96 poços 24h 50000 cel/poço cel /poço Aplicação das drogas 48h Aplicação do MTT 4h Formação do formazan Leitura da absorvância 570 nm Diluição com isopropanol Dodecil sulfato de sódio L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 26. Citometria de Fluxo L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 27. Citometria de Fluxo L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 28. Promastigotas Transgênicas L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 29. Amastigotas Transgênicas L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 30. Nucleotídeos Radioativos [3H]-timidina é incorporada ao DNA durante a divisão celular.  L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 31. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 32. CONCLUSÕES A triagem de drogas de diversos patógenos intracelulares in vitro é muito complicada por dificuldades de avaliar o número de patógenos remanescentes após tratamento medicamentoso. Para a triagem in vitro de novas farmacos leishmanicidas é necessário que seja um método confiável, reprodutível e simples. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 33. CONCLUSÕES De fato, os ensaios existentes apresentam desvantagens: contagem direta é demorado e difícil de executar, outras técnicas como FACS, e parasitas transgênicos necessitam de ferramentas e experiência específica, além disso, métodos espectrofotométricos validados não são suficientes. Os ensaios in vitro realizados com procedimentos padronizados representam a base para posteriores modelos de ensaios com animais, mas são necessários mais estudos para encontrar um método de assegurar resultados confiáveis, com os reagentes que não são tóxicos para culturas celulares e não são perigosos para o pessoal de laboratório. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 34. CONCLUSÕES Novas técnicas moleculares para a detecção e caracterização de genes ou mutações associadas a resistência do parasita são necessárias para melhorar os ensaios in vitro e também identificação e avaliação de novas drogas. Direções futuras podem incluir a aplicação dessas novas técnicas moleculares assim com também em um ambiente clínico. L.Fumarola et al. /Research in Microbiology 155 (2004) 224-230
  • 35. ARTIGO ORIGINAL 2 Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 36. Introdução A Leishmaniose Visceral (LV) é uma doença comum em áreas endêmicas de pacientes portadores de HIV Estima-se que no sul da Europa 2-9% dos pacientes com AIDS irão sofrer casos novos ou reincidentes de LV. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 37. Introdução Tratamento com Sais de antimônio Pentavalentes (Sb 5 ) Antimoniato de meglumina (Glucantime) Stibogluconato de sódio (Pentostam) Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 38. Introdução Tratamento com Sais de antimônio Pentavalentes (Sb 5 ) Antimoniato de meglumina (Glucantime) Stibogluconato de sódio (Pentostam) Uso de Amfotericina B deoxicolato (alternativo) ? Alguns efeitos tóxicos restringem o seu uso Efeitos equivalentes e melhores que os pentavalentes Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 39. Introdução No entanto, não foi encontrado nenhum registro de avaliação de eficácia e toxicidade de diferentes formulações Anfotericina B lipossomais em pacientes com HIV com LV. Novas formulações lipídicas de Anfotericina B tem demonstrado boa eficácia anti-leishmanicida, mostrando menor toxicidade em outros modelos experimentais Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 40. Objetivos do Estudo Determinar e investigar a eficácia e tolerabilidade de duas doses sincronizadas do complexo lipídico de Anfotericina B , comparado com o tratamento de referência ( antimoniato de meglumina ) em pacientes com HIV durante a primeira fase da LV Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 41. Pacientes e Métodos 15 maiores Hospitais da Espanha fizeram parte do estudo. O estudo foi autorizado pelo comitê de ética, aprovado pelas autoridades de saúde espanhola. Foi conduzido de acordo com o guia de boas práticas clínicas. Um termo de consentimento foi assinado por todos os participantes. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 42. Pacientes e Métodos Incluídos no estudo Pacientes HIV que tiveram o primeiro epsódio de LV durante o período de Agosto de 1997 e Setembro de 1999. Homens e Mulheres com idade maiores de18 anos ou mais velhos, incluidos por validação de seu diagnóstico de HIV (confirmado por Western Blot) e um primeiro episódio de LV parasitologicamente confirmado. LV foi diagnosticado avaliando os sintomas clínicos e esfregasso com corante GIEMSA positivo ou por culturas de Leishmanias tiradas da medula óssea, baço e fígado Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 43. Pacientes e Métodos DESENHO DO ESTUDO E PROTOCOLOS Multicentrico, clínico aberto, cego, randomizado de maneira central, experimental em paralelo Grupo 1 PACIENTES (LV e HIV+) Antimoniato de meglumina (Glucantime 20mg deSb5 /kg por 28 dias como controle ) Complexo lipídido de Anfotericina B duas dosagens: ABLC 3mg/kg (i.v.) por 5 dias ABLC 3mg/kg (i.v.) por 10 dias Grupo 2 PACIENTES (LV e HIV+) Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 44. Pacientes e Métodos DESENHO DO ESTUDO E PROTOCOLOS Avaliações iniciais do estudo eram a confirmação do HIV, Sintomas aparentes de Leishmaniose Visceral e exames físicos Também foi feito a contagem de Linfócitos T CD4+, hemograma completo e parametros bioquímicos foram feitos. Durante o período de tratamento, a evolução clínica foi avaliada diariamente, e todos os testes sanguíneos e bioquímicos eram feitos duas vezes por semana. Essa evolução foi também acompanhada após 1 e 5 meses de tratamento Eletrocardiograma foi feito no início, durante o tratamento, no final e 5 meses depois. O nível de toxicidade foi medido usando a escala da Organização Mundial de Saúde (WHO) - Grau 2 ou superior foi classificado como evento adverso. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 45. Pacientes e Métodos DESENHO DO ESTUDO E PROTOCOLOS O primeiro ponto final do estudo era a cura parasitológica ( presença do parasito Leishmania em esfregaço ou cultura da amostra de biópsia retirada dos orgão-alvo (medula-óssea, fígado e baço) entre 1 a 7 semananas após ter completado a terapia). Foi definido como falha terapêutica a presença do parasito em alguma amostra após o completo curso da terapia. Ensaios Parasitológicos Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 46. Pacientes e Métodos Análises Estatísticas 20 pacientes por grupo foram considerados suficientes para estimar os efeitos da terapia A proporção de pacientes com sucesso no tratamento foi comparado entre os grupos de tratamento (Fisher´s Exact Test) IC 95% foi estimado usando a distribuição binominal. Análise de segurança incluiu todos os pacientes que tinham tomado pelo menos uma dose da droga. A proporção de pacientes que mostraram reações adversas foi comparado pelo método de Fisher. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 47. Resultados Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 48. Resultados Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 49. Resultados Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 50. Conclusão Até o momento, não há um consenso geral sobre o tratamento em VL de pacientes HIV na Espanha. No entanto, antimoniais pentavalentes permanecem terapia de primeira escolha para os novos casos de LV na maioria dos hospitais Espanhois, porque a anfotericina B lipossomal é cara. Se o paciente desenvolve falha de intolerância, toxicidade ou tratamento grave, então anfotericina B lipossomal é administrada. Da mesma forma, anfotericina B lipossomal é a droga preferida em recaídas VL. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468
  • 51. Conclusão Em Resumo, embora todos os tratamentos – antimôniato de meglumina (28 dias) e Anfotericina B lipossomal (5 ou 10 dias) terem mostrado um resultado inicial de cura, a anfotericina B lipossomal uma taxa menor de efeitos adversos mais graves e não ocorreram óbitos durante o tratamento. Acredita-se que a Anfotericina B lipossomais , podem ser uma alternativa ao antimoniato de meglumina na terapia do HV-HIV. No entanto, mais ensaios clínicos com doses mais elevadas e estudos de farmacoeconomia são necessários para apoiar essa proposta. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 52, 464–468