Fármacos antineoplásicos

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Fármacos antineoplásicos

  1. 1. 1 – Explique o princípio usado para planejar fármacos antineoplásicos seletivos?Os antineoplásicos são em sua maioria fármacos anticrescimento, planejados nasuposição de que as células cancerosas multiplicam-se (sofrem mitose) sempre maisrapidamente do que todas as células normais.Entretanto, eles atingem também células normais, tais como células do sistemahematopoiético, mucosa interna, mucosa oral, folículos capilares e pele. Devendo-se aisso a toxicidade.2 – Cite e explique os problemas da quimioterapia antineoplásica:Objetivo = erradicar todas as células malignas sem afetar as células normaisProblemas:A - As diferenças bioquímicas e morfológicas entre as células normais e cancerosassão mínimas. ToxicidadeB – As células neoplásicas não são verdadeiramente estranhas ao hospedeiro.Geralmente, não suscitam respostas imunológicas. Exceção em certos casos.C – As células cancerosas desenvolvem resistência muito rapidamente aosantineoplásicos. Uso da terapia combinada.D – Alguns tumores são pobremente irrigados pelo sangue, dificultando o aceso dosfármacos. Uso de técnicas de infusão e perfusão regionais.E – Dificuldade em avaliar a utilidade terapêutica de fármacos potenciais. Resultados deanimais não podem ser extrapolados pata os seres humanos.F – Os antineoplásicos produzem efeitos colaterais muito graves.
  2. 2. G – Sob certas condições, os agentes antineoplásicos conhecidos, se não todos, sãotambém carcinogênicos3 - Classifique os fármacos antineoplásicos segundo sua estrutura química, citandoum exemplo de cada classeAgentes alquilantes – mostardasnitrogenadas - Ex: ciclofosfamidanitrosuréias – Ex: carmustinasulfonatos de alquila – Ex: bussulfanotriazenos – Ex: dacarbazina Antimetabólitos –análogos do ácido fólico – Ex: metotrexatoanálogos de pirimidinas – Ex: fluoruracilanálogos de purinas - Ex: mercaptopurinaCompostos de platina – Ex: cisplatinaAntibióticos - Ex: bleomicina; dactinomicina; daunorrubicina; doxurrubicina;mitomicinaProdutos vegetais –alcalóides da vinca – Ex: vincristina, vinblastinapodofilotoxinas – Ex: etopósido , tenipósidotaxanos – Ex: paclitaxel, doxetacelHormônios e análogos –Adrenocorticóides- Ex: dexametasona, prednisonaEstrogênios – Ex: dietilestilbestrol, fosfestrolProgestagênios- Ex: acetato de medroxiprogesterona, megestrolAntiandrogênios- Ex: flutamida, nilutamida, bicalutamidaAntiestrogênios e inibidores da aromatase – Ex: anastrazol, letrozolAnálogos de gonadorrelina – Ex: acetato de leuprolilda, acetato de gosserrelinaAnálogos da somastatina – Ex: lanreotida, octreotida Diversos – tretinoína e aliltretinoina (Inibe proliferação celular de célulashematopoiéticas, incluindo as leucemias mielóides humanas)
  3. 3. 4 – Considerando o agente alquilante abaixo, explique a importância de suaestrutura para a ação antineoplásica. Esquematize a ativação e o mecanismo deação. Cl O P N NH ClCiclofosfamida (alquilante antineoplásico)Os alquilantes são doadores de radicais alquila.São fármacos que após ativação formam ligação covalente cruzada com a dupla hélicedo DNA, RNA e inibem a síntese protéica.Esquema da ativação:O mecanismo geral de ativação destes fármacos envolve ciclização intracelular paraformar um carbocátion que pode transferir um grupo alquila para um constituintecelular.Em adição a alquilação, um mecanismo secundário pode ocorrer com as nitrosouréias, oqual envolve carbamoilação de resíduos de lisina de proteínas através da formação deisocianatos.
  4. 4. O carbocátion reage com uma base, tal como o N7 da guanina no DNA, produzindouma purina alquilada. Alquilação de um segundo resíduo de guanina, resulta em ligaçãocruzada entre alças do DNA.Agentes alquilantesMetabolismo da ciclofosfamida
  5. 5. 5 – Com relação ao metotrexato, justifique a atividade antimetabólica, com baseem sua estrutura. Explique a seletividade de ação e a afinidade enzimática. H2N N N R N N N O H X N OH X = OH R = H ácido fólico O HO O X = NH2 R = CH3 metotrexato ANTINEOPLÁSICO - ANTIMETABÓLITO (ANTAGONISTA METABÓLICO)O metotrexato é um antimetabólito do ácido fólico, tendo a estrutura muito parecida, éum análogo estrutural, que interrompe a sequência de reações, na via de síntese do ácidofólico, inibindo a diidrofolato redutase e a timidilato sintase.A seletividade se deve ao fato de que a célula cancerosa, por estar em divisão maisacelerada, tem avidez pelo ácido fólico.O metotrexato tem também afinidade 3.000 a 100.000 vezes maior pela enzima.
  6. 6. 6 -– Os derivados de platina exercem sua ação após ativação de sua estrutura.Explique onde e como eles se ligam ao receptor. OH3 N H3 N O Cl Pt PtH3 N Cl H3 N O O cisplatina carboplatinaComplexos de platinaApós ativação ligam-se ao DNA, particularmente ao N7 da guanina, formando ligaçõescruzadas intra e inter no DNA. Como resultado ocorre inibição da replicação etranscrição do DNA e quebras na héliceO sítio principal de interação é o N7 da guanina, mas interação covalente também podeocorrer com adenina e citosina.Os complexos de platina parecem apresentar interação sinérgica com outrosantineoplásicos.7 – Os fármacos abaixo são de primeira linha no tratamento de câncer dapróstata , como adjuvante ou na terapia de metástase. Com base em sua estrutura,explique o mecanismo de ação a nível molecular. F CH3 O O H OH H3C N CH3 HN HN SO2 O N O CH3 CH3 CF3 CF3 CF3 NO2 NO2 NO2flutamida bicalutamida nilutamida
  7. 7. AntiandrogêniosInibidores competitivos dos estrógenos, ligando-se ao seu receptor e induzindo tambémmudanças na forma tridimensional do receptor e inibindo sua ligação ao elementoresponsivo de estrógenos no DNA. Consequentemente, inibem o crescimento autócrinode células tumorais, capturando-as em G1 e diminuem a produção local de fator decrescimento pelos tecidos circundantes.Flutamida – aprovada pelo FDA, e, 1989, para tratamento de carcinoma da próstatametastático. O tratamento é mais eficaz quando usada simultaneamente com agonistasde LHRH, tais como acetato de leuproida.

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