Personalomics
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O documento discute como as novas gerações de sequenciadores de DNA podem levar ao futuro da "PersonalOMICs", onde vários aspectos genômicos, transcricionais, proteômicos e epigenéticos de um indivíduo são mapeados ao longo do tempo para entender a variabilidade fenotípica normal e patológica. Também discute como o sequenciamento em larga escala de genomas humanos já vem melhorando a compreensão da variação genética e estrutural entre indivíduos.
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- 1. PersonalOMICs: seria este o futuro onde nos levará as novas gerações de sequenciadores de ácidos nucléicos? Prof. Rinaldo Wellerson Pereira – rinaldo@pos.ucb.br Orientador Permanente Pós Graduação em Ciências Genômicas e Biotecnologia – UCB CAPEs 5 Pós Graduação em Educação Física – UCB CAPEs 4 Orientador Pontual Credenciado Pós Graduação em Patologia Molecular – UNB CAPEs 4 Membro do Comitê Gestor do Centro de Genômica de Alto Desempenho do DF Projeto Financiado pela FAP-DF e Gerido pela UCB, UNB, Embrapa (Agroenergia e Cenargen), Polícia Civil e LACEN-DF
- 2. Esta apresentação • Discutir a variabilidade fenotípica norma e patológica em humanos no contexto das novas gerações de seqüenciadores de DNA
- 5. Variação Fenotípica Normal • Wilt Chamberlain, jogador da NBA (basquete americano) e Willie Shoemaker, famoso Jockey
- 7. Transmissão da Variabilidade Fenótipos Mendelianos Fenótipos Complexos Monogênicos Poligênicos Raros Comuns Padrões de Herança Herança Multifatorial Fenilcetonúria Osteoporose Anemia Falciforme Diabetes Duchene Neoplasias ...... ......
- 8. Variação em seqüência Variação estrutural Variação química na cromatina Genômica Genoma Transcritômica mRNA ncRNA Epigenômica Proteômica Proteínas Ambiente Variação Normal ou Patológica
- 9. Genômica no entendimento de Fenótipos Complexos Variabilidade em Seqüência • Seqüenciamento do genoma humano de referência – Primeiro rascunho em 2001 – Versão final em 2004 • Variabilidade em seqüência – A partir de seqüência de um genoma de referência teve-se a possibilidade de se desenvolver bancos de dados com milhões de variações em seqüência (SNPs) – dbSNP – Métodos de genotipagem em larga escala – HapMap – GWAS, Genome Wide Association Studies
- 10. Genome Wide Association Studies CASO/CONTROLE TRANSVERSAIS • Milhares de indivíduos • Milhares de indivíduos • Milhares de SNPs • Milhares de SNPs • Correção Múltiplos Testes • Correção Múltiplos testes • SNPs com associação • SNPs com associação significativa significativa • Replicação dos resultados • Replicação dos resultados em outro grupo em outro grupo
- 17. Banco de dados
- 18. Qual o resumo dos GWAS até o momento • Grande número de variações, explicando pequena proporção do risco ou da variação nos fenótipos estudados – Altura – Osteoporose – Diabetes tipo II • Modelo CDCV (common disease common variant) para explicar arquitetura alélica de fenótipos complexos pode não ser a regra mas a exceção • Modelo de heterogeneidade como arquitetura alélica mais provável • Dados e tecnologias de genotipagem forma a base do “negócio” denominados por alguns de genômica recreacional
- 24. ????????????????????????????????????????????????? Genoma ????????????????????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????? mRNA ????????????????????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????? Proteínas ????????????????????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????? ????????????????????????????????????????????????? Variação Normal ou Patológica ?????????????????????????????????????????????????
- 26. Next-Generation Sequencing (NGS) em estudos de associação • Resequenciamento de regiões consistentemente idenficadas como associadas a determinado fenótipo em GWAS • Whole Genome Sequencing Association Studies – Personal Genomes
- 28. Personal Genomes
- 30. Genomas Individuais http://huref.jcvi.org/ http://jimwatsonsequence.cshl.edu/cgi-perl/gbrowse/jwsequence/
- 31. Genomas Individuais Bentley et al. http://www.illumina.com/HumanGenome/ Wang et al. http://yh.genomics.org.cn/
- 33. O que ganhamos com o sequenciamento de um grande número de genomas humanos? • Maior compreensão da variabilidade em seqüência • Maior compreensão da variabilidade estrutural • Identificação de variações raras
- 34. • Identificação de variações causais pelo resequenciamento de locos identificados em estudos de associação • Identificação de rearranjos estruturais • Depende da arquitetura alélica do fenótipo em questão
- 37. Detecção de CNVs por CGH
- 38. Detecção CNVs pela genotipagem de SNPs
- 39. Genome Research, 16:1575, 2006 Genome Research, 17:1675, 2007
- 40. Dificuldade ou quase impossibilidade de detectar eventos balanceados Inversões e translocações
- 42. CNVs e doenças complexas
- 43. Next Generation Sequencing amplia possibilidades de melhor caracterização da variação estrutural em genomas
- 45. CNVs somáticas - Mosaicismo • Mosaicismo não é um fenômeno novo em genética humana (boa revisão em Nature Genetics Reviews, 3:748, 2002), mas novas plataformas de análise genômica tem dado uma nova dimensão ao fenômeno
- 46. CNVs somáticas - Mosaicismo
- 47. CNVs somáticas - Mosaicismo
- 48. Transcritoma - RNAseq • Splicing Alternativo • ncRNA
- 49. Splicing Alternativo • 95% de sequências codificantes multiexônicas apresentam splicing altertivo • Estima-se que em média, cada sequências codificantes multiexônicas tenha 7 isoformas • Há variação interpopulacional e interindividual no repertório de isoformas em diferentes tipos celulares • No começo do começo do entendimento de como estas variações contribuem para a variabilidade normal e patológica • NGS tem clara vantagem sobre microarranjos baseados em transcritos conhecidos
- 52. ncRNAs (microRNAS) • Importante papel na regulação fina da expressão gênica • Importantes moduladores da expressão gênica via modificações epigenéticas
- 53. Perfis de microRNAs no soro Até o término da preparação desta apresentação não identifiquei nenhum artigo utilizando NGS para estudar perfil de microRNAS no soro
- 54. Epigenômica • Modificações na cromatina Histone Code
- 55. Epigenética/Epigenômica • Um genoma, vários epigenomas • Via pela qual fatores ambientais atuam em nosso genoma
- 57. Epigenômica • Metilação em DNA – Sequenciamento de DNA tratado com bisulfito
- 59. Epigenômica • Mapeando DNA associado à modificações em histonas (CHIP)
- 60. CHIP e NGS
- 62. Projetos e Redes em Epigenoma • http://www.epigenome.org • http://nihroadmap.nih.gov/epigenomics • http://www.heroic-ip.eu/ • http://www.epigenome-noe.net
- 63. NGS e Oncogenômica • Genomas de células neoplásicas – Variação em sequência e estrutural • Transcritoma de células neoplásicas – Isoformas, fusões gênicas – ncRNA • Epigenômica – Hipermetilações – Modificações em histonas
- 65. PersonalOMICs Sequência e estrutura Modificações epigenéticas do Genoma em diferentes tecidos em diferentes tecidos em diferentes momentos RNAs transcritos Conjunto de proteínas em diferentes tecidos Em diferentes tecidos e/ou fluídos e/ou fluídos em diferentes momentos Em diferentes momentos ????????????????????????????????????????????????? Correlação com variação fenotípica ????????????????????????????????????????????????? normal ou patológica ?????????????????????????????????????????????????
- 66. Antes de Finalizar • Seleção Mestrado/Doutorado UCB • http://www.ucb.br/posgraduacao/biotecnologia/inform.processoseletivo2009.htm • Seleção de Professores • http://www.ucb.br/posgraduacao/biotecnologia/17ºEditaldeSeleçãodeProfessor.pdf • Apresentação disponível em •