Quinina

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Quinina

  1. 1. QUININA O primeiro fármaco empregado no tratamento da malária foi a quinina , que é umalcalóide quinolínico presente em árvores nativas da América Central e do Sul, dogênero Cinchona, responsável pela atividade anti-malarial. A descoberta da quinina pelo Ocidente data do final do século XVI e início doséculo XVII, durante a conquista do Império Inca pelos espanhóis na região do Peru.Nessa época, os invasores espanhóis tomaram conhecimento de uma árvore usada pelosíndios para curar febre. Na América do Sul, os nativos (índios) dos Andes e outrostinham já usavam a casca da árvore da Cinchona para tratar a malária. A origem do nome Cinchona deve-se a um episódio que teria ocorrido em 1638,no Perú, quando a esposa do vice-rei, condessa Ana del Cinchon, contraiu malária. ACondessa teve a melhora do seu quadro de saúde, após sua febre ter sido tratada por umXamã, que lhe indicou uma infusão à base de casca da árvore que Lineu, anos maistarde, batizaria de Cinchona officinalis em homenagem à condessa.A introdução daquinina (1) no continente europeu só veio a ocorrer mais tarde, em 1658, porinterferência dos jesuítas.“O gênero Cinchona tem sido intensamente estudado desde a sua descoberta para a curada malária. As espécies do gênero Cinchona são consideradas, universalmente, como asque salvaram a humanidade da malária. Em 1643 foi reportada pelos jesuítas, pelaprimeira vez na Europa, sendo utilizada marcadamente durante as duas GuerrasMundiais” (ZEVALLOS, 1989; VERVEEN, 1984). O jesuíta chamado Padre Calancha descreveu as propriedades de cura da árvore naCrônica de Santo Agostinho:“Uma árvore cresce, que eles chamam de árvore da febre, na região de Loxa, cuja cascatem cor de canela. Quando transformada em pó, juntando-se uma quantidadeequivalente ao peso de duas moedas de prata, e oferecida ao paciente como bebida, elacura febre e... tem curado miraculosamente em Lima." Após sua introdução, sucedeu- se um período de intenso uso da quinina (1) notratamento de várias enfermidades (panacéia). Para suprir a demanda do mercado,
  2. 2. passou-se a cultivar a Cinchona em várias colônias européias, com espécies trazidas docontinente americano. Após um período de aproximadamente 200 anos do emprego daCinchona, Pelletier e Caventou isolaram a quinina (1) na École de Pharmacie de Paris,em 1820 das cascas de Cinchona e a identificaram como sendo um alcalóide. Só muitomais tarde foi reconhecida como um alcalóide da classe dos indolo-terpênicos.Quinina (1), fármaco antimalárico natural presente no gênero Cinchona A biossíntese da quinina envolve a condensação da triptamina e secologanina,levando a estriquitosidina, posteriormente ao corinanteol e finalmente após sucessivosrearranjos à quinina A obtenção de quinina de fonte vegetal perdurou até a Segunda GuerraMundial, quando as áreas de cultivo encontravam-se em meio à disputa bélica. O riscode contágio das tropas em combate, acarretando em baixas para os exércitos, provocouinvestimentos que estimularam os cientistas a obter a quinina de forma sintética. Issoaconteceu pelas mãos de Woodward e Doering, em 1945. Graças ao desenvolvidoestágio que a indústria alemã de corantes observava no início do século 20, obtendo,eficientemente, compostos heterociclícos coloridos de grande importância industrial àépoca, diversos compostos desta classe química, inclusive heterociclícos quinolínicos,foram ensaiados contra a malária. Isso resultou na descoberta da cloroquina, que possui, em semelhança à quinina,o núcleo quinolínico.A síntese da cloroquina,dá-se inicialmente pela reação clássica decondensação da 3- cloroanilina e dietil-2-cetobutirato,para a obtenção da imina. A imina, quando aquecida em solvente de alto ponto de ebulição, leva ao deslocamento dogrupamento etoxila, com conseqüente ciclização. Ainda na mesma etapa, com oemprego de condições de saponificação, é obtido o intermediário ácido. Adescarboxilação e conversão do grupamento enol de é feita pelo seu aquecimento na
  3. 3. presença de oxicloreto de fósforo. Na última etapa, o halogênio é deslocado, via reaçãode substituição nucleofílica aromática (SNAr), por uma amina primária, para a obtençãoda cloroquina. “Uma intensa competição para se identificar a espécie com o mais alto teor dessecomposto, foi o que causou a extinção de populações de plantas de cinchonas selvagens no início doséculo XIX e induziu o estabelecimento de plantações das espécies.Posteriormente, com o sucesso dosholandeses no cultivo de Cinchona calisaya, Java tornou-se o centro mundial de produção dequinina”(CARVALHO; KRUG, 1944; ANDERSSON, 1998). A cinchona compreende várias espécies chamadas vulgarmente de ‘cascarilla,árvore da quina ou árvore do quinino’,que contém quinina (alcalóide com propriedadesantifebrífugas) na sua casca, das quais foram extraídas grandes quantidades, no Peru ena Bolívia.Uso popular É utilizada entre a população a partir de chás,em que se coloca a casca dacinchona deixa-se cozinhar por cerca de 10 minutos, após esse tempo, retira-se do fogoe deixa-se repousando,por 10 minutos. Côa-se e está pronto para o uso. As partes usadas são o talo e a casca da raiz. Estas partes são, secadas paraconfecção de extratos líquidos, tabletes, tinturas ou pó. As cascas podem ser raspadasdas plantas no local ou descascada de ramos podados.Compostos químicos /extraídos “Os compostos químicos das espécies do gênero Cinchona são os alcalóides quinólicos (quinina,quinidina, dihidroquinidina, cinconidina, cinconina e dehidrocinconina) e indólicos (dihidroquinamina e3epi-dihidroquinamina), com a quinina apresentando a mais alta atividade antimalárica” (VERPOORTE;SCHRIPSEMA; VAN-DER-LEER, 1988). Muitos agentes antimaláricos (como a primaquina, cloroquina, amodiaquina emefloquina ) contêm um anel quinolina e são potentes inibidores reversíveis do CYP;porém, a atividade inibitória não está associada com a estrutura da quinolina, uma vezque o nitrogênio da piridina está inacessível pelo impedimento estéreo. Em vez disso, ogrupo amino em substituintes do anel quinolina parece ser o determinante primário dapotência inibitória observada nestes compostos. Acredita-se que o grupo amino terminal
  4. 4. da primaquina está envolvido na ligação direta com o Fe+++ do heme (MURRAY &FARREL, 1986).FIGURA 1 - Estrutura dos agentes antimaláricos - primaquina, cloroquina, amodiaquina e mefloquina.Ação FarmacológicaA quinina e a quinidina são utilizadas, ao nível do miocárdio, contra problemas deeretismo cardíaco e anginas precordiais; o clohidrato de quinina para esclerosis deorigem hemorroidal; o escorbato de quinina, associado à vitamina B, para o tabagismo epara cãibra, ademais é analgésica e antipirética (REA, 1995).A quinina possue ação farmacológica contra febrífugas, antimaláricas, tonificante,adstringente e cicatrizante. A quinina é usada como aditivo amargo nos alimentos e bebidas (BRUNETON,2001) e na indústria química nas catálises e imobilizações de matrizes poliméricas(VERPOORTE; SCHRIPSEMA, VAN-DER-LEER, 1988). A quinidina comoantifibrilante é adequada ao tratamento preventivo da taquicardia, justificando que 30 a50% da produção de quinina é transformada por meios físicomecânicos em quinidina(PRINZ, 1990; BRUNETON, 2001). Os alcalóides quinolínicos apresentam atividade
  5. 5. contra o vírus da batata (VERPOORTE; SCHRIPSEMA, VAN-DER-LEER, 1988) e osindólicos do tipo cincofilinas contra as bactérias gram-positivas (REA, 1995Ações Tóxicas Exceder-se nas dosagem indicadas pode para o uso interno pode acarretar emnáuseas e vômitos. O quinino é, infelizmente, o mais tóxico dos antimaláricos. O emprego combinadodo quinino com a clindamicina, tetraciclina, ou com a associação sulfadoxina–pirimetamina, permite o uso do quinino por tempo mais curto, e portanto com menorespara-efeitos. O conjunto dos para-efeitos mais comumente determinados pelo quinino édenominado cinchonismo (de Cinchona officinalis, o nome científico da quina, oarbusto do qual o quinino é extraído), e consiste em tinitus, náusea, mal-estar eborramento da visão. Estes sintomas são em geral moderados em intensidade, e nãoimplicam na necessidade de interrupção do tratamento. Doses tóxicas de quinino produzem reações mais graves, incluindo hipotensão,choque, distúrbios de condução miocárdica, cegueira, surdez e alterações do sistemanervoso. Estas reações raramente são vistas no tratamento da malária, sendo maiscomuns em caso de tentativa de suicídio, nas áreas onde a medicação está à disposiçãodas populações. Reações de hipersensibilidade também ocorrem e manifestam-se porexantema, prurido, febre e crises asmatiformes. A trombocitopenia e a leucopenia(mediadas por mecanismo imunológico) decorrentes do uso do quinino são muito raras.O quinino é o mais poderoso estímulo conhecido à secreção de insulina e pode provocarhipoglicemia, especialmente em pacientes com malária grave ou em gestantes. Noentanto, o uso do quinino é seguro durante a gravidez. Apesar de ser empregado namedicina caseira como medicação abortiva, o quinino não é ocitócico. Na gestante comformas graves de malária, o quinino pode impedir o trabalho prematuro ou oabortamento induzido pela doença. A casca de quina passou a ser usada como medida profilática para prevenção damalária.A industria de bebidas aproveitou a oportunidade e passou a oferecer produtoscontendo quini.Criaram-se assim o vinho quinado,e a água tônica de quinino.Com otempo,esse produtos popularizaram-se e passaram a ser anunciados como bebidastônicas.Como são amargas,passaram a ser usadas também como aferientes.

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