Farmacologia dos Anticoagulantes, Antiagregantes e Fibrinolíticos
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[1] O documento discute os sistemas envolvidos na hemostasia e suas fases, incluindo a fase vascular, plaquetária, de coagulação sanguínea e fibrinolítica. [2] Aborda detalhadamente os fatores de coagulação, anticoagulantes como a heparina e seus derivados, antagonistas da heparina, antiagregantes plaquetários e fibrinolíticos. [3] Fornece informações sobre os mecanismos de ação, indicações e efeitos adversos dos principais fármacos
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- 1. Farmacologia dos Anticoagulantes, Antiagregantes Plaquetários e Fibrinolíticos. Carlos Darcy Alves Bersot Título Superior em Anestesiologia-SBA Médico Anestesiologista do Hospital Federal da Lagoa-SUS Médico Anestesiologista do Hospital Pedro Ernesto-UERJ
- 2. Hemostasia • Hemostasia é o processo pelo qual o organismo interrompe o sangramento espontanemente e mantém o sangue em estado fluido dentro do compartimento vascular Sangramento Coagulação Homeostase
- 3. Hemostasia SISTEMAS ENVOLVIDOS EM MANTER A HEMOSTASIA: Sistemas maiores: Sistema vascular Plaquetas Sistema da coagulação Sistema fibrinolítico Sistemas menores: Sistema cinina Inibidores proteases Sistema de complementos
- 4. LESÃO VASCULAR Subendotélio Fator tecidual exposto exposto Adesão e Vasoconstrição Coagulação Agregação das sangue plaquetas Hemostasia
- 5. The Hemostatic System Accidental injury vs. pathological injury Coagulation cascade – platelet activation and coagulation vasospasm platelets (5HT, TXA2) platelet plug adhesion, activation, aggregation fibrin plug extrinsic, intrinsic (humoral) Recanalization fibrinolysis
- 6. FASES DA HEMOSTASIA: 1.- FASE: VASCULAR 2.- FASE: PLAQUETÁRIA 3.- FASE: COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 4.- FASE: FIBRINÓLISE
- 7. FASES DA HEMOSTASIA: 1.- FASE: VASCULAR 2.- FASE: PLAQUETÁRIA 3.- FASE: COAGULAÇÃO SANGUÍNEA 4.- FASE: FIBRINÓLISE
- 8. Vasoconstrição Vaso sangüíneo cortado ou rompido Estímulo de trauma Contração da parede do vaso Reflexos nervosos Espasmo Miogênico local Fatores humorais locais
- 9. Hemostasia Sangramento Coagulação Homeostase
- 10. The Haemostatic Balance Bleeding Clotting
- 11. Hemorragia Agregação Coagulação Fibrinólise plaquetaria
- 12. The Haemostatic Balance Clotting Bleeding
- 13. Artéria Trombose Necrose Isquêmia
- 14. Veia Trombose Tecidos drenados Edemaciados e inflamados Veia profunda embolia pulmonar
- 16. Plaqueta Discos ovais ou redondos 2- 4 µ m de diâmetro Formadas na medula óssea a partir dos mega- cariócitos 150,000- 300,000 Vida média: 8- 12 dias Na sua superfície encontra-se uma cobertura de glicoprotéica
- 17. Plaqueta características funcionais Moléculas de miosina e actina - Trombostenina Resíduos de retículo endoplasmático e aparelho de Golgi Mitocôndrias ( ATP- ADP) Prostaglandinas Fator estabilizador de fibrina Fator de crescimento
- 18. Platelet adhesion and aggregation Platelet activation
- 19. Platelet Activation Pathways COLLAGEN THROMBIN ADP GpIIb/IIIa GpIIb/IIIa GpIIb/IIIa Aggregation Adrenaline Platelet Gp Ib Adhesion vWF Endothelium Exposed Collagen
- 20. Hemostasia Secundária The Classic Coagulation Pathway
- 21. Fator de coagulação Sinônimos Fibrinogênio Fator I Protrombina Fator II Fator Tecidual Fator III; Tromboplastina tecidual Cálcio Fator IV Fator V Pró-acelerina; Fat. Lábil Ac-globulina (Ac-G) Fator VII Acelerador sérico da conversão de protrom- bina (SPCA); próconver- tina; fator estável
- 22. Fator de coagulação Sinônimos Fator VIII Fator anti-hemofílico (AHF); globulina anti- hemofílica (AHG); fa- tor anti-A hemofílico Fator IX Componente plasmá- tico da tromboplastina (PTC); fator Christmas; fator B anti-hemofilico Fator X Fator Stuart; Fator Stuart- Prower
- 23. Fator de coagulação Sinônimos Fator XI Antecedente plasmatico da tromboplastina (PTA); fator C anti-hemofílico Fator XII Fator Hegeman Fator XIII Fator estabilizante da fibrina Pré-calicreína Fator Fletcher Cininogênio de alto Fator Fizgerald; HMWK peso molecular Plaquetas
- 26. TESTES DE COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA Tempo de sangramento Dura 1-6 mim. ( falta de plaquetas) Tempo de Coagulação ( feito de tubo ensaio) Dura 5 - 10 mim. (hemofilia, mas deficiência de qualquer um dos fatores na via intrínseca) Tempo de Protrombina Oxalato- Ca++ Fator tecidual Dura 12 s ( Via extrínica)
- 27. Prevenção de Coagulação Sanguínea fora do corpo Sangue removido do corpo e mantido num tubo de ensaio coagule normalmente 6 mim. Recipientes siliconizados (dura 1 h.) Evita-se a ativação por contato das plaquetas e fator XII Heparina Oxalato, Citrato de sódio, Amônio de potássio
- 28. Anticoagulantes Intravasculares Fatores Endoteliais superficiais Antitrobina III e ação antitrombínica da fibrina Heparina Alfa 2 Macroglobulina
- 29. Fatores Endoteliais superficiais Superfície lisa do endotélio evita ativação por contato do sistema intrínseco Camada de glicócálice ( Mucopolisacarido) Trombomodulina
- 30. Lise dos coágulos formados- Plasmina Proteínas plasmáticas Plasmigênio ou profibriolisina ativador tecidual de plasminogênio (t-Pa) plasmina ou fibriolosina alfa 2 antiplasmina Digere as fibras de fibrina, fibrogênio fator V, Fator VIII, protrombina e fator XII
- 31. Classificação dos Anticoagulantes Heparina Heparinas de baixo peso molecular Enoxaparina Dalteparina Certoparina Nadroparina Tinzaparina Logiparina Ardeparina Parnaparina Inibidores diretos da trombina Hirudina Bivalirudin Inogatran Efegatran Anticoagulantes orais Varfarina Dicumarol Femprocumom
- 32. Classificação dos Inibidores de plaquetas Antiplaquetarios Aspirina Dipiridamol Ticlopidina Clopidogrel Antagonistas de receptor IIB-IIIa Lamifidam Eptifibatide Tirofibam Sibrafibam Xemilofibam Orbofibam Abciximab Lefradafidan
- 33. Classificação dos Trombolíticos Estreptoquinase Uroquinase Altelplase (t-PA) Anistreplase Reteplase (rPA) Saruplase Estafiloquinase Lanoteplase (nPA) Vampire bat PA
- 34. Classificação dos Anticoagulantes Heparina Heparinas de baixo peso molecular Enoxaparina Delteparina Inibidores diretos da trombina Hirudina Anticoagulantes orais Varfarina Dicumarol
- 35. Classificação dos Inibidores de plaquetas Antiplaquetarios Aspirina Dipiridamol Ticlopidina Clopidogrel Antagonistas de receptor IIB-IIIa Tirofibam Abciximab
- 36. Classificação dos Trombolíticos Estreptoquinase Uroquinase Altelplase (t-PA)
- 37. Heparina Descoberta em 1916 por McLean (estudante do segundo ano de medicina da Johns Hopkins university) Glicosaminoglicano encontrado nas granulações dos mastócitos A heparina é comumente extraída da mucosa intestinal suína e do pulmão de bovino
- 38. Heparinas de baixo peso molecular São preparações de heparima de mucosa porcina despolimerizada, preaparada por métodos digestivos químicos ou enzimaticos Enoxaparina Dalteparina
- 39. Antitrombina III Sintetizada no fígado e circula em concentrações plasmáticas aproximadas de 2,6 µ M Trombina Inibe IIa IXa Xa Fatores de coagulação ativados das vias comuns XIa intrínsecas XIIa Calicreína Tem uma atividade pequena contra o VIIa
- 40. Anti-coagulantes injetáveis: Heparina, HBPM Esses fármacos atuam por meio do aumento da taxa de ação do inibidor natural AT III, que inativa a Xa e trombina (e também XIIa, XIa, IXa) Atuam tanto in vivo quanto in vitro As HBPMs têm o mesmo efeito sobre o fator X que a heparina, mas exercem efeito menor sobre a trombina e ação menor sobre a função plaquetária
- 41. Antitrombina III Efeito anticoagulante AT III AT III 1 Trombina AT III Heparina AT III 1000
- 42. AT III IIa Heparina AT III Xa Heparina AT III Xa LHWHs
- 44. Heparinas de baixo peso molecular: Vantagens •Farmacocínetica previsível •Não requerem monitoramento ou ajuste de dose •Baixa incidência de trombocitopenia •Baixo risco de sangramento •Baixo risco osteoporose •Não são neutralizadas pelo fator IV plaquetário •Doses subcutâneas fixas,ajustadas por peso •Uso ambulatorial (auto-administração)
- 45. Heparina: Indicações clinicas •Trombose venosa e embolia pulmonar •Tromboembolismo recorrente •Angina instável ou infarto agudo do miocárdio (tratamento inicial) •Durante e após angioplastia ou colocação de “stent” e durante cirurgia de “bypass” •Coagulação intravascular disseminada •Uso associado com anticoagulante oral primeiros 4 a 5 dias ) American College of Chest Physicians 5ht Consenus on Antithrombotic Therapy 1998
- 46. Heparina A unidade USP de heparina é a quantidade que impede a coagulação de 1,0 ml de plasma citratado de carneiro durante uma hora após acréscimo de 0,2 ml de Ca Cl2 a 1%
- 47. Heparina: Efeitos diversos Doses altas podem interferir na agregação plaquetaria Lipêmico causa liberação de lipoproteína Lipase que hidrolisa os triglecerídios em glicerol e ácios graxos livres Os fatores de crescimento fibroblasticos básicos e ácidos (aFGF e bFGF) ligam a heparina com uma afinidade elevada
- 48. Heparina: Efeitos adversos •Hemorragia 1 - 33% (tratada pela interrupção da terapia e, quando necessário, pela administração do sulfato de protamina) •Trombocitopenia (3 %) surge dentro de 2 -14 dias após o iniciado o tratamento. (caudada por IgM ou IgG dirigidos contra complexos de heparina e do fator plaquetario 4 •Discretas elevações de transminases hepáticas •Osteoporose ( 3-6 meses) •A heparina inibe a síntese de aldosterona ( K+ )
- 49. Heparina: Antagonista Sulfato de Protamina In vitro ligam-se firmemente à heparina e neutralizam seu efeito anticoagulante In vivo a protamina também interage com as plaquetas,o fibrinogênio e outras protéinas plasmáticas e pode causar efeito anticoagulante. Administrar a quantidade mínima: 1 mg de protamina para cada 100 U heparina que permaneçam no paciente (IV lentamente até 50 mg durante 10 minutos)
- 50. Heparina: Antagonista Sulfato de Protamina Utilizado na hemorragia potencialmente fatal É utilizada rotineiramente para reverter o efeito coagulante da heparina após cirurgias cardíacas e outros procedimentos vasculares Efeitos colaterais Reações anafiláticas 1% dos pacientes com diabetes melito que tenham recebido insulina contendo protamina ( Insulina NPH ou insulina protamina zinco) Vasoconstrição pulmonar, disfunção ventricular direita, hipotensão sistêmica e neuropatia transitória
- 51. Warfarin Mechanism of Action Vitamin K Antagonism VII of Synthesis of Vitamin K IX Non X Functional Coagulation II Factors Warfarin
- 52. Warfarin Mechanism of Action
- 53. Varfarina ptn Fármacos que deslocam os anticoagulantes dos Drogas locais de ligação à antiinflamatorias albumina plasmática não esteroides Hidrato De Cloral
- 54. Varfarina Cimetidina, ciprofloxacina, Fármacos que imipramina, cotrimoxazol, inibem as enzimas cloranfenicol, salicilatos, microssomais metronidazol, amiodarona, azóis
- 55. Varfarina Fármacos que Rifampicina provocam indução Griseofulvina Carbamazepina as enzimas Barbituratos microssomais
- 56. Fatores que aumentam o feito farmacológico dos anticoagulantes orais Redução da vit. K, antib. de amplo espectro Fármacos que inibem enzimas microssomiais: -cimetidina, salicilatos, imipramina, cotrimoxazol, cloranfenicol, ciprofloxamida, metrodinazol, amiodarona, azóis antifúndicos Fármacos que prejudicam agregação plaquetária e a sua função: AINS, ticlopidina, moxolactama, carbenicilina Fármacos que deslocam dos locais de ligação
- 57. Fatores que reduzem o feito farmacológico dos anticoagulantes orais Gestação Sindrome nefrótica e anemia Drogas que provocam indução das enzimas microssomais hepáticas: rifampicina, carbamazepina, barbituratos, griseofulvina, anticoncepcionais orais e penicilinas
- 58. Terapêutica Anticoagulação: heparina, cumarínicos Trombose arterial Fibrilação atrial Cardiomiopatia Embolia cerebral Cirurgia de quadril Prótese vascular Cardiomiopatia valvar Trombose venosa
- 59. Problemas clínicos Heparina Provoca hemorragia, trombocitopenia, hipersensibilidade, hipercoagulabilidade transitória quando é interrompida Varfarina Provoca hemorragia, interações medicamentosas, indução de enzimas metabolizadoras da droga; alguns indivíduos são resistentes
- 60. Warfarin Ptn C
- 61. Warfarin
- 62. Uso clínico da vitamina K O tratamento e/ou prevenção de: hemorragia devida a drogas anti- coagulantes orais doença hemorrágica do recém nascido deficiências de vitamina K: - espru, doença celíaca, esteatorréia - ausência de bile.
- 64. Terapêutica Inibição da agregação plaquetária: Aspirina Acidente vascular cerebral Após cirurgia de derivação coronariana Nova estenose após angioplastia ou trombolise Infarto do miocárdio Crise isquêmica transitória
- 65. Problemas clínicos Aspirina Irritação gastrointestinal dose- dependente, hipersensibilidade, sindrome de Reye em crianças Ticlopidina X Clopidogrel Neutropenia reversível, rashes cutâneos
- 66. Antagonistas do receptor IIb/ IIIa Lamifidam Tirofibam Xemilofibam Abciximab Sibrafibam Orbofibam
- 67. Trombolíticos Estreptoquinase Uroquinase Estafiloquinase
- 68. Protrombina Trombina Fibrinogênio Fibrina
- 69. Protrombina Plasminogênio Trombina Trombolíticos + Fibrinogênio Fibrina t-PA Plasmina
- 70. Plasminogênio Estreptoquinase + Uroquinase Alteplase Plasmina + Produtos de Fibrina degradação de fibrina
- 71. FIBRINOLÍTICOS Antígenico Estreptoquinase Uroquinase Altelplase (t-PA) Baixa Alta
- 72. Terapêutica Fibrinólise: Estreptoquimase, uroquinase, ativador tecidual de plasminogênio Infarto agudo do miocárdio Trombose venosa profunda Embolia pulmonar
- 73. Fármacos usados no tratamentos dos sangramentos Sulfato de protamina Vitamina K Ácido amino-capróico e ácido tranexâmico Desmopresina
- 74. TESTES DE COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA TC: 6 min CPDA- não coagula Recalcificado – 2-3 min Recalcificado com Kaolin- 33s Recalcificado com Tromboplastina -12s
Notas do Editor
- Multiple pathways are responsible for platelet activation. Platelets adhere to damaged blood vessels via cell surface adhesion molecules and their membrane receptors such as glycoprotein Ib/IX (GP Ib/IX), the ligand for von Willebrand factor (VWF), which in turn can activated platelets and cause conformational changes. Further, other activators including thrombin, adrenaline, ADP, and collagen can also activate platelets. When activation occurs, the glycoprotein IIb/IIIa membrane receptor (GP IIb/IIIa) is exposed. This receptor forms bridges using fibrinogen resulting in aggregation. Platelet activation also exposes a phospholipid surface (meeting place) upon which coagulation proteins carry out their reactions. The sequential activation of these coagulation factors ultimately leads to the formation of fibrin, which is a critical component in stabilizing the hemostatic plug. Thrombin when generated, plays a pivotal role in hemostasis, via both fibrin conversion and platelet activation.
- Warfarin acts as an anticoagulant by blocking the ability of Vitamin K to carboxylate the Vitamin K dependent clotting factors, thereby reducing their coagulant activity.
- Warfarin works by interfering with internal recycling of oxidized Vitamin K to the reduced form. When warfarin is given, the oxidized form of Vitamin K builds up in the blood leading to a deficiency of reduced Vitamin K and a decrease in carboxylation of prothrombin. Warfarin interferes with –carboxylation of terminal glutamic acids on the procoagulant proteins, Factors II, VII, IX, and X. –carboxylation from the Glu to the Gla form of these proteins in a critical step in the biosynthesis of these proteins that is required their normal function in coagulation. – carboxylation is a post-translational step that is Vitamin K dependent and linked to the oxidation of hydroquinone (the active cloting form of Vitamin K) to the Vitamin K epoxide. The reaction uses molecular oxygen for the conversion of hydroquinone to the epoxide, and CO 2 , for the –carboxylation of the glutamic acid residues on the Vitamin K dependent proteins from the inactive carboxylation of the glutamic acid residues on the Vitamin K dependent proteins from the inactive Glu to the active Gla form. Under normal physiologic circumstances, Vitamin K is absorbed as the quinone form (Vitamin K 1 ). The quinone is reduced to the hydroquinone (the reduced form), which in turn is oxidized to Vitamin K epoxide (the oxidized form). The active cofactor form of Vitamin K (hydroquinone) is then regenerated through two reduction steps. First the 2–3 epoxide is reduced to the quinone (the dietary source of Vitamin K 1 ). This is then reduced to the hydroquinone which, when recycled to the epoxide, acts as the cofactor for the Glu to Gla conversion of the Vitamin K dependent coagulation factors by blocking both reduction steps, thereby depleting the stores of the hydroquinone form of Vitamin K.