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Padrões de Herança Monogênica
       e Não-tradicional
PADRÕES DE HERANÇA
MONOGÊNICA ou MENDELIANA

       Carolina F. Moura de Souza
       Serviço de Genética Médica - HCP
       Departamento de Genética-UFRGS
Distrofia muscular Duchenne
                                    Estenose Hipertrófica Piloro
                                                   Diabetes Tuberculose


                           Genético             Ambiental


    Fenilcetonúria                         Espinha bífida


                                                                          Escorbuto


                        Raras                               Comuns
                     Unifatoriais                      Multifatoriais
           Risco recorrência mais alto          Risco recorrência mais baixo
Alguns conceitos:
  •   Lócus: posição do gene em um cromossomo

  •   Alelo: formas alternativas de informação genética num lócus

  •   Genótipo: constituição genética em todos os locis ou em um
      lócus isolado
  •   Fenótipo: expressão observável de um genótipo – a nível
      bioquímico ou morfológico
  •   Homozigoto: alelos idênticos
  •   Heterozigoto:alelos diferentes. Heterozigoto composto –
      presença de 2 alelos mutantes diferentes
Tipos de Herança

• Autossômica Recessiva

• Autossômica Dominante

• Ligada ao Sexo (cromossomo X):
  recessiva, dominante
Herança AR

                         Aa                Aa
        A?                                                      A?



                               Aa                      Aa


                                     aa      aa        Aa
• afeta homens e mulheres em igual proporção;
•afeta apenas uma geração de uma irmandade;                 Fenilcetonúria
•herda-se um alelo mutante de cada genitor (normais)        Fibrose cística
•consangüinidade é freqüente;
•risco de recorrência é de 25%
•homens e mulheres afetados em
                                                   igual proporção e com a mesma

Herança AD                                         probabilidade de transmitir o
                                                   fenótipo aos seus descendentes;
                                                 • transmissão vertical- risco 50%
                                                 • todas as formas de transmissão
                                                  são observadas
     Aa                   aa                     •penetrância/expressividade/mutação
                                                 nova/mosaicismo germinal
                                                 •AA mais grave que Aa?

                     Aa                     Aa
                               Aa
                                                               Neurofibromatose
Aa     Aa                  Aa        Aa     Aa                 Hipercolesterolemia
                                                               familiar
                                                               Acondroplasia
 Polidactilia MsIs             Polidactilia MsIs e MsSs
                                                                Normal
• Retinoblastoma: AD, penetrância 90%
• Qual é o risco de um indivíduo afetado ter
  um filho com retinoblastoma (cônjuge não é
  afetado)? 1/2 x 90/100 = 1/2 x 9/10 = 9/20
  = 0,45 = 0,45 x 100 = 45%
Herança recessiva ligada ao X
                                •afeta homens predominantemente;
                                •transmissão através de portadora
                                para seus filhos homens;
       XHY         XHXh         •homens afetados não transmitem a
                                doença para seus filhos do sexo
                                masculino;
XhY                             •hemizigotos.
         XHXh      XHY    XHY   •O gene jamais se transmite de
                                homens para homens

XhY    XHXh
                                Hemofilia clássica
                                Daltonismo
 XhY         XHY                Distrofia muscular de Duschene
• Mas lembrem: nem todo o cromossomo X é
  inativado!!!
• A região pseudo-autossômica do
  cromossomo X nunca é inativada.
Herança dominante ligada ao X


                                X RX r        -homens e mulheres afetados;
       XrY
                                              -mulheres afetadas mais
                                              freqüentemente;
X RY                                          -mulheres mais levemente afetadas;
                X RX r    XrY      X RY       -homens transmitem a doença apenas
                                              para suas filhas mulheres- homens
                                              afetados não tem nenhum filho
           X RX r                             afetado e nenhuma filha normal
                           X RY
                                                  Raquitismo hipofosfatêmico
                                                  Deficiência de OTC
  XrY           X RY
                                                  Síndrome de Rett
Fenótipo mais grave      Fenótipo mais leve
Normal
Lei de Hardy-Weinberg
• p2 + 2pq + q2 = 1
Se freqüência do alelo q é 0,1, a freqüência do
  alelo q será 0,9
A freqüência de homozigotos pp será 0,81
A freqüência de heterozigotos pq será 2 x 0,1
  x 0,9 = 0,18
A freqüência de homozigotos qq será 0,01
PADRÕES DE HERANÇA
 NÃO-TRADICIONAL

    Carolina F. Moura de Souza
    Serviço de Genética Médica - HCP
    Departamento de Genética-UFRGS
Características não
        mendelianas


• Imprinting genômico
• Repetição de expansões
• DNA mitocondrial
 há doenças genéticas que não seguem estes padrões de herança
tradicionais – monogênicas.
              Postulados que apresentam exceções
            1. Os alelos mutantes são transmitidos dos
            pais para a prole de modo inalterado
            EXCEÇÃO: doenças de expansões de
            nucleotídeos.
            2. Os alelos de um dado gene de ambos os
            pais são expressos na prole de modo igual
            EXCEÇÃO: doenças com imprinting
            genômico.
            3. A herança mendeliana clássica mostra
            padrões    de  herança  nuclear   cujos
            heredogramas   seguem   padrões    bem
            estabelecidos EXCEÇÃO: doenças com
            mutação no DNA mitocondrial.
Doenças com Expansões de
      Nucleotídeos
Doenças com Expansões de Nucleotídeos
  Seqüências repetidas de trinucleotídeos (geralmente):

   ocorrem ao longo de todo genoma humano (introns e exons)
  considerados como polimorfismos na população
   transmissão estável para a prole

    CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG
     1   2   3   4   5   6 ...... 34 normal


  Pré-mutações e mutações:
  os valores que ultrapassam a variação normal são divididos
 em pré-mutações e mutações. As pré-mutações e as mutações
 são instáveis.
Pré-mutação:

 expansões acima da variação normal, mas que são associadas
com um fenótipo normal (geralmente)
 instáveis em sua transmissão para a prole e podem levar a uma
mutação completa na prole.


         CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG
          1   2   3   4   5   6 ...... 36 pré-mutação
                                   expansão                       (fenótipo
        normal)

    Transmissão para a prole

CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG
1        2      3       4      5      6 ......   80 mutação(fenótipo alterado)
 Para cada uma das doenças genéticas causadas por repetições de
trinucleotídeos: tendência para o tamanho da repetição do alelo
aumentar quando a pre’-mutação é transmitida para a prole.
 Quanto maior for a expansão, maior a chance de ocorrer
expansão na próxima geração.
 Tamanho da repetição: correlação forte com a gravidade da
doença e idade de início dos sintomas.
 Expansão: influenciada pelo sexo do genitor que a transmite.
Ver tabela 4.3, página 94 do Jorde.
 Fenômeno de antecipação:
 Aumento na gravidade das características clínicas e
diminuição da idade de início dos sintomas a medida que o
gene é passado de geração a geração.
 é devido à mutação dinâmica que aumenta de tamanho
através de gerações sucessivas.
 como o tamanho da expansão se correlaciona com a
gravidade dos sintomas e a idade de início tem se visto
um aumento na severidade e início mais precoce dos
sintomas a cada geração sucessivaANTECIPAÇÃO.
 Mecanismo pelo qual as expansões levam à doença:
incertos.
    Ex1. X frágil (mutação completa metilação de
ilha CpG, provável promotor do gene FMR1
silenciamento do gene)
  Ex2. Doenças específicas neuronais repetições
CAG poliglutaminas
Doença de Huntington - clínica

Perda progressiva do controle motor (coréia)
Distúrbios psiquiátricos (demência/distúrbios afetivos)
 Curso clínico progressivo: intervalo diagnóstico-morte 15 anos
História natural: dificuldade de deglutição pneumonia de aspiração
 1ª causa de morte; ICR e hematoma subdural (TCE), suicídio.
 Tratamento: suporte (haloperidol e benzodiazepínicos para a coréia,
antidepressivos e antipsicóticos em geral para o quadro psiquiátrico).
Doença de Huntington - Genética

                                               Herança: AD




   Epidemiologia:      1:20.000 caucasianos
                       idade de início:30-50 anos (2-80)
Localização:                 4p16.3          Taxa de mutação:1:106/lócus/geração

                             Pessoas não-afetadas:11-35 cópias CAG (pré-m: 27-35)
                              Pessoas com a doença: 36-100 cópias CAG (alelos de
   cromossomo 4              36-40 têm penetrância reduzida)


Expansão das repetições: via paterna; 80% dos casos com início antes dos 20 anos
têm expansões maiores transmitidas pelo pai.
Produto gênico Huntingtinina função:desconhecida. Quando mutada: leva a
um acúmulo de agregados tóxicos protéicos no SNC MORTE NEURONAL
PRECOCE.
Distrofia Miotônica


 Herança: AD
Epidemiologia: 1:8.000
                é o tipo de distrofia mais comum que afeta adultos
Quadro clínico:
Distrofia muscular                  Pessoas não-afetadas: 5-35 cópias CTG
Miotonia                           Pré-mutação:35-49 cópias CTG
Arritmias cardíacas                 Pessoas com a doença: a partir de 50 CTG
Catarata
Atrofia testicular

Localização: cromossomo 19 (19q13.3)

                                            Proteína quinase
Síndrome do X-Frágil

    Herança: AD
Epidemiologia: 1:1.250 homens; 1:2.500 mulheres
                é a causa herdada isolada mais comum de RM
                40% de todos os casos de RM.
Quadro clínico:  face longa
                   orelhas proeminentes
                   mandíbulas proeminentes
                   hipermobilidade articular
                  macroorquidismo
                  pés chatos
                   retardo mental
NORMAL: 5-44 cópias.

HOMENS E MULHERES TRANSMISSORES (PRÉ MUTAÇÃO):                45-200
cópias. Os alelos de 45-58 nem sempre são instáveis.

SÍNDROME DO X FRAGIL: >200 cópias

Quando a transmissão é de mãe para um filho homem ocorre a expansão
desta PRÉ MUTAÇÃO.
      
Tende a expandir-se com o passar das gerações

 A expressão deste gene é mais alta no cérebro:
     • Os indivíduos com a mutação completa não possuem mRNA nas suas
        células, pois ocorre uma interrupção da transcrição devido ao
        excesso de CGG  estas repetições estão com alto grau de
        metilação  grande influência sobre a transcrição.
Heredograma na Síndrome do X frágil


                                50-55 repetições CGG



                               60-70

Cruz-
credo!!!


            70-90 >200 70-90 >200

                       70-90



                          >90

           >200 >200
                          >200
Diagnóstico por ANÁLISE DNA




Examples given are:
   Male, normal: 29 repeats
   Female, normal: 30 and 28 repeats
   Female, grey zone: 50 repeats (grey zone) and 19 repeats (normal allele)
   Female, premutation: 84 repeats (premutation) and 22 repeats (normal allele)
   Male, premutation: 76 repeats
   Male, full mutation: No normal band. The full mutation must be confirmed by Southern blot
   analysis.
Doenças do Imprinting
     Genômico
Doenças do Imprinting Genômico
       Exceção a um dos dogmas da genética, o qual diz que o fenótipo
       é sempre o mesmo, seja o alelo herdado da mãe ou do pai.
   Braço longo do cromossomo 15 (15q11-q13) deleção de 3-4 Mb


                               Deleção no
                              cromossomo


               Herdado do pai:          Herdado da mãe:
               S. Prader-Willi          S. Angelman

Baixa estatura, hipotonia, mãos e pés    RM grave, convulsões e ataxia,
pequenos, hiperfagia e obesidade,        desordens de sono,
retardo mental brando a moderado,        hiperatividade, falhas de
hipogonadismo,transtorno obscessivo-     linguagem, disposição feliz e risos
compulsivo.                              paroxísticos
          1:15.000                                      1:15.000
        70% deleção                                     70% deleção
Xiiiii...agora que eu não
             entendo mais nada!!!


                   Explicação para estas diferenças


Fiquei na mesma!                Imprinting genômico
                                                                                 Metilação



 Ativação preferencial de genes dependendo do genitor:
 alguns destes genes: transcritos ativos na mãe e não no pai
 outros genes: trancritos ativos no pai e não na mãe
     Gene que causa a SPW: são vários , mas o mais conhecido é o SNRPN que
     codifica uma pequena ribonucleoproteína que expressa-se no cérebro  GENE
     ATIVO SOMENTE NO CROMOSSOMO HERDADO PELO PAI
    Gene que causa a SA: codifica uma proteína envolvida na degradação de
    proteínas na rota da umbiquitina que é ativa no desenvolvimento cerebral. O
    seu produto gênico é a proteína E6AP (umbiquitin protein ligase 3A)  GENE
    SOEMENTE ATIVO NO CROMOSSOMO HERDADO PELA MÃE  Portanto...
    Quando a deleção é no cromossomo materno irá faltar a única cópia ativa deste
    gene  AS.
DELEÇÃO:
             Paterno (cels germinais)        materno (cels germinais)

       S. PW (ativo)                                  S. PW (inativo)
       S A (inativo)             DELEÇÃO              S A (ativo)

                       C 15                     C15




                               S. de Prader Willi

DISSOMIA UNIPARENTAL:


         S. PW (ativo)                                  S. PW (inativo)
         S A (inativo)                                  S A (ativo)




                       S. PW (ativo)
                                               Os dois cromossomos são
                       S A (inativo)           paternos  Síndrome de
                                               Angelmann



A ativação e inativação destes genes ocorre durante a transcrição e está
relacionada com a metilação: o grupo metila CH4 liga-se ao DNA provocando
uma inibição da transcrição. O padrão de metilação é diferente no sexo
masculino e feminino.
Mecanismos que causam a S. Angelmann e S. Prader-Willi:


% dos       Mecanismo genético                   Teste para o   Risco de
pacientes                                        diagnóstico    recorrência

70%         Deleção na região do gene            DNA ou FISH    < 1%
25%         Dissomia uniparental                 DNA            < 1%
<5%         Defeito na região do imprintig       DNA            > 50%

<1%         Translocação balanceada envolvendo a cariótipo      < 1%
            região 15q11-q13
Herança Mitocondrial
y Organela com dupla membrana responsável
pela energia celular;




y Possui o seu próprio DNA      mtDNA


y A energia celular é gerada pelo processo de
fosforilação oxidativa (OXPHOS) que ocorre no
espaço inter membrana da mitocôndria.
Sinais e sintomas clínicos: multissistêmica
   Sistema Nervoso Central                  Olhos
  Encefalopatia, convulsão,      Oftalmoplegia, ptose,
  demência, psicose,             catarata, retinopatia
  depressão, ataxia,             pigmentar, atrofia óptica
  enxaquca.                                Ouvido
            Coração
                                 Surdez NSS bilateral
  Cardiopatia hipertrófica ou          Gastro Intestinal
  dilatada, bloqueio de
  condução cardíaco               Disfagia, Pesudo –
         Endócriono               obstrução, constipação,
                                  falência hepática.
  DM,
  hipoparatieroidsmo,
  hipotireoidismo,
  falência gonadal


             Renal              Sistema Nervoso Periférico
  Disfunçao tubular renal,      Miopatia, neuropatia
  Fanconi-debre renal           sensorial
                                MAIS: Baixa estatura,
                                fadiga, intolerância aos
                                exercícios.
                                çld
E o mtDNA ?

• É uma pequena molécula circular, de cadeia
  dupla;
• seqüência determinada em 1981;
• 16.569 pares de bases;
• compacto, sem introns;
• dependente de enzimas codificadas pelo
  núcleo para a replicação, transcrição,
  reparo e outras atividades.
mtDNA



                    • contém 37 genes:
                      – 2 RNAs
                        ribossômicos
                      – 22 RNA
                        transportadores
                      – 13 RNA
                        mensageiros= 13
                        proteínas da CRM



        16 569 pb
mtDNA
• Código universal distinto:
  – AUA (isoleu) e AUG  metionina
  – UGA (parada) e UGG (arginina) 
    triptofano
  – AGA e AGG (arginina)  parada



• Poliplasmia:
   – 1 célula possui várias mitocôndrias e cada
     mitocôndria possui até 10 cópias do mtDNA
HERANÇA MITOCONDRIAL




• Hereditariedade materna: as mitocôndrias e o
  mtDNA são transmitidos exclusivamente pela mãe.



• Segregação mitotica: devido à poliploidia
  mitocondrial, uma distribuição aleatória do mtDNA
  pelas células filhas ocorre durante a mitose.
HERANÇA MITOCONDRIAL



• Limiar de expressão: o fenótipo irá depender da
  proporção relativa das moléculas de mtDNA normais e
  mutadas dentro de cada célula ou tecido afetado.


• Heteroplasmia: cada célula humana contém 100
  mitocôndrias e cada uma contém 2 a 10 cópias de
  mtDNA  com a alta taxa de divisões e mutações
  dentro da célula, podem coexistir na mesmo célula
  moléculas normais e mutadas.
A herança
  materna:            CÉLULA PROGENITORA
Cada célula humana
    contém 100                  n N
                                N
mitocôndrias e cada
uma contém 2 a 10                     Proliferação mtDNA e
 cópias de mtDNA                      Citocinese

                            Segregação Randomizada




                90%   70%      50%            30%            10%


                             Limiar para a
                             expressão fenotípica


               FENÓTIPO                                FENÓTIPO
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  • 1. Padrões de Herança Monogênica e Não-tradicional
  • 2. PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA ou MENDELIANA Carolina F. Moura de Souza Serviço de Genética Médica - HCP Departamento de Genética-UFRGS
  • 3. Distrofia muscular Duchenne Estenose Hipertrófica Piloro Diabetes Tuberculose Genético Ambiental Fenilcetonúria Espinha bífida Escorbuto Raras Comuns Unifatoriais Multifatoriais Risco recorrência mais alto Risco recorrência mais baixo
  • 4. Alguns conceitos: • Lócus: posição do gene em um cromossomo • Alelo: formas alternativas de informação genética num lócus • Genótipo: constituição genética em todos os locis ou em um lócus isolado • Fenótipo: expressão observável de um genótipo – a nível bioquímico ou morfológico • Homozigoto: alelos idênticos • Heterozigoto:alelos diferentes. Heterozigoto composto – presença de 2 alelos mutantes diferentes
  • 5. Tipos de Herança • Autossômica Recessiva • Autossômica Dominante • Ligada ao Sexo (cromossomo X): recessiva, dominante
  • 6.
  • 7. Herança AR Aa Aa A? A? Aa Aa aa aa Aa • afeta homens e mulheres em igual proporção; •afeta apenas uma geração de uma irmandade; Fenilcetonúria •herda-se um alelo mutante de cada genitor (normais) Fibrose cística •consangüinidade é freqüente; •risco de recorrência é de 25%
  • 8.
  • 9. •homens e mulheres afetados em igual proporção e com a mesma Herança AD probabilidade de transmitir o fenótipo aos seus descendentes; • transmissão vertical- risco 50% • todas as formas de transmissão são observadas Aa aa •penetrância/expressividade/mutação nova/mosaicismo germinal •AA mais grave que Aa? Aa Aa Aa Neurofibromatose Aa Aa Aa Aa Aa Hipercolesterolemia familiar Acondroplasia Polidactilia MsIs Polidactilia MsIs e MsSs Normal
  • 10. • Retinoblastoma: AD, penetrância 90% • Qual é o risco de um indivíduo afetado ter um filho com retinoblastoma (cônjuge não é afetado)? 1/2 x 90/100 = 1/2 x 9/10 = 9/20 = 0,45 = 0,45 x 100 = 45%
  • 11.
  • 12. Herança recessiva ligada ao X •afeta homens predominantemente; •transmissão através de portadora para seus filhos homens; XHY XHXh •homens afetados não transmitem a doença para seus filhos do sexo masculino; XhY •hemizigotos. XHXh XHY XHY •O gene jamais se transmite de homens para homens XhY XHXh Hemofilia clássica Daltonismo XhY XHY Distrofia muscular de Duschene
  • 13.
  • 14. • Mas lembrem: nem todo o cromossomo X é inativado!!! • A região pseudo-autossômica do cromossomo X nunca é inativada.
  • 15. Herança dominante ligada ao X X RX r -homens e mulheres afetados; XrY -mulheres afetadas mais freqüentemente; X RY -mulheres mais levemente afetadas; X RX r XrY X RY -homens transmitem a doença apenas para suas filhas mulheres- homens afetados não tem nenhum filho X RX r afetado e nenhuma filha normal X RY Raquitismo hipofosfatêmico Deficiência de OTC XrY X RY Síndrome de Rett Fenótipo mais grave Fenótipo mais leve Normal
  • 16. Lei de Hardy-Weinberg • p2 + 2pq + q2 = 1 Se freqüência do alelo q é 0,1, a freqüência do alelo q será 0,9 A freqüência de homozigotos pp será 0,81 A freqüência de heterozigotos pq será 2 x 0,1 x 0,9 = 0,18 A freqüência de homozigotos qq será 0,01
  • 17. PADRÕES DE HERANÇA NÃO-TRADICIONAL Carolina F. Moura de Souza Serviço de Genética Médica - HCP Departamento de Genética-UFRGS
  • 18. Características não mendelianas • Imprinting genômico • Repetição de expansões • DNA mitocondrial
  • 19.  há doenças genéticas que não seguem estes padrões de herança tradicionais – monogênicas. Postulados que apresentam exceções 1. Os alelos mutantes são transmitidos dos pais para a prole de modo inalterado EXCEÇÃO: doenças de expansões de nucleotídeos. 2. Os alelos de um dado gene de ambos os pais são expressos na prole de modo igual EXCEÇÃO: doenças com imprinting genômico. 3. A herança mendeliana clássica mostra padrões de herança nuclear cujos heredogramas seguem padrões bem estabelecidos EXCEÇÃO: doenças com mutação no DNA mitocondrial.
  • 20. Doenças com Expansões de Nucleotídeos
  • 21. Doenças com Expansões de Nucleotídeos Seqüências repetidas de trinucleotídeos (geralmente):  ocorrem ao longo de todo genoma humano (introns e exons) considerados como polimorfismos na população  transmissão estável para a prole CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG 1 2 3 4 5 6 ...... 34 normal  Pré-mutações e mutações:  os valores que ultrapassam a variação normal são divididos em pré-mutações e mutações. As pré-mutações e as mutações são instáveis.
  • 22. Pré-mutação:  expansões acima da variação normal, mas que são associadas com um fenótipo normal (geralmente)  instáveis em sua transmissão para a prole e podem levar a uma mutação completa na prole. CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG 1 2 3 4 5 6 ...... 36 pré-mutação expansão (fenótipo normal) Transmissão para a prole CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG 1 2 3 4 5 6 ...... 80 mutação(fenótipo alterado)
  • 23.  Para cada uma das doenças genéticas causadas por repetições de trinucleotídeos: tendência para o tamanho da repetição do alelo aumentar quando a pre’-mutação é transmitida para a prole.  Quanto maior for a expansão, maior a chance de ocorrer expansão na próxima geração.  Tamanho da repetição: correlação forte com a gravidade da doença e idade de início dos sintomas.  Expansão: influenciada pelo sexo do genitor que a transmite. Ver tabela 4.3, página 94 do Jorde.
  • 24.  Fenômeno de antecipação:  Aumento na gravidade das características clínicas e diminuição da idade de início dos sintomas a medida que o gene é passado de geração a geração.  é devido à mutação dinâmica que aumenta de tamanho através de gerações sucessivas.  como o tamanho da expansão se correlaciona com a gravidade dos sintomas e a idade de início tem se visto um aumento na severidade e início mais precoce dos sintomas a cada geração sucessivaANTECIPAÇÃO.
  • 25.  Mecanismo pelo qual as expansões levam à doença: incertos. Ex1. X frágil (mutação completa metilação de ilha CpG, provável promotor do gene FMR1 silenciamento do gene) Ex2. Doenças específicas neuronais repetições CAG poliglutaminas
  • 26. Doença de Huntington - clínica Perda progressiva do controle motor (coréia) Distúrbios psiquiátricos (demência/distúrbios afetivos)  Curso clínico progressivo: intervalo diagnóstico-morte 15 anos História natural: dificuldade de deglutição pneumonia de aspiração  1ª causa de morte; ICR e hematoma subdural (TCE), suicídio.  Tratamento: suporte (haloperidol e benzodiazepínicos para a coréia, antidepressivos e antipsicóticos em geral para o quadro psiquiátrico).
  • 27. Doença de Huntington - Genética Herança: AD Epidemiologia: 1:20.000 caucasianos idade de início:30-50 anos (2-80) Localização: 4p16.3  Taxa de mutação:1:106/lócus/geração   Pessoas não-afetadas:11-35 cópias CAG (pré-m: 27-35)  Pessoas com a doença: 36-100 cópias CAG (alelos de cromossomo 4 36-40 têm penetrância reduzida) Expansão das repetições: via paterna; 80% dos casos com início antes dos 20 anos têm expansões maiores transmitidas pelo pai. Produto gênico Huntingtinina função:desconhecida. Quando mutada: leva a um acúmulo de agregados tóxicos protéicos no SNC MORTE NEURONAL PRECOCE.
  • 28. Distrofia Miotônica Herança: AD Epidemiologia: 1:8.000 é o tipo de distrofia mais comum que afeta adultos Quadro clínico: Distrofia muscular  Pessoas não-afetadas: 5-35 cópias CTG Miotonia Pré-mutação:35-49 cópias CTG Arritmias cardíacas  Pessoas com a doença: a partir de 50 CTG Catarata Atrofia testicular Localização: cromossomo 19 (19q13.3) Proteína quinase
  • 29. Síndrome do X-Frágil Herança: AD Epidemiologia: 1:1.250 homens; 1:2.500 mulheres é a causa herdada isolada mais comum de RM 40% de todos os casos de RM. Quadro clínico:  face longa  orelhas proeminentes  mandíbulas proeminentes  hipermobilidade articular macroorquidismo  pés chatos   retardo mental
  • 30. NORMAL: 5-44 cópias. HOMENS E MULHERES TRANSMISSORES (PRÉ MUTAÇÃO): 45-200 cópias. Os alelos de 45-58 nem sempre são instáveis. SÍNDROME DO X FRAGIL: >200 cópias Quando a transmissão é de mãe para um filho homem ocorre a expansão desta PRÉ MUTAÇÃO.  Tende a expandir-se com o passar das gerações  A expressão deste gene é mais alta no cérebro: • Os indivíduos com a mutação completa não possuem mRNA nas suas células, pois ocorre uma interrupção da transcrição devido ao excesso de CGG  estas repetições estão com alto grau de metilação  grande influência sobre a transcrição.
  • 31. Heredograma na Síndrome do X frágil 50-55 repetições CGG 60-70 Cruz- credo!!! 70-90 >200 70-90 >200 70-90 >90 >200 >200 >200
  • 32. Diagnóstico por ANÁLISE DNA Examples given are: Male, normal: 29 repeats Female, normal: 30 and 28 repeats Female, grey zone: 50 repeats (grey zone) and 19 repeats (normal allele) Female, premutation: 84 repeats (premutation) and 22 repeats (normal allele) Male, premutation: 76 repeats Male, full mutation: No normal band. The full mutation must be confirmed by Southern blot analysis.
  • 34. Doenças do Imprinting Genômico Exceção a um dos dogmas da genética, o qual diz que o fenótipo é sempre o mesmo, seja o alelo herdado da mãe ou do pai. Braço longo do cromossomo 15 (15q11-q13) deleção de 3-4 Mb Deleção no cromossomo Herdado do pai: Herdado da mãe: S. Prader-Willi S. Angelman Baixa estatura, hipotonia, mãos e pés RM grave, convulsões e ataxia, pequenos, hiperfagia e obesidade, desordens de sono, retardo mental brando a moderado, hiperatividade, falhas de hipogonadismo,transtorno obscessivo- linguagem, disposição feliz e risos compulsivo. paroxísticos 1:15.000 1:15.000 70% deleção 70% deleção
  • 35. Xiiiii...agora que eu não entendo mais nada!!! Explicação para estas diferenças Fiquei na mesma! Imprinting genômico Metilação Ativação preferencial de genes dependendo do genitor: alguns destes genes: transcritos ativos na mãe e não no pai outros genes: trancritos ativos no pai e não na mãe Gene que causa a SPW: são vários , mas o mais conhecido é o SNRPN que codifica uma pequena ribonucleoproteína que expressa-se no cérebro  GENE ATIVO SOMENTE NO CROMOSSOMO HERDADO PELO PAI Gene que causa a SA: codifica uma proteína envolvida na degradação de proteínas na rota da umbiquitina que é ativa no desenvolvimento cerebral. O seu produto gênico é a proteína E6AP (umbiquitin protein ligase 3A)  GENE SOEMENTE ATIVO NO CROMOSSOMO HERDADO PELA MÃE  Portanto... Quando a deleção é no cromossomo materno irá faltar a única cópia ativa deste gene  AS.
  • 36. DELEÇÃO: Paterno (cels germinais) materno (cels germinais) S. PW (ativo) S. PW (inativo) S A (inativo) DELEÇÃO S A (ativo) C 15 C15 S. de Prader Willi DISSOMIA UNIPARENTAL: S. PW (ativo) S. PW (inativo) S A (inativo) S A (ativo) S. PW (ativo) Os dois cromossomos são S A (inativo) paternos  Síndrome de Angelmann A ativação e inativação destes genes ocorre durante a transcrição e está relacionada com a metilação: o grupo metila CH4 liga-se ao DNA provocando uma inibição da transcrição. O padrão de metilação é diferente no sexo masculino e feminino.
  • 37. Mecanismos que causam a S. Angelmann e S. Prader-Willi: % dos Mecanismo genético Teste para o Risco de pacientes diagnóstico recorrência 70% Deleção na região do gene DNA ou FISH < 1% 25% Dissomia uniparental DNA < 1% <5% Defeito na região do imprintig DNA > 50% <1% Translocação balanceada envolvendo a cariótipo < 1% região 15q11-q13
  • 39. y Organela com dupla membrana responsável pela energia celular; y Possui o seu próprio DNA mtDNA y A energia celular é gerada pelo processo de fosforilação oxidativa (OXPHOS) que ocorre no espaço inter membrana da mitocôndria.
  • 40. Sinais e sintomas clínicos: multissistêmica Sistema Nervoso Central Olhos Encefalopatia, convulsão, Oftalmoplegia, ptose, demência, psicose, catarata, retinopatia depressão, ataxia, pigmentar, atrofia óptica enxaquca. Ouvido Coração Surdez NSS bilateral Cardiopatia hipertrófica ou Gastro Intestinal dilatada, bloqueio de condução cardíaco Disfagia, Pesudo – Endócriono obstrução, constipação, falência hepática. DM, hipoparatieroidsmo, hipotireoidismo, falência gonadal Renal Sistema Nervoso Periférico Disfunçao tubular renal, Miopatia, neuropatia Fanconi-debre renal sensorial MAIS: Baixa estatura, fadiga, intolerância aos exercícios. çld
  • 41. E o mtDNA ? • É uma pequena molécula circular, de cadeia dupla; • seqüência determinada em 1981; • 16.569 pares de bases; • compacto, sem introns; • dependente de enzimas codificadas pelo núcleo para a replicação, transcrição, reparo e outras atividades.
  • 42. mtDNA • contém 37 genes: – 2 RNAs ribossômicos – 22 RNA transportadores – 13 RNA mensageiros= 13 proteínas da CRM 16 569 pb
  • 43. mtDNA • Código universal distinto: – AUA (isoleu) e AUG  metionina – UGA (parada) e UGG (arginina)  triptofano – AGA e AGG (arginina)  parada • Poliplasmia: – 1 célula possui várias mitocôndrias e cada mitocôndria possui até 10 cópias do mtDNA
  • 44. HERANÇA MITOCONDRIAL • Hereditariedade materna: as mitocôndrias e o mtDNA são transmitidos exclusivamente pela mãe. • Segregação mitotica: devido à poliploidia mitocondrial, uma distribuição aleatória do mtDNA pelas células filhas ocorre durante a mitose.
  • 45. HERANÇA MITOCONDRIAL • Limiar de expressão: o fenótipo irá depender da proporção relativa das moléculas de mtDNA normais e mutadas dentro de cada célula ou tecido afetado. • Heteroplasmia: cada célula humana contém 100 mitocôndrias e cada uma contém 2 a 10 cópias de mtDNA  com a alta taxa de divisões e mutações dentro da célula, podem coexistir na mesmo célula moléculas normais e mutadas.
  • 46. A herança materna: CÉLULA PROGENITORA Cada célula humana contém 100 n N N mitocôndrias e cada uma contém 2 a 10 Proliferação mtDNA e cópias de mtDNA Citocinese Segregação Randomizada 90% 70% 50% 30% 10% Limiar para a expressão fenotípica FENÓTIPO FENÓTIPO