1) O documento discute conceitos sobre erros inatos do metabolismo, incluindo sua definição, classificação e exemplos como doenças lisossomais e peroxissomais.
2) É feita uma descrição detalhada de defeitos no metabolismo de lipídios e ácido biliar, como a hipercolesterolemia familiar causada por mutações no receptor de LDL.
3) Por fim, são abordadas brevemente doenças do metabolismo de ácido nucléico e heme, como a porfiria hepática.
1) De posse do conhecimento da sequência molde do DNA (gene), necessária para...
ERROS INATOS DO METABOLISMO -EIM- conceitos- MED UNIR
1. Núcleo de Saúde
Departamento de Medicina
Disciplina de Genética Médica
• Discentes:
- Carina A. Cabral da
Costa
- Gabriela de O. Toledo
- Rafael S. Bortolato
• Docente:
- Profª. Drª. Vera Engracia
Gama de Oliveira
ERROS INATOS DO
METABOLISMO - CONCEITOS
2. INTRODUÇÃO
• Segundo, Archibald Garrod- o primeiro a empregar o termo EIM-
“ os EIM são manifestações de individualidade bioquímica”.
• Distúrbios de natureza genética devido a falta da atividade de uma
ou mais enzimas especificas ou defeitos nos transportes das
proteínas acarretando a interrupção de uma via metabólica.
• Podem ocasionar o acúmulo de substâncias, a deficiência de
produtos intermediários críticos, a deficiência de produtos finais
específicos ou ainda o excesso nocivo de produtos de vias
metabólicas acessórias.
• Doenças Metabólicas Hereditárias ausência de um produto
esperado, acúmulo de substrato da etapa anterior interrompida ou o
surgimento de uma rota metabólica alternativa podem levar ao
comprometimento dos processos celulares.
3.
4. HISTÓRICO
• Archibald Garrod é considerado primeiro geneticista
molecular.
Na primeira década do século XX livro sobre a
alcaptonúria,albinismo,porfiria e pentosúria .
Garrod deu início à genética bioquímica ao tratar a “individualidade
química”.
• Em meados do século XX: Beadle,Tatum e outros estudiosos:
“Todos os processos bioquímicos de organismo ocorrem sob
controle gênico e propuseram a hipótese de “um gene- uma enzima”,
portanto, mutações gênicas levam a rotas bioquímicas diferentes.
• Após o desenvolvimento de novas técnicas, como a cromatografia e
eletroforese de proteínas e a tecnologia do DNA, atualmente,
admite-se a existência de mais de 500 doenças metabólicas
hereditárias.
5. INCIDÊNCIA
• Representam 10% de todas as doenças genéticas.
• Baixa incidência,isoladamente Herança autossômica recessiva.
• Incidência acumulativa é de 1:5.000 nascidos vivos
• Aproximadamente 500 distúrbios conhecidos.
Padrões de herança
Autossômico recessivo
Autossômico dominante
Ligados ao cromossomo X
Herança mitocondrial
• Maioria, de herança autossômica recessiva, com risco de recorrência de
25% a cada gestação de pais heterozigotos.
• Doenças em que a herança é ligada ao X, o risco de recorrência é de 50%
para o sexo masculino e de 50% do sexo feminino serem portadoras e
passarem aos seus filhos.
• Nas doenças de herança mitocondrial, o risco de recorrência é de
praticamente 100% de comprimento dos filhos de ambos os sexos, quando
a mãe é portadora das mutações.
6. CLASSIFICAÇÃO
• Saudubray e Charpentier, estabeleceram a
classificação didática de aplicação clínica
utilizanado o fenótipo clinico das doenças.
Defeitos na síntese
ou catabolismos de
moléculas
complexas
Defeitos no
metabolismo
intermediário
Defeitos na
produção e
utilização de
energia
9. Doenças com sintomas permanentes e
progressivos, independentes de eventos
intercorrentes, como infecções.
I.1) Doenças Relacionadas as Organelas
I.2)Defeito de Metabolismo das Vitaminas
I.3)Doenças do Metabolismos de Lipídios e Acido Biliar
I.4) Doenças do Metabolismos do Ácido Nucléico e do Heme
I.5) Doenças do Transporte dos Metais
I.6) Doenças dos Neurotransmissores e Pequenos Peptídeos
11. Os peroxissomos
• Organela presente em quase todas as células
eucarióticas
• Apresenta mais de 40 enzimas oxidativas e
catalisa várias reações essenciais em diferentes
rotas metabólicas
• Papel extremamente importante no
metabolismo
13. Processos metabólicos
• Beta-oxidação de ácidos graxos de cadeia
muito longa
• Biossíntese de fosfolipídios, ácidos biliares,
colesterol e intermediários de colesterol
• Papel importante na produção e eliminação de
espécies reativas de oxigênio
– Catalase
– Glutationa peroxidase
– Superóxido dismutase
14. Doenças peroxissomais
As doenças peroxissomais estão distribuídas em
dois grandes grupos:
• Defeito de uma única enzima
– Estrutura peroxissomal intacta
– Defeito em uma única proteína
• Doenças da biogênese do peroxissomo
– Organela formada anormalmente
– Comprometimento de todas as vias metabólicas
15. Doenças
Defeito em uma
enzima
• X-ALD
• Hiperoxaliúria tipo I
• Doença de Refsum
Doenças da biogênese do
peroxissomo
• Síndrome de Zellweger
• Adrenoleucodistrofia
neonatal
• Condrodisplasia
Rizomélica tipo I
17. Os lisossomos
• Organelas de formato redondo ou ovalado
• Catabolizam macromoléculas celulares e
extracelulares, gerando aminoácidos, ácidos
nucleicos, ácidos graxos e açúcares para
reutilização na síntese celular
• Principal centro de eliminação e reciclagem
das células
23. DEFEITOS DE PROTEÍNAS
RECEPTORAS
1974 - Goldstein e Brown;
Defeito do receptor de lipoproteínas de baixa
densidade (LDL);
Hiperlipoproteinemia genética:
Níveis elevados de lipídios plasmáticos
(colesterol, triglicerídios, ou ambos) e de
lipoproteínas plasmáticas específicas;
IAM;
Hipercolesterolemia familiar.
27. Classes de mutações no receptor de
lipoproteína de baixa densidade
Mutações classe I
Alelos nulos que evitam a síntese de qualquer
receptor detectável;
Alguns alelos classe I são decorrentes de
deleções, enquanto outros produzem
quantidades normais de mRNA para receptor
de LDL e supostamente têm defeitos que
impedem a formação ou a estabilidade do
polipeptídio.
28. Classes de mutações no receptor de
lipoproteína de baixa densidade
Mutações classe II
Deficientes de transporte;
Os receptores de LDL se acumulam no sítio de
sua síntese, o RE, em vez de serem
transportados para o CG;
Supõe-se que impeçam o dobramento
apropriado da proteína, aparentemente um
requisito para a saída do RE.
29. Classes de mutações no receptor de
lipoproteína de baixa densidade
Mutações classe III
Superfície celular
Incapazes de ligar LDL
Um crossing desigual deletou parte do domínio de
ligação de LDL;
A recombinação homóloga desigual entre duas
cópias de uma sequência repetitiva de DNA foi
vista como uma causa frequente de deleções tanto
neste gene quanto nos outros.
30. Classes de mutações no receptor de
lipoproteína de baixa densidade
Mutações classe IV
Prejudicam a localização do receptor na
depressão revestida e, consequentemente, o
LDL ligado não é internalizado;
Alteram ou retiram o domínio citoplasmático
no terminal carboxila do receptor;
Uma substituição de tirosina por cisteína no
éxon 17, altere a conformação do domínio
citoplasmático do receptor.
31. Classes de mutações no receptor de
lipoproteína de baixa densidade
Mutações classe V
Alelos com defeito de reciclagem;
Requer a dissociação do receptor e do LDL ligado
no endossomo e é mediada pelo domínio de
homologia do precursor do fator de crescimento
epidérmico;
As mutações neste domínio, ambas as deleções de
segmentos dele, bem como algumas substituições
de sentido trocado, impedem a liberação do
ligante;
Degradação do receptor.
32. DEFEITOS DE TRANSPORTE
Fibrose cística
1960;
Distúrbio genético autossômico recessivo fatal mais
comum de crianças nas populações caucasianas;
Gene da FC: Proteína integrante da membrana;
Gene CFTR: canal de Cl¯ situado na membrana apical
das células epiteliais afetadas pela doença;
Proteína Cftr (regulador de condutância
transmembranar de CF);
A perda de função de Cftr significa que o Cl¯ no duto
da glândula não pode fluir pela luz, e através das
células do duto para a corrente sanguínea.
33. A Genética da Fibrose Cística
Mutações no polipeptídio Cftr
Deleção de fenilalanina na posição 508
(∆F508) na primeira dobra de ligação de ATO
(NBD1);
70% de todos os alelos CF nas populações
caucasianas;
Mutações de substituição de sentido trocado.
34. A Genética da Fibrose Cística
Mutações de classe I: defeito na produção da
proteína -associadas a códons finalizadores
prematuros ou mutações que geram RNAs
instáveis. Ex.: proteína Cftr;
Mutações de classe II: processamento proteico
defeituoso decorrente de mau dobramento da
proteína. Ex.: ∆F508;
Mutações de classe III: perturbam a regulação da
proteína. Situam-se em NBDs e no domínio R;
Mutações classe IV: condução defeituosa de
cloreto. Situam-se em MSDs.
35. Deficiência de MCAD
Erro inato do metabolismo de ácido graxo
mais comum, o qual resulta de uma deficiência
da cadeia média acil-coenzima A
desidrogenase (MCAD);
90% dos alelos possuem uma mutação de
sentido trocado de A para, que resulta na
substituição da lisina por glutamato.
36. Deficiência de LCHAD
É um dos distúrbios mais severos de FAO;
Os ácidos graxos de cadeia longa acil-CoA são
metabolizados em uma sequência de etapas
catalisadas por várias enzimas;
O segundo passo do metabolismo dos ácidos
graxos é catalisado por enzimas que são parte de
um complexo enzimático, a proteína trifuncional
mitocondrial (TFP);
Uma das enzimas de TFP é uma L-3-hidroxiacil-
CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD).
38. Doenças do metabolismo das purinas
• Síntese aumentada de purina, resulta no aumento
da síntese e degradação de ácido úrico,
ocasionando a gota, a síndrome de Lesh-Nyan e a
Imunodeficiência.
39. Porfirias hepáticas
Porfiria intermitente aguda (tipo sueco)
Doença autossômica dominante à disfunção
neurológica intermitente;
Grande número de medicações, hormônios esteróides e
inanição;
Deficiência de porfobilinogênio (PBG) desaminase –
enzima na via biossintética do heme;
Aumento da síntese de citocromos hepáticos P450;
A deficiência de heme devido à redução de PBG
desaminase e a consequente diminuição nos
reservatórios de heme, culminam no aumento
secundário na sintase em níveis maiores que o normal.
40. Doença da Hemoglobina M
Ametemoglobina se forma quando a hemoglobina é oxidada à
forma férrica;
A hemoglobina é de novo reduzida pela enzima DNPH
metemoglobina-redutase (diaforase);
A substituição de um aminoácido modifica a relação com o grupo
heme, de modo que o ferro está permanentemente no estado
férrico;
Metemoglobinemia com cianose e hipóxia;
Herança dominante em heterozigotos;
Hb M-Boston: tirosina substitui a histidina na porção 58 da
cadeia alfa (componente de metemoglobinas fetal e adulta);
Hb M-Iwate: anormalidade da cadeia alfa;
Hb M-Saskatoon: tirosina substitui a histidina homóloga na
posição 63;
Hb M-Milwaukee: ácido glutâmico substitui a valina na posição
67 da cadeia beta.
42. Doença de Menkes
Deficiência de cobre;
Distúrbio recessivo ligado ao X descrito em
1962 por John Menkes;
A proteína ATP7A é o gene causador;
O cobre pode ser absorvido pelo epitélio
gastrintestinal, mas não pode ser exportado
para a corrente sanguínea;
Retardo mental, convulsões e morte na
primeira infância.
43. Doença de Wilson
Distúrbio autossômico recessivo, descrito por
Kinnear Wilson em 1912, chamado degeneração
hepatolenticular;
Mutações no gene altamente homólogos de MND,
ATP7B.
Resultante do excesso de cobre causado pela
excreção defeituosa do mesmo para o trato biliar;
Causa doença hepática progressiva e anomalias
neurológicas.
44. Acrodermatite enteropática
Defeito na absorção de zinco do trato
intestinal;
Mutações em SLC39A4, que codifica uma
proteína transportadora de zinco expressa na
membrana apical das células epiteliais do
intestino delgado.
46. Deficiência de ácido gama amino
butírico (GABA)
Principal neurotransmissor inibitório do
encéfalo;
Quando se liga ao receptor, permite a entrada
de Cl¯ na célula;
É responsável pela sintonia fina e coordenação
dos movimentos;
Sua deficiência leva a algumas formas de
Esquizofrenia;.
47. Deficiência de peptídios
Endorfinas ou encefalinas: opiáceos endógenos
capazes de modular a dor e o estresse;
Sistema límbico, mesencéfalo e produzidos por
glândulas pituitárias e liberados como
hormônios e envolvidos na redução da dor
(substância P), pressão (aumentam a produção
de dopamina) e hibernação;
49. DEFEITOS DECORRENTES DE
ERROS INATOS DO METABOLISMO
INTERMEDIÁRIO
Esse grupo apresenta doenças com intoxicação
aguda e recorrente ou crônica e progressiva. O
grupo é dividido em dois subtipos:
II.1)Aminoacidopatias
II.2)Doenças do Metabolismo do Carboidratos
51. AMINOACIDOPATIAS
• Hiperfenilalaninemias aumento no nível
sanguíneo de fenilalanina.
Causas
Mutações de perda de função no gene que
codifica a fenilalanina hidroxilase (PAH).
Mutação dos genes necessários para a síntese ou a
reutilização de seu co-fator, a tetraidrobiopterina
(BH4).
52. FENILCETONURIA (PKU)
PhenylKetonUria
• Distúrbio autossômico recessivo
• Resultante da deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase
(FAL-OH) hepática, que converte o aminoácido fenilalanina
em tirosina.
• A reação acontece corretamente na presença do co-fator
tetrahidrobiopterina (BH4)
Erros Inatos do Metabolismo - Martins,A.M.
53. SÍNTESE DE NEUROTRANSMISSORES NA PRESENÇA DAS ENZIMAS TIROSINA (TIR-OH) E
TRIPTOFANO HIDROXILASE (TRIP-OH) E DO CO-FATOR TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4).
• Distúrbio ocorre no cromossoma par 12
Genótipo FF fenótipo saudável;
Genótipo Ff fenótipo saudável (portador do alelo
que provoca doença) ;
Genótipo ff fenótipo doente.
54. PKU-Clássica
Sinais Clínicos
• Quadro clinico mais grave ,não tem boa resposta ao
tratamento com dieta pobre de fenilalanina, devido
deficiência na síntese dos neurotransmissores.
• A fenilalanina acumulada no sangue, é desviada para
fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato, produtos tóxicos
para o organismo.
• Prejudica o desenvolvimento do sistema nervoso central
no início da lactância.
• Interfere no funcionamento do cérebro maduro.
55. VARIANTES
• Heterogenicidade: três fenótipos clínicos com
mutações no gene PAH.
• Há alto grau de heterogeneidade alélica no lócus.
Dois alelos diferentes causadores da doença
(maioria dos casos).
Hiperfenilalaninemia não-PKU e PKU variante.
Enzima PAH mutante tem alguma atividade
residual.
56. A Hiperfenilalaninemia não-PKU
Concentração plasmática de fenilalanina
menor que 1mM, em dieta normal.
Identificados apenas por triagem neonatal;
PKU Variante
Categoria que inclui pacientes com tolerância
intermediaria entre a PKU clássica e a
Hiperfenilalaninemia não-PKU.
57. DEFEITO NO METABOLISMO DO TETRADROBIOPTERINA
(BH4)
• Cerca de 1% a 3% apresentam o gene PAH normal.
• Defeito genéticos na formação ou na reciclagem do co-fator PAH,
tetraidobiopterina (BH4) . Distúrbio autossômico recessivo.
• Proteínas codificadas pelos genes que manifestam heterogeneidade
atuam em etapas diferentes em uma única via bioquímica.
• Os pacientes com deficiência em BH4, têm defeitos em uma das etapas
da biossíntese de BH4 a partir de guanosina trifosfato (GTP) ou na
regeneração de BH4.
• Tratamento difere da PKU clássica Crianças com
hiperfenilalaninemia devem ser testadas quanto a deficiência de BH4.
Controle do níveis de fenilalanina do sangue,
Normalizar os neurotransmissores no cérebro administrando os produtos
da tirosina hidroxilase e do triptofano hidroxilase, L-dopa e 5-
hidroxitriptofano.
58. Fenilcetonúria Materna
• Filhos heterozigotos de mães com PKU:
Retardo mental,
Microcefalia,
Prejuízo de crescimento e malformações
• Causas:
Efeito altamente teratogênico dos níveis elevados de
fenilalanina na circulação materna.
• Mulheres PKU com pretensão de engravidar,
necessitam impreterivelmente de uma dieta pobre em
fenilalanina antes de engravidar.
60. DOENÇAS DO METABOLISMO
DO CARBOIDRATOS
• Os Carboidratos são as substancias orgânicas mais
abundantes da Terra.
• Funcionam como substratos para a produção e
armazenamento de energia,como intermediários de vias
metabólicas e arcabouço estrutural do DNA e do RNA.
• São metabolizados em três monossacarídeos principais:
glicose,galactose e frutose.
61. Galactosemia
• Afeta 1 a cada 55.000 neonatos
• GALACTOSEMIA CLÁSSICA: Mutação no gene
que codifica a galactose-1-fosfatouridil transferase
(GAL-1-P uridil transferase)
62. • O gene possui 11 éxons distribuídos ao longo de 4kb de
DNA.
• Única mutação de sentido trocado no éxon 6, nos alelos
causadores da galactosemia (70% dos casos).
• Resultam em atividade diminuída da GAL-1-P uridil
transferase.
Conseqüências:
Indivíduos não podem converter efetivamente a
galactose em glicose.
Glicose é metabolizada em Galactitol e Galactonato .
63. Sinais Clínicos
• Falha no desenvolvimento, insuficiência hepática,
cataratas e atraso no crescimento (habilidades motoras ou
retardo mental).
• Diagnosticada através da medida da atividade da GAL-1-
P uridil transferase no plasma de uma gota de sangue.
• Eliminação da galactose na dieta (precocemente),reduz
substancialmente a morbidade associada com efeitos
agudos do altos níveis de metabolitos da galactose.
64. Outra causa para a Galactosemia:
• Mutação no gene que codifica Galactocinase ou
Uridina Difosfato Galactose-4-Epimerase
(UDP-Galactose-4-Epimerase).
• Limitada às hemácias e leucócitos Não causa
efeitos prejudiciais.
• Sistêmica Sintomas similares a Galactosemia
Clássica, formação de catarata.
• Tratamento: restrição dietética da galactose.
66. DEFEITOS DECORRENTES NA PRODUÇÃO
OU UTILIZAÇÃO DE ENERGIA POR ERROS
INATOS DO METABOLISMO
Esse erros decorrem de erros do metabolismo
intermediário no fígado, miocárdio ou cérebro.
O grupo é dividido em dois subtipos:
III. 1)Doenças de Deposito de Glicogênio
III. 2)Doenças do Metabolismo Energético das
Mitocôndrias
68. Distúrbios mitocondriais
Os sintomas surgem de tecidos cujas células
possuem muitas mitocôndrias, como músculos
esqueléticos;
Miopatias mitocondriais: músculos flácidos e
intolerância ao exercício; fibras dos músculos
esqueléticos apresentam-se vermelhas e
anfractuosas, com muitas mitocôndrias
anormais próximas à membrana celular.
69. Distúrbios mitocondriais
Neuropatia óptica hereditária de Leber
(LHON): prejudica a visão;
Mutação em gene mitocondrial que codifica
tRNA ou rRNA pode ser devastadora, pois
prejudica a capacidade da célula produzir
proteínas;
MELAS: síndrome da acidose lática com
miopatia e encefalopatia.
71. Doenças do armazenamento de
glicogênio
Distúrbio na síntese ou degradação de glicogênio;
15 defeitos enzimáticos, com quadros que ainda
não possuem classificação;
Doença de von Gierke: primeiro erro inato do
metabolismo no qual a deficiência tecidual
conhecida foi demonstrada;
Desordens do fígado ou músculo, isolado ou em
combinação com o coração, rim e sistema
nervoso;
72. Doenças do armazenamento de
glicogênio
Glicogenoses:
Hepáticas: armazenamento de glicogênio no fígado e
hipoglicemia;
Doença de von Gierke ou glicogenose tipo I:
deficiência da enzima glicose-6-fosfatase;
Doença de Cori ou glicogenose tipo III: deficiência da
enzima desramificadora;
Doença de Hers ou glicogenose tipo VI: deficiência de
fosforilase hepática;
Glicogenoses tipos VIII ou IX: deficiência de
fosfoquinase b hepática.
73. Doenças do armazenamento de
glicogênio
Miopáticas: fraqueza músculos estriados;
Doença de McArdle ou glicogenose tipo V: deficiências da
fosforilase muscular;
Glicogenose tipo VII: deficiência da fosfofrutoquinase
muscular
Específicas: deficiência de a -glicosidases e falta de enzima
ramificadora não se adaptam nas categorias
Doença de Pompe ou glicogenose tipo II: deficiência da
enzima alfa-1,4-glicosidase lisossômica (maltase ácida);
Doença de Andersen ou glicogenose tipo IV ou
Amilopectinose: deficiência da enzima alfa-1,4-glucan-6-
glicosiltransferase (ramificadora).
74. Referências
• DEON, MARION. Avaliação de stress oxidativo em adrenoleucodistrofia
ligada ao cromossomo x e doenças do espectro Zellweger. Universidade
Federal do Rio Grande do Sul. Porto Alegre, 2009
• PEDROSO, PEDRO MIGUEL. Doença do armazenamento lisossomal
induzida pelo consumo de Sida carpinifolia (MALVACEAE) em herbívoros
no Rio Grande do Sul. Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Porto
Alegre, 2009.
• JORDE,L. B. et al . Genética Médica. Rio de Janeiro : Elsevier,2004.
• MARTINS, A. M. Erros Inatos do Metabolismo, Abordagem Clinica .
Disponível em :http://www.supportnet.com.br/artigos/pdf/monografia.pdf.
Acessado em: 01/08/2013.
• Centro de Referência de Erros Inatos do Metabolismo- Centro de Genética
Médica UNIFESP. Disponível em: http://www.unifesp.br/centros/creim/ .
Acessado em: 01/08/2013.
• NUSSBAUM, RL. Thompson & Thompson – Genética Médica. RJ.
Guanabara Koogan, 2002.
• LEWIS, Ricki. Genética Humana: conceitos e aplicações. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2004.
• NORA, J.J; FRASER, F.C. Genética Médica. 3.ed. Rio de Janeiro.
Guanabara-Koogan.