1. Síndrome de Cushing
Discente: Raíssa Gomes Castro e Souza
Turma E
UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE ENDOCRINOLOGIA
Docente: Profª. Drª. Monike Lourenço Dias Rodrigues
Goiânia, 2019
2. Roteiro de Apresentação
1. INTRODUÇÃO
2. ASPECTOS CLÍNICOS
3. ETIOLOGIAE CLASSIFICAÇÃO
4. DIAGNÓSTICO
5. TRATAMENTO
6. CASO CLÍNICO
4. Definições
Síndrome de Cushing
Conjunto de sinais e sintomas
decorrentes da exposição prolongada a
níveis elevados de glicocorticoides
MELMED et al., 2016 ; KASPER et al., 2017.
Doença de Cushing
Síndrome de Cushing
secundária a adenoma
hipofisário corticotrófico
5. HIPOTÁLAMO
ADENO-HIPÓFISE
CRH
CÓRTEX ADRENAL
ACTH
Zona fasciculada Cortisol:
Controle da liberação de gligocorticoide: eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
Estressores (emocionais ou físicos)
Ritmo
circadiano
hipoglicemia
hipotensão
febre
trauma
efeitos sistêmicos
KASPER et al., 2017.
Zona
reticulada:
andrógenos
Zona glomerulosa:
aldosterona*
6. Efeitos
do cortisol
Sistema cardiovascular
⬆ Receptores adrenérgicos
⬆ Sensibilidade às catecolaminas
⬆ Retenção de água e sal
Metabolismo
⬆ Proteólise
⬆ Gliconeogênese
⬆ Lipólise: liberação de AGL
⬇️ Captação de glicose pelo
músculo
Pele/músculo/tecido conjuntivo
⬆ Catabolismo proteico /
quebra de colágeno
Osso e metabolismo do cálcio
⬇️ Massa óssea
⬇️Absorção intestinal de
cálcio
⬆ Excreção renal de cálcio
Sistema endócrino
⬇️ Liberação de FSH e LH
⬇️ Secreção pulsátil de GnRH
⬇️ Secreção de GH
SNC
Depressão
Psicose
Sistema imune
Ação anti-inflamatória e imunossupressora
(estabiliza lisossomos)
MELMED et al., 2016 ; KASPER et al., 2017.
Distribuição de gordura
⬆ Gordura visceral (maior
expressão de GR no omento
comparado ao tecido
subcutâneo)
8. Obesidade centrípeta
Fácies em “lua cheia”
(cushingoide)
Giba de búfalo (acúmulo de
gordura retrocervical e
supraclavicular)
Distribuição de gordura
MELMED et al., 2016.
9. ● Pele e tecido conjuntivo
○ Degradação do colágeno: estrias violáceas largas (> 1 cm)
○ Adelgaçamento da pele e exposição do tecido vascular subcutâneo: fácies
pletórica
Depleção proteica : alto valor discriminatório
MELMED et al., 2016
Equimoses espontâneas
10. Depleção proteica : alto valor discriminatório
● Músculo
○ Atrofia (braços e pernas delgados)
○ Fraqueza proximal, particularmente
em membros inferiores e cintura
escapular
MELMED et al., 2016
11. ● Excesso de andrógenos (na SC ACTH-dependente)
○ Hirsutismo (áreas andrógeno-sensíveis)
○ Acne
Disfunção gonadal
● Inibição do GnRH, FSH e LH
○ Hipogonadismo hipogonadotrófico:
irregularidades menstruais, amenorreia
Hiperandrogenismo
MELMED et al., 2016 ; VILAR 2016.
12. Outras manifestações
Metabólicas e cardiovasculares: HAS,
intolerância à glicose, hiperlipidemia
Eventos tromboembólicos
Osteopenia e osteoporose
SNC: depressão, psicose, problemas
cognitivos, insônia
Efeitos relacionados ao excesso de ACTH:
hiperpigmentação cutânea
Hipocalemia: mais
marcante na ACTH-
dependente
Infecções de pele
Crianças: ganho de peso
generalizado e
comprometimento do
crescimento
MELMED et al., 2016 ; VILAR, 2016.
15. Tumores adrenais
Hiperplasia adrenal
nodular pigmentada
primária
Hiperplasia adrenal
macronodular
Síndrome de Cushing: classificação
ACTH-dependente (80%)
Doença de Cushing (80% das
causas ACTH-dependentes)
Síndrome de ACTH ectópico
(SAE)
Tumor ectópico secretor de CRH
ACTH-independente (20%)
EXÓGENA / IATROGÊNICA ENDÓGENA
Altos níveis de
ACTH circulante Baixos níveis de
ACTH circulante
Causa mais
comum
ANTUNES, 2015; MELMED et al., 2016.
16. Síndrome de Cushing Exógena / Iatrogênica
● Uso prolongado (> 3 semanas) de altas
doses de glicocorticoide por via oral,
parenteral, intranasal ou cutânea
○ > 7,5 mg prednisona
○ > 0,75 mg dexametasona
○ > 30 mg hidrocortisona
● Quadro clínico:
○ Manifestações do hipercortisolismo
○ Supressão do ACTH e atrofia
adrenocortical bilateral
■ ACTH
■ Cortisol
ANTUNES, 2015 ; VILAR, 2016.
Corticoide
17. Doença de Cushing
❖ Adenoma hipofisário secretor de ACTH
❖ 65-70% dos casos de SC endógena (80-90% ACTH
dependente)
❖ As células tumorais são parcialmente autônomas: perda da
contra-regulação normal do eixo HHA
❖ Alteração no ritmo circadiano de secreção do cortisol
❖ Microadenomas (< 1 cm) respondem pela maioria dos casos -
macroadenomas: 10-20%
❖ Sexo feminino (M:H = 8:1), 20-40 anos
ipófis
Tumor
drenal
Rim
MELMED et al., 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017.
Harvey Cushing, 1932:
“diabetes of bearded
women”
18. Síndrome do ACTH Ectópico (SAE)
● Tumor não-hipofisário secretor de ACTH (geralmente maligno) - síndrome
paraneoplásica
○ Mais comum: carcinoma pulmonar de células pequenas
○ Outros: tumores carcinoides brônquicos, tímicos ou pancreáticos
● 5 a 10% dos casos de SC endógena
● Sexo masculino
● 40-60 anos
● Pode se manifestar da maneira clássica,
porém, há casos em que a clínica é distinta, sem o
fenótipo cushingoide típico:
○ hiperpigmentação cutaneomucosa
○ fraqueza muscular súbita e intensa
○ perda de peso
○ hipocalemia ANTUNES, 2015 ; VILAR, 2016.
19. Síndrome de Cushing
Adrenal
TUMORES
Unilaterais
Proliferação de células da zona fasciculada -> excesso de
cortisol -> supressão do ACTH e CRH -> atrofia da glândula
contralateral
As células tumorais são integralmente autônomas
1.
ADENOMAS (20%)
< 3 cm
Mais comuns em mulheres
(M:H = 4:1)
Pico de incidência: 35 anos
Em geral secretam apenas
cortisol
CARCINOMAS (6%)
Grandes (> 6 cm)
M:H = 1,5:1
Incidência: infância, adolescência, final da vida
Principal causa de SC em crianças
Marcante hiperandrogenismo (secretam múltiplos
hormônios adrenais)
VILAR, 2016.
22. Síndrome de Cushing Subclínica
❖ 5-30% dos pacientes com incidentalomas adrenais
❖ Evolução benigna, raramente evolui para a SC
manifesta
❖ Condições associadas: obesidade, hipertensão, DM2,
dislipidemia e redução da densidade mineral óssea
CAETANO; VILAR; KATER, 2007 ; TERZOLO; PIA; REIMONDO, 2011; VILAR, 2016.
Níveis de cortisol acima da faixa da
normalidade na ausência do fenótipo
clássico do hipercortisolismo. O
hipercortisolismo é determinado por um
incidentaloma adrenal.
23. Estados de pseudo-cushing (EPC)
Depressão Maior
Alcoolismo crônico
Apneia Obstrutiva do
Sono
DM mal-controlado
Transtorno do pânico,
ansiedade crônica
Hiperativação do eixo HHA e secreção
aumentada de CRH
ACTH Cortisol
❖ Fenótipo clínico Cushing símile, com hipercortisolismo leve ou moderado
❖ Secundário a condições que levam à produção aumentada de cortisol
ANDROULAKIS; KALTSAS; CHROUSOS, 2015; VILAR, 2016.
27. Confirmação do hipercortisolismo
Dosagem de cortisol livre
❖ Duas coletas com intervalo de 24 a 48h
❖ Alta sensibilidade e especificidade,
simples e acessível
Cortisol livre urinário de 24h (UFC)
1. 2.
❖ 3 a 4 amostras
❖ Alta sensibilidade e especificidade
para SC quando valores 3 a 4x > VR*
*No pseudocushing, o cortisol urinário pode vir
aumentado em até 4 vezes acima do VR
VILAR, 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017.
Cortisol salivar às 23h (LNSC)
28. Recomendações para
confirmação do
hipercortisolismo
Teste de supressão com baixas doses de dexametasona (1 mg) - overnight
Normal: supressão do ACTH e redução dos níveis de cortisol ( VR: < 1,8 μg/dℓ)
Síndrome de Cushing: níveis de cortisol permanecem elevados (> 5 μg/dℓ:
altamente sugestivo)
Deve-se realizar pelo menos dois testes
funcionais de triagem de alta sensibilidade
VILAR, 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017.
30. ACTH dependente ou independente ?
Dosagem de ACTH basal
Suprimido (< 10 pg/mℓ) : causas adrenais Exames de imagem
Normal (10-20 pg/mℓ) ou elevado (> 20 pg/mℓ)
Adenoma hipofisário
Secreção ectópica de ACTH (SAE)
Pseudocushing (EPC)
1.
VILAR, 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017.
Prosseguir para testes
dinâmicos não-invasivos
31. Testes dinâmicos não-invasivos
2.
Teste de supressão com altas doses de dexametasona
❖ Cortisol suprimido: adenoma hipofisário
❖ Cortisol permanece elevado: SAE
Estimulação com CRH
❖ Elevação do ACTH e do cortisol: adenoma hipofisário
❖ Sem resposta: tumores ectópicos
VILAR, 2016 ; MELMED et al., 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017.
32. Testes dinâmicos não-invasivos
Teste da desmopressina (DDAVP)
❖ Análogo da vasopressina que se liga aos receptores de adenomas
corticotróficos e estimula a produção de ACTH
❖ Indicação: distinção entre DC e pseudocushing
2.
VILAR, 2016.
33. Exames de imagem
Se ACTH-dependente
Suspeita de DC:
❖ RNM de sela túrcica
(sensibilidade de 50-
60%)
Suspeita de SAE:
❖ TC / RNM pescoço,
tórax e abdome
Se ACTH-independente
TC de adrenais
VILAR, 2016 ; MELMED et al., 2016 ; LONSER; NIEMAN; OLDFIELD, 2017.
34. Exames de imagem:
RNM de sela túrcica
Microadenoma corticotrófico
▷ Hipointenso em T1
▷ Não se intensifica
após contraste
VILAR, 2016 ; MELMED et al., 2016.
35. ACTH dependente - hipofisário ou ectópico ?
Cateterismo bilateral de seios petrosos
inferiores (BIPSS)
❖ Teste mais confiável na diferenciação entre
fontes hipofisárias e não hipofisárias de
ACTH
❖ Calcula gradiente entre ACTH no seio que
drena a hipófise e ACTH no sangue
periférico ( se gradiente > 2:1 = DC)
INDICAÇÃO: na SC ACTH-dependente,
quando exames de imagem e laboratório
inconclusivos
Cateter
Cateter
VILAR, 2016 ; MELMED et al., 2016.
37. SC Exógena
● Suspender a medicação e procurar outra alternativa de tratamento
● Retirar gradualmente, permitindo a recuperação das adrenais
● Risco da descontinuação súbita
○ Insuficiência adrenal
○ Recorrência da doença de base
○ Síndrome de retirada de corticoides
ROMANHOLI; SALGADO, 2007.
38. Doença de Cushing
Cirurgia hipofisária (adenomectomia seletiva transesfenoidal)
▷ Efeito colateral mais frequente: hipopituitarismo
▷ Pós-op: reposição com corticoide até que o eixo HHA se recupere
Tratamentos de segunda linha
● Terapia medicamentosa (no pré-op ou em casos refratários)
▷ Inibidores da esteroidogênese adrenal: cetoconazol
▷ Neuromoduladores da secreção de ACTH: pasireotida - ligante do
receptor somatostatinérgico presente nos adenomas
Tratamento de primeira linha
● Radioterapia / radiocirurgia estereotáxica
● Adrenalectomia bilateral VILAR, 2016 ; MELMED et al., 2016.
39. Sd ACTH Ectópico
● Ressecção cirúrgica do tumor
● Tratamento do hipercortisolismo:
farmacoterapia ou
adrenalectomia bilateral
SC Adrenal
● Adenoma
○ Adrenalectomia
○ Reposição com
glicocorticoides até que a
glândula contralateral se
recupere
● Carcinoma
○ Excisão cirúrgica radical
○ Abordagem multidisciplinar:
radioterapia e farmacoterapia
(o mitotano destrói a
glândula)
VILAR, 2016 ; MELMED et al., 2016.
40. Resumo
❖ Principais causas de Síndrome de Cushing:
1. Exógena
2. Tumor na hipófise
3. Tumor nas adrenais
4. Tumor no pulmão
❖ Quadro clínico: obesidade centrípeta, fácies pletórica de lua cheia, intolerância a
glicose, HAS, sintomas de depleção proteica (são os mais específicos)
❖ Diagnóstico: descartar uso de corticoides.
1. Pelo menos dois testes de alta sensibilidade para confirmar hipercortisolismo.
2. Para investigar etiologia: ACTH basal, supressão em altas doses de dxt, testes de
estimulação de ACTH e exames de imagem
3. Cateterismo de seios petrosos se restar dúvida
❖ Tratamento: a primeira escolha para qualquer etiologia endógena é a cirurgia
41. Referências
ANDROULAKIS, Ioannis; KALTSAS, Gregory; CHROUSOS, George. Pseudo-Cushing’s
States. Endotext. May 8, 2015.
ANTUNES, Daniela Espíndola. Doenças das Suprarrenais. In: PORTO, Celmo Celeno.
Semiologia Médica. 7ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2015. pp. 829-832.
CAETANO, Maria Silvia S.; VILAR, Lucio; KATER, Claudio E. Síndrome de Cushing
Subclínica em Populações de Risco. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia &
Metabologia, Volume 51, Número 8, 2007.
KASPER et al. Medicina Interna de Harrison. 19ª edição. Porto Alegre: AMGH Editora
Ltda., 2017.
LONSER, Russell R.; NIEMAN, Lynnette; OLDFIELD, Edward H. Cushing’s disease:
pathobiology, diagnosis and management.Journal of Neurosurgery, Volume 126, pp.
404-417, 2017.
42. Referências
MACHADO, Márcio Carlos. Estudo da expressão do receptor da vasopressina
(AVPR1B), do receptor do hormônio liberador de corticotrofina (CRHR1) e do receptor
dos secretagogos de GH (GHSR-1a) em pacientes portadores da síndrome de Cushing
ACTH-dependente: correlação clínico-molecular. 2006. 158f. Dissertação (Doutorado
em Ciências). Universidade de São Paulo. São Paulo, 2006.
MELMED, Shlomo et al. Williams Textbook of Endocrinology. Thirteenth edition.
Philadelphia: Elsevier, 2016.
NIEMAN, Lynnette K. The Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society
Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,
Volume 93, Issue 5, pp. 1526-1540, 11 Mar 2008.
ROMANHOLI, Daniella J.P.C.; SALGADO, Luiz Roberto. Síndrome de Cushing
exógena e retirada de glicocorticóides. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia &
Metabologia, São Paulo, Volume 51, Número 8, nov 2007.
43. Referências
TERZOLO, M.; PIA, A.; REIMONDO, G. Subclinical Cushing’s syndrome: definition
and management. Clinical Endocrinology, Volume 76, Issue 1, pp. 12-18, 11 oct 2011.
VILAR, Lucio. Endocrinologia Clínica. 6ª edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2016.
46. Caso Clínico
HDA: Mulher, 21 anos, branca, natural e procedente de São Paulo queixa-se de aumento
de pilificação em face e tronco, há 1 ano, acompanhado de hipertensão arterial, aumento de
apetite e de peso, rarefação e queda de cabelos, estrias no abdome e nas mamas e amenorréia.
EXAME FÍSICO:
Peso = 66 kg Altura = 150 cm IMC= 29,3 kg / m² PA = 140 x 110 mmHg Pulso = 70 bpm
Fácies cushingóide, acne e lanugem discreta e difusa na face.
Obesidade centrípeta com estrias violáceas em abdome e equimoses em MMII.
Deposição de gordura supra-clavicular e cervical posterior (giba). Aumento de pêlos em face,
abdome superior e inferior.
47. 8:00h 16:00h 23:00h
Ritmo de Cortisol (ug/dl): 20,7 21,6 19,8
Teste de supressão com dexametasona:
Cortisol (mcg/dl)
1 mg (overnight) 20,0
Cortisol na urina de 24 horas: 1.813,00 mcg/L ( VR de 30 – 250 )
Caso Clínico: exames complementares
48. Caso Clínico: exames complementares
Teste do oCRH (hormônio liberador de ACTH)
Cortisol (ug/dl) ACTH (pg/ml)
basal 16,4 < 5,0
30" 16,3 5,1
60" 15,4 5,4
90" 14,9 < 5,0
120" 14,7 < 5,0
49. Caso Clínico: exames complementares
Testosterona total : 91 ng/dL ( VR 2 – 72 )
Androstenediona: 6,0 ng/dL (VR 1,4 – 4,4)
RM de sela túrcica: sem alterações
50. Questões 1. Classifique a síndrome de hipercortisolismo endógeno e exógeno.
2. Quais os mecanismos de hipertensão e de amenorréia nesta doença?
3. Qual(is) o(s) teste(s) diagnóstico(s) mais sensíveis para definição de
hipercortisolismo?
4. Caso os andrógenos (testosterona e androstenediona) e os níveis de
cortisol em todos os testes viessem em níveis baixos ou indetectáveis,
qual a provável causa de hipercortisolismo nessa paciente?
5. Qual o exame mais importante para definição diagnóstica nessa fase da
investigação nesta paciente?
Notas do Editor
determinando concentrações séricas elevadas de cortisol, perda da contra-regulação normal do eixo HHA e alteração no ritmo circadiano de cortisol
*O principal fator que estimula a secreção de aldosterona é a angiotesina II. O ACTH estimula em pequena monta.
The negative feedback
effect depends on the dose, potency, half-life, and duration
of administration of the glucocorticoid and has important
physiologic and diagnostic consequences
A produção dos glicocorticoides e dos androgênios suprarrenais encontra-se sob o
controle do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHSR), enquanto os
mineralocorticoides são regulados pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona
(RAA).
A síntese de glicocorticoides está sob controle inibitório por feedback do
hipotálamo e da hipófise (Fig. 406.2). A liberação hipotalâmica do hormônio liberador
de corticotrofina (CRH) ocorre em resposta ao estresse endógeno ou exógeno. O CRH
estimula a clivagem do polipeptídeo de 241 aminoácidos, a pro-opiomelanocortina
(POMC) pela pró-hormônio convertase 1 (PC1) específica da hipófise, produzindo o
peptídeo de 39 aminoácidos, o ACTH. O ACTH é liberado pelas células
corticotróficas da adeno-hipófise e atua como regulador central da síntese de cortisol,
com efeitos adicionais de curto prazo sobre a síntese de mineralocorticoides e de
androgênios suprarrenais. A liberação de CRH e, mais tarde, de ACTH, ocorre de
modo pulsátil, seguindo um ritmo circadiano sob o controle do hipotálamo,
especificamente de seu núcleo supraquiasmático (NSQ), com regulação adicional por
uma complexa rede de genes-relógio específicos de células. Refletindo o padrão de
secreção do ACTH, a secreção suprarrenal de cortisol exibe um ritmo circadiano
distinto, começando a aumentar nas primeiras horas da manhã antes do despertar, com
níveis máximos pela manhã e baixos níveis no final da tarde
Under normal conditions, circulating cortisol provides physiological control of this endocrine axis by its negative feedback inhibition on hypothalamic CRH and pituitary ACTH secretion.1
Efeito chave: diminuição da utilização de glicose às custas de catabolismo proteico e lipídico
Glucocorticoids increase blood pressure by a variety of
mechanisms involving actions on the kidney and vasculature.
153 In vascular smooth muscle, they increase sensitivity
to pressor agents such as catecholamines and angiotensin
II while reducing nitric oxide–mediated endothelial dilatation.
Angiotensinogen synthesis is increased by glucocorticoids.
154 In the kidney, depending on the activity of
HSD11B2, cortisol can act on the distal nephron to cause
sodium retention and potassium loss (mediated via the
MR).1
Ausente na obesidade comum, tem alto valor diagnóstico
The typical, almost pathognomonic, red-purple livid
striae greater than 1 cm in width are most frequently found
on the abdomen but may also be present on the upper
thighs, breasts, and arms. They are very common in
younger patients and less so in those older than 50 years
of age. They must be differentiated from the paler, less
pigmented striae that occur as a result of pregnancy (striae
gravidarum) or in association with rapid weight loss.
Skin pigmentation is rare in Cushing disease but
common in the ectopic ACTH syndrome. It arises because
of overstimulation of melanocyte receptors by ACTH and
possibly POMC-derived peptides.
Hypercortisolism results in thinning of the skin and
separation and exposure of the subcutaneous vascular
tissue. On examination, wrinkling of the skin on the
dorsum of the hand may be seen, resulting in a “cigarette
paper” appearance (Liddle sign).
Minimal trauma may
result in bruising, which frequently resembles the appearance
of senile purpura. The plethoric appearance of the
patient with Cushing syndrome is secondary to the
thinning of the skin185 combined with loss of facial subcutaneous
fat and is not caused by true polycythemia. Acne
and papular lesions may occur over the face, chest,
and back.
Myopathy and bruising are two of the most discriminatory
features of the syndrome.176 The myopathy of
Cushing syndrome involves the proximal muscles of the
lower limbs and the shoulder girdle.186 Complaints of
weakness, such as inability to climb stairs or get up from a
deep chair, are relatively uncommon, but testing for proximal
myopathy by asking the patient to rise from a crouching
position often reveals the problem.
Gonadal dysfunction is common, with
menstrual irregularity in females and loss of libido in both
sexes. Hirsutism is frequently found in female patients, as
is acne. The most common form of hirsutism is vellus
hypertrichosis on the face; this type should be distinguished
from the darker, terminal differentiated hirsutism
that may occur because of ACTH-mediated adrenal androgen
excess. Hypogonadotropic hypogonadism occurs
because of a direct inhibitory effect of cortisol on GnRH
pulsatility and LH/FSH secretion, and it is reversible on
correction of the hypercortisolism.1
Em crianças, os estigmas clássicos da SC podem não estar presentes e o ganho de peso associado ao retardo de crescimento são os achados mais proeminentes para a suspeita da síndrome
A síndrome de Cushing endógena resulta de uma hiperprodução de glicocorticóides pelo córtex da adrenal. Em 15 a 20% dos casos, essa produção é independente do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), sendo dependente do ACTH nos casos restantes
Dois tipos de SC de natureza endógena podem ocorrer. No primeiro, o hipercortisolismo decorre da estimulação do córtex suprarrenal por excesso de ACTH, condição conhecida como SC ACTH-dependente.
Iatrogenic Cushing syndrome
is common,170,175 occurring to some degree in most
patients taking long-term corticosteroid therapy. Endogenous
causes of Cushing syndrome are rare and result in loss
of the normal feedback mechanism of the HPA axis and
the normal circadian rhythm of cortisol secretion.
A careful drug history is required to exclude iatrogenic
Cushing syndrome. Development of the features of Cushing
syndrome depends on the dose, duration, and potency of
the corticosteroids used in clinical practice. ACTH is rarely
prescribed, but long-term administration will also result in
cushingoid features. Some features, such as an increase in
intraocular pressure, cataracts, benign intracranial hypertension,
aseptic necrosis of the femoral head, osteoporosis,
and pancreatitis, are more common in iatrogenic than
endogenous Cushing syndrome, whereas other features,
notably hypertension, hirsutism, and oligomenorrhea/
amenorrhea, are less prevalent.
Liberação hipofisária excessiva de ACTH -> hiperplasia adrenal -> hipercortisolismo
Perda do ritmo circadiano: anterior pituitary gland continuously (resulting in loss of normal diurnal secretory rhythm) secretes excess levels of ACTH (large red arrow).
células são parcialmente autonomas ou seja, elas nao respondem ao feeback negativo normal do cortisol, mas quando estimulada em doses muito altas por corticoides exogenos, produzem menos hormônio
Clínica: podem não ocorrer as características cushingoides típicas, predominando os
sintomas consumptivos e certas manifestações do hipercortisolismo: hipocalemia ??
As células tumorais são autônomas -> proliferam e funcionam independentemente de qualquer sinal
Principal causa de SC na faixa etária pediátrica
Picos de incidencia? infnacia, adolescencia, fina da vida
ACTH dependente
ACTH independente
IA: patient bears an adrenal adenoma detected serendipitously without any previous suspect of adrenal disease
Excesso de cortisol sem sinais ou sintomas clássicos de hipercortisolismo
Presente em 5-30% dos pacientes com massas adrenais (incidentalomas - adenoma adrenal silencioso)
Estado caracterizado por níveis cortisol acima do normal, na ausência do fenótipo característico do hipercortisolismo.
Produção autônoma de cortisol por incidentalomas adrenais , em níveis insuficientes para determinar o quadro cushingoide
diagnostico: supressao com baixas doses de dxt demonstra integridade do feedback
Gravidez: níveis de estrógeno acima do normal
Sinais e sintomas de hipercortisolismo, corroborados por alterações laboratoriais
Não é entretanto, secundário a distúrbios no eixo HHA
Secundário a condições que levam à produção aumentada de cortisol
Nessas situações, existe hiperativação do eixo HHA, com estimulação central ao nível do hipotálamo, com secreção aumentada de CRH
refere-se a certas condições que se manifestam com um fenótipo clínico e/ou laboratorial similar ao da síndrome de Cushing, associado a hipercortisolismo leve ou moderado (ou seja, valor do cortisol livre urinário, no máximo, 3 a 4 vezes o limite superior da normalidade).
However, such patients lack the specific signs of endogenous hypercortisolism (thinning of the skin, bruising and proximal myopathy)
Pseudo-Cushing's syndrome is a medical condition in which patients display the signs, symptoms, and abnormal hormone levels seen in Cushing's syndrome. However, pseudo-Cushing's syndrome is not caused by a problem with the hypothalamic-pituitary-adrenal axis as Cushing's is; it is mainly an idiopathic condition, however a cushingoid appearance is sometimes linked to excessive alcohol consumption.[1] Elevated levels of total cortisol can also be due to estrogen found in oral contraceptive pills that contain a mixture of estrogen and progesterone. Estrogen can cause an increase of cortisol-binding globulin and thereby cause the total cortisol level to be elevated, but they don’t display the clinical phenotype of Cushing’s syndrome. OCPs increase total cortisol concentrations by increasing circulating CBG without affecting the unbound fraction (1). Women on OCPs may hence display elevated serum total cortisol concentrations without increased cortisol activity.
Levels of cortisol and ACTH both elevated
24-hour urinary cortisol levels elevated
Dexamethasone suppression test[3]
Late night salivary cortisol (LNSC)[4]
Loss of diurnal variation in cortisol levels (seen only in true Cushing's Syndrome)
High mean corpuscular volume and gamma-glutamyl transferase may be clues to alcoholism
Polycystic Ovarian Syndrome should be ruled out; PCOS may have similar symptoms
The starting point should be to
investigate patients in whom there is a high clinical index
of suspicion for the diagnosis of Cushing syndrome, focusing
on the features that are most discriminating for the
condition
Widespread indiscriminate biochemical
screening in obese, hypertensive, and diabetic
populations is not recommended. Very few laboratories
have developed methods for the measurement of free
serum cortisol.252 Because more than 90% of serum cortisol
is protein bound, the results of the conventional assay are
affected by drugs and by conditions that alter CBG levels.
Circadian Rhythm of Plasma Cortisol. In normal subjects, plasma cortisol levels are at their highest early in the morning and reach a nadir (<50 nmol/L [<2 μg/dL] in a nonstressed subject) at about midnight.255 This circadian rhythm is lost in patients with Cushing syndrome; in the majority, the 9 AM plasma cortisol is normal but nocturnal levels are raised. a midnight cortisol level greater than 200 nmol/L (>7.5 μg/dL) indicates Cushing syndrome.
ACTH dependente
ACTH independente
UFC: This is an integrated measure of plasma free cortisol: as cortisol secretion increases, the binding capacity of CBG is exceeded, resulting
in a disproportionate rise in urinary free cortisol. (EPC elevado até 3-4x)
Esses exames podem incluir aumento da excreção de cortisol livre na urina de 24 horas em três coletas separadas, incapacidade de suprimir de maneira apropriada o cortisol pela
manhã após exposição noturna à dexametasona e evidências de perda do ritmo
circadiano de cortisol com níveis elevados à meia-noite, o momento em que a secreção
está fisiologicamente mais baixa
Very few laboratories
have developed methods for the measurement of free
serum cortisol.252 Because more than 90% of serum cortisol
is protein bound, the results of the conventional assay are
affected by drugs and by conditions that alter CBG levels.
This circadian
rhythm is lost in patients with Cushing syndrome; in the
majority, the 9 AM plasma cortisol is normal but nocturnal
levels are raised. Random morning plasma cortisol levels
are therefore of little value in making the diagnosis, whereas
a midnight cortisol level greater than 200 nmol/L (>7.5 μg/
dL) indicates Cushing syndrome.
Consiste na determinação do cortisol sérico às 8h após ingestao de 1 mg de dexametasona entre 23h e 24h (overnight)
SC: perda da inibição por retroalimentação do cortisol normal sobre o eixo HHA -> CORTISOL permaece elevado
Confirmado o hipercortisolismo, o passo seguinte é determinar a sua causa
Uma vez confirmada a SC endógena, mede-se o ACTH em duas ocasiões e, estando ele suprimido, parte-se para a investigação de doença adrenal pela tomografia computadorizada (TC) de abdome.
SAE e tumores adrenais: totalmente autônomos : a produção de cortisol não será suprimida pela dexa em nenhuma dose
Adenomas hipofisários: são parcialmente autônomos (doses mais altas de DXT fazem feedback negativo)
SAE e tumores adrenais: totalmente autônomos : a produção de cortisol não será suprimida pela dexa em nenhuma dose
CRH:
This strategy was based on the assumption that CD is caused by well-differentiated adenomas derived from pituitary corticotrophs and that these adenomas should have receptors for CRH and the cellular constituents necessary to respond to CRH stimulation (a positive response is set arbitrarily at a 50% or more increase in ACTH and 20% or more increase in cortisol). Alternatively, ectopic ACTH-secreting tumors are derived from nonpituitary tissues and generally do not respond to CRH.
Sem resposta: tumores ectópicos (esses tumores inibem o eixo HHA)
https://www.slideshare.net/sabuaugustine10/cushings-syndrome-71921693
After selective removal of a microadenoma,
the surrounding corticotrophs are usually suppressed (Fig.
15-30). As a result, plasma cortisol levels are less than
30 nmol/L (<1 μg/dL) postoperatively, and ongoing glucocorticoid
replacement therapy is required. The HPA axis
usually (but not invariably) exhibits gradual recovery, and
glucocorticoid therapy is needed until this occurs (Fig.
15-31). A nonsuppressed plasma cortisol postoperatively
suggests that the patient is not in remission even though
cortisol secretion may have fallen to normal or subnormal
values.
também ressaltar que a ressecção cirúrgica do tumor hipofisário em pacientes com DC é geralmente seguida por um
hipocortisolismo transitório ou, menos comumente, permanente. Em caso de hipocortisolismo transitório, é necessária a
reposição de glicocorticoides até a recuperação do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal, que pode ocorrer até 18 meses após a
cirurgia; o hipocortisolismo permanente exige um tratamento ao longo da vida com glicocorticoides.
Hypocortisolism occurs after successful adenomectomy and reflects suppression of the normal pituitary corticotrophs by long-standing hypercortisolism. Typically, the suppressed normal pituitary gland corticotrophs in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis typically do not recover normal function for 6–12 months. During this time, patients receive physiological glucocorticoid replacement (typically, hydrocortisone 10–12 mg/m2 daily, given twothirds in the morning and one-third in the afternoon). Restoration of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function is assessed by return of normal morning cortisol levels (greater than 18 mg/dl) and/or a normal cortisol response to ACTH-stimulation. Hydrocortisone is then discontinued.