Diagnostic Tests for Children WhoAre Referred for the Investigation of        Cushing Syndrome               HOSPITAL DOS ...
Diagnostic Tests for Children Who Are Referred for theInvestigation of Cushing Syndrome Síndrome de Cushing Endógeno (SC)...
 Produção ectópica de corticotropina é raro e érelatado    somente    em:   extremo    de    idadepediátrica, crianças co...
Diagnostic Tests for Children Who Are Referred for theInvestigation of Cushing Syndrome  O diagnóstico de SC é facilitado ...
MÉTODO Estudo retrospectivo - estudados no National Institutes of  Health Warren Magnuson Centro Clínico entre 1997 e 200...
ESTUDOS1. PARÂMETROS DE CRESCIMENTO IMC     (baseado em Nacional Center for HealthStatistics) – excesso de peso IMC > 95....
ESTUDOS Variação diurna de cortisol plasmático, incluindocortisol à meia-noite. Sangue foi colhido 2h antes doteste e as ...
ESTUDOS Durante a noite foi feito teste de supressão com  dexamentasona em alta dose. Para crianças a dosagem  de 8mg foi...
ESTUDOS TC de adrenal sem e com contraste. RNM hipofisário sem e com contraste gadolíneo. Teste de Liddle – realizado e...
ESTUDOS2.ENSAIOS HORMONAIS Corticotropina intraensaio e coeficiente de variaçãointerensaio foi 6,2% e 11% respectivamente...
ESTUDOS3. Análise estatística Os dados são expressos em mediana e média. Comparações      estatísticas com P< 0,5 foramc...
RESULTADOS1. APRESENTAÇÃO CLÍNICA 125cças:     o 80 tinham diagnóstico de DC     o 25 tinham dç primária da adrenal (4-ad...
 Alto índice de Tu adrenais em meninas. Mediana do IMC        o grupo controle: 2,5 (variando 0,33 – 5,00),        sendo...
RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTEA. Sensibilidade   UFC e 17-OHS     Estes testes não diferenciaram DC de Tu adrenal ou ...
 Nível de corticotropina pela manhã  o Pcts com DC tiveram corticotropina elevada pela  manhã, com mediana de 18 pg / mL ...
 Nível de cortisol à meia-noite   o Os resultados deste teste distinguem pacientes   com hipercortisolemia daqueles do gr...
 Teste de estímulo com CRHo  o Nenhum das cças tinham SC ectópica, o que parece  ser uma forma extremamente rara de CS na...
 Teste de Supressão com dexametasona em alta dose   o A diminuição do valor de cortisol pela manhã   depois da administra...
 Estudos de imagem  o A lesão foi vista por ressonância magnética da  hipófise em 63% das crianças com CD (50 de 80,  95%...
RESULTADOS2. PERFORMACE DO TESTEB. Epecificidade  UFC e 17-OHS    o 10% (2/20) e 25% (5/20) das crianças do grupo    cont...
 Nível de corticotropina pela manhã   o Crianças com tumores adrenocorticais tinha níveis   de corticotropina significati...
 Cortisol à meia-noite e teste de supressão com dexa em alta dose  o Estes dois testes deram uma maior  especificidade: c...
 Estudo de imagem  o Todas as crianças com DC foram submetidos a tomografia computadorizada adrenal:   - hiperplasia adre...
RESULTADOS2.   PERFORMANCE DO TESTEC.   Resultados falso-negativo      Os testes com os mais baixos resultados falso-nega...
RESULTADOS2.   PERFORMANCE DO TESTED.   Resultados falso-positivo      Resultados falso-positivos foram observados em cri...
RESULTADOS2.   PERFORMANCE DO TESTEE.   Valor Preditivo Positivo (VPP)      Como discutido, a partir do total de 125 cria...
RESULTADOS2.    PERFORMANCE DO TESTEF.    Valor Preditivo Negativo (VPN)      O VPN para o UFC foi de 58% (95% IC: 39% -7...
RESULTADOS 2. PERFORMANCE DO TESTE F. Testes adicionais para cças com dça adrenal    
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  1. 1. Diagnostic Tests for Children WhoAre Referred for the Investigation of Cushing Syndrome HOSPITAL DOS SERVIDORES DO ESTADO ENDOCRINOPEDIATRIA LILIAN C. B. LICURGO
  2. 2. Diagnostic Tests for Children Who Are Referred for theInvestigation of Cushing Syndrome Síndrome de Cushing Endógeno (SC) é raro e é ainda mais raroem crianças. Apesar de diferença fisiopatológica epidemiologia dahipercortisolemia entre os grupos etários, critérios derivados deestudos em pacientes adultos com CS têm sido utilizados para aconfirmação e diferenciação do diagnóstico desta doença emcrianças. Causas SC: • Tumores hipofisários produtores de corticotropina (doença de Cushing), • Tumores adrenocorticais produtores de cortisol (corticotropina independente). • Hiperplasia Adrenocortical bilateral (+ comum em cça).
  3. 3.  Produção ectópica de corticotropina é raro e érelatado somente em: extremo de idadepediátrica, crianças com neuroblastoma ou outros tuneuroendócrinos, adolescentes com tu carcinóideesporádico ou no NEM (tu neuroendócrino múltiplo). Causas de influência nos testes diagnósticos SD: • Diferença de regulação do eixo HHA entre jovens e idosos, • Exposição a hormônios esteróides, • Medicamentos/substância com esteróides • Estresse • Dçs crôncas
  4. 4. Diagnostic Tests for Children Who Are Referred for theInvestigation of Cushing Syndrome O diagnóstico de SC é facilitado em cça por: Efeito do hipercortisolismo:  Ganho de altura  Velocidade de crescimento  Ganho de peso
  5. 5. MÉTODO Estudo retrospectivo - estudados no National Institutes of Health Warren Magnuson Centro Clínico entre 1997 e 2005. • 105 com SC Analisados 125 prontuários • 20 do grupo controle Critérios analisados: elevação do cortisol livre urinário(UFC), níveis de 17-hidroxiesteróide (17-OHS) antes e depois dotto, confirmação histopatológica de lesão hipofisária eadrenocortical acarretando DC. Todos com dç de Cushing (DC) fizeram cirurgiatransfenoidal (adenomas adrenocorticais ou outros tu e/ouhiperpalsia bilateral corticotropina independente tratados poradrenolectomia uni e bilateral. Grupo controle: cças encaminhadas para investigação deSC, mas que não se confirmou.
  6. 6. ESTUDOS1. PARÂMETROS DE CRESCIMENTO IMC (baseado em Nacional Center for HealthStatistics) – excesso de peso IMC > 95. Altura (baseado em Nacional Center for HealthStatistics) . Fatores analisados:  Cortisol livre urinário 24h (µg/m²), sendo a tx média de 70µg/m² (193nmol/dia) e 17-OHS (mg/g de cr em 24h), sendo a tx média de 7mg/g cr (6,5mmol/mol 24h). A urina 24h foi colhido por 3 dias consecutivos.
  7. 7. ESTUDOS Variação diurna de cortisol plasmático, incluindocortisol à meia-noite. Sangue foi colhido 2h antes doteste e as amostras foram colhidas: 23:30, 00:00 e às7:30, 08:00. 7:55 corticotropina plasmática e níveis de cortisolseguido de estimulação por hormônio liberador decorticotropina de ovinos (às 8:00) na dose de 1µg/kg depeso. E 15, 30 e 45min após estímulo CRHo foramcolhidos amostras para dosagem corticotropina ecortisol.
  8. 8. ESTUDOS Durante a noite foi feito teste de supressão com dexamentasona em alta dose. Para crianças a dosagem de 8mg foi ajustada 120µg/kg/dose (máx de 8mg). O nível de dexametasona foi checado juntamente com o cortisol pós teste.Foi colhido cortisol às 8:00, depois foi administrado dexametasona às 23:00 e às 9:00 do dia seguinte, colhido cortisol.Supressão pelo corticóide foi baseado na fórmula:100 – [(nível de cortisol pós dexametasona/ nível de cortisol pré-dexametasona) X 100]
  9. 9. ESTUDOS TC de adrenal sem e com contraste. RNM hipofisário sem e com contraste gadolíneo. Teste de Liddle – realizado em cças com suspeitade Hiperplasia Adrenal Micronodular. Foi feitacomparação entre cortisol urinário antes e após dexaem alta dose. Dexa na dose de 30 e 120µg/kg/dia.
  10. 10. ESTUDOS2.ENSAIOS HORMONAIS Corticotropina intraensaio e coeficiente de variaçãointerensaio foi 6,2% e 11% respectivamente. Coeficiente de variação de cortisol livre urináriointraensaio e interensaio foi 5,4% e 9,3% para 11%respectivamente. O coeficiente de variação de excreção urinária de 17-OHS(método colorimétrico) intra e interensaio foram 5,9% e10,7% respectivamente.
  11. 11. ESTUDOS3. Análise estatística Os dados são expressos em mediana e média. Comparações estatísticas com P< 0,5 foramconsideradas significativas. O intervalo de confiança de 95% (CI) foramdeterminados valores de sensibilidade e especificidadede todos os testes previamente.
  12. 12. RESULTADOS1. APRESENTAÇÃO CLÍNICA 125cças: o 80 tinham diagnóstico de DC o 25 tinham dç primária da adrenal (4-adenoma unilateral, 21-dç adrenal micronodular) o 20 normais (apesar de ter sobrepeso ou obesidade): grupo controle. Não teve diferença significativa de idade entre cçascom SC e o grupo controle.
  13. 13.  Alto índice de Tu adrenais em meninas. Mediana do IMC o grupo controle: 2,5 (variando 0,33 – 5,00), sendo então 87% acima do peso (17/20 casos) o DC: 2,1 (variando de 0,12 – 3,50), correspondendo a 81% dos caso acima do peso com SD e/ou DC (85/107 casos) o cças com tu adrenal: 1,9 (variando 0,06 – 4,50), correspondendo
  14. 14. RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTEA. Sensibilidade UFC e 17-OHS Estes testes não diferenciaram DC de Tu adrenal ou hipofisário. Todos com SC tinham 17-OHS ou UFC no intervalo de referência. 6% (5/80)Pcts com DC tinham pelo menos UFC no valor de referência. Sensibilidade de UFC em SC: 88% (92 de 105, IC95% : 79% -93%)  Sensibilidade para o 17OHS foi de 81% (85 de 105, IC 95%: 72% -88%).
  15. 15.  Nível de corticotropina pela manhã o Pcts com DC tiveram corticotropina elevada pela manhã, com mediana de 18 pg / mL (4 pmol / L; intervalo: 8-164 pg / mL ou 2-36 pmol / L). o Todas as crianças com DC tinha um nível de corticotropina > 5 pg/mL (1,1 pmol / L). o A especificidade de 100% foi conseguida com um valor de corte de 29 pg / mL (6pmol / L). Este valor deu o teste uma sensibilidade de 70% (56de 80, 95% CI: 59% -79%).
  16. 16.  Nível de cortisol à meia-noite o Os resultados deste teste distinguem pacientes com hipercortisolemia daqueles do grupo controle com precisão (P=0,001). oNão diferencia pct com SC dos pcts com Dc por TU de hipófise e adrenal. o Um nível de cortisol única meia-noite de ≥ 4.4 µg / dL (121nmol / L) proporcionou a maior sensibilidade de 99% (104 de105, 95% IC: 94% - 100%).
  17. 17.  Teste de estímulo com CRHo o Nenhum das cças tinham SC ectópica, o que parece ser uma forma extremamente rara de CS na infância. o Utilizando dados anteriormente publicados a partir de estudos com adultos, um aumento de corticotropina de 35% do valor basal após administração de oCRH deu ao teste uma sensibilidade de 81% (64 de 79, IC 95%: 70% -89%) na identificação de pacientes com tumores da hipófise (CD). o Um aumento de cortisol ≥ 20% após administração de oCRH deu ao teste sensibilidade de 74% (59 de 80, 95% CI: 63% -83%) para o mesmo propósito.
  18. 18.  Teste de Supressão com dexametasona em alta dose o A diminuição do valor de cortisol pela manhã depois da administração de dexametasona em alta dose à noite de ≥ 20% da linha de base é altamente sensível para distinguir crianças com DC de crianças com distúrbios primários adrenal com uma sensibilidade de 97,5% (77 de 79, 95% CI: 90% -99%)
  19. 19.  Estudos de imagem o A lesão foi vista por ressonância magnética da hipófise em 63% das crianças com CD (50 de 80, 95% CI: 51% -73%). o TC da glândula adrenal mostrou massa nodular bilaterais ou unilateral em 72% (18 de 25 95% CI: 50% -87%) de crianças com diagnóstico pós- operatório dos tumores adrenocorticais.
  20. 20. RESULTADOS2. PERFORMACE DO TESTEB. Epecificidade  UFC e 17-OHS o 10% (2/20) e 25% (5/20) das crianças do grupo controle também apresentaram pelo menos um urina de 24 horas no intervalo de anormaliade para o UFC e 17OHS, respectivamente. o Especificidade da UFC foi de 90% (18/20, IC 95%: 67% -98%) e para 17OHS foi de 75% (15/20, 95% CI: 51% -90%).
  21. 21.  Nível de corticotropina pela manhã o Crianças com tumores adrenocorticais tinha níveis de corticotropina significativamente menores do que aqueles em com DC (mas não indetectável). A mediana corticotropina para crianças com doença adrenal foi de 2 pg / mL (0,44 pmol / L; intervalo: 1- 29 pg / mL ou 0,22-6 pmol / L). oUm valor de 29 pg / mL (6 pmol / L) deu a um teste especificidade de 100% (25 de / 25, 95% IC: 83% - 100%).
  22. 22.  Cortisol à meia-noite e teste de supressão com dexa em alta dose o Estes dois testes deram uma maior especificidade: cortisol à meia-noite, a especificidade foi de 100% (20/ 20, 95% CI:80% -100%) para afastar SC. o Para diferenciar SC entre pacientes com DC e aqueles com tumores adrenais, a HDDST deu uma especificidade de 100% (23/23, 95% IC: 82% -100%).
  23. 23.  Estudo de imagem o Todas as crianças com DC foram submetidos a tomografia computadorizada adrenal: - hiperplasia adrenal bilateral foi observada em 53% (42/80) das crianças com DC, mas nenhuma dessas crianças tiveram a adrenal nodular . Foram observados em crianças com adenomas adrenais ou hiperplasia micronodular ou macronodular, dando a especificidade do teste 100% (95% IC: 94% -100%). - Todas as crianças com dç adrenal fizeram RNM da pituitária; children with adrenal tumors had pituitary MRI findings, which gave the MRI a specificity of 92% (23 of 25; 95% CI: 73%–99%).
  24. 24. RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTEC. Resultados falso-negativo  Os testes com os mais baixos resultados falso-negativos foram o cortisol sérico à meia-noite e as HDDST: 5% e 8%, respectivamente.  Testes falso-negativos para o UFC e 17OHS foram relatados em 42% e 57% das crianças com SC, respectivamente, enquanto que para corticotropina manhã, foram observados em 49% das crianças.  Resultados falso-negativos foram observados em 57% da RNM de estudos em crianças com DC.  Entre as TCs das glândulas supra-renais, 1 resultado falso- negativo foi observado em 8% das crianças com tumores adrenais.
  25. 25. RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTED. Resultados falso-positivo  Resultados falso-positivos foram observados em crianças de o grupo de controle: para o UFC (2%), e para o 17OHS (6%).  Nenhuma criança com doença adrenal tinha corticotropina pela manhã elevada acima do valor de corte de 29 pg / mL (6 pmol / L)  Não houve resultados falso-positivos para o teste de cortisol à meia- noite e HDDST.  Nenhum resultado falso-positivo foram relatadas para as verificações da glândulas supra-renais, enquanto para os exames de ressonância magnética da hipófise, resultados falso-positivos foram obtidos em 4% do crianças.  É interessante que 1 de 2 crianças com doença adrenal de fato tinham um adenoma da glândula pituitária que estava produzindo o hormônio do crescimento e prolactina (dados não mostrados).
  26. 26. RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTEE. Valor Preditivo Positivo (VPP)  Como discutido, a partir do total de 125 crianças que foram testado para SC no nosso centro, 105 na verdade tinha esse diagnóstico.  Cortisol à meia-noite e HDDST teve o maior VPP. VPP cortisol à meia-noite foi de 100% (95% IC: 96% -100%) e VPP para o HDDST foi de 100% (94% -100%).  O VPP para a corticotropina pela manhã foi 100% (95% IC: 92% -100%).  VPP para o UFC foi de 98% (95% IC: 92% -100%)  VPP para 17OHS foi de 94% (95% IC: 87% -99%).  TC das glândulas supra-renais teve um VPP de 100% (95% CI: 78% -100%).  RNM da hipófise teve um VPP de 96% (86% -99%).
  27. 27. RESULTADOS2. PERFORMANCE DO TESTEF. Valor Preditivo Negativo (VPN) O VPN para o UFC foi de 58% (95% IC: 39% -75%), VPN 17OHS foi de 43% (95% IC: 27% -61%), VPN corticotropina pela manhã foi de 51% (95% CI: 37% -65%), VPN cortisol sérico à meia-noite foi de 95% (95% IC74% -100%), e para HDDST foi de 92% (95% CI: 73% -99%). VPN de RNM da hipófise foi de 43% (95% IC: 30%-58%), VPN TC de glândulas supra-renais, foi de 92% (95% IC: 84% -96%). Utilitário de diagnóstico de cada teste (Cálculos ROC): Área sob a curva ROC mostra que o cortisol à meia-noite tinha uma área de ROC grande sob a curva (0,998) e foi o teste mais preciso no diagnóstico de SC. O poder diagnóstico do HDDST foi superior ao da estimulação com oCRH em distinguir entre DC hipófise-dependentes e adrenal- dependente.
  28. 28. RESULTADOS 2. PERFORMANCE DO TESTE F. Testes adicionais para cças com dça adrenal 

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