O documento discute o controle central da ingestão alimentar e o desenvolvimento da epidemia de obesidade. Aborda os diversos sensores periféricos e centrais envolvidos na integração do balanço energético, assim como as doenças associadas à obesidade. Explica também os mecanismos de ação de adipocinas como a leptina e a resistina no controle do apetite e metabolismo.

1. Daniel Damiani, 2010.

2.  Epidemia da Obesidade.
 Visão Geral do Controle Cerebral.
 Sensores Nutricionais.
 Centro Integrador: Hipotálamo.
 Integração Neuronal.
 Centros Superiores de Integração.

3.  Atualidade: Epidemia de obesidade.
 Estilo de vida.
 Genética.
 Padrão alimentar atual.
 Doença das morbidades:
 DM tipo 2.
 HAS.
 Dislipidemia.
 Aterosclerose.
 AVE.
 IAM.
 Apnéia do sono.
 Depressão.
 Impotência.
 Neoplasias.

6. * Gasto nos EUA: 100 bilhões de dólares ao ano.
* 400 mil mortes nos EUA, em 2000.

7.  Homem Ancestral vs. Atual.
 Proteções contra a perda de peso.
 Grande porção do SNC é dedicado ao acúmulo de
energia.
 Controle muito complexo.
 Diversos sinalizadores neuronais e periféricos: trato
gastrointestinal.
 Integração neuroendócrina ampla.
 Participação límbica, pré-frontal, complexo
amigdalóide, tronco encefálico, nervo vago,...

8. Aferência Integração Eferência

9.  Órgãos do sentido:
 Visão.
 Audição.
 Paladar.
 Olfato.
 Tato.
 Hormônios sinalizadores.
 Vias da recompensa.
 Sensores intestinais:
 Orais, Gástricos, Entéricos, Portais, Hepáticos,
Pancreáticos...

10.  Hipotálamo.
 Núcleo Arqueado.
 Núcleo Lateral.
 Núcleo Paraventricular.
 Tronco Encefálico: núcleo dorsal do vago, NTS,...
 Giro do Cíngulo.
 Córtex Pré-frontal.
 Córtex Orbitofrontal.
 Complexo amigdalóide.
 Núcleo accumbens.
 Núcleo lentiforme.
 Tálamo.

11.  Musculatura esquelética: agente efetor da ação.
 Sistema Nervoso Autônomo Entérico.
 Eixo Hipotálamo-Hipofisário.

12.  Exerce grande influencia no metabolismo do
organismo.
 Simples fato de diminuir a duração do ciclo sono-
vigília, aumenta a oportunidade de alimentar-se.
 Falta de sono relaciona-se à obesidade.
 Durante a gestação e lactação também observamos
alterações metabólicas.
 Crianças requerem mais energia para crescer, logo,
possuem alterações metabólicas.

14.  Tudo o que é ingerido e absorvido, é informado ao
sistema nervoso:
 Hormônios circulantes – via sangüínea.
 Vias nervosas sensoriais – basicamente, via vagal.
 Paladar:
 Doce, amargo, salgado, unami (saboroso) e azedo.
 Na medida que aumentamos a concentração dos sabores,
todas as papilas respondem simultaneamente, perdendo
sua “seletividade”.

16.  Estômago: ...longe de ser apenas um reservatório...
 Presença do alimento estimula terminações aferentes vagais.
 Detectam a secreção local de hormônios: grelina e leptina.
 Leptina: produzida pela mucosa gástrica = ANOREXÍGENA.
 Grelina: secretada pelas glândulas oxínticas = OREXÍGENA.
 Estimula o apetite pela inibição vagal.
 Secretada na ausência de alimento no interior do estômago.

17.  Intestino Delgado: Jejuno...
 Inervação vagal ampla: sensibilidade aos produtos da
absorção.
 Proteínas e Lipídios ativam o nervo vago através da
liberação de CCK.
 Glicose quase não é sinalizada por CCK, especula-se que sua
sinalização ao vago, seja feita pelo receptor 5HT3 (células
enteroendócrinas).
 Glicose = aumento de 5HT = estímulo à via da recompensa!

18.  Intestino: Íleo, Cólon e Reto
 Nessas regiões encontramos a produção de peptídeo YY
(PYY) e peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1).
 PYY é liberado na circulação e rapidamente clivado pela
dipeptidil peptidase IV em PYY3-36.
 PYY3-36 atua no receptor Y2 = ANOREXÍGENO.
 Sua outra forma: PYY1-36 atua nos receptores Y1 e Y5 com
efeito OREXÍGENO.
 Parece que o PYY possui sua maior atividade na saciedade à
proteínas e não a carboidratos.
 PYY3-36 atravessa a BHE inibindo o apetite, atuando no
núcleo arqueado.

19.  Intestino: Íleo, Cólon e Reto
 GLP-1 é estimulado por todos os 3 macronutrientes.
 GLP-1 atua sobre o pâncreas na estimulação à secreção de
hormônios bem como no esvaziamento gástrico.
 GLP-1 é um regulador glicêmico.
 GLP-1 é ANOREXÍGENO.
 GLP-1 atua sobre seu receptor de GLP-1 aumentando o
cálcio citossólico e ativação do nervo vago.

20.  Veia Porta:
 Ácidos graxos de cadeia longa são absorvidos e atingem os
vasos linfáticos.
 Os demais nutrientes vão à veia porta.
 A parede da veia porta possui inervação vagal –
glicossensores.
 Glicossensores portais: são ANOREXÍGENOS à proteínas.
 Promovem gliconeogênese.

21.  Fígado:
 Órgão que informa sobre a disponibilidade de nutrientes.
 Alterações na oxidação dos ácidos graxos e de ATP se
refletem na membrana dos hepatócitos ativando o nervo
vago.

22.  Pâncreas:
 Insulina e Amilina informam ao hipotálamo sobre a
disponibilidade de glicose.
 Insulina atua diretamente sobre o córtex cerebral e
hipotálamo.
 Insulina é ANOREXÍGENA.
 Amilina atua na área postrema com efeito ANOREXÍGENO
além de diminuir o esvaziamento gástrico.

23.  Tecido Adiposo: Adipócito...
 Maior local de reserva energética.
 Além de liberar leptina, o tecido adiposo secreta: citocinas
tais como IL-1 e α-TNF; todas com grande capacidade de
estimulação vagal.
 Adiponectina: estimulada pelas tiazolidinedionas (via PPAR
gama) e inibida pelas catecolaminas, glicocorticóides e TNF.
 AUMENTA a sensibilidade à insulina = ANOREXÍGENA.

24.  Identificação: Secreção pelo tecido adiposo.
 In vivo: Detecção de adipocinina maior nos capilares
venosos do tecido adiposo que no sangue arterial.
 15 adipocininas foram identificadas.

25. • TNF α
• Resistina
• Adiponectina
• IL-6
• PAI-1
• Leptina
• AGL
• Angiotensinogênio
•Visfatina
• IL- 1
•SHARMA & CHETTY, 2005

26.  Proteína de 30 kDa com 230 Aa.
 2 receptores:
 AdipoR1: expresso músculo – grande afinidade domínio
globular.
 Adipo R2: presente no fígado e fixa 2 formas.
Atividade diferente depende do órgão e do tipo receptor!

27.  Antidiabético: aumenta sensibilidade a insulina.
 Fígado: Forma hexamérica e multimérica estimulam
fosforilação do receptor de insulina e oxidação dos AG,
diminuem a gliconeogênese.
 Músculos: trímero estimula utilização de glicose e
oxidação AG.
 Defeito da oligomerização pode originar DM tipo2.

28.   Captação de glicose (músculos)
  Glicemia
  Oxidação lipídica
  Sensibilidade à insulina
  Gliconeogênese (fígado)
  Expressão, proliferação de moléculas de adesão
(artéria)
  Adesão, proliferação, fagocitose e deposição de
lipídeos em monócitos

29.  Proteína de 12kDa.
 Faz parte de uma família de moléculas encontradas
nos sítios inflamatórios.
 Secretada como dímero, mas existe também como
molécula de alto peso molecular.
 Não tem receptor identificado.

30.  Resistência a insulina: reduz utilização de glicose
músculo e aumenta produção hepática.
 Porem a relação entre resistina e DM2 não esta
claramente estabelecida no homem.
 Regulação:
 Indução: corticóides, testosterona, Hormônio crescimento, IL-1,
IL-6, TNF a
 Inibição: ligante PPAR, insulina, epinefrina.

31.  Produzida TA abdominal e secundariamente fígado,
músculo esquelético, linfócitos e medula óssea (chamado
de fator acelerador de colônia de célula pré B – PEBF).
 Relação entre [sangue] e IMC.
 Função endócrina semelhante a insulina: fixa e ativa
receptor de insulina (mas níveis sangue só 3-10% da
insulina).
 Função autócrina/parácrina potencial: adipogênese.

32. PAI-1: INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO –1
•PAI-1 inibe a fibrinólise e assim, juntamente com o
fibrinogênio funciona como perpetuador do estado
protrombótico.
•Aumenta risco de IAM, AVEi, tromboembolias.
PAI-1 aumenta com
- hiperinsulinemia
- hipertrigliceridemia
McGill JB et al. Diabetes. 1994;43:104-109.

33.  Descrita em 1980.
 Liberada pelas células enteroendócrinas: duodeno e
íleo.
 Derivado do pró-glucagon.
 Células L-intestinais e cerebrais produzem a porção N-
terminal intacta do pró-glucagon = Glicentina + OXM +
GLP-1 e GLP-2.
 OXM é ANOREXÍGENA, tal como o PYY3-36,
obestatina, leptina, CCK, GLP-1 e glicentina.
 Atua em receptores GLP-1 e GLP-2.
 Ativam POMC/CART e inibem NPY/AgRP.

34.  Agonistas: delta 9 THC, nabilona e drabinol.
 Agonistas endógenos: Anandamida e 2AG.
 Receptores: CB1 (tecidos) e CB2 (células imunológicas).
 Receptores acoplados à proteína G:
 Inibem adenilato ciclase.
 Aumentam influxo de potássio.
 Agem como mensageiros cerebrais retrógrados:
 Estímulo inicia-se no neurônio pós-sináptico = ativação de
fosfolipases = síntese canabinóide.
 Liberação na fenda sináptica ativa os CB1 pré-sinápticos.
 Ação parácrina e autócrina.

37.  São rapidamente degradados pelas enzimas:
 N-Acilfosfatidiletanolamina seletiva: FAAH.
 Lipase sn-1-diacilglicerol seletiva.
 Não são armazenados.
 Obesidade: diminuição da atividade da FAAH!!!
 Endocanabinóides aumentam os níveis de ACTH e
diminuem de PRL e GH.
 Sistema relacionado à dependência de drogas e
tabagismo!

38.  Níveis de endocanabinóides aumentam na falta de
alimentação.
 Endocanabinóides são OREXÍGENOS.
 Rimonabant é um antagonista seletivo CB1 =
ANOREXIA (principalmente aos doces).
 Mecanismo de ação dos endocanabinóides:
 1. Sistema mesolímbico: reforço e incentivo à busca de
alimentos = prazer!
 2. Via hipotálamo: aumentam os moduladores orexígenos.
 3. SNC-SNA Entérico: controlam lipogênese / ganho de peso.

39. Efeitos do Bloqueio CB1:
ANOREXÍGENO!!!

41.  Sinais informam o hipotálamo sobre:
 Quantidade de glicose disponível (sérica).
 Quantidade de reserva energética armazenada na forma de
gordura.
 Hipotálamo é um centro primário de informação,
NÃO sendo o único a regular o metabolismo!
 Núcleo Arqueado:
 Possui receptores para leptina / insulina.
 Uma vez ativados, esses receptores inibem os potentes
neurônios OREXÍGENOS: NPY / AgRP.
 Outro grupo de neurônios, estes ANOREXÍGENOS: POMC /
CART.

42.  Núcleo Arqueado:
 POMC é uma molécula precursora do α-MSH.
 Neurônios inibitórios do apetite (POMC/CART) e
estimuladores (NPY/AgRP) estão em constante
comunicação.
 Neurônios NPY produzem GABA que atuam sobre os
neurônios POMC via receptores Y1 e GABA.
 NPY/AgRP e POMC/CART são sensíveis ao plasma, produtos
de absorção intestinal e reserva de glicogênio e gordura.
 Ambos os grupos neuronais possuem receptores para
leptina.

43.  Núcleo Arqueado:
 Leptina: estimula POMC/CART e inibe NPY/AgRP.
 Receptor Leptina:
 Receptor de Citocina 1: sistema transdutor Janus-quinase.
 JAK-STAT.
 Indução de Stat 3.
 Ativação intracelular: ERK, PI3K (restrição alimentar) e
AMPc/PDE3B.
 Tanto a leptina quanto a insulina atuam sobre a PI3K.

45. P5: 5 dias de vida.
P10: 10 dias de vida.
P15: 15 dias de vida.

46.  Núcleo Arqueado:
 Diversas sinalizações gastrointestinais alcançam o
hipotálamo: GLP-1, Grelina e PYY.
 Grelina (via vagal): estimula NPY/CART através do receptor
do secretagogo de GH (GHS-R).
 PYY3-36 (via vagal): inibe o NPY/CART através do receptor
Y2.

48. Leptina Insulina
Adiponectina β Glucagon Órgãos
Amilina
IL-1 α PP
do
α-TNF V1-4
Pâncreas A1-2
Sentido
Tecido S1-2
Adiposo Córtex
Hormônios
Nutrientes
Límbico
Hipotálamo
Tálamo e
Córtex Tronco
Fígado NPY GABA POMC Orbitofrontal
Proteína AgRP CART
Glicose AMPK
Outros (?) mTOR Ínsula e
Via Vagal Vias Autonômicas Hipocampo
GLP1R
Núcleos
Medulares
Veia Porta
GHS-R JAK-STAT CCK1R 5HT3R Y2R GLP1R
Grelina Leptina CCK Glicose PYY3-36 GLP-1
Boca Estômago Duodeno Jejuno/Íleo Cólon e Reto
Tubo Digestivo

51.  Diversas vias neuronais convergem para alterar a
excitabilidade neuronal, expressão de peptídeos e as
conexões sinápticas.
 Integração Intraneuronal:
 AMPK (AMP ativado por quinase): trata-se de uma serina-
treonina quinase que responde a alterações dos níveis de
energia da célula.
 AMPK é sensível à relação AMP/ATP.
 AMPK é OREXÍGENO.
 AMPK é inibido pela insulina, glicose e leptina; enquanto que é
estimulado pela grelina.

52.  Integração Intraneuronal:
 mTOR (mammalian target of rapamycin): trata-se de um sensor
energético que, nos tecidos periféricos, regula a síntese
protéica, crescimento e divisão celular.
 No Hipotálamo o mTOR é sensível ao estado metabólico
promovendo ANOREXIA.
 Há intensa integração entre o AMPK e mTOR.

53.  Núcleo arqueado recebe diversas aferências do núcleo
paraventricular e núcleo lateral do hipotálamo.
 Esses núcleos possuem diversos neuropeptídeos.
 AgRP atua sobre o receptor de melanocortina 3 (MC3R) e 4
(MC4R), sendo antagonista.
 α-MSH (POMC) atua no receptor de MC3 e MC4, sendo
agonista.
 Essa concorrência pelo receptor é fundamental para a
regulação metabólica.
 Deficiência do MC4R: hiperfagia, obesidade e hiperglicemia.

54.  Núcleo lateral do hipotálamo:
 Possui muitos neuropeptídeos: hipocretina / orexina, MSH,
neurotensina e histamina.
 Este núcleo projeta-se: NPY/AgRP e POMC /CART.
 Aferências para o núcleo lateral:
 Circuito da recompensa.
 Núcleo accumbens.
 Córtex orbitofrontal.
 Complexo amigdalóide.
 Área tegmentar ventral (VTA).
 Ínsula.
 NTS, locus ceruleus e núcleo parabraquial.

55.  Núcleo paraventricular do hipotálamo:
 Realiza controle do eixo hipotálamo-hipófise.
 Controle de funções do SNA.
 Possui diversas conexões com tronco encefálico e com outros
núcleos hipotalâmicos = coordenação entre SNA e
alimentação.

56.  Regulação “metabólica vs. cognitiva” do apetite.
 Hábitos.
 Religião.
 Crenças.
 Ambiente.

57.  Cérebro aprimorou-se na habilidade de buscar
alimentos.
 Participação:
 Pré-Frontal.
 Complexo Amigdalóide.
 Ínsula.
 Estas áreas recebem informações como: textura, cor,
sabor, odor, localidade, contexto social, custo,
benefício, prazer...
 Odor: atinge diretamente o córtex orbitofrontal.

58.  Odor evoca informações espaciais.
 Olfato humano:
 Ortonasal: detecta alimentos prejudiciais ou benéficos.
 Retronasal: realiza a combinação da gustação com o sistema
somatossensorial = sabor.
 Visão e audição passam por estruturas como tálamo e
córtex orbitofrontal.
 Gustação atinge o córtex orbitofrontal via NTS, tálamo e
ínsula.
 Informações metabólicas vão ao córtex orbitofrontal via
sensores medulares e hipotálamo.
 Informações orais chegam ao córtex orbitofrontal via
tálamo e córtex somatossensorial.

61.  Hipocampo e complexo amigdalóide registram as
experiências com cada alimento.
 Representações polimodais.
 Alimento evoca representações no centro da
recompensa.
 Amargo (tóxico) = emoção negativa.
 Doce = emoção positiva.
 Anencefálicos e descerebrados mostram expressões
faciais quando em contato com alimentos prazerosos,
mostrando que há outras áreas além do prosencéfalo
para essa função.

63.  Núcleo accumbens e Pálido ventral também
participam do apetite.
 Agonistas opióides (mu): voracidade alimentar (doces
e gordura).
 Antagonistas opióides: reduzem o apetite.
 Sistema Endocanabinóide: receptor CB1.
 Bloqueio do receptor CB1 = ANOREXÍGENO.

65.  Desejo alimentar:
 Projeções dopaminérgicas: via mesolímbica.
 Leptina e insulina atuam indiretamente na via mesolímbica
através do hipotálamo lateral (orexina e neurotensina)
projetando-se para VTA.
 VTA forma com o núcleo accumbens o circuito da
recompensa.
 Córtex pré-frontal direito: modula o comportamento
alimentar, atenuando-o ou exacerbando-o, fazendo
planejamento motor para aquisição e deglutição.
 Síndrome de Prader-Willi: aumento da atividade do
córtex pré-frontal ventromedial quando enxerga a
glicose = Hiperfagia e obesidade.

66.  Inadequada sensibilidade aos nutrientes.
 Circuito da recompensa super-estimulado.
 Obesidade extrema: déficit da sinalização da leptina.
 Obesos: possuem elevadas taxas de leptina.
 Resistência à leptina ???
 Animais sazonais a leptina baixa atua somente no
inverno (precisam comer) não no verão.
 Hipóteses: dieta rica em gordura (triglicerídeos) lesa ou
altera a permeabilidade da BHE, dificultando a
sinalização da leptina.

67.  Nos períodos de fome, os níveis de TG aumentam =
supressão dos mecanismos anoréxicos.
 “Resistência à Leptina”:
 Ingestão de TG.
 Gravidez.
 Lactação: leite materno possui muito TG = Orexígeno
(inibição da ação da leptina).
 Idade.
 Genética.

68. OBESIDADE E INFLAMAÇÃO
Relação com função imune:
•Subalimentacao: imunossupressão
•Obesidade: inflamação crônica
Tecido adiposo possui M0 e este número aumenta com
obesidade:
• Interação entre linfócitos e adipócitos.
• TA produz inúmeros fatores que regulam Sistema Imune.