O documento discute os tópicos da quimioinformática como ferramenta para o desenvolvimento de novos materiais. Ele define quimioinformática como o uso da informática para resolver problemas envolvendo química e descreve os principais usos como descoberta de novas drogas, entendimento da relação estrutura-atividade e propriedades, e desenvolvimento de novas moléculas e materiais. Também discute os tipos de descritores moleculares usados na quimioinformática e como a seleção adequada de descritores é importante para a análise

1. Tópicos em Materiais I Quimioinformática como ferramenta no desenvolvimento de novos materiais Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Prof. Dr. Ricardo Stefani ICET/CUA Baseado em Kier et al., 2009

2. Informática vs. Computação Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Informática: Tratamento automatizado da informação Computação: Resolução de problemas numéricos ou não numéricos através de algoritmos Algoritmo: Sequência de passos lógicos para a resolução de um problema

3. Quimioinformática Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Segundo Brown (1999): “ Quimioinformática é o uso da informática para a resolução de problemas Envolvendo química” Área Interdisciplinar: Química, informática, matemática, Ciência da Computação Bioinformática: Uso da informática para resolver problemas envolvendo Macromoléculas biológicas

4. Quimioinformática Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Muitas vezes chamada de técnica in silico Principais usos: Descoberta de novas drogas (Drug Design and Discovery) Entendimento da relação entre estrutura e atividade biológica (QSAR) Entendimento entre a relação entre estrutura e propriedades físico-químicas (QSPR) Desenvolvimento de bibliotecas de substâncias químicas Prospecção virtual (virtual screening) Planejamento racional de novas moléculas Reduzir necessidade de testes in vivo e in vitro

5. Quimioinformática Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso O que a Quimioinformática não é ? Química Computacional Química Quântica Bioinformática Bioinformática lida com macromoléculas biológicas Quimioinformática lida com micromoléculas (mesmo as biológicas) e macromoléculas sintéticas Estatística Inteligência artificial aplicada à química

6. Quimioinformática Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso

7. Tópicos Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Descritores Moleculares Espaço químico Diversidade molecular Similaridade Molecular Classificação e seleção de substâncias Aprendizagem por máquina Desenvolvimento de bibliotecas QSPR Prospecção virtual Desenvolvimento de novos materiais

8. Descritores moleculares Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso “ Estrutura determina a propriedade” “ Uma propriedade da molécula depende de outras” Descritor molecular é a descrição numérica de certa propriedade da molécula Tipos: 0D (Ponto de fusão, ebulição, peso e volume molecular, etc.) 1D (Numero de ligações, de átomos, cargas totais, momento de dipolo.etc.) 2D (distância entre átomos, número de grafos, conectividade,etc) 3D (Volume molecular, raio de van der Waals, TPSA, WASA, SAA, etc.) 4D (volume do sítio ativos, número de interações intermoleculares, etc.) 5D (Tipos de interações com o sistema)

9. Espaço Químico Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Banco que contém as moléculas e os dados a serem analisados. Bons dados geram boas análises Gera-se descritores moleculares para cada molécula no ChemSpace

10. Descritores Moleculares Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Cada tipo de problema requer uma classe de descritor diferente, ou mesmo vários tipos de descritores

11. Descritores Moleculares Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Cada tipo de problema requer uma classe de descritor diferente, ou mesmo vários tipos de descritores

12. Descritores Moleculares Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Descritores Consititucionais Descritores Topológicos Descritores geométricos Descritores eletrostáticos Descritores quânticos Descritores Termodinâmicos Descritores de reatividade

13. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Topological 2-D (Kier & Hall indices) Electrostatic Charge distribution (partial charges, H-bond donors/acceptors) Geometric 3-D ( I , SA , Molecular Volume) Quantum-chemical Molecular orbital structure (HOMO-LUMO energies, dipole moment)

14. Descritores Constitucionais Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Número total de átomos Número total ou relativo de certos elementos na molécula (C, H, N, O, F, etc.) Número total ou relativo de certos grupos funcionais na molécula (C=O, -NH, -OH, etc.) Tipo e total de ligações na molécula Tamanho e número total de anéis na molécula Tipo de anéis presentes na molécula Peso molecular

15. Descritores Topológicos Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Índice de conectividade Índice de valência Índice de formas Índice de flexibilidade Índices topológicos eletrônicos

16. Descritores Geométricos Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Área de superfície Superfície acessível ao solvente Volume molecular Índice gravitacional (RDF) Áreas de sombra da molécula

17. Descritores Eletrostáticos Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Cargas parciais atômicas Parâmetros de polaridade Momento de dipolo Polarizabilidade Potenciais eletrostáticos na superfície molecular

18. Descritores Quânticos Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Energia total da molécula Energia de repulsão eletron-eletron Energia de ressonância Cinética eletrônica Energia total de cinética

19. Problemas com descritores Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Substâncias com descritores semelhantes deveriam mostrar propriedades semelhantes O fato é que elas podem ser semelhantes em um contexto e totalmente diferente em outro É difícil encontrar linearidade entre os descritores Como comparar diversos tipos de descritores e encontrar uma relação entre eles ?

20. Problemas com descritores Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Quanto maior a similaridade estrutural entre as moléculas, mais próximas serão as suas propriedades

21. Geração de descritores Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso

22. Similaridade Molecular Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Quanto maior a similaridade estrutural entre as moléculas, mais próximas serão as suas propriedades

23. Medidas de similaridade Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Sequencia de vetores ou bits que podem ser comparadas por funções geométricas de distância. Medidas Quantitativas numéricas Descritores moleculares, impressão digital, bits, etc

24. Tanimoto (padrão) Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso ( , ) = 0.68 ( , ) = 21.93

25. Impressão digital (bits) Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Codificar a conectividade bit-a-bit Permite a comparação rápida de duas moléculas Construção: Encontrar todos os caminhos do grafo Gerar um vetor de bits para cada caminho Gerar apenas um vetor através da operação OU length walk bit array 0 C 1010000000 1 C – H 0001010000 1 C – C 0001000100 2 C – C – H 0001000010 2 C – C – O 0100010000 3 C – C – O – H 0000011000 ALL 1111011110 C C O H H H H H H

26. Impressão digital (bits) Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso 0100010100010100010000000001101010011010100000010100000000100000 01000101000101000100000000011010100110101000000 0 0100000000100000

27. Pequenas diferenças estruturais podem alterar muito as propriedades Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso

28. Como descobrir os melhores descritores ? Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso e.g. Comparação de faces requer a identificação de características chaves. Como as identificamos? O mesmo se aplica a moléculas.

29. Quais as características (descritores) mais relevantes ? Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Ninguém sabe. Depende do problema a ser abordado Os descritores ideais dependem do contexto. Muitas vezes um descritor 0D é melhor para resolver um problema do que um 3D. Para selecionar descritores pode-se usar IA

30. Seleção de descritores (variáveis) Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Análise de regressão linear e criação de modelo matemático. NADA DE RETA !!!!! R 2 >= 0,3 e <= 0,95 Descritores pouco correlacionados: levam a um modelo matemático não confiável Descritores muito correlacionados: Sobrecarga do modelo. Falsos positivos e modelo “viciado”

31. Seleção de descritores (variáveis) por IA Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Quando existe milhares de descritores, análise estatística pode levar a erros. Usa-se técnicas de IA para a seleção de descritores Reconhecimento de padrões Supoort Vector Machines Algoritmos genéticos Redes neurais

32. Seleção de descritores (variáveis) por IA Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Assim IA facilita a seleção de descritores Exemplo: Clustering

33. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Rede Neural Artificial (ANN) Camada escondida Saída Parâmetros Funções Previsão Input Input Input Input Input Input Input Input Input

34. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Suport Vector Machines (SVM) Método supervisionado de aprendizado de máquina Classificação em dois grupos Classificação de múltiplas classes não é uma limitação, pois pode-se construir uma SVM para cada classe Apresenta resultados melhores que muitos métodos populares de classificação

35. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Suport Vector Machines (SVM) 1968: base matemática Teoria de Lagrange [Vapnik et al, 1992] Primeiro artigo [Vapnik et al, 1998] Definição detalhada Última década Série de artigos com aplicações de SVM Série de artigos com otimizações de SVM SMO, por exemplo

36. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Suport Vector Machines (SVM) SVM são utilizadas em diversas áreas: Quimio- e Bioinformática Reconhecimento de assinaturas Classificação de texto e imagens Identificação de spams Reconhecimento de padrões diversos Identificação de dados replicados

37. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Motivação da SVM Como separar as duas classes? Como separar as duas classes?

38. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Conceitos de SVM Qual o hiperplano ótimo? Menor erro de classificação Maior margem Distância entre vetores de suporte e o hiperplano

39. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Conceitos de SVM Qual o hiperplano ótimo? Menor erro de classificação Maior margem Distância entre vetores de suporte e o hiperplano

40. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Virtual Screening Triagem virtual Substâncias ótimas protótipos Seleção de substâncias biblioteca

41. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso

42. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Método: Virtual Screening 3D Filtering 3D Fitting 1D Filtering 2D Filtering e.g. MW 200-500 Lipinsky

43. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Quantitative Structure-Properties-Relationship (QSPR) Encontrar correlações entre estrutura química e determinadas propriedades Predizer a característica de novas moléculas e materiais a partir de substâncias conhecidas

44. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Extrair e organizar descritores Quantitative Structure-Properties Relationship (QSPR) Dados

45. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Construindo modelos QSPR  (propriedades)   (Descritores) Y = f (X i ) Multiple Linear Regression (MLR) pK i = a o + a 1 (Mol Vol i ) + a 2 (logP) + a 3 (  i ) + ... Hansch, 1969 Partial Least-Squares (PLS) Regression pK i = a o + a 1 (PC1) + a 2 (PC2) + a 3 (PC3) + ... Wold, et al. 1984 Simple (Univariate) Linear Regression Hammett, 1939 pK i = a o + a 1 (Mol Vol i )

46. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Quantitative Structure-Performance Relationship (QSPR) Models Conjunto de polímeros In vitro/In vivo Data (Y) Molecular Descriptors (X i )  QSPR Y = f (X i ) Interpretação Predição

47. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Biblioteca combinatória Y or R Size of library Explosão Combinatória n diacid component diphenol component R O C C NH O O CH 2 CH 2 C O CH 2 O CH C O Y O

48. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Planejamento racional de materiais Gerar biblioteca virtual Gerar subconjunto de materiais representativos Construir os modelos computacionais Prever as propriedades desejadas dos polímeros Fazer previsões para toda a biblioteca e além

49. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso

50. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso

51. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Cluster representatives Predicted value Synthesis-> Biol. testing-> QSPR model Dipole Molecular volume Rotatable bonds Good diversity Double bonds Moment of inertia Density Poor diversity

52. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso Do modelo QSPR, selecionar os melhores descritos e valores que se relacionam com a propriedade desejada Sintesizar polímeros conhecidos e testar Planejar e sintestizar novos polímeros 1 2 3 Dos modelos para o planejamento racional e síntese n diacid component diphenol component R O C C NH O O CH 2 CH 2 C O CH 2 O CH C O Y O

53. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso 1

54. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso 1 Ferramentas: ChemAxon: http://www.chemaxon.com Virtual Chemistry Lab: http://www.vcclab.org Weka: www.cs.waikato.ac.nz/ml/ weka / libSVM: An integrated and easy-to-use tool for support vector classification and regression. ww w.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/ libsvm / ADRIANA: http://www.molecular-networks.com/products/adrianacode THERESA: http://www.molecular-networks.com/products/theresa

55. Programa de Pós-graduação em Ciências de Materiais (PPGMAt) Universidade Federal de Mato Grosso 1 Referências Comp. Mat. Sci, 2009, 45, 52-59. Biosensors and Bioeletronics, 2009, 25, 543-52. Biomaterials, 2007, 28, 4171-4177. Adv. Matr., 2001, 13, 1713-1717.