O documento discute os processos de transdução de sinais celulares, incluindo receptores de membrana, proteínas G e mensageiros intracelulares. Descreve os principais sistemas de transdução de sinais, como o sistema adenilil ciclase, guanilil ciclase e fosfolipase C, que convertem sinais extracelulares em respostas celulares por meio de segundos mensageiros como AMPc, GMPc e IP3/DAG.

1. Disciplina de Morfo-Fisiologia Humana
Seminário: Proteína G e Mensageiros intracelulares – Conceito, classificação, substâncias, aplicação e
importância funcional.
Acadêmicos: Pablo R. Gomes e Laura Lopes Módulo: 125 Apresentação: 13/04/2011
Resumo Geral
TRANSDUÇÃO DE SINAIS: Agrupam-se os receptores com o tipo de resposta quando a molécula sinalizadora
se liga ao receptor. Existem quatro processos principais de transdução, os receptores são classificados nos
seguintes grupos:
 RECEPTORES IONOTRÓPICOS: É uma resposta rápida. Determinam a abertura ou o fechamento
de canais e produzindo despolarizações (potenciais de resposta excitatória) ou hiperpolarizações
(potencial de resposta inibitória). O mecanismo de ação destes receptores pode ser de duas
formas:
o Via sinalização extracelular através da ação de um neurotransmissor, o qual se une ao
receptor e provoca a abertura do canal iônico, como é o caso, por exemplo, do receptor
de Acetilcolina, abrindo os canais de Na+;
o A sinalização também pode ser intracelular, modificando o potencial de membrana e,
assim, induzindo a abertura do canal.
 RECEPTORES METABOLOTRÓPICOS: Possuem resposta lenta. Alguns neurotransmissores ligam-
se aos receptores, os quais são proteínas sinalizadoras da membrana. Tais proteínas ligam-se as
proteínas G. Quando uma molécula de neurotransmissor liga-se a um receptor metabolotrópico,
uma subunidade da proteína G dissocia, conectando-se a um canal iônico e abrindo-o ou
estimulando a síntese de um segundo mensageiro. Ex.: Hormônios adrenérgicos e a própria
acetilcolina.
 RECEPTORES LIGADOS A TIROSINA CINASE: A ligação do neurotransmissor, usualmente um
hormônio ou um fator de crescimento estimula a fosforilação de um radical de tirosina numa
proteína intracelular, desencadeando uma seqüência de eventos que causam uma resposta
lenta.
 RECEPTORES LIGADOS AO DNA: São chamados de receptores esteróides, são proteínas
intracelulares que se ligam ao transmissor (esteróide ou hormônio tireoidiano). Essa ligação
provoca alterações conformacionais que estimulam a transcrição do DNA no núcleo.
PROCESSO DE COMUNICAÇÃO CELULAR:
 ENDÓCRINA: As moléculas sinalizadoras são chamadas hormônios e chegam à célula alvo
transportadas pelo sangue.
 PARÁCRINA: As moléculas agem apenas no local, atuando sobre as células que estão próximas,
sendo rapidamente inativada. Quando a sinalização parácrina atua sobre o mesmo tipo celular
que a sintetizou, recebe o nome de sinalização autócrina.
 SINAPTICA: Exclusivamente do tecido nervoso e muscular, onde moléculas neurotransmissoras
agem através de contatos celulares especializados denominados sinapses. As sinapses são
divididas em dois grupos:

2. o Sinapse química (lenta): O sinal de entrada é transmitido por um neurotransmissor na
fenda sináptica, o qual é detectado pela outra célula através da ativação de receptores
situados na fenda pós-sináptica. A ligação química do neurotransmissor aos receptores
nicotínicos causa uma série de mudanças fisiológicas na célula que recebe o sinal.
Normalmente a liberação sinalizadora do primeiro neurônio (chamado pré-sináptico) é
causada por uma série de eventos intracelulares evocados por uma despolarização de
sua membrana, quando um potencial de ação é gerado.
o Sinapse elétrica (rápida): permite a transferência direta da corrente iônica de uma
célula para a célula seguinte. As sinapses elétricas ocorrem em locais especializados
chamados junções GAP. Elas formam canais que permitem que os íons passem
diretamente do citoplasma de uma célula para o citoplasma da outra. Dessa forma,
fazendo com que todas as células trabalhem juntas, como uma única unidade. Os
exemplos mais comuns são a musculatura cardíaca e lisa.
EXEMPLOS DE SINALIZADORES EXTRACELULARES:
RECEPTORES DE MEMBRANA: São proteínas com certas características em comum: um domínio extracelular
que liga um mensageiro químico, um ou mais domínio através da membrana que são hélices (α) e um
domínio intracelular que inicia a transdução de sinal. Quando o ligante se liga ao domínio extracelular de seu
receptor, ele causa alterações conformacional que é comunicada para o domínio intracelular pela hélice α
rígida do domínio transmembrana. O domínio intracelular ativado inicia uma rota de transdução de sinal
característica que em geral envolve a ligação a uma proteína intracelular da transdução de sinal específica.
 Receptores de proteína G – Muscarinicos, adrenérgicos, dopaminérgicos, serotonérgicos,
opióides, receptores de peptídeos, purínicos, etc.
 Receptores Autônomos - Mais detalhado no livro Linda S. Custando 3 Ed. (tabela pág. 57 e 58)
PROTEÍNA G: Está ligada a porção do receptor que se projeta para dentro da célula e recebe esse nome pela
capacidade de se ligar com ao nucleotídeo guanosina. A proteína G pode ser formada de duas maneiras:
apenas por uma subunidade (Proteína G Monomérica) ou um trímero de subunidades (Proteína G
Heterotrimérica).

3.  PROTEÍNA G (MONOMÉRICA):
o Uma única subunidade que liga e hidrolisa o GTP;
o Estão divididas em cinco famílias: Ras, Rho, Arf, Rab e Ran;
o Em geral estão ligadas a uma membrana lipídica por uma âncora lipídica, porém pode
ser encontrada livre no citosol e no núcleo;
o Tem papeis fisiológicos na: regulação do crescimento, morfogênese, motilidade celular,
direcionamento axiomal, citocinese, tráfego através do complexo de Golgi;
o Atuações importantes da proteína G na célula:
 Regulam a associação e atividade de complexos protéicos;
 Ativa proteínas de transcrição no núcleo;
 Controla a organização do citoesqueleto e a expressão gênica
 Encontrada em formas mutantes oncogênicas em muitos tumores humanos;
 Direciona as vesículas envolvidas nas rotas secretoras e endocíticas;
o Sua atividade é regulada por proteínas acessórias (GAP, GAP, GEF e GDI);
 GAP  Aumenta a velocidade de hidrólise do GTP e, portanto, a velocidade de
dissociação do complexo Proteína G – Proteína Alvo.
 GEF  Aumenta a velocidade de troca do GDP-ligado pelo GTP.
 GDI  Se ligam ao complexo GDP-Proteína G e inibe a dissociação do GDP,
mantendo a proteína G inativada.
 PROTEÍNA G (HETEROTRIMÉRICA):
o É formada por três componentes distintos, um componente alfa (α), que é a porção
“ativadora” da proteína G, e os componentes beta (β) e gama (γ);
o Está ancorada a membrana plasmática, tendo seu deslocamento em função do mosaico
fluído da membrana;
o Representam intermediários transdutores de sinais entre um determinado receptor e
seu efetor;
o As subunidades αβγ possuem atividades enzimáticas;
o Existem variações de proteínas G, as mais conhecidas são a Gs (possui atividade
estimulatória da enzima adenilil ciclase), a Gi (possui atividade inibitória da enzima
adenilil ciclase), a Gp (ativa a fosfolipase específica do fosfoinosídeo) e a Go (regula os
canais iônicos no cérebro);
o Possui um estado de repouso αβγ+GDP e um estado ativado α+GTP;
o Papéis fisiológicos dependentes da proteína G heterotrimérica:
 Abertura de canais iônicos específicos na membrana;
 Ativação do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) ou monofosfato de
guanosina cíclico (GMPc);
 Ativação de uma ou mais enzimas intracelulares;
 Ativação da transcrição gênica;
Ex.: mudanças estruturais de neurônios, especialmente em processos de
memória de longa duração.
 Hidrólise do glicogênio em glicose;
 Ruptura das moléculas de triglicerídeos;
 Estímulo da síntese de estrógeno e progesterona;
 Retenção de água pelos rins;
 Batimentos cardíacos e força dos batimentos.

4. o Funcionamento da proteína G heteromérica:
 1°- O receptor é ocupado por uma molécula agonista (ligante que se une aos
receptores e aumenta a proporção dos que estão em forma ativa), sofrendo
alterações conformacionais, criando afinidade pela proteína G.
 2°- A associação do complexo αβγ + GDP com o receptor provoca a dissociação
do GDP e ligação com o GTP.
 3°- Esse processo desencadeia a dissociação da subunidade α-GTP das
subunidades βγ.
 4°- O α-GTP se difunde pela membrana plasmática podendo associar-se a
enzimas ou canais iônicos, provocando sua ativação ou inativação.
 5°- O processo acaba quando ocorre a hidrólise do GTP em GDP.
 6°- O α-GDP resultante dessa hidrólise se dissocia do efetor e volta a reorganizar,
junto com as subunidades βγ, o complexo αβγ, concluindo o ciclo.
o Esse mecanismo é generalizado, pois um único complexo agonista-receptor pode ativar
diversas proteínas G e cada uma dessas pode permanecer associada à enzima efetora
durante o tempo necessário para produzir muitas moléculas de produto que é
freqüentemente um segundo mensageiro;
o Cada molécula de proteína receptora pode ativar muitas proteínas G;
o Cada proteína G ativa uma molécula da enzima adenilil ciclase;
o A enzima adenilil ciclase catalisa a conversão de muitas moléculas de ATP em AMPc
criando, assim, uma resposta biológica potencializada.
 SISTEMA ADENILIL CILASE:
o Catalisa a formação do AMPc a partir do ATP;
o Atua como segundo mensageiro;
o É ativada pela proteína Gs e inativada pela proteína Gi;
o O AMPc ativa a proteína cinase, responsável pela ativação de outras enzimas através da
fosforilação;
o O AMPc encontra-se apenas na membrana plasmática;
o É ativado pela proteína Gs e inativada pela proteína Gi;
o Funções fisiológicas dependentes do AMPc:
 Metabolismo energético;
 Divisão celular;
 Diferenciação celular;
 Transporte de íons;
 Função de canais iônicos;
 Influência sobre proteínas contrateis do músculo liso.
 SISTEMA GUANILIL CICLASE:
o Catalisa a formação de GMPc a partir do GTP;
o Possui características semelhantes ao AMPc ;
o Ativa uma proteína cinase;
o O GMPc esta em menor número que o AMPc no citoplasma;
o Pode estar livre no citosol ou associado à membrana plasmática
o Pode ser sintetizada pelo aumento de Ca²+ citosolico ou por produtos de degradação
lipídica;
o Pode ser ativado pela proteína G;

5. o O aumento no nível de NO ativa a guanilil ciclase aumentando o nível GMPc.
o Funções fisiológicas dependentes de AMPc:
 Vasodilatação
 Secreções intestinais
 Fototransdução retiniana
 SISTEMA FOSFOLIPASE C:
o Degrada fosfoinositídeos da membrana celular;
o Traduz sinais extracelulares em intracelulares;
o Quando inativada degrada o fosfatidil inositol 4,5 bifosfato (PIP2) - fosfolipídio da
membrana plasmática;
o Essa degradação forma dois mensageiros:
 Diacil glicerol (DAG)
 Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3)
o É ativada pela proteína Gp;
o SISTEMA FOSFOLIPASE C – IP3:
 Consiste em liberar Ca²+ dos depósitos intracelulares (reticulo endoplasmático);
 O IP3 se liga a um receptor na membrana do reticulo endoplasmático e ativa os
canais de Ca²+, promovendo o aumento da concentração desse íon no LIC;
 O Ca²+ torna-se então um terceiro mensageiro que vai interferir em outros
processos metabólicos;
 Complexo Cálcio – Calmodulina:
A calmodulina é uma proteína citosólica ligadora de Ca²+, pode ligar até
quatro íons Ca²+, formando o complexo Ca²+ - Calmodulina;
Regula atividades de proteínas (enzimas) por causar alterações
conformacionais no sítio catalítico ativo ou por bloquearem esse sítio;
Pode se ligar a diversas proteínas diferentes e regular sua função;
Ativa a proteína cinase A (regula diferentes rotas metabólicas,
participando de cascatas de fosforilação);
Quando o Ca²+ se liga a subunidade da calmodulina-glicogênio-
fosforilase cinase no músculo, sofre alterações conformacionais e ativa a
cinase, a qual fosforila o glicogênio-fosforilase, aumentando a geração
de ATP para fornecer energia a contração muscular;
O Ca²+ atua também se ligando a troponina C (um membro da família
Ca²+ - Calmodulina) e ativando a contração muscular.
 Respostas a elevação de Ca²+ intracelular:
Contração no músculo liso;
Aumento da força contrátil do miocárdio;
Secreção de glândulas exócrinas;
Liberação de neurotransmissores e de hormônios;
Regulação de canais iônicos.
o SISTEMA FOSFOLIPASE C – DAG:
 Tem função de ativar a proteína cinase C (enzima ligada à membrana plasmática
e controla a fosforilação de radicais serina e de treonina em diversas proteínas
intracelulares);

6. o Logo após o termino do processo, o PIP2 é reconstituído através da fosforilação do DAG
e da desfosforilação do IP3, reorganizando o fosfolipídio inicial.
o Funções dependentes da fosfolipase C:
 Liberação de hormônios;
 Aumento/redução da liberação de neurotransmissores;
 Excitabilidade neuronal;
 Contração/relaxamento do músculo liso;
 Resposta inflamatória;
 Geração de tumores;
 Dessensibilização de receptores;
 Estimulação de transportes iônicos.
 SISTEMA FOSFOLIPASE A2:
o É ativada pela proteína G;
o Degrada o acido aracdônico;
o Os metabólitos do acido aracdônico atuam como segundos mensageiros podendo sair da
célula e atuar em outra célula-alvo local;
o Também foi observado que o ácido aracdônico funciona como mensageiro intracelular
controlando os canais de potássio.
 SISTEMA DE CANAIS IÔNICOS:
o Desempenham papel fundamental no sistema de transmissão de sinais intracelulares,
através de íons sinalizadores;
o São poros existentes na bicamada lipídica das membranas plasmáticas;
o São providos de mecanismos de portão ou comporta (aberto, fechado ou estado
refratário);
o Possui seletividade iônica;
o Podem se abrir em resposta a estímulos como:
 Variação da voltagem do potencial de membrana;
 Estimulação mecânica;
 Estimulação fotoelétrica;
 Ligação de uma molécula sinalizadora (ligante) a um receptor, o ligante pode ser
um mensageiro extracelular ou intracelular.
o Dentre os mensageiros intracelulares está a proteína G, que interage diretamente com o
canal iônico, sem a participação de segundos mensageiros (AMPc, GMPc ou PIP2);
o Íons e funções dependentes:
 K+  Pode deprimir ou estimular a excitabilidade celular, controla o potencial
de repouso e o influxo de Ca²+;
 Ca²+  Transportador de carga despolarizante, segundo mensageiro que regula
a liberação de neurotransmissores, ativa vários sistemas enzimáticos e modifica
diretamente a função de outros canais iônicos;
 Cl ˉ  Hiperpolarização da membrana e controle da excitabilidade;
 Na+  Principal íon responsável pela despolarização da membrana no potencial
de ação.

7. Bibliografias
Guyton, A; Hall, J. Tratado de Fisiologia Médica – 11° Ed. Rio de janeiro. Elsevier. 2008.
Junqueira, L C; Carneiro, J. Histologia Básica. 10° Ed. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan. 2004.
Smith, C; Mark, A, D. Bioquímica Médica Básica de Marks: Uma Abordagem Clínica. 2° Ed. São Paulo. Artes.
Costanzo, L S; Fisiologia – 3° Ed. Elsevier. 2007.
Silva, P; Farmacologia – 7° Ed. Guanabara Koogan. 2006.
Netter, F; Hansen, J. Atlas de Fisiologia Humana de Netter. São Paulo. Artmed.
Devlin, T M; Manual de Bioquímica Com Correlações Clínicas. 4° Ed. São Paulo. Edgard Blücher Ltda, 1998