O documento resume os experimentos de Gregor Mendel com ervilhas que estabeleceram os princípios básicos da hereditariedade. Ele cruzou linhagens puras de ervilhas e observou que os traços eram segregados de forma dominante ou recessiva na segunda geração. Isso levou ao desenvolvimento dos conceitos de hereditariedade dominante e recessiva.

3. Gregor Mendel – Monge Austro-Húngaro e seus experimentos com manipulação de cruzamento de ervilhas. Sementes enrugadas ou lisa Flores brancas Caules longos ou curtos PÉS DE ERVILHA = HERMAFRODITASA Estame = órgão ♂ Estígma = órgão ♀

4. Em seus experimentos, cruzou: Flores púrpuras + púrpuras brancas + brancas brancas + púrpuras OBSERVOU OS TRAÇOS Sementes lisas + lisas enrugadas + enrugadas enrugadas + lisas FENÓTIPO MANIPULANDO O GENÓTIPO Desenvolveu conceitos fundamentais sobre Hereditariedade dominante e recessiva

5. OBSERVAÇÃO Ao cruzar linhagens puras não aparecia uma mistura = TRAÇOS ERAM SEGREGADOS (Transmitidos de uma forma ou de outra) Na segunda geração Sementes lisas ou as flores púrpuras = dominante 3:1 = fenótipo Gene Homozigóticos - ♂ = ♀ Genes Heterozigóticos - ♂ = ♀ Cada membro do par tem um alelo igual – dominante ou recessivo

7. Padrões Mendelianos A –Autossômico Dominante B – Recessivo Dominante C – Ligado a o sexo Dominante D - Ligado a o sexo Recessivo Doenças recessivas Surgem do nada Atacam famílias que não estão esperando Única forma de se descobrir é através de um antepassado

8. Recessivas autonômicas Tay-Sachs – Judeus de descendência asquenaze Franco-canadenses Crianças nascem normais -> sinais de degeneração do S.N -> morte em 3 a 4 anos . Fenilcetonúria – alteração da enzima que decompõe o AA da Fenilalamina (presente nas proteínas). Crianças nascem normais -> sinais de agressão do S.N.C -> limitação intelectual + mudança de personalidade. Fibrose Cística – secreção anormal de muco nos pulmões -> Insuficiência Respiratória -> Infecção Albinismo – falta do código que dá o comando para produção de melanina

9. Recessivas ligadas ao sexo Normalmente acontece em homens já que o cromossomo Y é pequeno, transmite pouca informação e, por serem “fracos”, não conseguem combater a determinação do cromossomo X afetado que receberam da mãe. Não existe transmissão do pai para o filho Todos os filhos de um casal que tem o gene X do pai comprometido são portadores pois recebem involuntariamente o X afetado do pai Síndrome do X Frágil Síndrome de Lesch-Nyhan – retardo mental Hemofilia Distrofia Muscular

10. Síndrome do X Frágil Causa mais comum de Retardo Mental Conteúdo do cromossomo X = instável Repetição de grande número de trinuceotídeos –CGG – quanto maior o número de repetições maior a gravidade da doença. 50 a 1500 repetições CGC interfere na transferência de informações genéticas Hemofilia Rainha Vitória transmitiu por meio de suas filhas a doença para famílias reais de toda a Europa Falta um fator de coagulação – ferimento = sangramento initerrupto

11. Síndrome de Lesch-Nyhan – Retardo Mental Ausência de enzima (hipoxantina quanina fosforribosiltransferase) que metaboliza as purinas. Crianças se mutilam mastigando suas próprias mãos Agridem a si próprias e a outras TRAÇOS NORMAIS TAMBÉM RECESSIVOS Daltonismo para verde e vermelho

12. Doença Dominante Ligada ao cromossomo X Doenças raras Ex: raquitismo Resistente a vitamina D (hipofosfatemia) Mulheres portam gene dominante e transmitem a doença: ½ para filhos ½ para filhas Os homens só podem transmitir a doença para as filhas

13. Doença Dominante Autossômica Afeta ambos os sexos Ex: Coréia de Hungtington – doença de início tardio (30 a 60 anos) Vivem o suficiente para ter filhos e transmitir a doença para sua prole Mudanças de personalidade + movimentos anormais + início de Demência + morte prematura Se deve a mutação do braço curto do cromossomo 4 = repetição trinucleotídea

14. Doença Autossômica Influenciada pelo sexo Ex; Calvice – só o homem tem. Ocorre quando aumenta os níveis de Testosterona Na Esquizofrenia a data da manifestação se dá na adolescência e mais freqüente no sexo masculino data esta em que os níveis de testosterona começam a aumentar Será a questão hormonal um dos fatores que contribuem para o transtorno ou a sua maior incidência no sexo masculino pode estar associada parcialmente a um gene recessivo ligado ao sexo ?

15. James Watson e Francis Crick – 1953 Estrutura Molecular do Ácido Nucléico: A Estrutura do Acido Desoxirribonucléico. DNA – Hélice dupla com uma espinha dorsal açúcar e fosfato unidos por dois pares de bases: G-C e A-T – como degraus de uma escada em espiral DNA = código genético que dita a estrutura e o desenvolvimento de todas as coisas vivas O QUE É UM GENE? DNA – codifica informações químicas -> cria AA (20) -> PROTEÍNAS

16. Uma das principais características das células eucariontes é a Presença de um núcleo de forma variável, porém bem individualizado e separado do restante da célula: Os eucariontes são formados por células que apresentam basicamente membrana plasmática, citoplasma e núcleo, sendo este delimitado por uma membrana denominada carioteca. O Núcleo tem 30 000 a 40 000 genes Distribuídos e 23 pares de cromossomos 22 semelhantes em ambos os sexos = autossômicos 1 diferente entre si = sexual (X e Y) Conjunto de cromossomos de cada espécie = cariótipo

18. Ao Microscópio ótico Sob maiores aumentos se comprova que o nucléolo apresenta áreas constituídas por grânulos e áreas compostas de fibrilas A parte fibrilar (F) é constituída de DNA a parte granular (G) consiste em partículas precursoras das subunidades ribossômicas no processo de maturação que ao final migram para o citoplasma Para formar proteinas nos ribossoma

19. Estruturas esféricas e densas que se coram intensamente. Ao Microscópio Eletrônico = massa densa e compacta, com cavidades cheias de cromatina

20. CROMATINA Porções do núcleo que se coram A cromatina é constituída por desoxirribonucleoproteína – Ácido Desoxirribonucleico – código genético para criar e destruir a vida Apresenta-se em vários graus de condensação . Grau de condensação está relacionado ao tipo de célula e ao seu estado funcional Heterocromatina = condensada Eucromatina = difusa

22. ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS O DNA, = constituinte fundamental do cromossomo Formado por bases nitrogenadas - purinas (adenina e guanina) piridimindas (citosina e timina). No mRNA e timina é substituída pela uracila . A molécula de DNA é uma hélice dupla helicóidal, em que o filamento externo é constituído por fósforo e açúcar e a parte mais interna pelas ligação por pontes duplas de hidrogênio entre adenina e guanina e triplas entre citosina e timina.

23. ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS DNA = Família de proteinas básicas = histonas Grupo de proteinas ácidas = não histonas Outro aspecto importante é a associação entre DNA e histonas. As histonas carregadas positivamente formam um complexo juntamente com os grupos fosfatados do DNA carregados negativamente. Aspecto + = Alta concentração de aminoácidos lisina e arginina. A complexação das histonas além de causar um aumento do diâmetro do DNA, de cerca de 20 a 30 angstron, muda também as propriedades físicas do DNA. A temperatura de fusão (temperatura na qual os fios de DNA mudam da forma de hélice dupla regular para a forma de fio simples, é bastante aumentada.

24. HISTONAS As proteínas histonas, servem como blocos de construção para empacotar o DNA eucariótico em unidades de nucleosoma repetitivos que são dobrados em fibras de cromatina de alta ordem. São as principais proteinas que compõem a cromatina . Atuam como a matriz na qual o DNA se enrola. Têm um papel importante na regulação dos genes. As histonas são proteínas simples, solúveis em água. Nos cromossomos humanos = H1, H2A, H2B, H3, H4. - As quatro últimas ocorrem nos cromossomos em proporções semelhantes. As histonas H2A e H2B possuem peso molecular bem inferior ao da H1 e apresentam alto grau de lisinas. As histonas H3 e H4 são ricas em arginina.

25. Proteínas Não-Histônicas As proteínas não-histônicas dos cromossomos são classificadas, de um modo geral, em proteínas acídicas, as quais podem ser removidas por soluções alcalinas fracas, proteínas residuais, que ficam remanescentes depois da extração das histonas, e enzimas.

26. ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS - Condensação Cromossômica Duas cópias de cada uma das quatro histonas ( H2A, H2B, H3, H4 ) constituem um octâmero, em torno do qual um segmento de dupla hélice de DNA se enrola, como uma linha em torno de um carretel. Cada complexo de DNA com histonas centrais é considerado um nucleossomo .

27. A histona H1 tem papel na organização da cromatina ocupando lugar na região espaçadora internucleossômica, forçando o material a outro tipo de compactação, em estruturas secundárias helicóides, denominadas solenóides

28. Com a formação da solenóide, tem-se a ação de proteínas não-histonas que formam estruturas em alças ou domínios. As alças podem ser o início dos espessamentos parecidos com nós, denominados cromômeros. À medida que os cromossomos se condensam mais, os cromômeros adjacentes fundem-se em estruturas maiores e tornam-se depois as bandas cromossômicas

30. Cada cromossomo mitótico apresenta uma região estrangulada = centrômero ou constrição primária ( ponto de referência citológico básico dividindo os cromossomos em dois braços) p (de petti ) para o braço curto e, q para o longo. Os braços são indicados pelo número do cromossomo seguido de p ou q. Ex: 11p é o braço curto do cromossomo 11. Constrição secundária são estreitamentos que aparecem sempre no mesmo lugar

36. Bases: Adenina - Tiamina Citosina - Guanina

38. A MENSAGEM É FEITA POR TRÊS PARES DE BASE

39. CÓDIGO – Trinca (três bases) = códon AA = Abreviatura de Aminoácido CODON STOP = Final de uma seqüência Proteínas = 100 ou + aminoácidos Genoma = grande parte de “seqüências inúteis” – DNA Lixo com brechas de regiões codificadoras 2% = REGIÃO CODIFICADORA O QUE É UM GENE? Seqüência de códons que codificam uma proteína

41. Como Funciona – DOGMA CENTRAL TRANSCRIÇÃO TRADUÇÃO DUPLICAÇÃO DNA -> RNA -> PROTEÍNA Filamento que se separa age como uma forma por 2 propósitos 1º duplicação de todo par do filamento para transferência do banco de dados completo para a nova célula 2º Produção de proteína – somente a parte a ser transportada se separa RNA Mensageiro é semelhante ao DNA Diferenças Só tem uma espinha dorsal de açúcar e fosfato Timina substituída pelo Uracil

42. CONHECIMENTO ATUAL GENE NÃO É UMA SÉRIE COMPACTA DE CODONS = PTN Exons – código para seqüência de AA CODONS Introns – seqüências intercalares - informações regulatórias -serve como base crítica para uniões alternativas. - um gene único = potencial para formar vários tipos de ptn

43. Origem dos Introns Os introns foram adquiridos pelos eucariotes ou foram perdidos pelos Procariotes? Hipoteses: Teriam surgido como conseqüência da fusão de pequenas seqüências, possibilitando rearranjo de seqüências codificantes sem necessidade de uma exata justaposição. “ Os introns não seriam uma necessidade para sobrevivência, mas sim uma vantagem evolutiva, permitindo uma evolução mais rápida,

44. Identificar um Gene é equivalente a saber exatamente: Em que fita do DNA se encontra o Gene. Onde estão seus Exons Splicing é o passo final do processamento do RNAm

45. Permitir recombinação entre exons de diferentes genes. Permitir a produção de mais de uma proteína a partir do mesmo gene, “splicing alternativo”, incremento do potencial codificante do genoma. (60% genes apresentam splicing alternativo) Importância do splicing Principal impedimento para predizer a seqüência de uma proteína a partir de seu gene e conseqüentemente o numero total de seqüências codificantes no genoma

47. Abertura da Hélice Processo é iniciado por uma grupo de proteínas reguladoras = fator de transcrição -> abertura da hélice em um ponto onde começa um gene

49. Bases = letras Códon = palavra Exons = parágrafos interrompidos por Introns Genes = História Cromossomos = Capítulos Genoma = Livro

50. De 30 000 a 40 000 genes – 500 000 proteínas No processo de transcrição os introns são removidos RNAm vai lendo o DNA até o exon STOP (UAA UAG UGA) O PROCESSO DE SÍNTESE DE PROTRÍNAS SE DÁ FORA DO NÚCLEOS - NOS RIBOSSOMAS

51. No Ribossoma que um fragmento de RNAmensageiro vai ser lido

54. MISTÉRIOS Cada célula contem o mesmo DNA. Se diferenciam em inúmeros tecidos e órgãos com funções distintas. Toda degeneração ou crescimento ou todas as respostas físicas e mentais são determinados pelo DNA à medida que interage com o os eventos externos. A REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA É O SEGREDO QUE ESTÁ POR TRÁS DA DIFERENCIAÇÃO E DA ADAPTABILIDADE

55. 23 pares produzem uma diversidade de tecidos O DNA como planta arquitetônica que estabelece um conjunto geral de Diretrizes Os genes não são autocratas rígidos que ditam o nosso destino. Em vez disto, eles são um grupo responsivo de legisladores que devem ouvir as mensagens biológicas e responder a elas Nancy Andreasen = ligar e ficar ativo ou ficar em silêncio EXPRESSÃO GÊNICA = FLEXÍVEL

56. Genes são ligados e desligados em resposta a certos estímulos Cada gene é precedido de um “botão” liga/desliga -> trabalha e produz proteína ou permanece desligado - Francois Jacob e Jacques Monod – 1965 (estudo com E Coli e capacidade de metabolizar lactose) Distribuição dos genes e módulos de controle do operon lac. O gene i , para o repressor lac, expresso constitutivamente, está situado próximo ao conjunto dos genes induzíveis lacZ, lacY e lacA , responsáveis pela síntese das proteínas b-galactosidase, permease e transacetilase. O promotor plac é controlado pelo operador olac, onde se ligam duas moléculas do repressor .

57. Células Eucariontes – genes são regulados pela combinação de múltiplos promotores e enhancers ( seqüências modulares curtas que conectam fatores de transcrição) Alguns genes usados com freqüência (housekeeping) – posição ligada A maioria dos genes permanece desligado, só ligando diante de um estímulo. Repressora Substância Reguladora Ativadora Controle da expressão gênica pode ser + ou - Principal forma de um gene ligar ou desligar = mudança de forma das proteínas em resposta ao ambiente circundante químico

58. Ex: 1 – Estresse – Aumento de cortisol -> citoplasma -> receptores citoplasmáticos -> núcleos -> sítio regulador -> proteínas para resposta adaptativa 2 – Testosterona e Estrogênio na puberdade -> receptor citoplasmático -> mudanças em órgãos sexuais

59. AS MUTAÇÕES Definição Tipo selvagem = alelo encontrado com mais freqüência nas populações naturais ou o que é usado como estoque para padrão em laboratório Ex; drosófila (mosca da fruta) – selvagem = olho vermelho MUTAÇÃO = É A MUDANÇA DE UM ALELO OU DE VÁRIAS BASES POR RAZÕES “ESPONTÂNEAS”, RADIAÇÃO, SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS CONSEUÊNCIAS – Inofensivas para o indivíduo Sobrecrescimento celular

60. TAXA DE MUTAÇÃO Baixa = doenças familiares = Hungtigton Altas = Doenças Mentais, Cancer Mutações podem ser: Gênica = 1 alelo é modificado - Pontual Crmossômica – grupos de cromossomos – Ex trissomia do 21 Deleção – perda de um segmento de DNA Inserção – Curta Longa (repetição trinucleotídica) – Ex: Coréia de Hungtigton repetição de CAG ANTECIPAÇÃO = Idade de início de 1 doença tende a se tornar cada vez mais precoce nas gerações subseqüentes e os sintomas tornam- se mais graves

62. A GENÉTICA DAS DOENÇAS COMPLEXAS Doenças genéticas mais comuns = complexas, poligênicas Nem todas as pessoas desenvolvem a doença – multifatorial -> variedade de fatores não genéticos influenciam. Genes = múltiplos que somam ou interagem os seus efeitos. PENETRAÇÃO – Fenômeno tudo ou nada Completa – ter o gene = ter a doença Incompleta – ter o gene = pode ter a doença ou não EXPRESSIVIDADE – Grau que o genótipo vai se manifestar fenotipicamente – muito leve, leve grave, muito grave MODULAÇÃO POR FATORES AMBIENTAIS

64. Esquizofrenia Suposição que poderia manifestar o fenômeno da antecipação o que sugeriria a presença de repetições trinucleotídicas como fator de influência. Suposição que o fator hormonal (testosterona) como um dos fatores causativos – Maior prevalência em jovens púberes do sexo masculino

65. Há dois tipos de divisão celular: mitose e meiose . A mitose é a divisão habitual das células somáticas, pela qual o corpo cresce, se diferencia e realiza reparos. A divisão mitótica resulta normalmente em duas células-filhas, cada uma com cromossomos e genes idênticos aos da célula-mãe. A meiose ocorre somente nas células da linhagem germinativa e apenas uma vez numa geração. Resulta na formação de células reprodutivas (gametas), cada uma das quais tem apenas 23 cromossomos. Meiose I e Meiose II

66. MEIOSE I INTÉRFASE - Os núcleos passam pelo intervalo G1, que precede o período de síntese de DNA, período S, quando o teor de DNA é duplicado, e pelo intervalo G2 .

67. PRÓFASE I - Os cromossomos homólogos se associam formando pares, ocorrendo permuta (crossing-over) de material genético entre eles.

68. METÁFASE I - desaparecimento da membrana nuclear. Forma-se um fuso e os cromosomos pareados se alinham no plano equatorial da célula com seus centrômeros orientados para pólos diferentes.

69. ANÁFASE I - Os dois membros de cada bivalente se separam e seus respectivos centrômeros com as cromátides-irmãs fixadas são puxados para pólos opostos da célula. Os bivalentes distribuem-se independentemente uns dos outros e, em consequência, os conjuntos paterno e materno originais são separados em combinações aleatórias

70. TELÓFASE I – Nesta fase os dois conjuntos haplóides de cromossomos se agrupam nos pólos opostos da célula.

71. PRÓFASE II É bem simplificada, visto que os cromossomos não perdem a sua condensação durante a telófase I. Assim, depois da formação do fuso e do desaparecimento da membrana nuclear, as células resultantes entram logo na metáfase II .

72. METÁFASE II Os 23 cromossomos subdivididos em duas cromátides unidas por um centrômero prendem-se ao fuso

73. ANÁFASE II Após a divisão dos centrômeros as cromátides de cada cromossomo migram para pólos opostos.

74. TELÓFASE II Forma-se uma membrana nuclear ao redor de cada conjunto de cromátides

75. GENÉTICA GENOMA HUMANO = 2,9 A 3,2 BILHÕES DE NUCLEOTÍDEOS 1,1 a 1,4% com função codificadora de proteínas 5% = cadeias grandes de DNA duplicadas recentemente, incluindo vários genes Número de genes = 22 a 26 mil -> deve aumentar Genomas são idênticos em 99,9% 0,1% Polimorfismo de DNA que produzem as diferenças: variedades de respostas entre as pessoas e predisposição genética a doenças. ocorre em mais de 1% da população

76. Responsáveis pelas diferenças individuais (cor de pele, altura, cabelo, etc) Diferença na resposta a um medicamento – farmacogenômica Pelo aumento da suscetibilidade a certas doenças doença (Ex: formando enzimas menos ativas) A maioria das mudanças = apenas 1 nucleotídeo - Single Nucleotide Polymorfism Alta freqüência de SNP = base das doenças.

77. Exemplos: variações de número de repetições de seqüência Exemplos: variações de número de repetições de seqüências repetições maior ou menor de indivíduo para indivíduo = microsatélites de DNA Inserções e Deleções de Sequências SNPs (Single Nucleotide Polimorfism) – ocorre a cada 1000 bases OBS: Genoma é construído de 2 milhões de bases. SNPs Não sinônimo = cgc tat caa ac t gaa cta cgt tat caa ac a gaa cta - altera a seqüência de aminoácido de uma proteína e as vezes sua estrutura e função - formação da proteína variante

78. Outros SNPs Funcionais SNPS em regiões promotoras – região que vai ativar a expressão deste gene, regula o quanto este gene é expresso nas células SNPs que alteram a organização de s de uma proteína formando assim diferentes formas de proteínas.

79. ESTUDOS EM ESQUIZOFRENIA Estudos de gêmeos e de adoção têm revelado a importância do componente genético. Reflete uma sintomatologia comum causada por diversas anormalidades genéticas distintas Na esquizofrenia é preciso que haja mais de um hit genético para que haja manifestação clínica. Modelo Estresse-Diátese -> Vulnerabilidade específica (genética) quando Influenciado por fatores ambientais estressantes = Esquizofrenia. Componente ambiental pode ser biológico (ex: infecção) psicológico (ex: situação familiar estressante, morte de um parente próximo) Base biológica pode ainda se moldada por influências epigenéticas (ex: abuso de drogas, estresse psicosocial e trauma)

80. GENÓTIPO SQZ = alteração genética diversas anormalidade genéticas distintas distribuída em vários + Meio ambiente cromossomos incluindo 1q21-22, 1q23, 2p13-14, 2q12-13, 2q37, 6p25, 8p21, 10p14, 13q32, 18p11, 22q11-13,3q1.3, 4p16.1-p15.3, 5p14.1-13.1, 5q32-q33, 6p21.3, 6p23 , 6q25, 8p21-p12 , 11p15.5 , 11q23 ESQUIZOFRENIA

82. Os estudos familiares e de gêmeos risco para parentes de 1º grau entre 1,4 – 8,9% risco para a população geral entre 0,2 – 1,1% risco relativo 5 – 10 concordância em monozigóticos 31 – 78% concordância em dizigóticos 0 – 28%. Os estudos de adoção maior prevalência em filhos biológicos de pais esquizofrênicos maior prevalência em pais biológicos de filhos esquizofrênicos. Adotados com mãe biológica esquizofrênica tem uma chance 10 vezes maior do que aqueles adotados com mãe biológica n normal.

84. Os estudos de ligação relacionam várias regiões do genoma loci específicos, sendo os principais 6p24-22, 1q21-22, 13q32-34, que estão, ainda, embasados por outros tipos de estudos disbindina (DTNBP1), com resultados conflitantes sobre seus polimorfismos d-aminoácido oxidase Associação neuregulina (NRG1) gene codificador do receptor D3 da dopamina (homozigozidade do polimorfismo Ser9Gly) gene codificador do receptor 5HT2a (polimorfismos

85. gene regulador de proteína G sinalizadora (RGS4) gene codificador da prolina desidrogenase (PRODH) gene codificador da catecol-O-metil transferase (COMT) modificação do balanço entre as duas formas dessa enzima – S-COMT (encontrada no citoplasma celular) e MB-COMT (ligada à membrana celular) – levando a alteração de sua ação.

86. NEUROGÊNESE E ESQUIZOFRENIA ESQUIZOFRENIA COMO DOENÇA GENÉTICA Causada por uma série de genes que produzem pequenos defeitos Aditivos. Busca de aberrações cromossômicas; Inversões; Perdas de trechos Estudos de expressão – avalia-se o gene inteiro Estudos de ligação – uso de marcadores microsatélites PROBLEMA: SE É UM TRANSTORNO DE NEURODESENVOLVIMENTO ISTO TERIA QUE SER ESTUDADO NO EMBRIÃO E NÃO NO INDIVÍDUO ADULTO

87. Estudos de ligação e associação gênica apontou para a existência de 32 lócus associados à esquizofrenia. Não é possível dizer que genes estão envolvidos na esquizofrenia e que estão nestes lócus Uma análise do genoma humano utilizando banco de dados identificou 316 genes associados com a neurogeneses (2003) Quando cruzado com os lócus mais associados conseguiu-se identificar 109 genes envolvidos com a neurogênese que estavam mapeados nos lócus envolvidos com a esquizofrenia.

88. Objetivo = encontrar através destes polimorfimos marcadores genéticos para a esquizofrenia Análise de dados na internet dos 109 genes para identificar os genes candidatos – genes que pudessem estar através de polimorfismo que estivessem uma maior repercussão de estar alterando a proteína ou a expressão dos genes ou a organização da proteína. 40 genes no total de 42 polimorfismos 35 na região codificadora – alterando o polipeptídeo – sem maior repercussão funcional 4 na região promotora, podendo alterar a expressão dos genes 34 genes nunca tinham sido estudados em esquizofrenia 38 dos polimorfismos tb não tinham sido estudado

89. Validação in vitro – identificação de 100 alelos para cada polimorfismos – verificar se análise feita no computador era real na bancada Validados 37 dos polimorfimos – análise de freqüência mínima de 5 % (freqüência menor necessitaria de um número de amostras maior do que 200) Excluído 3 polimorfismos Análise estatísticas individuais - Quando encontrado polimorfismo associados comparar com uma amostra diferente da população brasileira – dinamarquesa – pode-se replicar estes achados Final = análise conjunta – SQZ genes interagem na doença

90. Por fim dados clínicos e morfometria cerebral para correlacionar os dados genéticos Gene da via Wnt – define na embriogênese que células vão se diferenciar em que tecidos Estudos de Knock out em camundongos – nestas vias Distúrbio de transmissão sináptica Perda total do hipocampo Protocaderina = mais de 50 membros = importante no desenvolvimento das conexões sinápticas da rede neuronal Filaminas – migração neuronal

91. Gene FZD3 = Envolvido na via WNT – encontra-se em um dos lócus mais importantes e mostrados na esquizofrenia = 8p22 21(controle do neurodesenvolvimento) Polimorfismo no promotor poderia estar alterando alterando a expressão Maior freqüência de homozigotos na amostra brasileira e Dinamarquesa Análise funcional promotor que contem o FZD3 É 60% que o Selvagem – alterações cerebrais ou no neurodesenvolvimento

92. NUMBL 19q13.13 – 13.2 Possui micro satélites CAG/CAA (GLN)n Maior freqüência de indivíduos que possuem duas repetições destes micro satélites Importante para controlar o número de células dos progenitores neurais durante a neurogênese O NUMBL é provavelmente só um dos vários genes envolvidos na predisposição à esquizofrenia. Já ficou claro, porém, que ele tem papel em uma cadeia de interações moleculares importante para o desenvolvimento cerebral do embrião .

93. AKTI 14q-32 MAP1B 5q-13 SNIP G/A (VAL4G8ILE) Importante na formação dos axônio neuronais

94. Análise de efeito aditivo entre os polimorfismos na etiologia da esquizofrenia Método – set assossiation MAP1B, AKT1, FZD3, SENA5C, ADAM 28 Os dados sugerem que o envolvimento das vias WNT/ NOTCH na etiologia da esquizofrenia. Estas duas vias interagem e são antagônicas entre si. Sua ativação controla o processo de diferenciação das células progenitores durante a embriogênese para ver quando as células vão ou não se diferenciar O papel destas vias no desenvolvimento do SNC é bem conhecido

95. Correlação de alteração genética com morfologia cerebral Relina está reduzida pela metade tanto em cérebro quanto em soro de paciente em esquizofrenia – regula o volume ventricular cerebral Protocaderina – formação sinápticas – altera os índices do consciente de assimetria do índice de girificação

97. DISC1 - AATG trocado por CCTG = significativa redução de substância cinzenta em cortex frontal. - (NUDEL, FEZ1 and LIS1) que funcionam em consonância com a DISC1 encontram-se reduzidas nos indivíduos acometidos pela doença e que esta redução está estreitamente relacionada ao transtorno por alteração no transporte celular, na arquitetura neuríticas e na migração neuronal. COMT - produz uma enzima que metaboliza dopamina cerebral Duas formas - COMT marginal (val) mais encontrada em SQZ = fator de risco para o transtorno e COMT (met). Indivíduos com as duas formas de COMT (met) = pouco efeito na saúde mental Indivíduos com COMT (met) + COMT (val) = Risco aumentado de psicose Indivíduos com as duas COMT (val) = Aumenta a probabilidade em 10 X CANABIS

99. Um U “invertido” modela a relação entre os genes COMT, atividade do córtex pré-frontal e seus níveis de dopamina. O córtex funciona de forma ótima quando a atividade de dopamina não é nem muito baixa nem muito alta – topo da curva – A versão val/val leva a menor concentração de DA em córtex pré-frontal e menos atividade

100. A neuregulina apresentaria propriedade no estabelecimento de conexões do tálamo dorsal com o córtex cerebral em fases pré-natais, por criar “corredores neurais” para os axônios (propriedades sinaptogênicas e de mielinização) Segundo Ghashghaei, T. a neurogulina 1, 2 e o ErB4 estabelecem as regras de proliferação e migração dos neuroblastos na zona subventricular cerebral. Estes três hit genéticos também são encontrados em astrócitos e células epidermóides mais intensamente . O’Dovonon Michael et col descobriram que a combinação de um polimorfismo específico dos genes neuregulina and ErbB4 aumentavam a suscetibilidade para esquizofrenia.

101. Na foto da esquerda, migração normal dos precursores neurais, formando um rio verde luminoso que flui da zona de subventricular e direção rostral para o bolbo de olfactorio. Na foto a direita, após aplicação de neuregulina 1, rompe este fluxo .

102. Na foto à esquerda, astrocito normal processa extensão das fibras longe da superfície ventricular. Na foto à esquerda, ErbB4 -deficiência, as fibras parecem ter se perdido.