1. O documento descreve as etapas do desenvolvimento cerebral pré-natal, incluindo neurogênese, migração, agregação e sinaptogênese. 2. Fatores como neurotrofinas regulam a sobrevivência de neurônios e a formação de conexões sinápticas corretas. 3. O cérebro passa por um processo de poda sináptica após o nascimento para remover conexões excessivas e deixar apenas as conexões funcionais.

1. Neurogeneses Slides 27 a 59

2. DESENVOLVIMENTO CEREBRAL PRÉ-NATAL ESTÁGIOS SOBREPOSTOS 1- Indução = Ectoderma se torna SN 2 – Proliferação = neurogênese ou divisão celular intensa 3 – Migração = movimento dos neurônios para vários locais do cérebro 4 – Agregação = neurônio semelhantes se associam – populações neurais específicas 5- Diferenciação = delineação das células em tipos específicos de neurotransmissores (início e mais adiante do desen. 6 – Sinaptogênese = formação de circuitos = crescimento e regulação axonais e sinápticos – segregação de grupos de neurônios em vias e conexões discreta e lógicas 7 – Apoptose = morte celular programada – imensa produção de neurônios em um grupo que opera podando sinapse e vias ineficientes ou redundantes 8 – Rearranjo das sinapses (Bloom, Nelson e Lazerson, 2001)

4. NEURULAÇÃO A conversão da placa neural em um tubo neural SNC – Ectoderma 1º - espessamento do ectoderma = placa neural 2º - sulco neural e goteira 3º - túbulo neural e crista neural SNC SNP Laminas dentro do túbulo Dilatação do túbulo Neural Parte cranial – encéfalo primitivo Parte caudal - medula

9. Após o fechamento do neuroporo anterior e o começo das três Divisões/vesículas principais Estágio de agregação = células com estruturas e funções semelhantes se acumulam geograficamente. Vesículas cheias de líquido precursores do sistema ventricular. Pressão intra vesícula necessária para manter a forma do cérebro e a compartimentação em regiões cerebrais específicas Ainda ocorre proliferação celular e formação de conexões e neurópilos = rede de processos neuronais e gliais localizados entre os axônios – Orienta a forma final da estrutura em construção. Elementos externos também influem na forma e função

10. Por volta de 4 semanas o cérebro começa a ficar parecido com sua versão final Com 8 semanas padrão fundamental dos ventrículos = visível Ventrículos = forma hidráulica – proliferação ao redor deles. Com 12 semanas – 5 divisões formadas – Telencéfalo: Diencéfalo; Mesencéfao; Metencéfalo; Mieloencéfalo. O processo de formação e desenvolvimento cerebral é multifacetado e intrincado, estando suscetível a muitas forças externas e internas, desde as diretrizes iniciais dos genes até a dieta, os hormônios, as toxinas ambientais, os traumas e a massa de estímulos sensoriais que o inundam com informações novas sobre seu mundo desconhecido.

14. O cérebro fabrica neurônios em uma velocidade surpreendente – começa sua atividade com um número muito maior do que termina. Estimativas de 50 a 80% de neurônios a mais – células disfuncionais e redundantes Necessário a redução de seu tamanho e densidade Apoptose. Após a proliferação alguns neurônios vão ser eliminados

15. Vários fatores Neurotróficos regulam a sobrevida dos neurônios no SNC e SNP Alguns fatores de crescimento podem levar a apoptose celular

16. Fatores de Crescimento - Neurotrofina Peptídeo = pequena cadeia de aminoácido Produzida por: Células de suporte -> liberadas nos neurônios Neurônios pré-sinápticos -> Liberado nos neurônios pós-sinápticos Neurônios pós-sinápticos -> Liberado nos neurônios pré-sinápticos (retrógrada) Liberados em qualquer lugar do cérebro Podem ser difundidos e agir a distância Efeitos mais prolongados que dos Neurotransmissores

17. NGF – Fator de Crescimento nervoso – importante para o desenvolvimento dos neurônios simpáticos no período fetal e na sua manutenção durante toda a vida. BDNF – Fator Neurotrófico derivado do cérebro NT3 e NT 4/5 – Neurotrofinas 3 e 4/5

18. 1 - Receptor monomérico 2 – BDNF no receptor = associação Dímero – se liga a 4 moléculas de Fosfato = enzima ativa 3- Enzima Ras acoplada no lado interno da membrana – está ligada a GDP (guanosina difosfato inativa) 4 – uma proteína adaptadora se liga ao receptor recrutando uma ptn SOS = ponte para a Ras 5 – GTP substitui a GDP e a Ras = Ativa -> converte a Raf que se liga A ptn MEK = PROTEINA QUINASE ATIVADA POR MITOPGENEO REGULADA EXTRACELULARMENTE Fosforila outra proteinas e enzimas envolvidas com a vida do neurônio

19. MAP QUINASE P -> Aumenta os níveis de Bcl-2 Induz o crescimento do axônio Desliga as enzimas destrutivas Mantem a integridade das membranas mitocondriais MAP Quinase P ativa a enzima PI3 Quinase que inibe as proteínas Apoptóticas – Bad; caspase, GSK-3 β e Bax

21. Os neurônios migram, do centro do cérebro, para as partes certas. Após a produção de 1 trilhão de neurônios, 100 bilhões migram para os locais corretos para funcionar adequadamente. Uma série de sinais químicos (moléculas de adesão) são responsáveis pela migração. Inicialmente as células da glia formam a matriz celular. Posteriormente pode acompanhar o axônio de outro neurônio já fixado E depois, ao longo da trilha já traçada pelo Primeiro neurônio

22. As moléculas de adesão fixam-se sobre a superfície neuronal do neurônio que migra e moléculas complementares na superfície da glia permitindo que o neurônio migrante se fixe = velcro molecular que ancora o neurônio temporariamente e direciona seu caminho ao longo da via pavimentada

23. As Neurotrofinas promovem o crescimento, a elaboração e a manutenção dos neurônios. Ex; O NEF pode suprimir o programa apoptótico de um determinado neurônio já fixado. O mecanismo de feedback também garante a sobrevivência do neurônio Sinalização recíproca = conexão é funcional

24. Formação de circuitos cerebrais Estabelecimento de sinapses finas com neurônios adjacentes ou a distância As neurotrofinas, mais uma vez regulam se um axônio vai crescer e Qual alvo ele inervará. – axônio pode se deslocar ao longo do cérebro seguindo longos caminhos até o alvo certo. Responsável pela brotamento de axônios nos neurônios por meio de formação de um cone de crescimento axônico. Na extremidade do cone existem delicadas projeções = filopódios que como dedos, crescem ao longo do neurópilos em busca de conexões.

25. Seguem um gradiente químico, as moléculas de reconhecimento que Podem ser atrativas ou repulsivas = “rebocadores moleculares” Ex 1: Moléculas Semaforinas (colapsinas) induz a ponta do axônio a Colapsar com seu nicho pós-sináptico. Ex 2: As Moléculas RAGS direcionam o axônio para longe por meio de ações repulsoras Ex 3:Semaforinas; Colapsinas; netrinas; moléculas de adesão celular neuronal (NCAM), integrinas, caderinas e citocinas supervisionam a interrupção do crescimento axônico, alteração do alvo de comunicação do neurônio, reparação, regeneração e reconstrução das sinapses conforme as crescentes tarefas do neurônio.

26. Existem quatro maneira possíveis de se realizar sinapses: 1 e 2 - Atração e repulsão química a distância 3 e 4 - Atração e repulsão química por contato

27. Durante os 5 a 10 anos seguintes e na adolescência o cérebro remove sistematicamente metade de todas as conexões sinápticas presentes aos 6 anos de idade. Este grande número de neurônios e suas conexões é uma vantagem, entretanto mal adaptativa – a velocidade e a eficiência da transferência neural de informação = prejudicada. Grande número permite uma competição entre os neurônios garantindo que os melhores sobrevivam e se estabeleçam no circuito neural Apoptose pode ser comparada a um escultor que começa com mármore e o molda lenta e meticulosamente em um objeto final. No caso em questão o nosso mármore consiste em um grande número de neurônios funcionais.

28. As sinapses são formadas em uma velocidade intensa do nascimento até os 6 anos de idade Nesta época existe mais sinapses que em qualquer outro período da Vida.

29. Telencéfalo 7 SEMANAS Diencéfalo Encéfalo primitivo (arquencéfalo) Metencéfalo Mielencéfalo Prosencéfalo 3 SEMANAS Mesencéfalo 3 SEMANAS Robencéfalo 3 SEMANAS

30. Prosencéfalo = porção frontal do cérebro Controle da sensação, percepção, emoção, aprendizagem, pensamento e outras funções intelectuais -- bulbo; tratos olfativos, hemisférios cerebrais, gânglios nasais, tálamo, tratos ópticos, hipotálamo Mesencéfalo = porção intermediária do cérebro que une o tronco cerebral ao prosencéfalo e serve de passagem aos estímulos aferentes e eferentes Envolvido em certas funções de processamento sensorial, atenção e excitação básica Robencéfalo = porção posterior do encéfalo que envolve o quarto ventrículo

31. PROSENCÉFALO Diencéfalo – desenvolve-se em torno do terceiro ventrículo estruturas que sintetizam informações sensoriais e regulam comportamento motivado incluindo tálamo e hipotálamo Telencéfalo – cérebro novo; envolve os ventrículos laterais regulação de respostas superiores como cognição e a previsão.

32. Robencéfalo ou tronco encefálico se divide em: Metencéfalo = cérebro transverso Mieloencéfalo = cérebro espinhal Controle do movimento em geral, do equilíbrio e de algumas funções vegetativas