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CITOCINAS 18/04/07 A 24/04/07
CITOCINAS Substâncias secretadas pelas células do Sistema Imune que têm como função mediar as funções do Sistema Imunológico, servindo também como mecanismo de comunicação entre as células
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS A produção de citocinas é rápida e autolimitada Suas ações podem ser locais ou sistêmicas Podem agir na mesma célula que a produziu ou em outras Para agir, ligam-se a receptores específicos na membrana das células-alvo. A expressão desses receptores tb é regulada por outras citocinas A resposta à ação das citocinas ocorre como uma expressão de genes nas células-alvo, resultando na produção de novas moléculas, novas funções e até mesmo na proliferação destas.
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS Pleiotropismo Quando uma citocina tem diferentes ações em diferentes tipos celulares
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS Redundância Quando diferentes citocinas possuem um mesmo efeito sobre determinado tipo celular
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS Sinergia Duas ou mais citocinas agem em conjunto para Induzir determinada função na células
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS Antagonismo Duas ou mais citocinas possuem efeitos Contrários entre si em determinado tipo celular
CATEGORIAS DE CITOCINAS Mediadores e reguladores da Imunidade Inata Mediadores e Reguladores da Imunidade Adquirida Estimuladores da Hematopoiese
COMPARAÇÃO CITOCINAS DA RI INATA X RI ADQUIRIDA
Citocinas da Resposta Imune Inata
TNF-alpha (Tumor necrosis factor) Principal mediador da resposta inflamatória aguda Produzida por fagócitos mononucleares ativados, NK e mastócitos em resposta a antígenos bacterianos (LPS) Estimulam neutrófilos e monócitos a migrarem para o sítio de infecção Induz a expressão de moléculas de adesão pelas células do endotélio vascular, permitindo assim a migração de células para os tecidos Induz macrófagos e células endoteliais a produzirem quimiocinas Induz a produção de IL-1 por fagócitos momonucleares
TNF-alpha (Tumor necrosis factor) Quando produzido em larga escala, em infecções severas, leva a alterações patológicas severas Induz aumento da temperatura corporal no hipotálamo Aumenta a síntese de proteína amilóide A e fibrinogênio pelos hepatócitos (proteínas de fase aguda) Altas quantidades: perda de tônus muscular, bradicardia, trombose vascular, hipoglicemia
TNF-alpha (Tumor necrosis factor)
IL-1(Interleucina 1) Funciona em conjunto com TNF-a na inflamação Células produtoras: fagócitos mononucleares, neutrófilos, células epiteliais, células endoteliais Sua produção é induzida por moléculas bacterianas (LPS) e por TNF-a.
IL-1(Interleucina 1) Mediador da inflamação local – atua sobre endotélio aumentando a expressão de moléculas de adesão. Assim como TNF-a, pode ter efeitos sistêmicos em altas concentrações, como indução de proteínas de fase aguda e febre, mas por si só não causa choque séptico.
QUIMIOCINAS Família de citocinas homólogas estruturalmente possuem ação principalmente quimiotática, regulando a migração dos leucócitos para os tecidos. Classificam-se de acordo com sua estrutura molecular: se os resíduos de cisteína que participam das pontes dissulfeto estão juntos (CC)ou separados por n aminoácidos (CX n C) CC atuam principalmente sobre neutrófilos, e CXC atuam sobre monócitos, linfócitos e eosinófilos.
QUIMIOCINAS
QUIMIOCINAS Recrutam células de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e afinidade dos receptores para moléculas de adesão Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese
QUIMIOCINAS Recrutam células de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e afinidade dos receptores para moléculas de adesão Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese
IL-12 (Interleucina 12) Principal mediador da RI Inata a microorganismos intracelulares e a ponte entre o SI Inato e o Adquirido Produzida pelas células dendríticas e macrófagos ativados, em resposta à identificação de antígenos de microorganismos, quando da apresentação destes à linfócitos T auxiliares
IL-12 (Interleucina 12)
IL-12 (Interleucina 12) Estimula a produção de IFN-gamma pelas células NK e pelos linfócitos T. Estimula a diferenciação de linfócitos T CD4 em células Th1 produtoras de interferon. Aumenta a capacidade citotóxica de células NK e de linfócitos CD8 citotóxicos.
INTERFERONS TIPO I Dois tipos principais: IFN-alpha e Interferon-beta Produzidos por fagócitos mononucleares (IFN-a) e fibroblastos (IFN-b em resposta à infecção viral. Agem inibindo a replicação viral e aumentando a expressão de MHC Tipo I, na própria células que o produziu e nas células vizinhas.
INTERFERONS TIPO I
IL 10 (Interleucina 10) Produzida por macrófagos ativados. Função principal de inibir a atividade dos próprios macrófagos (feedback negativo) Inibe a produção de IL-12 e TNF Inibe a expressão de co-estimuladores e de MHC II nos macrófagos CITOCINA REGULADORA DA R.I.
Outras Citocinas de Importância IL-6 – produzida por macrófagos, endotélio e fibroblastos, em resposta a IL-1 e TNF, induz a produção de proteínas de fase aguda e serve de fator de crescimento e estímulo em Linf. B IL-15- produzida por macrófagos, é homóloga a IL-12, promove proliferação de NK, servindo de fator de crescimento para Linf. T CD8 IL18- Análoga a IL-1, estimula a produção de IFN pelos Linf. T e NK, indutor da imunidade mediada por células. Produzida por macrófagos.
Observe como o SI Inato chama as células de defesa para auxiliá-las a combater as Infecções nos tecidos, e após chamá-las com TNF e IL-1, principalmente, produz IL-12 com intuito de ativar essas células.
CITOCINAS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA
 
IL-2 Produzida pelos LT CD4, e em menor extensão, pelos LT CD8 Sua síntese é induzida pela apresentação de antígenos e por co-estimuladores Responsável pela expansão clonal de linfócitos específicos para o antígeno que está sendo apresentado (mitose) Proliferação e diferenciação de NK Proliferação e expansão de Linf. B
IL-2
IL-4 Produzida por linfócitos subpopulação Th2, mastócitos e basófilos Induz o linfócito B a produzir IgE Estimula Linf. CD4 a se diferenciarem para a subpopulação Th2 Serve como fator de crescimento autócrino para Th2 Antagoniza os efeitos de IFN-gamma nos macrófagos
IL-4
IL-5 Produzida por Linf. T CD4 subpopulação Th2 e por mastócitos Ativa e estimula o crescimento de eosinófilos, estando então envolvida na imunidade contra helmintos. Estimula o crescimento de Linf. B e induz a produção de IgA.
Interferon Gamma Produzida pelos Linf. T CD4 subpopulação Th1, Linf. T CD8, NK Linfócitos secretam IFN-g em resposta a apresentação de antígenos e a IL-12 NK secreta IFN-gamma em resposta a reconhecimento de antígenos microbianos e em resposta à estimulação por IL-12 PRINCIPAL CITOCINA ESTIMULADORA DE MACRÓFAGOS E DA IMUNIDADE CELULAR
Interferon Gamma
Interferon Gamma Aumenta a fagocitose, a produção de óxido nítrico e reativos intermediários do oxigênio. Estimula a expressão de MHC Classe I e II, e dos co-estimuladores. Promove a diferenciação de LT CD4 em Th1 efetores e inibe Th2. Induz a produção de anticorpos fixadores do complemento IgG1 e IgG3 em humanos Ativa neutrófilos e aumenta ação citotóxica de NK.
Fator de Crescimento e Transformação β (TGF-β) Produzida principalmente por Linf. .T ativados e por macrófagos estimulados Os Linf. T que produzem TGF-b sintetizam também IL-10 e IL-4, os quais agem sinergicamente. Inibe a proliferação e a diferenciação de Linf. T e a ativação de macrófagos – CITOCINA REGULADORA Induz a produção de IgA por Linf. B.
Linfotoxina  – produzida por LT, é análoga ao TNF-a (sendo tb chamada de TNF-b) Ativa células endoteliais e neutrófilos, servindo de ponte entre a RI Adquirida e a inflamação. Implicada também no desenvolvimento dos órgãos linfóides. IL-13 - Análoga a IL-4, é produzida por LT Th2, e age sobre macrófagos, inibindo sua ativação e fagocitose, sendo antagônica ao IFN-g
CITOCINAS HEMATOPOIÉTICAS IL-7 – secretada pelas células estromais da medula óssea, estimula a sobrevivência e a expansão dos precursores da linhagem linfóide. IL-3 – produzida por LTh, atuam sobre os progenitores imaturos da medula, promovendo a expansão das células.  GM-CSF (fator estimulador de monócitos e granulócitos) – produzida por LT ativados, macrófagos, células endoteliais e estromais da medula óssea, que atua sobre os progenitores para aumentar a produção de leucócitos, principalmente quando da necessidade de repô-los em processos infecciosos e quando da depleção destes em quimioterapias.
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Citocinas da imunidade inata e adquirida

  • 2. CITOCINAS Substâncias secretadas pelas células do Sistema Imune que têm como função mediar as funções do Sistema Imunológico, servindo também como mecanismo de comunicação entre as células
  • 3. PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS A produção de citocinas é rápida e autolimitada Suas ações podem ser locais ou sistêmicas Podem agir na mesma célula que a produziu ou em outras Para agir, ligam-se a receptores específicos na membrana das células-alvo. A expressão desses receptores tb é regulada por outras citocinas A resposta à ação das citocinas ocorre como uma expressão de genes nas células-alvo, resultando na produção de novas moléculas, novas funções e até mesmo na proliferação destas.
  • 4. PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS Pleiotropismo Quando uma citocina tem diferentes ações em diferentes tipos celulares
  • 5. PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS Redundância Quando diferentes citocinas possuem um mesmo efeito sobre determinado tipo celular
  • 6. PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS Sinergia Duas ou mais citocinas agem em conjunto para Induzir determinada função na células
  • 7. PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS Antagonismo Duas ou mais citocinas possuem efeitos Contrários entre si em determinado tipo celular
  • 8. CATEGORIAS DE CITOCINAS Mediadores e reguladores da Imunidade Inata Mediadores e Reguladores da Imunidade Adquirida Estimuladores da Hematopoiese
  • 9. COMPARAÇÃO CITOCINAS DA RI INATA X RI ADQUIRIDA
  • 10. Citocinas da Resposta Imune Inata
  • 11. TNF-alpha (Tumor necrosis factor) Principal mediador da resposta inflamatória aguda Produzida por fagócitos mononucleares ativados, NK e mastócitos em resposta a antígenos bacterianos (LPS) Estimulam neutrófilos e monócitos a migrarem para o sítio de infecção Induz a expressão de moléculas de adesão pelas células do endotélio vascular, permitindo assim a migração de células para os tecidos Induz macrófagos e células endoteliais a produzirem quimiocinas Induz a produção de IL-1 por fagócitos momonucleares
  • 12. TNF-alpha (Tumor necrosis factor) Quando produzido em larga escala, em infecções severas, leva a alterações patológicas severas Induz aumento da temperatura corporal no hipotálamo Aumenta a síntese de proteína amilóide A e fibrinogênio pelos hepatócitos (proteínas de fase aguda) Altas quantidades: perda de tônus muscular, bradicardia, trombose vascular, hipoglicemia
  • 14. IL-1(Interleucina 1) Funciona em conjunto com TNF-a na inflamação Células produtoras: fagócitos mononucleares, neutrófilos, células epiteliais, células endoteliais Sua produção é induzida por moléculas bacterianas (LPS) e por TNF-a.
  • 15. IL-1(Interleucina 1) Mediador da inflamação local – atua sobre endotélio aumentando a expressão de moléculas de adesão. Assim como TNF-a, pode ter efeitos sistêmicos em altas concentrações, como indução de proteínas de fase aguda e febre, mas por si só não causa choque séptico.
  • 16. QUIMIOCINAS Família de citocinas homólogas estruturalmente possuem ação principalmente quimiotática, regulando a migração dos leucócitos para os tecidos. Classificam-se de acordo com sua estrutura molecular: se os resíduos de cisteína que participam das pontes dissulfeto estão juntos (CC)ou separados por n aminoácidos (CX n C) CC atuam principalmente sobre neutrófilos, e CXC atuam sobre monócitos, linfócitos e eosinófilos.
  • 18. QUIMIOCINAS Recrutam células de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e afinidade dos receptores para moléculas de adesão Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese
  • 19. QUIMIOCINAS Recrutam células de defesa para o sítio de infecção – aumenta mobilidade celular e afinidade dos receptores para moléculas de adesão Regulam o trânsito dos linfócitos através dos órgãos linfóides periféricos Envolvidas na linfopoiese e na angiogênese
  • 20. IL-12 (Interleucina 12) Principal mediador da RI Inata a microorganismos intracelulares e a ponte entre o SI Inato e o Adquirido Produzida pelas células dendríticas e macrófagos ativados, em resposta à identificação de antígenos de microorganismos, quando da apresentação destes à linfócitos T auxiliares
  • 22. IL-12 (Interleucina 12) Estimula a produção de IFN-gamma pelas células NK e pelos linfócitos T. Estimula a diferenciação de linfócitos T CD4 em células Th1 produtoras de interferon. Aumenta a capacidade citotóxica de células NK e de linfócitos CD8 citotóxicos.
  • 23. INTERFERONS TIPO I Dois tipos principais: IFN-alpha e Interferon-beta Produzidos por fagócitos mononucleares (IFN-a) e fibroblastos (IFN-b em resposta à infecção viral. Agem inibindo a replicação viral e aumentando a expressão de MHC Tipo I, na própria células que o produziu e nas células vizinhas.
  • 25. IL 10 (Interleucina 10) Produzida por macrófagos ativados. Função principal de inibir a atividade dos próprios macrófagos (feedback negativo) Inibe a produção de IL-12 e TNF Inibe a expressão de co-estimuladores e de MHC II nos macrófagos CITOCINA REGULADORA DA R.I.
  • 26. Outras Citocinas de Importância IL-6 – produzida por macrófagos, endotélio e fibroblastos, em resposta a IL-1 e TNF, induz a produção de proteínas de fase aguda e serve de fator de crescimento e estímulo em Linf. B IL-15- produzida por macrófagos, é homóloga a IL-12, promove proliferação de NK, servindo de fator de crescimento para Linf. T CD8 IL18- Análoga a IL-1, estimula a produção de IFN pelos Linf. T e NK, indutor da imunidade mediada por células. Produzida por macrófagos.
  • 27. Observe como o SI Inato chama as células de defesa para auxiliá-las a combater as Infecções nos tecidos, e após chamá-las com TNF e IL-1, principalmente, produz IL-12 com intuito de ativar essas células.
  • 29.  
  • 30. IL-2 Produzida pelos LT CD4, e em menor extensão, pelos LT CD8 Sua síntese é induzida pela apresentação de antígenos e por co-estimuladores Responsável pela expansão clonal de linfócitos específicos para o antígeno que está sendo apresentado (mitose) Proliferação e diferenciação de NK Proliferação e expansão de Linf. B
  • 31. IL-2
  • 32. IL-4 Produzida por linfócitos subpopulação Th2, mastócitos e basófilos Induz o linfócito B a produzir IgE Estimula Linf. CD4 a se diferenciarem para a subpopulação Th2 Serve como fator de crescimento autócrino para Th2 Antagoniza os efeitos de IFN-gamma nos macrófagos
  • 33. IL-4
  • 34. IL-5 Produzida por Linf. T CD4 subpopulação Th2 e por mastócitos Ativa e estimula o crescimento de eosinófilos, estando então envolvida na imunidade contra helmintos. Estimula o crescimento de Linf. B e induz a produção de IgA.
  • 35. Interferon Gamma Produzida pelos Linf. T CD4 subpopulação Th1, Linf. T CD8, NK Linfócitos secretam IFN-g em resposta a apresentação de antígenos e a IL-12 NK secreta IFN-gamma em resposta a reconhecimento de antígenos microbianos e em resposta à estimulação por IL-12 PRINCIPAL CITOCINA ESTIMULADORA DE MACRÓFAGOS E DA IMUNIDADE CELULAR
  • 37. Interferon Gamma Aumenta a fagocitose, a produção de óxido nítrico e reativos intermediários do oxigênio. Estimula a expressão de MHC Classe I e II, e dos co-estimuladores. Promove a diferenciação de LT CD4 em Th1 efetores e inibe Th2. Induz a produção de anticorpos fixadores do complemento IgG1 e IgG3 em humanos Ativa neutrófilos e aumenta ação citotóxica de NK.
  • 38. Fator de Crescimento e Transformação β (TGF-β) Produzida principalmente por Linf. .T ativados e por macrófagos estimulados Os Linf. T que produzem TGF-b sintetizam também IL-10 e IL-4, os quais agem sinergicamente. Inibe a proliferação e a diferenciação de Linf. T e a ativação de macrófagos – CITOCINA REGULADORA Induz a produção de IgA por Linf. B.
  • 39. Linfotoxina – produzida por LT, é análoga ao TNF-a (sendo tb chamada de TNF-b) Ativa células endoteliais e neutrófilos, servindo de ponte entre a RI Adquirida e a inflamação. Implicada também no desenvolvimento dos órgãos linfóides. IL-13 - Análoga a IL-4, é produzida por LT Th2, e age sobre macrófagos, inibindo sua ativação e fagocitose, sendo antagônica ao IFN-g
  • 40. CITOCINAS HEMATOPOIÉTICAS IL-7 – secretada pelas células estromais da medula óssea, estimula a sobrevivência e a expansão dos precursores da linhagem linfóide. IL-3 – produzida por LTh, atuam sobre os progenitores imaturos da medula, promovendo a expansão das células. GM-CSF (fator estimulador de monócitos e granulócitos) – produzida por LT ativados, macrófagos, células endoteliais e estromais da medula óssea, que atua sobre os progenitores para aumentar a produção de leucócitos, principalmente quando da necessidade de repô-los em processos infecciosos e quando da depleção destes em quimioterapias.