O documento descreve a biossíntese do colesterol no corpo humano, incluindo suas principais funções e a rota metabólica de sua produção. O colesterol é sintetizado no fígado a partir de acetil-CoA através de uma cascata enzimática que inclui a HMG-CoA redutase, a enzima-chave reguladora. Ele é essencial para a estrutura das membranas celulares e a produção de hormônios como a vitamina D. Níveis elevados de colesterol

1. Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
BIOQUÍMICA
BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL
(Profª. Maria Auxiliadora)
O colesterol é um álcool integrante da fórmula de alguns lipídios, encontrado nas membranas celulares de todos
os tecidos do corpo humano, que é transportado no plasma sanguíneo de todos os animais. Pequenas quantidades
(formas clivadas) de colesterol também são encontradas nas membranas celulares das plantas. Também é um reagente
necessário à biossíntese de vários hormônios, da vitamina D e do ácido biliar.
O nome se origina do grego chole- (bile) e stereos (sólido), e o sufixo químico -ol para um álcool, já que os
pesquisadores identificaram o colesterol pela primeira vez na sua forma sólida em pedras de vesícula biliar em 1784.
O colesterol pode ser obtido pela dieta, porém a maior parte do colesterol presente no corpo é sintetizada pelo
organismo, sendo apenas uma pequena parte adquirida pela dieta. Portanto, ao contrário de como se pensava
antigamente, o nível de colesterol no sangue não é aumentado ao se aumentar a quantidade de colesterol na dieta. O
colesterol é mais abundante nos tecidos que mais sintetizam ou têm membranas densamente agrupadas em maior
número, como o fígado, medula espinhal, cérebro e placas ateromatosas (nas artérias). O colesterol tem papel central
em muitos processos bioquímicos, mas é mais conhecido pela associação existente entre doenças cardiovasculares e
as diversas lipoproteínas que o transportam, e os altos níveis de colesterol no sangue (hipercolesterolemia).
O colesterol é insolúvel em água e, conseqüentemente, insolúvel no sangue. Para ser transportado através da
corrente sanguínea ele se liga a diversos tipos de lipoproteínas, partículas esféricas que tem sua superfície exterior
composta principalmente por proteínas hidrossolúveis. Existem vários tipos de lipoproteína, e elas são classificadas de
acordo com sua densidade. As duas principais lipoproteínas usadas para diagnóstico dos níveis de colesterol são:
• Lipoproteínas de baixa densidade (Low Density Lipoproteins ou LDL): acredita-se que são a classe maléfica ao
ser humano, por serem capazes de transportar o colesterol do fígado até as células de vários outros tecidos. Nos
últimos anos, o termo (de certa forma impreciso) "colesterol ruim" ou "colesterol mau" tem sido usado para referir
ao LDL que, de acordo com a hipótese de Rudolf Virchow, acredita-se ter ações danosas (formação de placas
arteroscleróticas nos vasos sanguíneos).
• Lipoproteínas de alta densidade (High Density Lipoproteins ou HDL): acredita-se que são capazes de absorver
os cristais de colesterol, que começam a ser depositados nas paredes arteriais (retardando o processo
aterosclerótico). Tem sido usado o termo "colesterol bom" para referir ao HDL, que acredita-se que tem ações
benéficas.
ESTRUTURA DO COLESTEROL
Os elementos presentes na formula química do colesterol
são o carbono, o oxigênio e o hidrogênio, na seguinte forma:
C27H46O.
A estrutura química do colesterol é arranjada em quatro
anéis A, B, C e D. Ela se assemelha às estruturas químicas de
todos os hormônios que ele origina: progesterona, testosterona e
cortisol. O colesterol representado na figura ao lado mostra o
exemplo de uma molécula livre, sendo mais hidrossolúvel do que
na sua forma esterificada – quando há um AG ligado à hidroxila do
Carbono da posição 3.
As principais características do colesterol livre são:
• Peso Molecular = 386 Da – 27 átomos de carbono.
17 Carbonos são incorporados em quatro anéis fusionados (núcleo ciclopentano-per-hidrofenatreno).
8 Carbonos na cadeia lateral. Apenas uma dupla ligação (C=C).
2 Carbonos ligados ao grupamento metila nos anéis
• Baixa solubilidade na água
• Apenas 30% na forma livre
• 70% na forma esterificada através da ligação de um AG (ácido oléico ou linoléico) ao grupo hidroxila. O colesterol livre é mais
solúvel do que o colesterol esterificado.
• Fontes de Colesterol:
1) Dieta: Carne, ovos, derivados do leite
2) Biossíntese: biossíntese no fígado
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FUNÇÕES DO COLESTEROL
• Componente essencial das membranas celulares: O colesterol é necessário para construir e manter as
membranas celulares; regula a fluidez da membrana em diversas faixas de temperatura. O grupo hidroxil
presente no colesterol interage com as cabeças fosfato da membrana celular, enquanto a maior parte dos
esteróides e da cadeia de hidrocarbonetos estão mergulhados no interior da membrana.
• Precursor dos ácidos biliares: O colesterol também ajuda na fabricação de sais da bile (que é armazenada na
vesícula biliar). Esses sais auxiliam na digestão da gordura da dieta.
• Precursor dos hormônios esteróides: é responsável por formar vários hormônios esteróides (que incluem o
cortisol e a aldosterona nas glândulas supra-renais, e os hormônios sexuais progesterona, os diversos
estrógenos, testosterona e derivados).
Corticosteróides.
Andrógenos.
Estrógenos.
• Fontes de vitamina D3: A vitamina D3 está envolvida no metabolismo do cálcio.
• Produção de vitaminas: é importante para o metabolismo das vitaminas lipossolúveis, incluindo as vitaminas A,
D, E e K.
• Implicações Patológicas: cálculos biliares e doenças cardiovasculares (controle da dieta e da biossíntese do
colesterol diminui risco do desenvolvimento de doenças cardíacas).
OBS1: Mulheres são mais propensas de desenvolverem cardiopatias no perído da menopausa devido ao excesso de
colesterol presente em seu sangue que não é mais convertido em hormônios.
OBS²: Recentemente, o colesterol também tem sido relacionado a processos de sinalização celular, pela hipótese de
seria um dos componentes das chamadas "jangadas lipídicas" na membrana plasmática. Também reduz a
permeabilidade da membrana plasmática aos íons de hidrogênio e sódio.
OBS³: Não há enzimas que degradem o colesterol a metabólitos como CO2 e H2O. Ele é excretado na forma de sais
biliares ou como colesterol livre.
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OBS : Quando há uma redução de colesterol oriundo da dieta, o organismo tenta uma maneira de compensar essa
carência aumentando a biossíntese. Esse é um dos motivos do porque da dificuldade existente em reduzir as taxas
sanguíneas de colesterol apenas com regime
OBS5: Excesso de colesterol no sangue, a longo prazo, causa a formação de placas ateromatosas, resultando em
aumento da pressão sanguínea (estreitamento das artérias, reduzindo a habilidade de dilatação do vaso) e formação de
coágulos (infarto do miocárdio e derrame).
BIOSSÍNTESE DO COLESTEROL
O colesterol necessário para o funcionamento normal da membrana plasmática de células de mamíferos é
sintetizado no retículo endoplasmático das células ou derivado da dieta, sendo que na segunda fonte é transportado pela
via sangüínea pelas lipoproteínas de baixa densidade e é incorporado pelas células através de endocitose mediada por
receptores em fossas cobertas de clatrina na membrana plasmática, e então hidrolizados em lisossomas.
O colesterol é sintetizado primariamente da acetil CoA através da cascata da HMG-CoA redutase em diversas
células e tecidos. O principal local de síntese do colesterol se dá no citoplasma dos hepatócitos, com algumas enzimas
presente no Retículo Endoplasmático. Cerca de 20 a 25% da produção total diária (~1 g/dia) ocorre no fígado; outros
locais de maior taxa de síntese incluem os intestinos, glândulas adrenais e órgãos reprodutivos. Em uma pessoa de
cerca de 68 kg, a quantidade total de colesterol é de 35 g, a produção interna típica diária é de cerca de 1g e a ingesta é
de 200 a 300 mg. Do colesterol liberado ao intestino com a produção de bile, 92-97% é reabsorvido e reciclado via
circulação entero-hepática.
Os fatores necessários para a síntese do colesterol são:
• Fontes dos átomos de carbono: acetil CoA formada:
ß-oxidação dos ácidos graxos.
Desidrogenação do piruvato.
Oxidação dos aminoácidos cetogênicos.
• Substância Redutora NADPH (reduzido). Para isso, a via das pentoses-fosfato deve estar funcionando
corretamente.
• Grande demanda de ATP
• A síntese de um mol do colesterol requer:
18 moles de acetil CoA.
36 moles de ATP.
16 moles de NADPH.
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A síntese do colesterol pode ser dividida em 4 fases:
1° Estágio – Síntese do mevalonato a partir do acetato
3 x acetil CoA mevalonato + 3 CoA
2° Estágio – Formação do farnesil pirofosfato a partir do mevalonato
6 x mevalonato farnesil + 6 CO2
3° Estágio – Formação do esqualeno a partir do farnesil pirofosfato
2 x Farnesil pirofosfato Esqualeno
4° Estágio – Ciclização e Formação do Colesterol
Esqualeno Lanosterol Colesterol + 2 CO2 + HCOO-
1º ESTÁGIO - SÍNTESE DE MEVALONATO
As três primeiras etapas são idênticas as reações de formação dos corpos cetônicos. Três moléculas de Acetil
CoA reagem em uma série de duas reações sucessivas formando 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA). A enzima
HMG – CoA redutase cataliza a formação do mevalonato, sendo ela a enzima reguladora da biossíntese do colesterol.
Essas reações ocorrem no citoplasma das células hepáticas.
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OBS : Os medicamentos utilizados para reduzir as taxas de colesterol, como as estatinas, atuam justamente na terceira
reação do 1º estágio da biossíntese do colesterol, em que HMG-CoA é convertida em mevalonato. Essas estatinas são
compostos sintéticos de estrutura muito semelhante a do mevalonato, mas de forma inativa. Quando em grande
concentração, reduz a atividade da HMG – CoA redutase, impedindo a formação de colesterol.
2º ESTÁGIO - BIOSSÍNTESE DO FARNESIL PIROFOSFATO
Em três etapas sucessivas três grupos fosforil são
transferidos do ATP para o mevalonato. O produto é
descarboxilado formando o isopentenil pirofosfato (uma das duas
moléculas de isopreno ativada), que está em equilíbrio com
dimetilalil pirofosfato (outra molécula de isopreno ativada). Duas
unidades de isopreno condensa para formar geranil pirofosfato
(C10). Outra unidade de isopreno é adicionado ao geranil
pirofosfato formando farnesil pirofosfato (C15).
3º ESTÁGIO - SÍNTESE DO ESQUALENO
A condensação de sucessivas unidade de isopreno forma
o composto esqualeno (30C). Duas moléculas de farnesil
pirofosfato se combinam para formar esqualeno.
4º ESTÁGIO - CICLIZAÇÃO DO ESQUALENO E BIOSSÍNTESE
DO COLESTEROL
É uma das mais complexas reações da bioquímica. A
elucidação desse complexo processo envolveu vários cientistas
durante anos. Cerca de vinte enzimas catalizam as reações
envolvidas neste processo, fazendo com que o esqualeno sofra
uma ciclização até formar o colesterol.
FATORES QUE INFLUENCIAM NO CONTROLE DO COLESTEROL
• Fatores que aumentam a concentração intracelular de colesterol livre:
Biossíntese de novo
Hidrólise dos ésteres de colesterol intracelular pela enzima colesterol éster hidrolase
Ingestão diária de colesterol e absorção a partir dos quilomícrons
Absorção mediada por rececptores de lipoproteínas contendo colesterol
Absorção do colesterol livre a partir das lipoproteínas
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• Fatores que reduzem a concentração de colesterol intracelular livre
Inibição da biossíntese de colesterol
Regulação negativa do receptor de LDL
Esterificação intracelular do colesterol pela acil Coenzima A: colesterol acil tranferase
Liberação do colesterol para as lipoproteínas (HDL) promovida pela lecitina: colesterol acil transferase.
Conversão do colesterol em ácidos biliares ou hormônios esteróides.
• Fatores que influenciam a atividade de HMG CoA redutase
Concentração intracelular de HMG CoA: estimula a atividade da enzima
Concentração intracelular de colesterol: reduz a atividade da enzima.
Hormônios: insulina (quando há presença de carboidratos no sangue, há a liberação de insulina, para
transformar o acetil CoA resultado da quebra dos carboidratos em colesterol e AG) e tri-iodotironina
estimulam a ação da enzima. Já o glucagon e o cortisol inibem a atividade da enzima.
A biossíntese do colesterol é regulada diretamente pelos níveis presentes do mesmo, apesar dos mecanismos
de homeostase envolvidos ainda serem apenas parcialmente compreendidos. Uma alta ingestão de colesterol da dieta
leva a uma redução global na produção endógena, enquanto que uma ingestão reduzida leva ao efeito oposto. O
principal mecanismo regulatório é a sensibilidade do colesterol intracelular no retículo endoplasmático pela proteína de
ligação ao elemento de resposta a esterol (SREBP). Na presença do colesterol, a SREBP se liga a outras duas
proteínas: SCAP (SREBP-cleavage activating protein) e Insig1. Quando os níveis de colesterol caem, a Insig-1 se
dissocia do complexo SREBP-SCAP, permitindo que o complexo migre para o aparelho de Golgi, onde a SREBP é
clivada pela S1P e S2P (site 1/2 protease), duas enzimas que são ativadas pela SCAP quando os níveis de colesterol
estão baixos. A SREBP clivada então migra para o núcleo e age como um fator de transcrição para se ligar ao elemento
regulatório de esterol (SRE) de diversos genes para estimular sua transcrição. Entre os genes transcritos estão o
receptor LDL e o HMG-CoA redutase. O primeiro procura por LDL circulante na corrente sanguínea, ao passo que o
HMG-CoA redutase leva a uma produção endógena aumentada de colesterol.
Uma grande parte deste mecanismo foi esclarecida pelo Dr. Michael S. Brown e Dr. Joseph L. Goldstein nos
[3]
anos 70. Eles receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina por seu trabalho em 1985.
A quantidade média de colesterol no sangue varia com a idade, tipicamente aumentando gradualmente até a
pessoa chegar aos 60 anos de idade. Parece haver variações sazonais nos níveis de colesterol em humanos,
aumentando, em média, no inverno.
BIOSSÍNTESE DOS ÁCIDOS BILIARES
Não há enzimas que degradem o colesterol a CO2 e H2O. As moléculas de colesterol são excretadas na forma de
colesterol livre no suco biliar ou na forma de ácidos biliares.
O colesterol é transformado em 7-Hidroxicolesterol, e este, em ácido cólico e ácido quenodesoxicólico. A
enzima envolvida nessas reações é a α-hidroxilase.
Quando o ácido cólico se condensa com a glicina, forma o ácido glicocólico.
Quando o ácido cólico se condensa com a taurina, forma o ácido taurocólico.
Quando o ácido quenodesixicólico se condensa com a glicina, forma o ácido glicoquenodesoxicólico.
Quando o ácido quenodesixicólcio se condensa com a taurina, forma o ácido tauroquenodesoxicólico.
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OBS : Quando o colesterol sintetiza os ácidos biliares, cerca de 80% destes são reabsorvidos por serem necessários na
digestão da gordura. Com isso, há medicamentos que funcionam inibindo a reabsorção desses ácidos biliares.
Impedindo essa reabsorção, o organismo lança mão do colesterol presente na corrente sanguínea para produzir mais
ácidos biliares, reduzindo a quantidade de colesterol total do sangue.
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Cálculos biliares: o colesterol, que também é excretado pela bile (produzida no fígado e armazenada na
vesícula biliar), em condições anormais pode sofrer precipitação resultando na formação de cálculos biliares de
colesterol. A concentração de colesterol presente na bile é determinada, em parte, pela quantidade de gordura
ingerida pelo indivíduo (uma vez que o colesterol é um dos produtos do metabolismo das gorduras). Indivíduos
que adotam dietas ricas em gorduras durante períodos de muitos anos, estão sujeitos à formação de cálculos
biliares. Quando o fígado secreta a bile em uma proporção de colesterol/fosfolipídeos > 1:1, fica difícil solubilizar
todo o colesterol presente nas micelas. Com isso, ocorre a cristalização do excesso do colesterol, elevação da
concentração da bile resultando na formação de cálculos biliares. Os sintomas da presença de cálculos biliares
no sistema biliar são:
Dor abdominal aguda devido aos cálculos biliares.
Vômito devido a menor digestão das gorduras.
Elevação da fosfatase alcalina (Marcador do bloqueio parcial do ducto biliar – colestase).
CONTROLE DO COLESTEROL
O principal modo de controle das taxas de colesterol é por meio da inibição parcial da enzima reguladora (HMG
CoA redutase) da biossíntese do colesterol. A prevastatina (da família das estatinas, derivado da mevastatina) é um
inibidor competitivo da HMG CoA redutase. Seu uso leva a uma redução da concentração do LDL colesterol em 20-40%
e um aumento do número de receptores LDL (aumento do clearance de várias lipoproteínas), transportando o colesterol
para dentro da célula, retirando-o da corrente sanguínea. Já a colestiramina se liga a ácidos biliares, bloqueando a sua
reabsorção. Desta forma, mais colesterol é utilizado para síntese de ácidos biliares, para compensar a sua secreção.
METABOLISMO DO COLESTEROL
O metabolismo do colesterol é rigorosamente controlado. As perdas pela excreção fecal é igual a absorção e
síntese de novo de colesterol.
OBS8: Doenças coronarianas.
Ateroesclerose e cardiopatia coronariana.
Hipercolesterolemia está diretamente relacionada as cardiopatias coronarianas.
Uma maior concentração de colesterol plasmático causa um maior índice de mortalidade e morbidade.
OBS9: As LDL, quando em excesso, é que são responsáveis pelos depósitos arteriosclerósicos nos vasos sanguíneos.
As HDL, entretanto, podem ajudar para retardar o processo de formação da arteriosclerose. A imprensa, muitas vezes,
se refere ao "bom" e ao “mau" colesterol. Entretanto, existe somente um colesterol. Várias são as formas, porém, em
que este pode ser transportado, no sistema circulatório.
OBS10: Excesso de colesterol no sangue. O colesterol forma um complexo com os lipídeos e proteínas, chamado
lipoproteína. A forma que realmente apresenta malefício, quando em excesso, é a LDL. Nesta interação, a LDL acaba
sendo oxidada por radicais livres presentes na célula. Esta oxidação aciona um mecanismo de defesa e, imediatamente,
glóbulos brancos juntam-se ao sítio, e este fica inflamado. Após algum tempo cria-se uma placa no meio do vaso
sanguíneo; sobre esta placa, ocorre uma deposição lenta de cálcio, numa tentativa de isolar a área afetada. Isto pode
interromper o fluxo sanguíneo normal - arteriosclerose - e vir a provocar inúmeras doenças cardíacas. De fato, a
concentração elevada de LDL no sangue é a principal causa de cardiopatias.
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OBS : Algumas plantas reagem a organismos patogênicos, predadores, produzindo substâncias chamadas fitoalexínas.
O Resveratrol (trans-3,5,4'-trihidroxistilbeno) é uma fitoalexína sintetizada por muitas plantas, e é encontrado, em grande
escala, nas cascas da uva, como uma resposta à invasão por fungos do tipo Botrytis cinerea. Muitos cientistas já
publicaram trabalhos mostrando uma ligação entre o consumo de vinho tinto e a diminuição das doenças
cardiovasculares - o chamado "French Paradox". A estrutura química do resveratrol é semelhante ao estrógeno sintético
dietilestilbestrol (DES). Cientistas acreditam que o resveratrol pode, tal como faz o DES, elevar a concentração de HDL
sanguíneo - o "bom colesterol".
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