Apresentação utilizada pelo Prof. Rinaldo W. Pereira em sua disciplina de Genética - Formação Geral para alunos dos Cursos de Biologia, Biomedicina, Enfermagem, Farmácia, Fisioterapia, Medicina, Nutrição e Odontologia.

1. Extensões e exceções à transmissão mendeliana Prof. Rinaldo Pereira Programa de Pós Graduação em Ciências Genômicas e Biotecnologia

2. Segregação Mendeliana Como vimos na aula anterior Existe um conjunto de fenótipos que apresentam um padrão de segregação que pode facilmente ser explicado pela segregação igual ou segregação independente (quando analisamos mais de um fenótipo) Ou seja:

3. AA aa Fenótipo dominante Fenótipo recessivo X P: 1 A 1 a Aa Aa F1: Fenótipo dominante Fenótipo dominante X ½ A; ½ a ½ A; ½ a Fenótipo dominante Fenótipo recessivo F2: ¼ AA; ½ Aa ¼ aa 3 : 1 Segregação igual

4. AAbb aaBB dominante; recessivo Recessivo; dominante X P: 1 Ab 1 aB AaBb AaBb F1: Dominante;dominante Dominante,dominante X ¼ AB; ¼ Ab; ¼ aB; ¼ ab A; ½ a ¼ AB; ¼ Ab; ¼ aB; ¼ ab A; ½ a dominante; dominante F2: ¼ A_B_ 9 3 3 3 1 dominante; recessivo ¼ A_bb recessivo; dominante ¼ aaB_ recessivo; recessivo ¼ aabb Segregação independente

5. As extensões e exceções à análise mendeliana colocadas no contexto das interações gênicas

6. Interação gênica Interação entre alelos de um mesmo gene Relações de dominância Dominância completa Dominância incompleta Codominância Alelos letais Interação entre alelos de genes diferentes Epistasia Penetrância e expressividade

7. Relações de dominância Até o momento apresentamos locos onde os alelos apresentam uma relação de dominância e recessividade É uma simplificação com raízes nos estudos estabelecidos por Mendel, que não explica a grande maioria das relações gene-fenótipo Uma pergunta básica A característica genética de interesse é resultado da contribuição de um gene ou mais genes

8. Teste de complementação Diferentes mutantes para a característica em questão Cruzamento entre os mutantes e verificação dos padrões de complementação Do ponto de vista molecular:

9. Dominância incompleta

10. Dominância incompleta Cruzamento entre plantas de pétalas vermelhas e plantas de pétalas brancas, F1 apresenta plantas de pétalas rosa Cruzamento de F1 ¼ plantas com pétalas vermelhas ½ plantas com pétalas rosa ¼ plantas com pétalas brancas

11. Dominância incompleta em humanos Capacidade de sentir o gosto amargo de feniltiocarbamida Controlada por um loco principal com dominância incompleta Reddy BM, Rao DC . Phenylthiocarbamide taste sensitivity revisited: complete sorting test supports residual family resemblance. Genet Epidemiol. 1989;6(3):413-21. Gene TAS2R38 – cromossomo

12. Codominância Exemplo do sistema ABO

13. Codominância Exemplo do sistema ABO Diferentes oligossacarídeos na membrana da hemácea Gene ABO codifica para uma glicosiltransferase Loco com grande heterogeneidade

14. Codominância Anemia falciforme Alelos: HbA, HbS Genótipos: HbA HbA – Hemáceas normais HbS HbS – Anemia servera; frequentemente fatal; hemoglobina anormal faz com hemáceas adquiram forma de foice HbA HbS – Não ocorre anemia, mas hemáceas adquirem forma de foice sob baixas concentrações de oxigênio

15. Codominância Anemia falciforme Codon CAG - CTG

16. Codominância Análise de hemoglobina S através de eletroforese

17. Dominância incompleta e codominância

18. Alelos letais - Pleitropia ML M AY A AYA AYA X AYAY letal Hetrozigotos – sem cauda Homozigotos para o aleo ML letal AYA amarelo AA preto

19. Outro exemplo de alelo letal

20. Alelos letais em humanos Fibrose cística Em homozigose e sem tratamento pode ser letal Fenilcetonúria Em homozigose e sem tratamento pode ser letal Doenças ligadas ao X recessivas Maior letalidade em homens Ex. Incontinent Pigmenti

21. Um pouco mais sobre pleitropia Quando a região genômica afetada por alguma forma de variação interfere na síntese de uma proteína com múltiplos papeis no organismo o conjuntos de sintomas pode ser amplo dificultando a análise de segregação Vejamos o exemplo da porfiria variegata

22. Mutações no gene que codifica para a enzima protoporfirogênio oxidase (biosíntese do grupo heme) Acúmulo de porfirinas

23. Síndrome de Marfan Outro exemplo de doença com pleitropia Autossômico dominante Incidência de 1/10.000 norte americanos É clinicamente caracterizada por defeitos no sistema ocular (miopia; deslocamento de cristalino), esquelético (dolicoestenomelia: membros anormalmente longos e delgados; peito escavado, escoliose...) e cardiovascular (prolapso da válvula mitral)

24. Epistasia Gene epistático- o gene que tem efeito de interferir no efeito de outros genes. Os genes epistáticos podem ser recessivos ou dominantes. Gene Hipostático- o gene que sofre interferência

25. Interação entre alelos de diferentes genes:Epistasia na coloração de concha Base molecular da complementação Epistasia: Duplo recessivo

26.   Interações gênicas Mendel Vias paralelas Epistasia dominante Epistasia recessiva Genes duplicados aditivos Genes duplicados dominantes Genes duplicados recessivos Supressão recessiva (1) Supressão dominante (2)

27. Vias paralelas bw+/_; st+/_ 9 bw+/_; st/st 3 bw/bw; st+/_ 3 bw/bw; st/st 1 9 : 3 : 3 : 1

28. Vias paralelas o+/_;b+/_9 o+/_; b/b 3 o/o; b+/_ 3 o/o; b/b 1 9 : 3 : 3 : 1

29. Epistasia dominante

30. Epistasia dominante D/_; W/_ 9 d/d; W/_ 3 D/_; w/w 3 d/d; w/w 1 12 : 3 : 1 W  Dgene expression

31. Epistasia recessiva w+/_; m+/_ 9 w+/_; m/m 3 w/w; m+/_ 3 w/w; m/m 1 9 : 3 : 4

32. Interação Gênica Interação gênica provoca uma modificação nas proporções dihíbrido Interação gênica na mesma rota metabólica mutações com fenótipos diferentes proporção fenotípica 9:3:4 epistasia recessiva e padrão de pelagem em cães labradores cor da pelagem deposição do pigmento alelo B -preto alelo E - deposição nos pelos alelo b -marrom alelo e -não deposita nos pelos B/-.E/- b/b.E/- B/-.e/e ou b/b.e/e

33. Genes duplicados dominantes A1/_; A2/_ 9 A1/_; a2/a23 a1/a1; A2/_ 3 a1/a1; a2/a21 15 : 1 1 allelo dominante pigmento Formato de fruto em Capsella bursa-pastoris

34. Genes duplicados recessivos(ação complementar) C/_; P/_ 9 C/_; p/p 3 c/c; P/_ 3 c/c; p/p 1 9 : 7 1 alelo recessivo pigmentação

35. Epistasia em humanos Atualmente é consenso que a variação genética normal e patólogica em humanos tem suas bases em interação entre alelos de diferentes locos Métodos para identificar e caracterizar esta interação estão em desenvolvimento

36. Variações nos padrões de herança mendelianos Penetrância: proporção de indivíduos com genótipo para um determinado fenótipo, manifestando o fenótipo Penetrância completa Todos Indivíduos com alelos para a doença/fenótipo apresentam a doença/fenótipo Penetrânciaincompleta Indivíduo apresenta o genótipo para a doença, mas não a manifesta Determinada mais facilmente em herança dominante Indivíduo que certamente teria o alelo, não manifesta o fenótipo Pode ocorrer também em herança recessiva, nos indivíduos homozigotos, porém é mais difícil de detectar. Implica na avaliação de uma grande número de famílias e aplicação de métodos estatísticos.

37. Penetrância incompleta

38. Cálculo da penetrância Número de irmandades com pelo menos um irmão e seu genitor afetado/ Número de irmandades com pelo menos um irmão afetados Este cálculo vale para herança dominante Há métodos mais elaborados para cálculos de penetrância (fogem ao escopo de nosso curso)

39. Penetrância incompleta

40. Causas da penetrância incompleta Genes epistáticos Genes não alélicos que interagem com o gene em questão Genes modificadores Genes não alélicos que alteram a expressão do gene em questão

41. Penetrância dependente da idade Doença de Huntington Sintomas não vistos normalmente até os 30 anos de idade Autossômica dominante Huntington Normal

43. Variações nos padrões de herança mendelianos Expressividade variável Variabilidade na manifestação fenotípica Para doenças genéticas, variação de um estado mais brando até um estado mais grave A variação é mais comum em indivíduos de diferentes famílias Evidência para epistasia (genes modificadores)

44. Expressividade variável

45. Variações nos padrões de herança mendelianos Heterogeneidade genética -a maioria das doenças genéticas humanas apresentam heterogeinidade genética, ou seja, diferentes mutações podem causar fenótipos idênticos ou similares Novos conceitos Heterogeinidade alélica Mutações diferentes no mesmo loco Ex.: Distrofias musculares de Duchenne e Becker. Doenças clinicamente diferentes, devido a mutações diferentes no gene DMD Heterogeinidade do loco Mutações em locos diferentes Ex.: Amelogenesisimperfecta

46. Heterogeneidade genética

47. Heterogeneidade genética

48. Heterogeneidade genética Genealogia de uma família onde a surdez infantil profunda é causada por genes situados em locos diferentes

49. Variações nos padrões de herança mendelianos Pleiotropia Os genes que exercem efeitos em múltiplos aspectos da fisiologia ou anatomia são pleiotrópicos A pleitropia é uma característica comum dos genes envolvidos em doenças genéticas humanas

50. Pleiotropia

51. Variações nos padrões de herança mendelianos Imprintinggenômico Síndrome de Algeman Síndrome de Prader-Willi Trataremos deste tópico em Epigenética

52. Imprinting genômico

53. Variações nos padrões de herança mendelianos Antecipação e Expansão de repetições Distrofia miotônica Trataremos no futuro

54. AntecipaçãoDistrofia miotônica Vamos no futuro discutir as bases moleculares

55. Ligação Genética(Segregação não independente) Genótipos possíveis para dois locos AaBB AaBb Aabb aaBb aabb AABB AABb AAbb aaBB Gametas Segregação Independente aB aB ab ab AB Ab aB ab Ab ab AB aB AB AB Ab Ab Conceito de fase de ligação (cis ou trans) AB/ab Ab/aB Gametas Segregação Dependente AB ab Ab aB