Apresentação do artigo: BRZEZINSKI, A. Melatonin in humans. The new England Journal of Medicine. v. 336, n. 3, p. 198-195, Jan, 1997. Professores: Osvaldo Sampaio Netto e Neuza Lopes Araujo Faria

1. Melatonina em humanosbrzezinski, A. Melatonin in humans. ThenewEnglandJournalof Medicine. v. 336, n. 3, p. 198-195, Jan, 1997. Carolina Oliveira Paranaguá de Castro Marina Sousa da Silva Raquel Nascimento Matias Sheyla Lisboa dos Santos

3. Jan, 1997.

4. Uma das publicaçõescientíficas mais bemprestigiadas da Medicina

5. Publicada pela Sociedade Médica de Massachussetts (Massachussets Medical Society)

6. Fundadapelo Dr. John Collins Warren em 1812

7. Inicialmente: TheNewEnglandJournalof Medicine andSurgeryandtheCollateralBranchesofScience

8. 1828: Boston Medical andSurgicalJournal

9. 1921: Medical Society compra o Boston Medical andSurgicalJournalpor um dólar

12. “Casa da alma “

14. Controle biológico do ciclo circadiano

15. Controle do sono

16. Envelhecimento

17. Crescimento de tumores

20. No centro do cérebro, atrás do terceiro ventrículo

21. Formada por dois tipos de células

22. Pinealócitos (predominante) – endolaminas (melatonina e hormônio vasoativo) e peptídeos

23. Células da neuroglia – proteção, nutrição

25. Hormônio produzido pela pineal

26. N-acetil-5-metoxitriptamina;

27. Foi identificada, primeiramente, na glândula pineal bovina;

28. A pineal transmite a informação fótica por via neuroendócrina

29. Falta de luz – Produção e liberação de melatonina

34. Escuridão -> aumento da secreção de Melatonina

35. Picos entre 2 e 4 da manhã;

36. cai de forma gradual na segunda metade da manhã;

37. Concentração de melatonina sérica varia com a idade;

38. Bebês muito novos -> secretam pouco hormônio;

39. Crianças (1 a 3 anos) -> maior secreção: picos noturnos médios de 325 pg/ml

41. A intensidade de iluminação do ambiente altera o tempo em que o ritmo circadiano acontece e não o ritmo

42. O padrão cíclico da secreção da melatonina, tem origem endógenaPulsos de luz de suficiente intensidade, que ocorrem em breves períodos, suprimem sua secreção abruptamente. LUZ 2 efeitos inibitórios sob a melatonina O ciclo da luz, diurno e noturno modifica o ritmo no qual o hormônio é secretado

43. Figura 2: Concentração de Melatonina Sérica em 4 homens normais (22 a 35 anos) vivendo em condições normais de luminosidade (linha contínua) e depois vivendo em condições de inversão luminosa por 7 dias e 6 noites (linha tracejada).

45. Dependente da intensidade de luz

46. de 200 a 400 lux*  limiar para que não aconteça inibição

47. acima de 600 lux*  inibição máxima (quando exposto por mais de uma hora);

48. Tempo de exposição -> sem efeito adicional*unidade de medida para intensidade de iluminação, que faz a relação entre o fluxo luminoso que incide na direçao perpendicular a uma superficie e sua área.

50. Indução luminosa;

51. Não por percepção consciente da luzMediado pela incidência luminosa Dois sistemas fotorreceptores Mediado pela percepção consciente da luz

53. hidroxilação  6-hidroximelatonina

54. conjugação com ácido sulfúrico ou glicurônico

55. Excretada na urina na forma de 6-sulfatoximelatonina;

56. Possui meia vida sérica de 0,5 a 5,6 minutos

57. Via intravenosa -> distribuição e eliminação muito rápida;

58. Via oral -> biodisponibilidade muito variável

59. 80mg aumentam a concentração de melatonina sérica de 350 a 10.000 vezes (comparando-se aos picos noturnos)

60. 1 a 5 mg aumentam de 10 a 100 vezes

62. Efeitos fisiológicos dose-dependente ainda não são totalmente comprovados:

63. hipotermia, aumento da sonolência e diminuição do estado de alerta;

64. Foram reportados casos de diminuição do LH sérico, aumento da prolactina sérica;

67. Mel1a

68. Par tuberalis da hipófise – reprodução

69. Núcleo supraquiasmático – ações cicardianas

70. Mel1b

71. Retina (principalmente)

73. Ligação à calmodulinacitosólica -> interação com enzimas alvo (adenilato ciclase e fosfodiesterase) -> interferência na sinalização do cálcio

74. Interação com proteínas estruturais

75. Receptores nucleares -> sugere sinalização nuclear

76. Ensaios de autoradiografia e radioreceptores demonstraram presença de receptores de melatonina em humanos:

77. Regiões do cérebro

78. Regiões do intestino

79. Ovários

81. ML1 (receptor de alta afinidade)

82. Mel1a e Mel1b

83. ML2 (receptor de baixa afinidade).

84. Melatonina muda a conformação da subunidade a de uma proteína G intracelular específica -> ligação à adenilato cilase -> ativação.

85. Foram descritos também sítios de ligação citosólicos e intracelulares.

86. Ligação à calmodulinacitosólica -> afeta diretamente a sinalização do cálcio -> por interagir com proteínas estruturais e enzimas alvo (adenilato ciclase e fosfodiesterase).

87. Os sítios de ligação nucleares são os receptores retinóideos Z (RZR) a e b.

89. Radical Hidroxila

90. Melatonina mostrou-se mais eficiente que outros antioxidantes -> vitamina E, manitol e glutationa

91. Melatonina blinda macromoléculas (DNA) de lesões -> proteção contra doenças denegerativas ou proliferativas Os efeitos antioxidantes requerem concentrações de melatonina muito superiores as séricas do pico noturno, dessa forma estes efeitos em humanos, provavelmente, ocorrem em concentrações farmacológicas.

92. Figura 3: Sítios sugeridos e Mecanismos de ação da Melatonina celular. A melatonina limpa radicais centrados no oxigênio, especialmente a hidroxila altamente tóxica, e os neutraliza pela transferência de um elétron (e), que resulta em radicais não tóxicos. O hormônio pode, portanto, proteger macromoléculas, especialmente o DNA, de danos oxidativos.

94. Inibição do crescimento de tumores

95. Prevenção da imunodepressão induzida por estresse

96. Presença de receptores de melatonina em linfócitos T humanos (CD4) e ausência em linfócitos B

97. Estudos em camundongos:

99. Tabela 2: Sumário de estudos dos efeitos da melatonina exógena nas variedades de sono e distúrbios do sono

100. SonoeRitmoCircadianoSono Fatores que alteram a secreção de melatoninaendógena: Vôos com mudança de fusohorário Trabalho de turnonoturno Síndrome de fase do sonoretardada Iluminaçãoconstante Indivíduos cegos Ciclo de secreção de 25h

101. SonoeRitmoCircadianoRitmoCircadiano Outrosfatores que alteramociclocircadiano normal: Exposição a luzbrilhante Ingestão de melatonina Por que altera? Secreção de melatoninaénoturnaeinfluenciadapelaluz Exposição àluzbrilhanteaoamanhecersecreção noturnaendógenaantecipada Exposição àluzbrilhanteaoanoitecer secreção noturnaendógenaatrasada

102. SonoeRitmoCircadianoRitmoCircadiano Efeito Jet-lag O uso de melatoninaameniza os efeitos “jet-lag” Alivia os sintomas de distúrbio do sono Menoresníveis de cansaçodiurno Estudo com tripulantes 50% melatoninaexógena 50%  placebo A dose ideal de melatoninaexógenaeo tempo de ingestãoainda não foideterminado. Não está claro se obenefícioéobtido a partir do efeito hipnótico ou se elarealmentepromove uma ressincronização do ritmocircadiano.

103. SonoeRitmoCircadianoRitmoCircadiano Padrõesanormaisde ritmocircadianoimplicamem desordens por: Depressãoendógena Transtornoafetivosazonal (depressão de inverno)‏ Baixa concentraçãoedesordem na secreção de melatoninaencontradosnesses pacientes

104. MATURAÇÃO SEXUAL E REPRODUÇÃO Evidências de que a glândula pineal afeta o desempenho reprodutivo em uma variedade de espécies Inibição da reprodução em longos períodos de escuridão Estudos em camundongos -> reprodução sazonal Humanos que vivem no ártico -> reproduzem menos

105. MATURAÇÃO SEXUAL E REPRODUÇÃO Melatonina exógena: Também age nas funções reprodutivas Varia entre as espécies Idade Tempo de administração Ciclo ovulatório Ciclo claro-escuro

106. MATURAÇÃO SEXUAL E REPRODUÇÃO Melatonina com ação antigonadotrófica: Há relação evidente entre a atividade reprodutiva e as estações do ano Resposta aumentada nas espécies com maiores mudanças sazonais da função gonadal Número de horas em que a melatonina é secretada Número de horas de escuridão por dia

107. MATURAÇÃO SEXUAL E REPRODUÇÃO A glândula pineal pode afetar o início da puberdade O pico noturno das concentrações de melatonina sérica declinam progressivamente do início da infância até a adolescência O início da puberdade em humanos pode estar relacionada ao declínio da melatonina a medida que a criança cresce

108. MATURAÇÃO SEXUAL E REPRODUÇÃO A melatonina tem papel no início da purberdade? Redução espontânea das taxas de melatonina  Desenvolvimento da puberdade Atraso da puberdade Puberdade precoce -> redução da mlatonina Hipogonadismohipogonadotrófico Aumento das taxas de melatonina sérica

109. MATURAÇÃO SEXUAL E REPRODUÇÃOCiclo Ovariano Mulheres com amenorréia hipotalâmina -> As concentrações séricas de melatonina são maiores do que em mulheres com ciclo menstrual normal e em mulheres inférteis com ciclo normal Pode estar relacionado a hipofunçãopituitária-gonadal-hipotalâmica Jejum ou exercício prolongado (pode causar amenorréia) -> Aumento das concentrações séricas de melatonina Estudo: administração via oral de melatonina -> inibição LH -> inibição ovulação -> amenorréia

110. MATURAÇÃO SEXUAL E REPRODUÇÃOCiclo Ovariano A melatonina pode modular diretamente a função ovariana O fluido folicular ovariano contém grandes quantidades de melatonina As membranas de células granulosas possuem receptores para melatonina A melatonina estimula a síntese de progesterona por meio de células lutino-granulosas in vitro Figura 4: Concentrações séricas de melatonina em mulheres normais (círculo) e em mulheres amenorréricas (triângulo)

112. Evidências de importante papel no envelhecimento e doenças relacionadas

113. Proteção contra danos celulares que são induzidos por radicais livres

115. Pinealectomia -> estimula o aumento do crescimento tumoral

116. Administração de melatonina -> reduz ou inibe o crescimento tumoral

117. Baixas concentração séricas de melatonina e baixa excreção de metabólitos -> mulheres com câncer de mama e homens com câncer de próstata

118. Atividade anti-mitótica da melatonina -> receptores nucleares -> modulação da atividade

119. Atividade moduladora do Sistema Imune

120. Limpeza de radicais livres

122. Picos de concetraçõesséricas -> coicindêntes com o sono

123. Administração em doses semelhantes aos picos noturnos -> promovem e sustentam o sono

124. Melatoninaexógena -> influencia o ciclo circadiano -> alteração do sono e cansaço

125. Concentrações aumentadas em mulheres -> alteração ovariana e anovulação

126. Especulação -> Efeitoanti-gonadal e anovulatório em humanosO uso da melatonina, para obter qualquer um destes efeitos, não é justificado.