How to fix a broken clock
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O documento discute formas de consertar o relógio biológico, incluindo terapia luminosa, hábitos de vida saudáveis, dieta e exercício. Também descreve como certos fármacos podem modular os ritmos circadianos agindo em alvos moleculares como CK1δ, REV-ERBα e SIRT1.
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- 2. Consertando o Relógio Biológico • Formas não Farmacológicas: Terapia Luminosa Hábitos de Vida Saudáveis • Dieta • Atividade Física • Sono
- 3. Ciclo Circadiano – Células Fotossensíveis Ganglionares da Retina - Melanopsina
- 4. • As células ganglionares fotossensíveis da retina detectam os sinais luminosos, pois contém melanopsina. • A melanopsina é um fotopigmento, cuja função é enviar informação luminosa ao SNC e ajustar os ritmos circadianos à luz ambiental, regulando o sono e a vigília, o tamanho da pupila e a secreção do hormônio melatonina pela glândula pineal.
- 5. Melanopsina • Mesmo as pessoas cegas (ou seja, cones e bastonetes inoperantes) são capazes sincronizar sua fisiologia aos ciclos de claro e escuro (ficam em vigília durante o dia e dormem à noite), devido a melanopsina suas pupilas se dilatam e se contraem em resposta a variação de intensidade da luz. • Este fotopigmento é sensível à luz azul (ondas de curto comprimento) e relativamente insensíveis à luz vermelha.
- 6. • Exposições luminosas aberrantes alteram propriedades circadianas, por induzirem mudanças celulares e moleculares à nível de SNC. Ocorrendo aumento da c-Fos e Per1, consequentemente:
- 7. Inibem os neurônios promotores do sono Reduzem os níveis de melatonina Aumentam a excitabilidade Estimulam o eixo simpático Sono de má qualidade Redução do período de alerta diurno e A longo prazo aumentam a incidência de diversas doenças, como depressão, DM e câncer.
- 8. Terapia Luminosa / Prós: • Colabora com a melhora do humor e na estabilização do ciclo de sono e vigília. • Em idosos, observa-se melhoria na qualidade de sono e nos períodos de alerta diurnos. • Pacientes com doenças neuro degenerativas apresentam melhora nas atividades cognitivas e motoras. • Pacientes com diagnóstico de depressão maior resistentes ao uso de antidepressivos, apresentam melhores respostas ao tratamento.
- 9. Terapia Luminosa / Contras: • Alguns estudos também demonstram que a terapia luminosa não acarreta ou acarreta pequenas modificações no ciclo circadiano. • Observar que algumas variáveis como comprimento de onda, tempo e intensidade de exposição devem ser levadas em consideração, assim como variáveis individuais do ciclo circadiano.
- 10. Ciclo Circadiano e Dieta: • O sistema circadiano, a partir de sinais neuronais e humorais do SNC modula determinados tecidos metabólicos, regulando vários processos fisiológicos: Apetite Função gastrointestinal Absorção de nutrientes Secreção de insulina Atividade das enzimas hepáticas
- 11. • Genes em tecidos periféricos como Bmal1 e Clock e receptores hormonais nucleares com VER-EVR alfa e ROR alfa apresentam importantes funções no controle das vias metabólicas. • Em humanos, interrupções a longo prazo do ciclo de sono e vigília, acarretam síndromes metabólicas, incluindo hiperinsulinemia, hiperglicemia e obesidade.
- 12. Dieta Equilibrada para ”consertar” o relógio biológico • O horário, a frequência e o volume da ingesta alimentar varia conforme o ciclo circadiano, assim como a composição dos alimentos que será absorvida. • Resumindo, uma rotina de hábitos alimentares saudáveis reforça a interação entre os genes (Bmal1 e Clock) , o SNC e os tecidos periféricos, resultando numa vida mais saudável.
- 13. Ciclo Circadiano e Exercício: • A ação da atividade física no sistema circadiano em humanos ainda é desconhecida. • No entanto, existem estudos que já demonstraram que a prática regular e a longo prazo de exercícios no final da manhã, melhora o ciclo de sono e vigília. • A prática de exercícios à tardinha melhora a qualidade do sono de idosos. Assim, como sua execução pela manhã melhora suas habilidades cognitivas.
- 14. Ciclo Circadiano e Sono: • O sono é um processo ativo, ligado à vigília, constituindo o ciclo vigília sono. Ocorrendo uma alternância cíclica entre esses 2 estados. • Esta distribuição cíclica dura cerca de 24 horas e é controlada pelo SNC, mais precisamente pelo núcleo supraquiasmático, por onde cruzam fibras nervosas que se originaram na retina e no quiasma óptico (via retino-hipotalâmica), deste para a glândula pineal, que finalmente produz a melatonina.
- 15. Melatonina • Produzida pela glândula pineal. • Produzida exclusivamente à noite. • Sinaliza internamente se é noite ou dia (devido a presença ou ausência de melatonina na circulação e líquidos corporais). • Possui receptores em SNC, sistemas endócrinos e imunes. • Os idosos apresentam níveis mais baixos de melatonina. Esta faixa, a suplementação de melatonina melhora a qualidade do sono, a performance cognitiva e a qualidade de vida. • A suplementação de melatonina também reduz os sintomas de jetlag.
- 16. Novos fármacos
- 19. CK1δ CK1δ: Casein kinase 1 (CK1) Controle de processos nucleares e citoplasmáticos, reparo e replicação do DNA Apoptose Ritmo Circadiano Dinâmica dos microtúbulos Segregação cromossômica Efeitos do P-53 no crescimento
- 20. Inibição da CK1δ Fosforilação da PER2 “Atraso”e prolongamento do feedback negativo Regulação das oscilações moleculares in no núcleo supra-quaismático (NSQ) e em tecidos periféricos Alongamento do ritmo circadiano na atividade locomotora Inibidores da CK1δ
- 21. Inibidores da CK1δ Ratos Vipr2-/- (modelo de alteração circadiana) Ratos expostos à luz constante (LL – light/light) Maior robustez do ritmo circadiano na roda de corrida In vitro – Restauro dos ritmos circadianos da bioluminescência PER2::Luc
- 22. Bioluminescência PER2::LUC • Neurônios do NSQ de ratos cultivados por vários dias • As oscilações do NSQ seguem um padrão complexo e consistente com fases e amplitudes distintas. • This video is property of the Joseph Takahashi lab at UT Southwestern, Dallas, Texas.
- 23. Inibidores da CK1δ • Benefício para plantonistas e trabalhadores noturnos • Casos familiares de Síndrome de Avanço da Fase do Sono: renovação imprópria da PER2. Inibição da CK1δ pode aumentar o período de vigília e atrasar a fase de sono.
- 25. Lítio: “reseta”o relógio que fica truncado com o acúmulo de Rev-erb REV-ERB-α Ativada pelo CLOCK/Bmal1 de maneira cíclica (pois inibe Bmal1) Inibida por PER-CRY, REV- ERBα e GSK3β (via fosforilação)
- 26. Agonistas REV-ERBα • Uma única injeção de SR9011 ou SR9009 – Condição DD: perda do período ativo seguinte – Condição LD: atraso de 1–3h no início da atividade diurna
- 27. Agonistas REV-ERBα e Jet Lag Benéfico para realinhar os relógios central e periféricos! NO – Óxido Nítrico (via cGMP) acelera troca de fase induzida pela luz em hamsters. Viagra nas férias...
- 28. REV-ERB-α
- 29. • Agonistas REV-ERB alteram o padrão de expressão de vários genes relacionados ao metabolismo em diferentes tecidos. Útil para doenças metabólicas – Aumento do gasto energético – Diminuição de massa gorda, triglicerídeos e colesterol Agonistas REV-ERBα no metabolismo
- 30. Agonistas REV-ERBα e Artrite Reumatóide
- 31. Agonistas SIRT1 Membro da família sirtuin de NAD+- dependent histone deacetylases (HDACs)
- 32. SIRT1: ‘silent information regulator 1’ Agonistas REV-ERBa e SIRT1: disruptores do relógio molecular. Atuam no juste do sistema circadiano, permitindo rearrastamento e mudança de ritmos rapidamente pelo corpo.
- 33. Neuropeptídeo Y (NPY) • NPY participa de muitos processos fisiológicos: alimentação, proliferação celular, câncer, doenças cardiovasculares • NPY está relacionado, de maneira fase-dependente, com o cronômetro da expressão gênica no NSQ e ritmo circadiano
- 34. Sistemas de vigília: um alvo
- 35. Sistemas de Vigília: Orexina/Hipocretina Narcolepsia – perda de neurônios orexinérgicos Fármacos que atuam nos receptores de orexina: Hipnóticos (antagonistas) x Estimulantes (agonistas)
- 36. “Take home message” • Não existe uma única pílula mágica... ainda
Notas do Editor
- O Ciclo circadiano é determinado pela ciclo luminoso claro/escuro (dia/noite). Portanto o ciclo circadiano tem função determinante em diversas funções do nosso organismo, tanto físicas como comportamentais. O sinal luminoso é detectado especialmente pelas células ganglionares fotossensíveis da retina, que contem melanopsina. A melanopsina é um fotopigmento sensível a ondas azuis/verdes de curto comprimento e relativamente inssensíveis à luzes de coloração avermelhada.
- Consequentemente desiquilíbrios no relógio metabólico acarretará absorções nutricionais erradas.
- Mencionar os vários novos alvos terapêuticos
- Começando pelos CK1d inhibitors.
- Explicar a função da CK1d
- Explicar os efeitos da inibição da CK1d: ”atraso” e “alongamento” da fase “acordada” do ritmo circadiano.
- Efeitos nos ratinhos Vipr2-/- e ratinhos expostos à luz constante
- Mostrar a bioluminescencia “normal”, que é restaurada nos testes com inibidores da CK1d
- Como a droga “atrasa” e “prolonga” o ritmo circadiano apesar da exposição à luz, é benefício para plantonistas. Familial cases of advanced sleep phase (que dormem 6pm e acordam 4am) também se beneficiariam.
- Próxima classe: agonistas REV-ERB
- Gatekeeper to timely coordinate the circadian metabolic response, linking and stabilizing the positive and negative limbs of the clock. Falar das alças de feedback negativo e positivo, e como ele funciona como estabilizador. Falar do Lítio Falar do heme Introduzir o metabolismo, apontando PPAR
- A single dose of synthetic REV-ERB ligand, applied in constant darkness during the phase at which REV-ERB was expected to be high (CT 6), reduced wheel-running activity for 1 day. This treatment disrupted the molecular clock in the SCN with a boost in amplitude of Per2 expression but a shift in phase and a variety of other changes in the gene expression rhythms. In a LD cycle, the effects of the drug treatment were weaker. The impact of chronic treatment was not examined.
- Additionally, synthetic REV-ERB ligands may hold utility for jet lag where the compounds could be used to realign both the central and peripheral clocks to a new time zone. FIND SPECIFIC RECEPTORS FOR NO!
- Falar do papel no metabolismo
- Our observations that the REV-ERB agonists increase energy expenditure and decrease fat mass, plasma triglycerides and cholesterol levels, suggest that these compounds may be useful in the treatment of metabolic diseases. Clearly, modulation of REV-ERB activity by a synthetic agonist alters the pattern of expression of many genes involved in metabolism in several tissues including the liver, skeletal muscle and WAT. The alterations that we observed are consistent with decreased lipogenesis and cholesterol/bile acid synthesis in the liver, increased lipid and glucose oxidation in the skeletal muscle, and decreased triglyceride synthesis and storage in the WAT.
- In RA a robust circadian rhythm in serum IL-6 concentration strongly tracks changes in inflammation severity (2), and IL-6 is known to play a direct role in this chronic inflammatory disease (27–29). Using endogenous and synthetic REV-ERB ligands, we showed regulation of IL-6 and other human proinflammatory cytokines and chemokines in primary human macrophages and a myelomonocytic cell lin
- Activation of SIRT1 induces repression of circadian gene expression and decreases H3 K9/K14 acetylation at corresponding promoters in a time-specific manner. SIRT1 can fine-tune circadian rhythm and pave the way to the development of pharmacological strategies to address a broad range of therapeutic indications. SIRT1 is a NAD+-dependent deacetylase and its activity oscillates in response to the cyclic levels of NAD+ in circadian cells. SIRT1 also targets various nonhistone proteins that are important regulators of various cellular processes, from inflammation, to cancer development, to metabolism intracellular levels of NAD+ oscillate with a 24-h rhythm driven by CLOCK:BMAL1 Absence of SIRT1 Affects NAD+ Oscillation, Represses Clock Genes Both in Vitro and in Vivo. This process has led to the proposal that pharmacologically increasing levels of SIRT1 activity would be an ingenious and effective approach for the treatment of age-related metabolic diseases
- Finally, the circadian system controls the timing of arousal through the regulation of the electrical activity in a network of neurotransmitter systems including cell populations expressing norepinephrine (locus coeruleus), serotonin (raphe), histamine (tubelomamillary nucleus), and orexin/hypocretin (hypothalamus) [252,253]. Theoretically, blocking any of these arousal systems will help to induce or maintain sleep and, as described above, a pharmacologically induced sleep schedule could well drive a circadian cycle.
- These compounds are generating considerable excitement because they raise the possibility of new treat- ments for sleep and circadian disorders without some of the cognitive impairment observed with GABA-modulators (benzodiazepine-like) which are presently the main treat- ments for insomnia. Of course, we do not yet understand the potential side effects of these DORA drugs or whether they offer significant benefits over the ‘Z-class’ drugs (zaleplon, zolpidem, zopiclone, and eszopiclone) that are presently very widely prescribed.