O documento discute o relacionamento entre o ciclo circadiano, o sistema melatonérgico e transtornos depressivos. Ele descreve como estímulos luminosos e não-luminosos afetam os níveis de melatonina no corpo e como pacientes depressivos frequentemente têm níveis reduzidos de melatonina à noite. O documento também introduz a agomelatina, o primeiro antidepressivo que age como um agonista dos receptores de melatonina.

1. Ciclo circadiano e o sistema melatonérgico: implicações para o tratamento da depressão Carlos Fernando Collares, MD, MSc. Rio de Janeiro, 30 de janeiro de 2009.

2. Objetivos Descrever o ciclo circadiano e o sistema melatonérgico Identificar as associações existentes entre o sistema melatonérgico e os transtornos depressivos Reconhecer o ciclo circadiano como alvo farmacológico da ação antidepressiva Descrever a agomelatina, o primeiro antidepressivo melatonérgico

3. Conteúdo História Transtorno afetivo sazonal Glândula pineal e ciclo circadiano Serotonina, melatonina e transtornos depressivos Ciclo circadiano como alvo da terapêutica antidepressiva Agomelatina

4. Galeno (131-200)

5. René Descartes (1596-1650)

6. Traité de l’homme (1648) Glande pineále: le siège de l'âme

7. “ As paixões da alma ” (1649) “ Méditations métaphysiques ” (1641)

9. Aurora boreal Winnipeg, Manitoba, Canadá

10. Transtorno afetivo sazonal Há variação no humor com sintomas depressivos especialmente no inverno Pode mimetizar transtorno depressivo Relação direta entre latitude e prevalência Estudos epidemiológicos: prevalência de 5-10% em latitudes acima de 30° Variante subclínica: prevalência de 30% ou mais Hipótese fisiopatológica hegemônica: desregulação do sistema melatonérgico provocada pelos dias mais curtos do inverno (Rosen et al ., 1990; Okawa et al., 1996)

12. " The range of periodicities affected by melatonin has yet to be fully defined, but certainly it acts as an internal clock for the timing of daily events. It has been referred to as the 'darkness hormone' (it is made at night), as 'time in a bottle' and as 'circadian glue' as it appears to hold together, or synchronize, circadian or daily rhythms." Arendt J.,1995. In Melatonin and the Mammalian Pineal Gland, Chapman & Hall, London, pp. 4.

13. Melatonina Melatonina é uma molécula amplamente presente na natureza É encontrada em organismos unicelulares, plantas, fungos e animais Além da glândula pineal (pinealócitos), há sintese de melatonina na retina, no trato gastrintestinal, na pele, na medula óssea e nos linfócitos Zeitgeber ou marcapasso cronobiológico (Rosen et al ., 1990; Okawa et al., 1996)

14. Circadiano: Circa = sobre; dies = dia

15. Melatonina e o ciclo circadiano (Richter et al ., 2004)

16. (from Souêtre et al ., 1998)

17. Melatonina: biossíntese (Pandi-Perumal et al ., 2006)

20. Regulação do ciclo circadiano (from Andersson, 1978 and Ganong, 1997 apud Alila-Johansson, 2008)

21. Regulação do ciclo circadiano (Richter et al ., 2004)

22. Regulação do ciclo circadiano (from Wirz-Justice, 1995 apud Racagni et al ., 2007)

23. Depressão e sono Distúrbios do sono constituem uma parte importante do transtorno depressivo maior (DSM-IV, 1994) A avaliação do efeito de um antidepressivo na arquitetura do sono é essencial (Quera-Salva et al ., 2005) Muitos medicamentos antidepressivos têm efeitos adversos sobre o sono e provocam piora da insônia, hipersonia e fadiga diurna (Lam, 2006)

26. (Fuchs et al ., 2006) Cortisol X Agomelatina

28. Melatonina é agonista de receptores MT 1 , MT 2 e MT 3 Agomelatina é agonista de receptores MT 1 , MT 2 e antagonista de receptores 5-HT 2C e 5-HT 2B Agomelatina é classificado como um AMASS (Agonista Melatonérgico e Antagonista Serotoninérgico Seletivo) [ MASSA ( Melatonin Agonist and Selective Serotonin Antagonist )] Melatonina x Agomelatina

29. Psychopharmacology (Berl). 2005 Feb;177(4):448-58. Epub 2004 Jul 31

31. Múltiplas evidências apontam associação entre o ciclo circadiano, o sistema melatonérgico e os transtornos depressivos. Estímulos luminosos e não-luminosos atuam sobre o núcleo supraquiasmático (SCN) Retina -> SCN -> Núcleo Paraventricular -> Neurônios Intermediolaterais da Medula -> Gânglio Cervical Superior -> Glândula Pineal Pacientes depressivos têm níveis reduzidos de melatonina no período noturno e níveis aumentados de cortisol no período diurno Conclusões

32. Pacientes com transtorno depressivo maior frequentemente não encontram a eficácia terapêutica desejada nos antidepressivos disponíveis atualmente Os efeitos colaterais indesejáveis sobre o sexo, o peso e o sono diminuem consideravelmente a aderência ao tratamento e muitas vezes inviabilizam o tratamento de longo prazo Há preocupação quanto às evidências que apontam aumento do risco de tentativas de suicídio no tratamento com antidepressivos Conclusões

34. GRATO