Medresumos 2016 mad ii

Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● MAD II
1
www.medresumos.com.br
MÓDULO: MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA (MAD) II
Arlindo Ugulino Netto
Raquel Torres Bezerra Dantas

2
IMUNOLOGIA: INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO
O sistema imunológico (do latim: imuunis =
insento de pagamento de impostos; logos = estudo,
conhecimento), também conhecido como sistema
imunitário, compreende todos os mecanismos pelos
quais um organismo multicelular se defende de
invasores internos, como bactérias, vírus ou parasitas.
Portanto, a imunologia é a ciência que estuda o sistema
imunitário: suas células e órgãos, sua fisiologia e
patologia e suas reações com os demais sistemas
orgânicos.
Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou não específicos (imunidade inata), como a proteção
da pele, a acidez gástrica, as células fagocitárias ou a secreção de lágrimas; e o sistema imunitário adaptativo
(imunidade adquirida), como a ação direcionada dos linfócitos e a sua produção de anticorpos específicos.
 Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, já nascemos. Como exemplo de um
dos integrantes desse sistema têm-se os macrófagos e neutrófilos, células fagocitárias com receptores de
baixa especificidade (MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade – é um complexo proteico da célula
fagocitária responsável por apresentar o antígeno ao linfócito).
 Imunidade Adquirida: sistema imunitário que se potencializa a partir da exposição à antígenos, sendo ela mais
específica. Como exemplo de integrantes, têm-se os linfócitos com receptores CD (Classes de Diferenciações)
muito mais específicos e seletivos. Esses receptores também determinam o grau de maturidade da célula.
OBS
1
: Antígeno é toda partícula ou molécula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual começa pelo reconhecimento
pelos linfócitos e cumula com a produção de um anticorpo específico. Anticorpo (imunoglobulinas) são glicoproteínas
sintetizadas e excretadas por células plasmáticas derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos, presentes no plasma,
tecidos e secreções que atacam proteínas estranhas ao corpo (antígenos), realizando assim a defesa do organismo
(imunidade humoral). Depois que o sistema imunológico entra em contato com um antígeno (proveniente de bactérias,
fungos, etc.), são produzidos anticorpos específicos contra ele.
OBS²: Epítopo (determinante antigenico) são sequências de aminoácidos presentes na estrutura proteica do antígeno
que é reconhecida por receptores específicos nos anticorpos.
HISTÓRICO
 Século XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade através da variolação.
 1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pádua, diz "O contágio é uma infecção que passa de um para outro...a
infecção se origina de partículas muito pequenas - imperceptíveis"
 1798: Sir Edward Jenner, vacinação, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que contraíram varíola
bovina ficavam protegidas da varíola humana. Inoculou então um menino de 8 anos com a varíola bovina e
obteve resultados satisfatórios. A técnica foi denominada de “vacinação” (de vaca).
 1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bactéria que causa a cólera, cultivando-a e
injetando em galinhas. Ao voltar de férias, ele usou uma cultura velha para injetar e, surpreendentemente, as
galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez uma cultura fresca. Desta vez, como
ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento anterior. Resultado: as galinhas do
experimento anterior sobreviveram e as não inoculadas previamente morreram. Pasteur reconheceu que o
envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a bactéria, a ponto de torná-la não letal, e aplicou este
conhecimento para proteger outras doenças. Ele chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur
então produz vacinas para cólera, anthrax, e raiva.
 Elie Metchnikoff, teoria dos fagócitos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leucócitos e antecipou a
ideia de que a imunidade era devido às células brancas do sangue. Partiu daí a definição de imunidade celular.
 1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes à difteria
pode transferir a proteção. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar toxinas, aglutinar e
lisar bactérias. Partiu daí a definição de imunidade humoral.
 1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas por
células T (restrição das células T).
 1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de células Th1/Th2, através do perfil de
citocinas que produzem.
Arlindo Ugulino Netto; Raquel Torres Bezerra Dantas.
MÓDULO: MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA II 2016

3
SISTEMA IMUNE E HOMEOSTASIA
Os sistemas imune, nervoso e endócrino são considerados os três principais sistemas de contato entre o
indivíduo e seu meio ambiente.
 Sistema Nervoso  origem embrionária: ectoderma; células: neurônios; substâncias: neurotransmissores.
 Sistema Endócrino  origem embrionária: endoderma; substâncias: hormônios.
 Sistema Imunológico  origem embrionária: mesoderma; células: leucócitos; substâncias: citocinas.
As células do sistema imune, diferentemente das células desses outros dois sistemas, exercem suas funções
circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de moléculas próprias. Essas células utilizam
como principais vias de entrada as mucosas e tecidos dos vasos sanguíneos e linfáticos, que seriam como estradas de
acesso aos tecidos.
As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em três fases: o reconhecimento do antígeno, a ativação
dos linfócitos e a fase efetora. Todas as respostas imunes são iniciadas pelo reconhecimento do antígeno específico.
Isso induz a ativação do linfócito que reconhece o antígeno e culmina na instalação de mecanismo efetores que
medeiam a função fisiológica da resposta, ou seja, a eliminação do antígeno. Depois de eliminado o antígeno, a reação
imune é atenuada e a homeostase é restaurada.
 Reconhecimento dos Antígenos: todo indivíduo possui numerosos linfócitos derivados a partir de clones. Cada
clone origina-se de um precursor único e é capaz de reconhecer e responder a um determinante antigênico
distinto e, quando o antígeno entra, seleciona um clone específico pré-existente, ativando-o. Em um primeiro
momento, a linha primordial de defesa imune – imunidade inata – entra em cena por meio de células
apresentadoras de antígenos (macrófagos), que fagocitam e “digerem” o antígeno patogênico, degradando-o em
nível de peptídeo (epítopo). Esse mesmo macrófago apresenta o epítopo aos linfócitos por meio do seu MHC.
 Ativação dos Linfócitos: a ativação dos linfócitos requer dois sinais distintos: o primeiro é o antígeno e o
segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos micro-organismos. A
exigência do antígeno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja específica. A exigência de um
estímulo adicional, desencadeado pelos micro-organismos ou por reações imunes inatas (sinal 2), assegura que
as respostas imunes sejam induzidas quando necessárias (isto é, contra micro-organismos e outras substâncias
nocivas), e não contra substâncias inócuas, incluindo os antígenos próprios. As respostas dos linfócitos aos
antígenos e aos segundos sinais constituem da síntese de novas proteínas, proliferação celular e diferenciação
em células efetoras e de memória.
o Síntese de Novas proteínas: os linfócitos começam a transcrever os genes que anteriormente estavam
silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas proteínas (citocinas secretadas que estimulam o

4
crescimento e a diferenciação dos próprios linfócitos e de outras células efetoras; receptores de citocinas; e
outras proteínas envolvidas na transcrição dos genes e na divisão das células).
o Proliferação celular: em resposta ao antígeno e aos fatores de crescimento formados pelos linfócitos
estimulados pelos antígenos e por outras células, os linfócitos antígeno-específico sofrem divisão mitótica.
Isso resulta em proliferação e aumento de tamanho do clone antígeno-específico, a chamada expansão
clonal.
o Diferenciação em células efetoras: parte da progênie de linfócitos estimulados por antígenos diferenciam-se
em células efetoras, cuja função é a de eliminar o antígeno. As células T auxiliares diferenciadas secretam
citocinas que ativam outras células.
o Homeostase – declínio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune retorna ao
seu estado basal, em grande parte porque a maioria da progênie de linfócitos estimulados por antígenos
morre por apoptose (morte celular limpa, fisiológica e regulada). Uma grande fração dos linfócitos estimulados
por antígenos sofrem apoptose, provavelmente porque a sobrevivência desses linfócitos é dependente do
antígeno, e dos fatores de crescimento induzidos pelo antígeno e, como a resposta imune elimina o antígeno
que a iniciou, o linfócito fica privado do estimulo essencial para a sobrevivência.
o Diferenciação em células de memória: parte da progênie dos linfócitos B e T estimulados por antígenos não se
diferenciam em células efetoras. Em vez disso, tornam-se linfócitos de memória funcionalmente
quiescentes, que são capazes de viver por longos períodos, aparentemente na ausência de antígenos.
 Fase Efetora das Respostas Imunes – eliminação de antígenos: Durante a fase efetora das respostas
imunes, os linfócitos que foram ativados especificamente por antígenos executam as funções efetoras que
induzem a eliminação dos antígenos. Os anticorpos e os linfócitos T eliminam, respectivamente, os micro-
organismos extracelulares e os intracelulares. Essas funções dos anticorpos e das células T exigem, muitas
vezes, a participação de outras células não-efetoras e de mecanismos de defesa que também operam na
imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que proporcionam as linhas de defesa iniciais contra
agentes infecciosos podem ser usados pela resposta adquirida subsequente para eliminar micro-organismo. De
fato, como mencionado anteriormente, uma função geral importante das respostas imunes adquiridas é a de
facilitar os mecanismos efetores da imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos
e células que contenham antígenos estranhos. A fase efetora, portanto, necessita da participação de vários
mecanismos de defesa, incluindo o sistema do complemento e os fagócitos, que também atuam na imunidade
inata. As respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata.
MECANISMOS INATOS (NÃO-ESPECÍFICOS)
O sistema inato é composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma não específica,
contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele seja. Constituem as estratégias de defesa mais
antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos, nas plantas e fungos.
BARREIRAS FÍSICAS
 A pele é a principal barreira física. A sua superfície lipofílica é constituída de células mortas ricas em queratina,
uma proteína fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secreções ligeiramente ácidas e lípidicas
das glândulas sebácea e sudorípara criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo de
bactérias.
 O ácido gástrico é uma poderosa defesa contra a invasão por bactérias do intestino. Poucas espécies são
capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no estômago.
 A saliva e as lágrimas contêm enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular das
bactérias.
 No intestino, as numerosas bactérias da flora normal competem com potenciais patogénios por comida e locais
de fixação, diminuindo a probabilidade de estes últimos se multiplicarem em número suficiente para causar uma
doença. É por isso que o consumo de demasiados antibióticos orais pode levar à depleção da flora benigna
normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies perigosas podem multiplicar-se sem competição,
causando, posteriomente, diversas doenças.
 O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos invasores, sendo
a sua composição hostil para muitos micro-organismos. Além disso, contém anticorpos do tipo IgA.
FAGÓCITOS
Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender porções
celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou micro-organismo estranho. Este
microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas, vacúolos ricos em enzimas e
ácidos, que digerem a particula ou organismo.

5
Os fagócitos reagem a citocinas produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda
que menos eficazmente, de forma autónoma sem qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de
defesa é importante contra infecções bactérianas, já que virus são demasiado pequenos e a maioria
dos parasitas demasiado grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na
limpeza dos detritos celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos.
No entanto os fagócitos morrem após algumas fagocitoses, e se o número de invasores e de detritos
for grande, poderão ambos, fagócitos e bactérias, ficarem presos num liquido pastoso e rico em
proteínas estruturais, que se denomina pús.
Além disso, estas células produzem radicais livres, formas altamente reativas de oxigênio,
que danificam as bactérias e outros invasores, além dos tecidos a sua volta.
 Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, o mais abundante e é sempre o primeiro a
chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus. Eles ingerem,
matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos mastócitos e basófilos.
 Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de fagocitar e
destruir micro-organismos intracelulares. A sua diferenciação é estimulada por citocinas. É
mais eficaz na destruição dos micro-organismos, tem vida longa ao contrário do neutrófilo.
São móveis e altamene aderentes quando em atividade fagocítica. Macrófagos
especializados incluem: células de Kupffer (fígado), células de Langerhans (pele) e micróglias
(Sistema Nervoso Central).
 Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas em defesa
contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica mediadas por IgE.
 Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra parasitas
também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de citotoxidade.
Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por antígeno IgE.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas
reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias (via alternativa), ou são ativados por anticorpos
ligados a bactérias (via clássica). Então se inserem na membrana celular do invasor e criam um poro (chamdo de MAC,
ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise (rebentamento osmótico da
célula).
Outras proteínas não específicas incluem a proteína C-reactiva, que também é produzida no fígado e se liga a
algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a fagocitose.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática controlada pelos
mecanismos específicos (pelos linfócitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais, definidos na antiguidade greco-
romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crôcicos) perda da função.
A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos mecânicos.
Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem vasodilatação local (rubor e
tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia). Os neutrófilos que chegam primeiro
fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas
produzidas, as principais são InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator de necrose Tumoral).
MECANISMOS ADAPTATIVOS OU ADQUIRIDOS (ESPECÍFICOS)
Todo o sistema específico se concentra na capacidade das células imunitárias distinguirem proteínas produzidas
pelas células do próprio corpo (antigénio "self" - ou seja do próprio organismo), e proteínas produzidas por invasores ou
pelas células humanas sob o controle de vírus (antigénio "non-self" - ou seja, que não é reconhecido como sendo do
próprio organismo). Esta distinção é feita através de receptores, os TCR (T-cell receptors) ou BCR (B cell receptors que
são anticorpos presos à membrana). Estes receptores, TCR ou BCR, para serem eficazes têm de ser produzidos com
milhões de conformações. De outro modo não se ligariam a muitos tipos de proteínas de invasores, e não os
reconheceriam.
Muitos dos TCR e BCR assim gerados vão reagir com péptidos próprios. Uma das funções do Timo e Medula
óssea é manter os jovens linfócitos sequestrados até que seja possível determinar quais reagem com moléculas do
próprio organismo. Essa função é feita por células especializadas desses orgãos que apresentam aos linfócitos jovens
moléculas produzidas por elas (e, portanto, próprias). Todos os linfócitos que reagem a elas são destruídos, e apenas
aqueles indiferentes a própria (mais possivelmente reativos a não-próprios) são largados na corrente sanguínea.
Os linfócitos que não reagem a própria são milhões, cada um com milhões de configurações possíveis de
receptores e haverá inclusive vários, cada um com receptor para zonas diferentes de cada proteína microbiana possível.
A esmagadora maioria dos linfócitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu receptor seja específico. Aqueles
poucos que a encontram, são estimulados e multiplicam-se. São geradas células efetoras com o receptor específico

6
(produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e células memória. As células de memória são
quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse antígeno mesmo muito depois, multiplicando-se em
maior numero e respondendo mais rapidamente a infecções futuras.
LINFÓCITOS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
Os linfócitos B possuem um BCR (IgD e IgM), que é em tudo semelhante ao anticorpo, mas está preso na
membrana. Os linfócitos B concentram-se nos gânglios linfáticos, onde filtram a linfa, à espera de uma molécula que seja
não-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatório. Para cada molécula possível há vários linfócitos
específicos. Logo, assim que haja uma ligação específica antigênio-receptor e se o linfócito for estimulado
simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4
+
(reguladores ou Helper), eles multiplicam-se e
diferenciam-se em plasmócitos e em células-memória. Estas, se a infecção se repetir muitos anos depois, podem iniciar
a reposta mais rapidamente. Os plasmócitos produzem então grandes quantidades BCR solúvel e não preso à
membrana, ou seja, anticorpos específicos para aquela molécula.
Os anticorpos são assim proteínas receptoras livres no sangue, que são específicas e se ligam à molecula não-
self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antígenos na superfície de bactérias, vírus ou
parasitas. Eles os eliminam de várias formas. Podem neutralizar o invasor diretamente (cobrindo a superficie de um vírus
e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas células, por exemplo); atrair fagócitos (que reconhecem e são
estimulados por eles); ativar o sistema complemento de forma a lisá-los; ou ainda estimular as células citotóxicas
(assassinas) para destruírem as células identificadas pelo anticorpo.
Há vários tipos de anticorpos: IgM é sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG é o principal grupo de anticorpos
sanguíneos e há vários subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e têm maior afinidade após hipermutação; os IgAs são
anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as IgE têm funções de luta contra
parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitário.
LINFÓCITO T E CITOTOXICIDADE
Os Linfócitos T CD8
+
são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um, um tipo de
receptor específico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação genética do seu
desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas de localização
membranar). Esses receptores se ligam a outros que todas as células humanas possuem (complexo MHC I), e que
apresentam peptídios (fragmentos de proteínas) que elas estejam a produzir à superficie da célula. No caso que os
complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido seja reconhecidos por uma célula T CD8
+
, esta última
desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido atravéz de enzimas citolíticas chamadas de perfurinas e
granzimas que induzem a apoptose da célula alvo por desequilíbrio osmótico.
Todos os linfócitos T CD8
+
que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem durante o
seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8
+
reconhece um antígeno não-self com o seu receptor numa molécula
MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando
(rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que induzem a célula a iniciar a apoptose
(morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8
+
em circulação no organismo, cada um com receptores
aleatórios para todos os péptidos possiveis não-self. Normalmente o linfócito T CD8
+
só destroi as células se for
estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4
+
(reguladores). Se um linfócito T CD8
+
com determinado receptor for
estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de
longa esperança de vida, as células memória, manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos).
Estas células de memória podem ser ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e
independentemente da presença de citocinas produzidas pelos linfócitos CD4
+
, após reconhecimento do péptido para o
qual são específicas apresentado por uma molécula de MHC classe I.
FAGÓCITOS
Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles também
são efetores de primeira linha das decisões dos linfócitos.
Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os monócitos
são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por citocinas dos T4. Além
disso, são atraídos por outras citocinas e fatores libertados de células em locais de infecção activa.
Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos linfócitos T4,
os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma região
localizada, matando ambos invasores e células humanas.
Além disso, sob controle dos linfócitos, os macrófagos são responsáveis por algumas reações imunológicas
específicas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e fungos, sendo o
exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reação ordenada por citocinas dos T4, quando há infecção intracelular dos
próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro dessas células móveis, os
linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais resistentes à infecção ("alerta de
bactéria endocelular").

7
Vale lembrar também que as citocinas provocam a adaptação pelos macrófagos de morfologia epitelial em volta
do núcleo da invasão, com numerosas camadas de células imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a
sequestrar o invasor.
FILOGENIA DO SISTEMA IMUNE
No que diz respeito à escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitário) é muito mais antigo que o
Sistema Imune Adquirido (sistema linfoide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, já apresentavam
células fagocitárias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do sistema linfoide e dos órgãos
linfoides.

8
IMUNOLOGIA: CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
As células que estão envolvidas nas respostas imunes adquiridas são os linfócitos antígeno-específicos, células
acessórias especializadas que participam na ativação dos linfócitos, e células efetoras que atuam na eliminação de
antígenos.
As células do sistema imune estão, normalmente, circulando no sangue e na linfa, como coleções definidas
anatomicamente nos órgãos linfoides e como células dispersas em virtualmente todos os tecidos. A organização
anatômica dessas células e sua capacidade para circular e permutar entre sangue, linfa e tecidos têm importância
essencial para a geração das respostas imunes.
HEMATOPOIESE
Hematopoiese é o processo de formação, desenvolvimento e maturação dos elementos do sangue (eritrócitos,
plaquetas e leucócitos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como célula hematopoiética
pluripotente, ou célula-tronco, unidade formadora de colônias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As células-tronco que
no adulto encontram-se na medula óssea são as responsáveis por formar todas as células e derivados celulares que
circulam no sangue.
A hematopoiese é função do tecido hematopoiético, que aporta a celularidade e o microambiente tissular
necessários para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoiético forma parte da medula
óssea e ali é onde ocorre a hematopoiese normal. A medula óssea é o órgão mais importante da gênese das mais
diversas células sanguíneas pois lá estão as células-tronco que dão origem a células progenitoras de linhagens
mielocíticas, linfocítica, megacariócitos e eritroblastos.
As células-tronco são as células menos diferenciadas responsáveis pela formação dos elementos figurados do
sangue; as células-tronco dão origem às células progenitoras cuja progênie são as células precursoras.
 Todas as células do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem
cell, que passará a sofrer sucessivas mitoses e que participará de um processo de diferenciação para dar origem
as duas principais linhagens: a mieloide e a linfoide.
 Depois de sucessivas divisões celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco
hematopoiéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de colônias do baço (CFU-S) – antecessoras
das linhagens de células mieloides (hemácias, granulócitos, monócitos e plaquetas) – e a unidade formadora
de colônia-linfócito (CFU-Ly) – antecessoras das linhagens de células linfoides (linfócitos T e linfócitos B).
Estas unidades formarão as células progenitoras.
 As células progenitoras são unipotentes (estão comprometidas a formação de uma única linhagem celular) e
têm uma capacidade limitada de auto-renovação.
 As células precursoras originam-se das células progenitoras e não tem capacidade de auto-renovação. Com o
avanço da maturação e diferenciação celular, passando por estágios intermediários em que células
sucessivamente tornam-se menores, os nucléolos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as
características citoplasmáticas aproximam-se mais de células maduras (induzidos por citocinas). Estas células
passam por uma série de divisões e diferenciações até se transformarem em uma célula madura. Todas as
células amadurecem na medula e são lançadas na corrente, com exceção dos linfócitos T, que se originam na
medula, mas amadurecem e se diferenciam no timo, para só depois cair na circulação.

9
CITOCINAS
As citocinas são mediadores celulares do sistema imunitário que permitem às células comunicar entre si e com
outras de outros orgãos. São um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas
citocinas mais importantes:
 IL-1: produzidas e liberadas aquando de infecções. Produzem nos centros cerebrais regulatórios febres,
tremores, calafrios e mal-estar; promovem a inflamação, estimulam os linfócitos T. A sua ação é responsável por
estes sintomas comuns na maioria das doenças. No cérebro há libertação de prostaglandina E2, que estimula o
centro da temperatura, aumentando a sua configuração. A aspirina inibe a formação da prostaglandina (bloqueia
a enzima que a produz) e é por isso que diminui a febre e mal estar nas afecções virais.
 IL-2: Estimula a multiplicação dos linfócitos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfócitos.
 IL-3: Estimula o crescimento e a secreção de histamina.
 IL-4: Estimula multiplicação dos linfócitos B; produção de anticorpos, resposta do tipo TH2.
 IL-5: Estimula multiplicação e diferenciação de linfócitos B; produção de IgA e IgE, alergias.
 IL-6: Estimula a secreção de anticorpos.
 IL-7: Induz a diferenciação em células B e T progenitoras.
 IL-8: Quimiocina;induz a adesão ao endotélio vascular e o extravazamentoaos tecidos.
 IFN-alfa: Interferon. Ativa as células em estado de "alerta viral". Produção diminuida de proteínas, aumento de
enzimas antivirais (como as que digerem a dupla hélice de RNA tipica dos virus) e aumentam também a
apresentação de péptidos internos nos MHC I aos linfócitos. Estimula os linfócitos NK e T8.
 IFN-gama: Ativa os macrófagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflamação, e estimula a
resposta TH1, inibindo a TH2.
 TNF-alfa: Induz a secreção da citocina e é responsável pela perda extensiva de peso associada com inflamação
crônica.
 TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1).
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
Células do sistema imune são altamente organizadas como um exército. Cada tipo de célula age de acordo
com sua função. Algumas são encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou mensagens de supressão
(inibição), outras apresentam o “inimigo” ao exército do sistema imune, outras só atacam para matar, outras constroem
substâncias que neutralizam os “invasores” ou neutralizam substâncias liberadas por eles. As células estão
organizadas nos seguintes grupos:
 Sistema Fagocitário Mononuclear
 Sistema Granulócito Polimorfonucleares
 Sistema Linfocitário
 Sistema de Células Dendríticas (Células Apresentadoras Profissionais)
SISTEMA FAGOCITÁRIO MONONUCLEAR
Dessa família fazem parte células (monócitos e macrófagos) cujas características são: núcleo de morfologia
única e capacidade de fagocitar partículas, degradá-las e expressá-las, na membrana, na forma de pequenos
peptídeos associados a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do inglês, major
histocompatibility complex). Além de realizar fagocitose e opsonização, os macrófagos podem apresentar efeito
citotóxico sobre células tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC.
1. Monócitos: Os monócitos estão presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leucócitos circulantes.
Participam da formação dos granulomas (tuberculose, lepra, filariose). O granuloma nada mais é que o
antígeno rodeado por uma barreira de monócitos durante o processo de defesa. Realizam um mecanismo
denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que é um mecanismo da
imunidade inata.
2. Macrófagos: São células teciduais e de grande poder fagocítico derivadas dos monócitos. Dentre suas
principais funções na imunidade destaca-se: Apresentação de antígenos (MHC-II); Células de limpeza;
Produção de citocinas inflamatórias e regulatórias. Podem ser encontradas: no SNC (Micróglia); no Fígado
(Células de Kupppfer); na pele (Células de Langehans); no Pulmão (Macrófagos Pulmonares).
SISTEMA GRANULÓCITO POLIMORFONUCLEARES
Fazem parte dessa família as células que têm como características comuns: a presença de grânulos no
citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes ácidos e básicos, e um núcleo multilobulado (2-4 lóbulos)
ou segmentado. Essas células, presentes, sobretudo, no sangue e nas mucosas, são os neutrófilos, os eosinófilos e
os basófilos.
1. Basófilos: apresentam núcleo em forma irregular sem a divisão em lóbulos e grânulos com afinidade por
corantes básicos (se coram em azul-violeta). Sua principal função é a liberação de diferentes mediadores,
como a histamina (associada à heparina), os leucotrienos, as prostaglandinas e serotonina. O basófilo é uma

10
célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas
e no tecido conjuntivo.
2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade seletiva para
corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais rapidamente ao local da
injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como funções: Fagocitose; Liberação de
Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina, colagenase e citocinas).
3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como a eosina,
apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é de 3%. Apresentam
diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína Básica Principal (MBP);
Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em infecções parasitárias. Sua função
principal é a realização de mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos
(ADCC), que é um mecanismo da imunidade inata.
SISTEMA LINFOCITÁRIO
Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T podem ser
de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam ativando outras células
para exercer suas funções:
 Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras);
 Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de memória;
 Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas
intracelulares.
Portanto, tem-se como células do sistema linfocitário:
1. Linfócitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativação onde fazem parte os receptores de células T (TCR),
responsável por reconhecer o complexo MHC-peptídeo, expresso nas células apresentadoras de antígenos.
Podem ser do tipo T citotóxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, também chamado de helper).
2. Linfócitos B (LB): Apresentam receptores de células B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas ou
anticorpos são chamadas de plasmócitos (principal produtor de anticorpos, em que há uma diferenciação e
amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O antígeno tem a função de se
ligar e neutralizar o anticorpo ou a função de facilitar a fagocitose desse anticorpo (opsonização).
OBS
1
: O TCR é um receptor altamente específico com função de
reconhecer o complexo peptídeo MHC, por meio da resposta
adquirida. Além do TCR, há moléculas presentes na membrana do
linfócito que tem com função permitir uma co-estimulação, que são do
tipo CD (grupo de diferenciação), sendo elas CD8 ou CD4. Essas
moléculas servem como característicos marcadores fenotípicos de
cada respectivo linfócito: O LTc está marcado com CD8 e o LTh com
o CD4. Quando uma célula APC (Célula Apresentadora de Peptídeo),
como uma célula dendrítica, fagocita um antígeno, esta metaboliza o
mesmo até degradá-lo a moléculas de peptídeo. Para degradá-lo totalmente, a APC necessita da ação de um linfócito.
Simultaneamente à degradação do antígeno, outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao
peptídeo. Em sua membrana, a APC expõe o complexo peptídeo-MHC aos linfócitos T, que por meio de seu receptor
TCR, reconhece o peptídeo antigênico via MHC. Outras moléculas, como o CD8 ou CD4 (em outra célula), amplia essa
avidez de reconhecimento da célula.
OBS²: De um modo geral, o linfócito T citotóxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ação sobre
peptídeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a membrana da APC para
liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas, que penetram pelos poros
produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando células estão infectadas por proteínas
estranhas (como as tumorais), é necessária a sua morte completa, sendo importante a ação direta do LTc e de suas
enzimas. Já os LTh reconhecem o complexo MHC-peptídeo vindo da APC, mas respondem a ameaças de naturezas
extracelulares: parasitose, bactérias extracelulares, etc.
OBS³: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o
complexo MHC-peptídeo, o linfócito T libera citocinas que ativa o LB, o qual se
diferencia em plasmócito, capaz de produzir imunoglobulinas (anticorpo) que
neutralizam antígenos.
OBS
4
: Opsonina é qualquer fator que auxilia a fagocitose de antígenos por
células fagocitárias, como o próprio anticorpo funciona. Esse processo de
facilitação é chamado de opsonização. Opson é uma palavra grega que
significa condimento, tempero, molho, ou seja, algo que facilite a digestão. Uma
das mais importantes opsoninas provém do complemento: a C3b.

11
3. Células Natural Killers (NK Cells): As células assassinas naturas (NK – de, natural killer), são semelhantes
aos linfócitos, mas não apresentam TCR. São de natureza linfoide mas não tem a especificidade dos linfócitos T
e B, não fazendo parte então da resposta imune adquirida, mas sim, da resposta inata. Tem como funções a lise
de células infectadas por vírus, de células tumorais; citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa
citotoxicidade se dá por meio do mecanismo da ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, há
a liberação de mediadores celulares, ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas
por não conseguir, libera esses mediadores químicos). Esse processo ocorre quando o antígeno se liga ao
anticorpo.
SISTEMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS
Essas células são assim chamadas porque apresentam expansões citoplasmáticas em forma de dendritos,
assim como os neurônios. Apresentam como principal função a fagocitose e a apresentação de antígenos na sua
membrana. As primeiras células dendríticas identificadas foram as células de Langerhans da epiderme.
Acredita-se que essas células migram da pele para os linfonodos regionais e baço, onde ocupam locais
diferentes e desempenham funções distintas. As células dendríticas que ficam nos folículos linfoides, onde as células
predominantes são LB, são encontradas sob o epitélio da maioria dos órgãos. Sua função é a captura de antígenos
estranhos e seu transporte para os órgãos linfoides secundários.
OBS
5
: ADCC: quando ocorre a infecção por microrganismos, já sabemos que ocorrerá um processo de reação em que
anticorpos serão liberados para realizar a opsonização, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose do agente
invasor. Contudo, se este for muito grande, as células efetoras como os macrófagos produzirão fatores de morte
intracelular (como o NO, O2
-
, OCl
-
: intermediários reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um processo de morte do
microrganismo. As células NK passam a secretar substancias como perfurinas e granzimas, causando a morte do
microrganismo por apoptose.

12
IMUNOLOGIA: ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE
As células do sistema imune estão organizadas em tecidos ou órgãos linfoides.
Essas estruturas são denominadas linfoides porque as células que predominam no
estroma são linfócitos; no entanto, outras células do sistema imune (macrófagos, células
dendríticas e polomorfonucleares) e de outros sistemas (células epiteliais, endoteliais,
fibroblastos) estão presentes, nesses órgãos, em menor proporção.
Os órgãos linfoides, de acordo com sua função, podem ser classificados em
primários (geram e amadurecem células do sistema imune) ou secundários (local onde
ocorre a reposta imune: encontro do antígeno com o anticorpo). Vale ressaltar que, uma
célula é caracterizada fenotipicamente amadurecida quando apresenta seus marcadores
celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB). Para isso, essas células precisam ser
amadurecidas nos órgãos linfoides primários.
 Órgãos linfoides primários: os linfócitos passam por processos de maturação e
diferenciação. Os principais órgãos linfoides primários nos mamíferos são: a
medula óssea e o timo.
 Órgãos linfoides secundários: são os linfonodos (ou gânglios linfáticos), o baço,
a própria medula óssea e os tecidos linfoides associados à mucosa (MALT,
mucosal-associated lymphoid tissue).
ÓRGÃOS LINFOIDES PRIMÁRIOS
MEDULA ÓSSEA
A medula óssea, popularmente
conhecida como "tutano", é um tecido
gelatinoso que preenche a cavidade
interna de vários ossos e fabrica os
elementos figurados do sangue periférico
como: hemácias, leucócitos e plaquetas.
A medula óssea é constituída por um
tecido esponjoso mole localizado no
interior dos ossos longos. É nela que o
organismo produz praticamente todas as
células do sangue: glóbulos vermelhos
(Eritrócitos), glóbulos brancos
(Leucócitos) e plaquetas (Trombócitos).
Estes componentes do sangue são
renovados continuamente e a medula
óssea é quem se encarrega desta
renovação. Trata-se portanto de um
tecido de grande atividade evidenciada
pelo grande número de multiplicações
celulares.
No início da gestação, a
hematopoiese é função do saco
vitelínico. Semanas depois, o processo
de geração das células do sangue passa
a ser função do baço e fígado, para só
depois, assumir a medula óssea repleta
de steam cells. Ao nascer, a
hematopoise acontece principalmente
em nível da medula óssea.

13
TIMO
O timo é um órgão linfático bilobulado que está localizado na porção
anterossuperior da cavidade torácica. Limita-se, superiormente pela traqueia,
a veia jugular interna e a artéria carótida comum, lateralmente pelos pulmões
e inferior e posteriormente pelo coração.
Os lobos timicos são revestidos por uma cápsula de colágeno frouxo,
que invade o interior do órgão, delimitando estruturas denominadas lóbulos.
Esses lóbulos são formados por duas regiões distintas: a cortical e a
medular. Na intersecção entre essas duas regiões, delimita-se a junção
corticomedular.
No ambiente lobular, pelo contato com células do epitélio tímico,
macrófagos e células dendríticas interdigitantes, percusores dos linfócitos T
oriundos da medula óssea (denominados timócitos) são submetidos aos
processos de maturação, seleção e diferenciação.
Durante o processo de maturação, os timocitos passam a expressar
receptores específicos de antígenos (TCR, do inglês, T cell receptor) e outras
moléculas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4 e CD8), importantes
nos mecanismos de ativação dessas células.
O timo, que apresenta como função principal a maturação do LT,
possui uma cápsula de tecido conjuntivo denso não modelado que dele
partem septos que dividem os lobos em lóbulos. Cada lóbulo do timo é
constituído por córtex e medula.
 Córtex: é composto por um grande numero de linfócitos T (timócitos) que migram da medula óssea para a
periferia do córtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Além disso, o córtex possui
macrófagos e células reticulares epiteliais.
 Medula: caracteriza-se pela presença dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no conjunto de
células dendríticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os timócitos da medula são células T
imunocompetentes. A função dos corpúsculos tímicos pode ser associada ao local de morte dos linfócitos T da
medula. Encontra-se também, nessa região, vasos linfáticos e sanguíneos.
A partir do momento em que os timócitos expressam os receptores de antígenos na membrana, esses são
selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de moléculas que reconhecem. Durante o processo de seleção, os
timócitos passam pelo processo de diferenciação e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citotóxico (LTc).
OBS
1
: O linfócito T imaturo é marcado com CD44+. É por meio desse marcador que o mesmo é reconhecido para entrar
no timo. Vale ressaltar também que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele é citotóxico,
apresenta CD3 e CD8, e quando ele é auxiliar, CD3 e CD4.
MECANISMO DE MATURAÇÃO DO LT
Os precursores dos linfócitos T (células CD44+), provenientes da medula óssea, chegam ao timo e, sob a
influencia de fatores quimiotáticos derivados do epitélio tímico, instalam-se na região logo abaixo da cápsula (região
subcapsular) e à medida que se tornam maduros, migram do córtex para a medula. A transição através dos vasos ocorre
provavelmente pela associação da molécula CD44, presente nos precursores de LT, a moléculas de hialuronato.
Durante a migração no timo, as células são submetidas aos efeitos de hormônios tímicos (timopoetina, tomisina-
α1 e timosina-β4, timulina e fator tímico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por células epiteliais
tímicas e passam a proliferar e expressar moléculas de membrana.
Quando chegam da medula óssea, essas células precursoras não apresentam moléculas de membrana típicas
de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na proliferação
dessa população de timócitos imaturos, que dão origem a células CD3+ CD4+ CD8+ (triplo-positivas). Durante o
progresso de maturação, as células CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e passam a expressar CD25, o que as
leva a proliferar sob estímulo da IL-2 (fator de crescimento LT).
Além disso, temos dois tipos de TCR conhedicos:
 TCR-1: apresenta uma cadeia gama (γ) e outra delta (δ)
 TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (α) e outra beta (β), mais comum no sistema linfático.
As células que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e são menos dependente do timo,
podendo maturar em locais extratímicos. O TCR, como sabemos, é o receptor de LT que reconhece moléculas do
complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a antígenos peptídicos. No entanto, enquanto o
TCR-2 reconhece o MHC-peptídeo, o TCR-1, além destes complexos, reconhece fosfoaçúcares, fosfoésteres e outros
antígenos não proteicos. De acordo com a capacidade dos linfócitos T (expressam TCR-2) em reconhecer complexos
MHC-peptídeos, eles são selecionados e essa seleção é realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa.

14
 Seleção positiva: à medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico (que sintetizam
moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das membranas celulares ou dos líquidos
corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que
apresentam TCR com um limite mínimo de avidez por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou
seja, sobrevivem. Os que apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não
ataquem células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR reconhecem o
complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere à molécula de classe I e um
sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas células tornam-se linfócitos T citotóxicos
(CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à
molécula de classe II e um sinal é emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos
T auxiliares (CD3+CD4+).
 Seleção Negativa: os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção negativa. Esse tipo
de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timócitos com peptídeos apresentados tanto pelas células
epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que
reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que
reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Portanto, os timócitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que
reconhece com média afinidade complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos.
Após o processo seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular,
para os órgãos linfoides secundários onde ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas regiões timo-
dependentes ou T-dependentes.
No timo, portanto, há também um ensinamento ao linfócito T quanto à composição de peptídeos estranhos e
próprios do organismo, de modo que o LT, ao sair do timo, seja treinado a diferenciar proteínas estranhas das
produzidas pelo próprio organismo.
ÓRGÃOS LINFOIDES SECUNDÁRIOS
Os tecidos linfoides secundários são os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela humoral ou
celular. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários, que migraram pela
circulação e atingiram o tecido. Neles estão presentes os nodos linfáticos difusos, ou encapsulados como os linfonodos,
as placas de Peyer, tonsilas baço e medula óssea. Devemos aqui destacar a medula óssea, que é órgão primário e
secundário ao mesmo tempo.
LINFONODO
Linfonodos são órgãos pequenos em forma de feijão que aparecem no
meio do trajeto de vasos linfáticos. Normalmente estão agrupados na superfície e
na profundidade nas partes proximais dos membros, como nas axilas, na região
inguinal, no pescoço, região esternal, etc. Também encontramos linfonodo ao redor
de grandes vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega até eles, e
removem bactérias, vírus, restos celulares, etc.
São caracterizados por concentrar os folículos linfoides (LB) e as
regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfáticos, exercendo a função de

15
filtração da linfa. Os linfonodos apesentam uma cápsula de colágeno que se estende em forma de trabéculas para o
interior do órgão e às quais se associam fibras reticulares. A linfa entra nos linfonodos pelos vasos linfáticos aferentes,
percorre pelos seios subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso linfático eferente. Ao longo dos
seios, há um grande numero de macrófagos responsáveis pela fagocitose das partículas que entram no linfonodo com a
linfa. Carreados pela linfa, também chegam aos linfonodos células dendríticas ou macrófagos que capturam antígenos
na pele e nas mucosas.
O parênquima do linfonodo é constituído pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular (concentrado de
LT). A região cortical é subdividida em córtex superficial, onde estão os folículos linfoides, constituídos de LB e de
células dendríticas foliculares, e em córtex profundo ou paracórtex (linfócitos T e células dendríticas interdigitantes).
Na região medular estão presentes macrófagos, linfócitos, células dendríticas e, quando o linfonodo foi
recentemente ativado, são encontrados os plasmócitos, linfócitos B secretores de anticorpos.
BAÇO
Diferentemente dos linfonodos (que captam antígenos da linfa), o
baço capta antígenos do próprio sangue. O baço é um órgão linfoide
secundário presente no quadrante superior esquerdo do abdome e
responsável pela remoção tanto de partículas estranhas do sangue como
de hemácias e plaquetas envelhecidas.
O baço é revestido por uma cápsula de colágeno da qual se
estendem fibras reticulares que formam o arcabouço do parênquima
esplênico. A maior parte do parênquima é composta por cordões
esplênicos celulares e uma rede de sinusoides/seios vasculares,
preenchidos de sangue. Essa região é denominada de polpa vermelha.
A outra parte do parênquima, que corresponde a 5-20% de massa
esplênica, e está presente ao redor das artérias e arteríolas centrais, é a
porção linfoide denominada de polpa branca.
A polpa branca está disposta ao redor das arteríolas formando o que se chama de bainha periarteriolar (PALS),
composta de linfócitos T e células dendríticas interdigitantes; entre os LT estão presentes os folículos linfoides primários
e secundários, compostos, como já mencionado, de LB e células dendríticas foliculares. Entre a polpa vermelha e a
polpa branca, encontra-se uma região denominada zona marginal, onde estão os macrófagos e os linfócitos. Os
macrófagos presentes na zona marginal são importantes na resposta a antígenos T-independentes, que são na sua
maioria polissacarídeos complexos.
TECIDOS LINFÁTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT)
São constituídos por infiltrações de linfócitos e nódulos linfáticos
do trato gastrointestinal, respiratório e urinário.
 GALT: está localizado no íleo (onde formam agregados
linfáticos denominados Placa de Peyer), sendo constituídos por
células B e T.
 NALT: localizado na mucosa nasal.
 SALT: localizado na pele.
 DALT: localizados no ductos associados aos gânglios linfáticos.
 BALT: localizados na parede dos brônquios.
OBS
2
: Em resumo, temos: ao entrar no epitélio, o antígeno é fagocitado por células fagocíticas e o levam em direção a
vasos linfáticos. Esses vasos se encarregam de levar o antígeno fagocitado em direção ao vaso aferente do linfonodo
mais próximo. Neste linfonodo, por meio da apresentação antigênica, se inicia a reposta imune: reconhecimento,
proliferação das células, síntese de proteínas como citocinas (que ativam e potencializam ainda mais a resposta para
deletar o antígeno) e a formação de células de memória (que não reagiram à resposta, mas que obtiveram outros
marcadores para responder futuras agressões).

16

17
IMUNOLOGIA: IMUNIDADE INATA
Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que, embora
ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de resposta.
O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem precisar de substâncias ou
estruturas exteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo.
É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de proteção
contra micro-organismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele principalmente); pelo sistema
complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é uma imunidade nativa, natural e
inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual micro-organismo invasor esse tipo de sistema atua. Ele apenas
defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda.
Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade adaptativa.
Podemos indentificar, portanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune:
 Especificidade: Os micro-organismos apresentam estruturas comuns entre eles denominadas de padrões
moleculares associados a patógenos (PAMPs), de modo que é por meio desses padrões que as células da
resposta imune inata os reconhece. É por isso que não há diferença de especificidade pelo sistema imune inato,
uma vez que os PAMPs são estruturas em comum a todos os micro-organismos. Diferentemente da imunidade
adaptativa, que reconhece peptídios específicos dos micro-organismos, que serão degradados e apresentados,
para serem reconhecidos especificamente por receptores dos linfócitos (TCR e BCR).
 Receptores: os receptores das células dos dois tipos de respostas são codificados de maneira diferente. Os
receptores da imunidade inata são representados por receptores da linhagem germinativa (lipopolissacarídeos,
resíduos de N-formil metionina, receptores de manose e de scavenger), com uma diversidade limitada. Já a
produção dos receptores da resposta imune adaptativa acontece por recombinação somática de genes para que
haja uma alta especificidade de receptores.
 Distribuição dos receptores: células do sistema imune inato apresentam receptores não-clonais (receptores
idênticos em todas as células de uma mesma linhagem). Já as células do sistema imune adaptativo são da série
clonal (clones de linfócitos com especificidades distintas expressam receptores diferentes).
 Discriminação entre peptídeos próprios e não-próprios: a imunidade inata é capaz de diferenciar as células
do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as células do primeiro não são reconhecidas. Bem como
ocorre no sistema imune adaptativo, sendo que nesta, a diferenciação é baseada na seleção contra-linfócitos
auto-reativos (que quando falha, dá origem a autoimunidade).

18
COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA
BARREIRAS
 Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de
componentes estranhos para o organismo.
 Defensinas: enzimas com função microbicida (morte microbiana).
 Linfócitos intra-epiteliais: linfócitos presentes no epitélio (que não têm características de resposta adquirida)
que causam a morte microbiana.
CÉLULAS EFETORAS CIRCULANTES
 Neutrófilos: fagocitose inicial e morte de microrganismos.
 Macrófagos: fagocitose eficiente de microrganismos, secreção de citocinas que estimulam a inflamação. Caso
seja necessário, ele serve como um apresentador de antígeno, solicitando um outro tipo de resposta imune.
 Células NK: responsável pela lise de células infectadas e ativação de macrófagos. É um tipo de linfócito que,
como exceção, não participa da reposta imune adquirida por não possuir TCR ou BCR (receptores de alta
especificidade).
PROTEÍNAS EFETORAS CIRCULANTES
 Complemento: causam a morte de microrganismos, opsonização (facilitação da fagocitose) e ativação de
leucócitos. Quando as células do complemento são ativadas, geram uma cascata de ativações que terminam na
formação de um complexo de ataque à membrana, que se liga ao microrganismo, na tentativa de causar lise no
mesmo.
 Lectina de ligação à manose (colectina): opsonização de microrganismos, ativação do complemento (via da
lectina).
 Proteína C-reativa (pentraxina):
opsonização de microrganismos e
ativação do complemento. A
presença da bactéria ativa a PCR,
servindo como um fator facilitador
da fagocitose, se ligando a bactéria
e eliminando cargas que repelem a
bactéria e o macrófago. A PCR é
mensurada em processos de
inflamação aguda.
 Fatores da coagulação: bloqueio dos tecidos infectados.
CITOCINAS
 TNF, IL-1, quimiocinas: inflamação;
 IFN-α, IFN-β: resistência à infecção viral;
 IFN-γ: ativação de macrófagos;
 IL-12: produção de IFN-γ pelas células NK e pelas células T;
 IL-15: proliferação de células NK;
 IL-10, TGF-β: controle da inflamação.
RESISTÊNCIA NATURAL EXTERNA
PELE
A pele é a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superfície lipofílica é constituída de células
mortas ricas em queratina, uma proteína fibrilar, que impede a entrada de micro-organismos. As secreções ligeiramente
ácidas e lípidicas das glândulas sebácea e sudorípara criam um microambiente cutâneo hostil ao crescimento excessivo
de bactérias. Podemos destacar alguns componentes da mesma, como:
 Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no
organismo por meio da pele.
 Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial.
 Glandulas sebácias e sebo
 Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas.
 Microbiota da pele

19
EPITÉLIO RESPIRATÓRIO
Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias naurais:
 Microbiota
 Cílios
 Muco
 Enzimas (amilase, lisozima)
EPITÉLIO GASTRO-INTESTINAL
 Microbiota
 Peristaltismo
 Ác. Clorídrico
 Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima)
SISTEMA UROGENITAL
 Microbiota
 Urina (pH e fluidez)
 Muco (canal endocervical)
 Enzimas (esperminas e espermidinas)
RESISTÊNCIA NATURAL INTERNA – CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE INATO
A resistência natural interna do sistema imune inato reúne aquelas células que, sem uma avidez específica por
antígenos, têm capacidade de fagocitá-los, produzir citocinas (e outros mediadores), além de apresentar esses
antígenos, ativando o sistema imune adaptativo.
MACRÓFAGOS (MØ)
São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos, que
fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrófagos derivam dos monócitos do sangue
(que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrófagos) e de células conjuntivas
ou endoteliais. Intervêm na defesa do organismo contra infecções. Possuem duas grandes
funções na resposta imunitária: fagocitose e destruição do microrganismo; e apresentação
de antigénios a linfócitos T. Suas funções mais relevantes são:
 Fagocitose
 APC (apresentação de antígenos para os linfócitos)
 Secreção de citocinas e mediadores
NEUTRÓFILOS
Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte do
sistema imunitário do corpo humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de vida
médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de inflamação,
tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra bactérias e
fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de proteínas do
complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de adesão. Tem
como funções:
 Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação de enzimas
hidrolíticas e de espécie reativa de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de espécies de oxigênio é
chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou produção de energia;
 Secreção de Citocinas e Mediadores;
 Degranulação: liberam grânulos específicos ou "secundários" (Lactoferrina e Catelicidina); Grânulos azurófilos
ou "primários" (Mieloperoxidase, Proteína de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI), Defensina e Serino
protease neutrófilo elastase e Catepsina G); Grânulos terciários (Catepsina, Gelatinase).
CÉLULAS NK
As células exterminadoras naturais ou células NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de linfócito
(glóbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunológico de defesa. Elas são activadas em resposta a vários
diferentes estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do sistema imunitário, por
estimulação dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem a porção Fc das imunoglobulinas
e pelos receptores de ativação ou inibição, específicos das células NK.
As células NK são citotóxicas (tóxicas para a célula) e identificam as células que estão com vírus
(consequentemente comprometidas) e as destroem.
As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um progenitor
comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e granulares. Estas células

20
não destroem os micro-organismos patogênicos diretamente, tendo uma função mais relacionada com a destruição de
células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células fagocíticas. Destroem as outras células através do
enfraquecimento da membrana plasmática, causando difusão de água e íons para o interior da célula e aumentando o
seu volume interno até um ponto de ruptura no qual ocorre a lise. São quimicamente caracterizadas pela presença de
CD56 e ausência de CD3.
Podemos destacar as seguintes funções:
 Vigilância
 Apoptose
OBS
1
: PAMPs e PRRs. Os patógenos
possuem moléculas altamente conservadas
presentes em suas células. Essas moléculas
são chamadas de PAMPs (padrões
moleculares associados aos patógenos). O
S.I. Inato reconhece esses PAMPs por meio
dos PRRs (receptores de reconhecimento de
padrões; Ex: receptores Toll-like ou TLRs).
 Receptor Toll-like  LPS, RAS,
bactérias GRAM negativas;
 Receptor Manose  manose
presente nos microrganismos.
 Receptor Transmembrana 7 α-hélice
 peptídeos N-formil metionil.
OBS²: Função microbicida dos fagócitos - Fagocitose
1. Reconhecimento: reconhecimento dos padrões (PAMPs)
pelos PRRs.
2. Emissão dos pseudópodes para que ocorra o
envolvimento dos microrganismos
3. Formação da vesícula endocítica (fagossoma) ou
engolfamento.
4. Fusão do lisossomo com o fagossoma, formando o
fagolisossomo, no qual ocorre a liberação de enzimas
lisossômicas.
5. Morte dos micro-organismos: os mecanismos de morte
interacelular, induzidos nos neutrofilos e nos macrófagos,
podem ser de dois tipos:
 Mecanismo de morte intracelular independente de oxigênio: o microrganismo morre devido ao acúmulo
de ácido láctico produzido pela própria célula hospedeira, proveniente do metabolismo anaeróbio da
glicose. O acumulo desse acido causa diminuição do pH intracelular, criando um abiente bactericida ou
bacteriostático, dependendo da bactéria em questão.
 Mecanismos de morte intracelular dependente de oxigênio: a endocitose de microrganismos aumenta o
consumo de oxigenio nas células fagocíticas, o que desencadeia o chamado desvio da hexose
monofosfato (“explosão respiratória”) e a formação de intermediários reativos de oxigênio (ROI, reactive
oxygen intermediates). A ativação desses mecanismos envolve a participação de duas enzimas
principais:
o A NADPH oxidase (fagócito oxidase), que remove um hidrogenio do NADPH para formar
NADP+, convertendo simultaneamente o O2 e, radical superóxido. O radical superóxido, pela
presença de um elétron não partilhado, torna-se extremamente reativo e é toxico para várias
espécies bacterianas.
o A superóxido dismutase (SOD), que catalisa a reação na qual radicais de superóxidos são
convertidos em peróxido de hidrogênio (H2O2) e O2. O H2O2, produzido pela ação superóxido
dismutase, é degradado pela mieloperoxidase, na presença de íons cloro e iodo para produzir
hipoclorito ou hipoiodeto, também tóxicos para espécies bacterianas. Esses produtos gerados
pela ação da mieloperoxidase são tóxicos para uma série de microrganismos incluindo
bactérias, vírus, fungos, Mycoplasma, Chlamydia, Leishmania donovani e Schistossoma
mansoni.

21
 Mecanismo de morte intracelular dependente de nitrogênio (RNI): uma via de morte intracelular
dependente de oxigenio leva a produção de intermediários reativos de nitrogênio. A principal molécula
produzida por esta via é o oxido nítrico (NO), uma molécula diatomica sintetizada e a partir do
aminoácido L- arginina, tóxica para bactérias, protozoários e células tumorais. A produção de NO por
macrófagos depende da expressão da enzima iNOS (sintase induzida de óxido nítrico), cuja a produção
é estimulada por moléculas como o LPS (em bactérias gram-negativas). O iNOS catalisa a reação que
remove de forma oxidativa o átomo de nitrogenio guanidino terminal da L-arginina para formar o NO e L-
citrulina. O NO, em meio líquido, é altamente reativo e instável. Essa alta instabilidade faz essas
moléculas reagirem entre si, com água e oxigenio, gerando outro radial, o dióxido de nitrogenio (NO2),
nitrito e nitrato.
OBS³: Função das células NK. As NK cells são responsáveis por eliminar células infectadas com vírus e células
tumorais. O macrófago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as células NK (que
possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a produzir o IFN-γ, que tem a
função de estimular a lise do macrófago. De forma mais detalhada, há duas formas de as células NK reconhecerem
macrófagos infectados e macrófagos normais:
 Os macrófagos normais expressam um MHC
de receptor de células próprias. A célula NK
apresenta dois receptores: um receptor que
ativa e outro que inativa a sua ação. Quando
ocorre a ligação NK-macrófago, o receptor
ativante se liga com o MHC específico do
macrófago e o receptor inativante se liga com
o MHC da classe I próprio (presente em
organelas próprias do organismo). Agindo
simultaneamente, o receptor inibitório
predomina, realizando a remoção de fosfatos
da NK, induzindo a sua inibição.
 Macrófagos infectados apresentam o seu
MHC da classe I inativado, o que impede o
reconhecimento inibitório pela NK, ativando a
ação citotóxica da NK.
PROTEÍNAS
PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO
São proteases que se tornam ativas na presença
do micro-organismo, e passam a atuar em cascata e
culminam com a lise do mesmo, formando uma estrutura
proteica chamada de MAC (complexo de ataque á
membrana). Em síntese, o sistema complemento é
formado por um conjunto de proteínas ativadas em
cascata, sendo suas funções: lise celular, a opsonização, o
desenvolvimento do processo inflamatório e a retirada de
complexos imunes (complexos antígeno-anticorpo) da
circulação. As moléculas desse sistema, produzidas na sua
grande maioria no fígado, estão presentes no plasma
sanguíneo na forma ativa ou em baixo nível de ativação
espontânea.
A ativação das moléculas do sistema complemento
pode ocorrer pela via clássica (ativada pela associação de
antígenos a molécula de IgG ou IgM), via alternativa
(ativada diretamente por alguns tipos de antígenos sem a
participação de moléculas de imunoglobulinas) e via da
lectina.
Com a presença do anticorpo, a via clássica, de
maneira específica, é ativada (portanto, faz parte do
sistema imune adaptativo). Já a via alternativa se inicia
sem ser necessária a presença do anticorpo (inespecífica).
O modo de como se inicia a ativação de cada via é a única
diferença entre elas.

22
Cabe a nós iniciarmos a cascata de ativações do sistema complemento a partir da via alternativa, que está
enquadrada no sistema imune inato, que é mais antiga, em termos evolucionários, que a via clássica. Na ativação do
complemento pela via alternativa, há algumas moléculas comuns à via clássica, como C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9.
A ativação da via alternativa ocorre porque, no sangue, há sempre uma concentração de C3, protease que na
forma íntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pró-enzima. Ao dar-se início na via alternativa, ocorre hidrólise
da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira é responsável por se depositar na membrana da
bactéria, com função de opsonização e fagocitose. A segunda está envolvida no processo de inflamação. Quando a C3b
se dissocia da membrana do micro-organismo, esta se liga e ativa a enzima C5 convertase, que cliva outra protease C5
em C5a (também relacionada com o processo inflamatório) e C5b (associa-se às moléculas C6, C7, C8 e C9, formando
um poro na membrana celular chamado de MAC, levando-a à lise, de forma similar ao que ocorre na ativação pela via
clássica).
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
São proteínas que se ativam na presença de
microrganismo (principalmente de bactérias, que
possuem em sua parede estruturas que ativam as
mesmas), aumentando a sua concentração na corrente
sanguínea. São sintetizadas normalmente pelo fígado,
determinando uma concentração basal no sangue. Mas
na presença do microrganismo, o fígado intensifica a
produção das mesmas.
Todas elas servem como opsoninas que facilitam
a fagocitose.
 Proteína C Reativa: se liga, principalmente, à
fosforilcolina presente na membrana das
bactérias, facilitando a fagocitose das mesmas.
 Lectina (proteínas que se ligam a manose):
realizam a mesma função da PCR, mas se ligam
a manose da membrana bacteriana.
 Fibrinogênio
 Proteína amiloide do soro
OBS
4
: As estruturas com as quais as proteínas de fase aguda se ligam são classificadas como PAMPs, uma vez que
são estruturas comuns nas bactérias patogênicas.
CITOCINAS
 IFN- α: infecção viral.
 IFN- β: infecção viral.
 TNF- α: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre.
 IL-1: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre.
 IL-6: estimula o fígado a produzir mais citocinas.
 IL-12: + NK.
 IFN- γ: + macrófagos; estimula o fígado a produzir mais citocinas;
induz o macrófago à lise; estimula a medula óssea para produzir mais
células.
 IL-6: + Proteínas C Reativa, PMN.
 IL-10: controle.
OBS
5
: Corticoides inibem a secreção de algumas citocinas,
diminuindo a sintomatologia do processo inflamatório.

23
INFLAMAÇÃO
É um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que há o recrutamento de células e síntese de mediadores
sempre no intuito de proteger o organismo contra a invasão.
Frente a uma agressão ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos biológicos) e
não-infecciosa, que danificam o tecido íntegro. É esse dano que desencadeia um processo inflamatório como resposta
de defesa do organismo, em que as células do sistema imune participam ativamente para reparar o tecido danificado
(cicatrização).
A inflamação (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamatório é uma resposta dos organismos
vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo capaz de causar lesão
celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada por diversas substâncias
produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se encontram eventualmente nas proximidades
da lesão.
Como sabemos, a inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o chamado
sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica contra padrões de
agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição se contrapõe à da imunidade
adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores específicos segundo seu potencial antigênico.
Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente
nocivo e só então produzir uma resposta.
FISIOPATOLOGIA (MECANISMO DE INSTALAÇÃO)
À agressão tecidual se seguem imediatamente fenômenos vasculares
mediados principalmente pela histamina. O resultado é um aumento localizado e
imediato da irrigação sanguínea, que se traduz em um halo avermelhado em torno da
lesão (hiperemia ou rubor). Em seguida tem início a produção local de mediadores
inflamatórios que promovem um aumento da permeabilidade capilar e também
quimiotaxia, processo químico pelo qual células polimorfonucleares, neutrófilos e
macrófagos são atraídos para o foco da lesão. Estas células, por sua vez, realizam a
fagocitose dos elementos que estão na origem da inflamação e produzem mais
mediadores químicos, dentre os quais estão as citocinas (como, por exemplo, o fator
de necrose tumoral e as interleucinas), quimiocinas, bradicinina, prostaglandinas e
leucotrienos. Também as plaquetas e o sistema de coagulação do sangue são
ativados visando conter possíveis sangramentos. Fatores de adesão são expressos
na superfície das células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos
internamente. Estes fatores irão mediar a adesão e a diapedese de monócitos
circulantes e outras células inflamatórias para o local da lesão.
Em resumo, todos estes fatores atuam em conjunto, levando aos eventos celulares e vasculares da inflamação.
Resulta em um aumento do calibre de capilares responsáveis pela irrigação sanguínea local, produzindo mais hiperemia
e aumento da temperatura local (calor). O edema ou inchaço ocorre a partir do aumento da permeabilidade vascular aos
componentes do sangue, o que leva ao extravassamento do líquido intravascular para o espaço intersticial extra-celular.
A dor, outro sintoma característico da inflamação, é causada primariamente pela estimulação das terminações nervosas
por algumas destas substâncias liberadas durante o processo inflamatório, por hiperalgesia (aumento da sensibilidade
dolorosa) promovida pelas prostaglandinas, mas também em parte por compressão relacionada ao edema.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Classicamente, a inflamação é constituída pelos
seguintes sinais e sintomas:
1. Calor: aumento da temperatura no local devido a
atuação de citocinas no hipotálamo
2. Rubor (hiperemia): causado por uma alteração
vascular local, aumentando o fluxo sanguíneo na
região para atender a demanda de células.
3. Edema (inchaço): desencadeado pelo aumento do
espaçamento entre as células endoteliais dos vasos,
causando o extravasamento de células e líquido para
o espaço intesticial, aumentando o volume
extracelular no local.
4. Dor: compressão de nervos pelo edema e pela
liberação de alguns mediadores responsáveis pela
sensação de dor (como a bradicinina)
5. Perda da função

24
OBS
6
: No processo inflamatório, é secretado o Fator XII
(de Hangeman), que estimula vários sistemas e
cascatas relacionados com o processo inflamatório:
cascata da coagulação, sistema fibrinolítico e
sistema das cininas.
 Cascata da coagulação: é ativado no intuito de
formar um coágulo no objetivo de estancar o sangue
e evitar uma consequente perda de sangue no local.
Há também a liberação de mediadores como
peptídeios quimiotáticos, que atraem, quimicamente,
polimorfonucleares.
 Sistema fibrinolítico: degrada o coágulo para que o
sangue flua normalmente e para que haja reparo
tecidual, ativando, simultaneamente, o sistema
complemento.
 Sistema das cininas: dá origem as bradicininas,
que autam estimulando a sensação de dor.
ETAPAS DA MIGRAÇÂO CELULAR
 Fase de rolamento: primeiramente, o macrófago, dentro dos tecidos, fagocita o agente invasor e inicia a
secreção de mediadores (como o TNF-α e IL-1) que, além de aumentar a viscosidade do sangue no local
fazendo com que as celulas fluam mais lentamente, estimulam células epiteliais e células do sistema imune a
expressar moléculas de adesão. Até a célula do sistema imune encontrar o local próprio de adesão e penetração
no tecido, ela realiza um rolamento sobre o endotelio. No endotélio, sob o efeito do TNF-α, é induzida a
expressão de E-selectina (E=endotélio) e L-selectina (L=leucócito), permitindo que estas células passem pelo
rolamento sobre o endotélio. Esse tipo de associação, de fraca afinidade, propicia um tipo de adesão temporária
entre o endotélio e a célula, fazendo-a rolar sobre o mesmo.
 Fase de adesão celular: moléculas que propiciam forte adesão, como as integrinas, entre o endotélio e as
células sanguineas são expressas. Além dessas moléculas, citocinas quimiotáticas (quimiocinas) são produzidas
por macrófagos ativados e outras células e se associam ao endotélio vascular.
 Fase de diapedese (transmigração): as células aderidas ao endotélio por meio dessas interações fazem a
diapedese ou a transmigração para o tecido por interação homóloga entre as moléculas CD31 (expressas pelo
neutrofilo) e a célula endotelial. Durante esse processo, há a secreção intensa de quimiocinas, fazendo com
que haja uma mudança na conformação do citoesqueleto do leucócito e este penetre em direção aos tecidos,
por meio das fenestrações dos vasos.
OBS
7
: Inicialmente, em uma resposta inflamatória, os neutrófilos são os primeiros
a aumentar em concetração no local, aumentando o pico em 6h após o início da
inflamação. Por isso que em uma inflamação crônica, não há presença de
neutrófilo (como na asma), pois os neutrófilos são células que respondem apenas
no início. Após algumas horas, porém, cai a concentração de neutrófilos para
aumentar de concentração outras células como eosinófilos e monócitos.

25
OBS
8
: Proteínas relacionadas no processo de migração celular:
 Selectina: carboidratos que se ligam entre si, presente
tanto nos leucócitos quando no endotélio. Porém, essa
ligação se dá de maneira fraca, o que permite que o
leucócito circule ao longo da parede endotelial à procura
de interações mais firmes.
 Integrinas: confere a adesão da segunda fase da
migração. Está presente nos monócitos, macrófagos,
células dendríticas e neutrófios, ligando-as ao epitélio,
que apresenta ICAMs (molécula de adesão intercelular).
 Imunoglobulinas: apresentam-se lateralemnte nas
células do SI e no endotélio.
COLABORAÇÃO – IMUNIDADE INATA X IMUNIDADE ADQUIRIDA
A resposta imune inata se comunica
com a resposta adquirida, de forma que um
componente de uma resposta auxilia os
componentes da outra.
O macrófago, por exemplo, quando não
consegue por si só destruir agentes invasores,
ele libera citocinas e coestimuladores que
solicitam o auxílio de células da resposta imune
adquirida.
A própria ativação do sistema
complemento, quando há a presença de
microrganismo, há a ativação simultânea de
linfócitos B, que apresentam receptores que
reconhecem proteínas do sistema complemento,
estabelecendo uma integração das duas
respostas.

26
IMUNOLOGIA: ANTÍGENO E ANTICORPOS
O binômio Antígeno x Anticorpo corresponde, praticamente, à base fundamental da imunologia. Um antígeno é
é toda a partícula ou molécula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual começa pelo reconhecimento pelos
linfócitos e acumula com a produção de um anticorpo específico; anticorpos (imunoglobulinas)
são glicoproteínas sintetizadas e excretadas por células plasmáticas derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos,
presentes no plasma, tecidos e secreções que atacam proteínas estranhas ao corpo, chamadas de antígenos,
realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral).
ANTÍGENO
Antígenos (Ag) são substâcias particuladas (células, bactérias, esporos de fungos e vírus, entre outras) ou
moléculas solúveis (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, polissacarídios) que apresentam duas características
principais: imunogenicidade (capacidade de ativar linfócitos T e/ou B) e antigenicidade (capacidade de reagir com os
produtos específicos dessas celulas, no caso os anticorpos (Acs) produzidos por linfócitos B ou receptores de LT).
CARACTERÍSTICAS DA IMUNOGENICIDADE
 O elemento deve ser estranho;
 Peso molecular acima de 10 mil daltons;
 Ter configuração espacial que propicie a resposta imune;
 Ter determinantes antigênicos acessíveis;
 Ser administrados em doses adequadas;
 Ter um bom estado nutricional;
 Idade funcional do sistema imune
Pelas suas caracterísitcas fisico-quimicas, as proteinas e alguns polissacarídios complexos são as principais
moléculas que apresentam essas duas propriedades (imunogenicidade e antigenicidade). Essa definição é utilizada
porque há moléculas que, apesar de terem antigenicidade, não são imunogênicas; essas moléculas são denominadas
de haptenos. Haptenos são, portanto, moléculas de baixo peso molecular que não tem poder imunogênico, apesar de
ter antigenicidade. As características físico-químicas de lipídios, carboidratos simples e ácidos nucleicos propiciam que
estas moléculas atuem como haptenos.
OBS: Os haptenos (como a insulina, penicilina, anilina) podem até serem fagocitados por macrófagos e apresentados
aos linfócitos, mas por já serem pequenos e ainda degradados (ficarem menor ainda), não são capazes de apresentar
imunogenicidade. Já quando um hapteno se liga a uma proteína carreadora, ao ser fagocitado, degradado e
apresentado, pode sim, de maneira sucinta, desencadear uma resposta imune.
DETERMINANTE ANTIGÊNICO
Determinantes antigênicos
(epítopos) são sequências específicas de
aminoácidos capazes de desencadear
uma resposta imune. Quando ocorre a
degradação de microrganismos pela APC,
esta apresenta apenas essa sequência
específica chamada de epítopo ao
linfócito, que inicia, por sua vez, a resposta
imune.
Um anticorpo não apenas
reconhece a sequência dos aminoácidos
(estrutura primária) como também a sua
conformação espacial (estruturas
secundária e terciária). Cada estrutura
pode formar diferentes determinantes
antigênicos, as estruturas reconhecidas
pelos anticorpos.
Existem proteínas que, por
exemplo, precisam ser desnaturadas ou
clivadas para desvendarem seu

27
determinante antigênico, uma vez que este estava inacessível. Outro caso importante são aquelas proteínas que
apresentam um epítopo específico e quando elas são desnaturadas, perdem essa afinidade com o anticorpo.
OBS
1
: Determinantes neoantigênicos são aquelas proteínas que apresentam sequencias típicas que poderiam
desencadear uma resposta imune, mas estão inacessíveis na molécula peptídica. Daí, ao entrar em ação uma protease,
o peptídeo é clivado dando origem a um novo determinante.
REAÇÃO CRUZADA
O reconhecimento dos determinantes antigênicos por anticorpos, apesar de específico, não é tão rigoroso,
podendo ocorrer reações de maior ou menor avidez com diferentes antígenos. Quando o anticorpo reage com outros
antígenos, alem daquele que induziu a resposta imune, ocorre o que chamamos de reação cruzada. A reação cruzada,
no entanto, só ocorre quando os determinantes antigênicos são similares àqueles que induziram à produção do
anticorpo.
Por exemplo, uma gripe pode ser causada por um vírus “A” e a partir dele, são produzidos anticorpos contra ele.
No entanto, ao entrar em contato com um vírus B, com determinantes antigênicos similares aos dos vírus A, propicia-se
que os anticorpos contra o vírus A associem-se ao vírus B. Isso é uma das explicações de que as gripes serem tão
comuns.
Outro exemplo de reação cruzada é o que ocorre com transfusões sanguíneas com grupos ABO. Observe a
tabela abaixo que mostra a relação dos antígenos de cada grupo sanguíneo e anticorpos presentes no seu plasma:
TIPO SANGUÍNEO GENÓTIPO ESTRUTURA
DO GLICOCÁLIX
AGLUTINOGÊNIO
(antígenos na
membrana das
hemácias)
AGLUTININA
(anticorpos no
plasma)
A I
A
I
A
ou I
A
i
R – Glc – Gal – NacGal – Gal -
NacGal
|
Fuc
A Anti-B
B I
B
I
B
ou I
B
i
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
|
Fuc
B Anti-A
AB I
A
I
B
R – Glc – Gal – NacGal – Gal -
NacGal
|
Fuc
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
|
Fuc
AB -
O ii
R – Glc – Gal – NacGal – Gal
|
Fuc
- Anti-A e Anti-B
As transfusões desejadas são aquelas que acontecem entre o próprio grupo sanguíneo, ou até mesmo do grupo
O para os outros grupos sanguíneos (como a doação é feita de apenas por concentrados de hemácia, ou seja, sem o
conteúdo plasmático, o que significa que os anticorpos do O não entram na transfusão), sendo assim determinado de
doador universal. Já quando se doa sangue do grupo B para o grupo A, por exemplo, ocorre reação cruzada,
aglutinando o sangue. A questão é: onde os grupos sanguíneos obtiveram seus anticorpos se nunca entraram em
contato com sangue de um grupo diferente? A resposta é baseada em bactérias existentes no trato gastrointestinal, que
apresentam em sua membrana carboidratos semelhantes ao da membrana das hemácias do sistema ABO, o que
determina a primeira exposição das hemácias a esses antígenos, que formaram o fenótipo do sangue. É essa
similaridade dos carboidratos da microbiota do TGI que caracterizam a reação cruzada dos anticorpos do sangue do
receptor para com as hemácias do doador, quando estes são de grupos sanguíneos diferentes.
INTERAÇÃO ANTÍGENO x ANTICORPO
Todas as ligações entre o antígeno e o anticorpo são do tipo não-
covalentes (pontes de hidrogênio, eletrostática, força de Van der Waals,
interações hidrofóbicas), ou seja, a interação intermolecular Antíngeno-
Anticorpo se dá por uma atração de forma fraca.

28
ANTICORPOS
Anticorpos (Ac), ou imunoglobulinas (Ig), são glicoproteínas sintetizadas e excretadas por células plasmáticas
derivadas dos linfócitos B, os plasmócitos,
presentes no plasma, tecidos e secreções que
atacam proteínas estranhas ao corpo, chamadas
de antígenos, realizando assim a defesa do
organismo (imunidade humoral). Depois que o
sistema imunológico entra em contato com um
antígeno (proveniente de bactérias, fungos, etc.),
são produzidos anticorpos específicos contra ele.
Apresentam como características:
 Maior variedade de estruturas antigênicas;
 Maior habilidade de discriminação;
 Maior força de ligação com o antígeno
OBS
2
: A descoberta da presença de imunoglobulinas no sangue se deu a partir da injeção de antígenos no soro de
camundongos fazendo, logo depois, eletroforese do mesmo. Observou-se que, além do pico eminente de albumina,
picos na fração γ de proteínas. Concluiu-se que γ-proteínas (γ-globulinas) corriam no plasma sanguíneo e aumentavam
de concentração diante de respostas imunes.
A maioria das imunoglobulinas séricas apresenta migração do tipo gama (na eletroforese) e por isso são
consideradas imunoglobulinas. O termo anticorpo é utilizado quando estamos nos referindo a moléculas da família das
Igs que têm capacidade de reagir especificamente com um determinado antígeno.
LOCALIZAÇÃO DAS IMUNOGLOBULINAS
As imunoglobulinas podem ser de dois tipos: membranar (presentes na membrana do LB) ou secretoras (livres
no plasma). As Ig membranares são o próprio BCR, complexo receptor presente na mebrana do LB. Os anticorpos
presentes no fluido sanguíneo são aqueles sintetizados pelos plasmócitos (uma verdadeira industria de anticorpos), que
é a diferenciação do LB.
Os anticorpos membranares se diferenciam dos secretores por possuir uma cauda bem maior em sua estrutura,
responsável por fixá-lo firmemente à membrana do LB.
Quando ocorre a ligação antígenoXanticorpo, pode-se diferenciar duas fases:
 Fase inicial (reconhecimento): realizado pelos Ig membranares (que apresenta AA hidrofóbicos).
 Fase efetora: função dos Ig secretores presentes no plasma (com AA hidrofílicos).
MECANISMO DE AÇÃO (DE MORTE)
O anticorpo, ao reconhecer o antígeno, passado a fase incial, tem início a fase efetora, passando, então, pelos
seguintes passos:
 Ativação do sistema complemento através da interação antígenoXanticorpo. Esse sistema é responsável por
lisar o microrganismo por meio do MAC.
 Opsonização: o anticorpo se liga ao antígeno para facilitar a fagocitose.
 Neutralização espacial: o anticorpo se liga ao antígeno, fazendo com que aquele, ao ser modificado
estruturalmente, perca sua função patogênica.
 Citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC): liberação de citocinas (principalmente pelas células NK) se
houver interação anticorpo-antígeno.
ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS
A estrutura das Igs só foi estudada na
década de 1970, com o uso das enzimas
proteolíticas pepsina e papaína. Esses
experimentos levaram à conclusão de que as Igs
são formadas por quatro cadeias polipeptídicas de
diferentes pesos moléculares.
Duas dessas cadeias possuem PM mais
alto, sendo compostas de 450 AA e denominadas
cadeias pesadas (H). As outras duas cadeias, as
leves (L), apresentam PM menor e 212 resíduos
de aminoácidos. Estas cadeias estão associadas
entre si por pontes de dissulfeto (ligação forte, de
natureza covalente) que ocorrem quando existem
duas cisteínas próximas, formando um tipo de

29
estrutura globular característico das Igs. Essa estrutura tem forma globular porque cada ligação dissulfeto intracadeia
forma uma alça peptídica de 60 a 70 AA.
As pontes dissulfeto intracadeia dividem as regiões variáveis e constantes pertencenteas às cadeias pesadas
e leves em domínios específicos a cada tipo de Ig. No ápice de das cadeias leve e pesada (na região N-terminal), tem-se
a região variável (V) que determina a alta especificidade de cada tipo de Ig. Em outras palavras, as regiões contantes
apresentam função meramente estrutural, enquanto as regiões variáveis são as responsáveis pelas características
específicas de cada Ig, sendo seus genes produtores muito mais aleatórios que as outras regiões.
Nos ensaios utilizando a papaína ocorre clivagem da molécula de Ig em regiões acima da ponte de dissulfeto
que associa as duas cadeias pesadas originando três fragmentos: dois que se unem ao antígeno e são denominados de
fragmentos Fab (estão sempre associados) e um que se cristaliza quando quebram, o Fc. São as Fab que entram em
contato com os antígenos (e em sua extremidade variável está a associação específica do antígeno com os anticorpos)
e a Fc, completamente composta de região constante, é responsável pela fixação da Ig.
OBS
3
: Em relação à região variável das Igs, há sequencias de
aminoácidos hipervariáveis complementares à sequencia de
aminoácidos dos determinantes atigênicos presentes nos
antigenos. As regiões hipervariáveis da cadeia pesada estão
presentes entre resíduos de 30-35, 50-62 e 94-102 aminoácidos,
formando o que se chama de CDR1 (complementarity determining
regions 1 = região determinante de complementariedade), CDR2 e
CDR3, respectivamente. Os domínios das imunoglobulinas são
duas camadas β-laminadas pregueadas distribuídas em 3 a 5
camadas de cadeias polipeptídicas antiparalelas. Essas regiões
conferem ao anticorpo:
 Superfície específica de ligação com o antígeno;
 Múltiplos contatos com o antígeno;
 Superfície complementar a estrutura tridimensional do antígeno
TIPOS DE IMUNOGLOBULINAS (ISOTIPOS)
Os anticorpos podem existir em diferentes formas
conhecidas como isotipos ou classes. Nos mamíferos
existem cinco isotipos diferentes de anticorpos, conhecidos
como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Eles possuem o prefixo "Ig"
que significa imunoglobulina, um outro nome utilizado para
anticorpo. Os variados tipos se diferenciam pelas suas
propriedades biológicas, localizações funcionais e habilidade
para lidar com diferentes antígenos, como mostrado na
tabela ao lado.
O fragmento Fab (mais especificamente, a sua
região variável) das Igs confere a essas moléculas o
reconhecimento específico dos determinantes antigênicos
enquanto o fragmento Fc, que distingue as classes de Igs,
confere funções efetoras distintas, de acordo com a
capacidade dessas regiões em se associar a diferentes
receptores ou outras moléculas do sistema imune.
 IgA (IgA1, IgA2): imunoglobulina dimérica (mais
comum, podendo ser monomérica e trimérica)
encontrado em grandes concentrações nas
mucosas e em secreções externas (saliva, colostro,
lágrimas, secreções urogenitais). Sua meia vida é
em torno de 6 dias. Tem como função a imunidade
das mucosas; ativa o sistema complemento pela via
alternativa.
 IgD: é encontrada apenas na BCR, não estando
presente nos líquidos sanguíneos. Responsável
apenas por servir como receptor de antígenos das
células B. Tem meia vida de 3 dias.
 IgE: imunoglobulina presente nos liquidos internos do corpo em concentrações inferiores a 1%. Tem meia vida
de 2 dias. Esta relacionado com as reações de hipersensibilidade; combate a helmintos; estimula a secreção de
histamina pelos basófilos e monócitos.
 IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4): imunoglobulina monomérica (uma única unidade básica) presente nos liquidos
internos do corpo, correspondendo a 70-75% do total das Igs séricas. Sua meia vida é longa: 23 dias. As

30
moléculas das subclasses da IgGs apresentam capacidade de interagir com antígenos de diversos tipos de
estruturas quimicas e ativam diferentes mecanismos de eliminação antigênica. Tem como funções: opsonização,
ativação do complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpo, imunidade neonatal, inibição por
feedback das células B (tem capacidade de atravessas a barreira placentária).
 IgM: imunoglobulina pentamérica (cinco unidades básicas) presente nos liquidos internos do corpo e nas
secreções externas. Suas cadeias (como em todos os Ig poliméricos) são ligados pela cadeia J. Tem media vida
de 5 dias. Tem como funções: receptor de antígenos das células B inativas, ativação do complemento pela via
clássica.
OBS
4
: A IgG faz parte de respostas secundárias (respostas de memória muito mais rápida e eficiente), já a IgM está
relacionada a respostas primárias (fase aguda). Caso a criança tenha IgG sem nunca ter contato com uma infecção, por
exemplo, a explicação é o fato da IgG da mãe ter atravessado a barreira placentária e imunizado a criança. Mas se for
identificado IgM na criança, significa que a mesma está desenvolvento imunidade para uma doença que está se
iniciando ainda.
OBS
5
: O que classifica a imunoglobulina ser IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM é o gene que codificou a cadeia Fc de cada uma:
α, δ, ε, γ, μ. Com isso, a Fc das Ig não só tem carater estrutural, mas classificatório.
SÍNTESE E EXPRESSÃO DA IMUNOGLOBULINA
A célula-tronco (precursora linfoide) na
medula óssea dá origem a uma célula pré-B, que
após completa a síntese de suas Ig, dará origem a
célula B madura. Essa, ao se diferenciar em
plasmócito, secreta os Igs.
 Síntese: Ribossomos do R.E.R.
 Montagem: Chaperonas (Calnexinas)
 Expressão: Via Complexo de Golgi
CARACTERISTICAS DAS IMUNOGLOBULINAS
 Especificidade: Capacidade de distinguir pequenas diferenças na
estrutura química do antígeno.
 Afinidade/ Avidez: Capacidade de se ligar ao antígeno.
 Diversidade: grande número de imunoglobulinas que se ligam a
diferentes antígenos, dando origem ao repertório de anticorpos.
 Repertório de Anticorpos: Coleção de anticorpos com
especificidade diferente (recombinação genética aleatória).

31
ANTICORPOS MONOCLONAIS

32
IMUNOLOGIA: IMUNIDADE ADQUIRIDA – RESPOSTA IMUNE HUMORAL
A resposta imune é didaticamente
dividida em resposta imune inata (resposta mais
ampla e abrangente, sendo, portanto,
inespecífica) e resposta imune adquirida. Esta,
por sua vez, é mediada por anticorpos secretados
e sua função fisiológica é a defesa contra
microrganismos extracelulares e toxinas
microbianas, sendo, portanto, solicitada
previamente para agir de maneira mais
específica.
A resposta imune adquirida é dividida
ainda em dois subtipos de resposta: resposta
imune adquirida humoral (o conteúdo da
resposta – os anticorpos – localizam-se livres no
plasma) e celular. Este capítulo trata-se de
enfatizar o primeiro subtipo.
A resposta imune adquirida (adaptativa), como já foi visto, é mediada pelos linfócitos T e linfócitos B, sendo este
responsável pela produção de anticorpos e aquele, após ser apresentado ao antígeno por uma APC, se prolifera e
desempenha a sua função (produção de citocinas). As funções efetoras dos anticorpos são as de neutralização e
eliminação dos microrganismos infecciosos e das toxinas microbianas.
Esta resposta imune adquirida apresenta algumas particularidades que a difere da resposta imune inata:
especificidade (devido à presença de receptores específicos dos linfócitos como o TCR e o BCR), diversidade
(presença de inúmeros tipos de anticorpos), tolerância (capacidade da resposta imune de não responder contra
proteínas do próprio), autolimitação (todas as respostas imunes desaparecem com o decorrer do tempo após cada
estimulação antigênica), especialização e memória (presença de células que foram expostas ao peptídeo antigênico,
mas não respondem a ele, deixando a fase madura para serem classificadas como células de memória).
É importante lembrar também que a resposta imune adquirida é divida em fases: fase de reconhecimento, fase
de ativação (proliferação dos linfócitos), fase efetora (diferenciação dos linfócitos B e produção de anticorpos pelos
mesmos; auxílio dos linfócitos T com a produção de citocinas) e o fim da resposta (declínio ou homeostase), na qual
resta apenas células de memória.

33
Na fase efetora da imunidade adquirida divide-se, como já visto, as repostas imune humoral e celular. A
imunidade humoral acontece, portanto, quando o microrganismo apresenta uma natureza de ação extracelular
(microrganismos extracelulares), sendo esta resposta mediada pelos linfócitos B. Já a resposta imune celular, a qual
apresenta uma participação muito intensa dos linfócitos T com a secreção de citocinas, está relacionada com a defesa
do corpo contra microrganismos intracelulares (vírus e bactérias).
A função, portanto, da resposta imune humoral é a mesma
função desempenhada pelos anticorpos: neutralização dos antígenos
(ligação íntima do anticorpo com o antígeno fazendo com que este
perca sua constituição espacial elementar, eliminando a sua antiga
afinidade por um receptor alvo), opsonização (facilitação da
fagocitose), citotoxicidade dependente de anticorpo e ativação do
sistema complemento (responsável por realizar a lise de
microrganismos, fagocitose de microrganismos opsonizados com
fragmentos do complemento e inflamação), sendo este ativado
mediante o anticorpo ou não.
NEUTRALIZAÇÃO DOS MICRORGANISMOS E DAS TOXINAS MICROBIANAS
Os anticorpos contra microrganismo e toxinas microbianas bloqueiam a ligação destes aos receptores celulares,
impedindo a ação patogênica dos mesmos. Dessa forma, os anticorpos inibem ou neutralizam a infecciosidade dos
microrganismos, bem como os efeitos lesivos potenciais da infecção.
Os anticorpos se ligam a estruturas específicas
microbianas e interferem com a sua capacidade de
interagir com os receptores celulares: desse ponto de
vista, as anticorpos agem como obstáculo estérico.
Em alguns casos, poucas moléculas do anticorpo
podem se ligar a um microrganismo e induzir
alterações de conformação nas moléculas de
superfície que impedem o microrganismo de interagir
com os receptores celulares; essas interações são
exemplos de efeitos alóstéricos.

34
OPSONIZAÇÃO E FAGOCITOSE MEDIADA POR ANTICORPO
É por meio da ligação do
microrganismo ao anticorpo que os
receptores Fc dos fagócitos são capazes de
reconhecê-los e destruí-los.
Os anticorpos do isotipo IgG revestem
(osponizam), por exemplo, os microrganismos
e promovem a sua fagocitose pela ligação
aos receptores Fc nos fagócitos. Os
microrganismos podem também ser
opsonizados por um produto da ativação do
sistema complemento chamado C3b e são
fagocitados pela ligação a um receptor
leucocitário para o C3b.
Os receptores Fc dos leucócitos promovem a fagocitose das partículas opsonizadas e liberam sinais que
estimulam as atividades microbicidas dos leucócitos. Dentre esses receptores Fc, os que são mais importantes para a
fagocitose das partículas opsonizadas são os receptores para as cadeias pesadas dos anticorpos IgG, designados
receptores Fcγ. O principal receptor Fcγ de fagócito de alta afinidade é chamado FcγRI (CD64). A fagocitose das
partículas revestidas de IgG é mediada pela ligação das porções Fc dos anticorpos opsonizantes aos receptores Fcγ nos
fagócitos. Já os microrganismos opsonizados com IgE, são facilmente fagocitados pelo FcεRI, presente nos mastócitos,
basófilos e eosinófilos, com a função principal de ativação celular (degranulação). Em resumo, temos:
 FcεRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgE): presente nos eosinofilos, mastócitos, basófilos. Tem a
função de ativação celular (degranulação).
 FcγRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgG): presente nos neutrófilos e macrófagos. Tem a função de
estabelecer a fagocitose e ativação de fagócitos.
CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPOS – ADCC
O receptor Fc das células NK, chamado FcγRIII (CD16), liga-se aos anticorpos IgG ligados às células, e o
resultado é a lise das células revestidas do anticorpo.
Esse processo é designado citotoxicidade celular
dependente de anticorpo (ADCC).
O fato da FcγRIII ser um receptor de baixa
afinidade que se liga a moléculas de IgG, a ADCC só
ocorre quando a célula-alvo está revestida de anticorpo,
e a IgG livre do plasma não ativa as células NK, nem
compete efetivamente com a IgG ligada à célula pela
ligação com o FcγRIII. A incorporação do FcγRIII por
células alvo revestidas de anticorpos ativa as células
NK para sintetizarem e secretarem citocinas, tais como
o IFN-γ, bem como descarregarem o conteúdo dos seus
grânulos, que são mediadores da função citotóxica
desse tipo de células. Essa função citotóxica destroi as
células previamente infectadas (por vírus ou tumorais)
por apoptose.
Os eosinófilos medeiam um tipo especial de ADCC dirigido contra alguns parasitas helmínticos. Os helmintos
são muito grandes para serem engolfados pelos fagócitos, e seu tegumento é relativamente resistente aos produtos
microbicidas dos neutrófilos e dos macrófagos, mas eles podem ser mortos por uma proteína básica principal presente
nos grânulos dos eosinófilos. A IgE reveste os helmintos, e os eosinófilos podem então se ligar à IgE pelo seu FcεRI. Os
eosinófilos são ativados por sinais emitidos pelo FcγRI e liberam o conteúdo de seus grânulos, o que resulta na morte
dos helmintos.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento é um dos principais efetores da imunidade humoral e é também um importante
mecanismo efetor da imunidade inata. Consiste em um grupo de proteínas plasmáticas que quando ativadas atuam
como enzimas (proteases) de uma maneira altamente regulada. Estas proteínas interagem entre si e com outras células
do sistema imune de modo balanceado.
O sistema complemento, em resumo, é responsável pelas seguintes funções: opsonização e fagocitose; lise do
micro-organismo; participação na inflamação.
Várias características da ativação do complemento são essenciais para sua função normal:

35
 A ativação do complemento envolve a proteólise sequencial de proteínas para gerar enzimas com atividade
proteolítica.
 Os produtos de ativação do complemento inserem-se covalentemente às superfícies celulares dos
microrganismos e a outros antígenos.
 A ativação do complemento é inibida pelas proteínas regulatórias que estão presentes nas células normais do
hospedeiro e ausente nos microrganismos.
As duas principais vias de ativação do complemento são via clássica (necessita da presença do antígeno e do
anticorpo), que é ativada por certos isótipos de anticorpos ligados a antígenos, e a via alternativa (necessita apenas da
presença do antígeno), que é ativada nas superfícies das células dos microrganismos na ausência de anticorpo. Outra
via menos conhecida é a via da lectina, ativada quando a lectina presente no plasma se liga à manose da membrana do
microrganismo. As vias alternativas (e a da lectina) são mecanismos efetores da imunidade inata, enquanto que a via
clássica é um mecanismo da imunidade humoral.
O evento central na ativação do complemento é a proteólise da
proteína C3 para gerar produtos biologicamente ativos e a subsequente
inserção covalente de um produto da C3, chamado C3b, às superfícies
das células microbianas ou de um anticorpo ligado a um antígeno. Os
passos iniciais da ativação, que diferem entre as vias, geram uma
enzima chamada C3 convertase, que cliva a C3 e dá origem a dois
produtos proteolíticos, C3a (a=fragmento menor) e C3b (b=fragmento
maior). A reunião das proteínas do complemento na C3b resulta na
formação de outra enzima chamada C5 convertase, que cliva C5 e
inicia os passos tardios da ativação do complemento. As vias clássica e
alternativa diferem no modo pelo qual a C3b é produzida, isto é, nos
primeiros passos, porém compartilham os mesmo passos tardios. Os
componentes terminais do sistema complemento, cuja ativação é
dependente da C3b, geram um complexo proteico lipossolúvel
macromolecular, designado complexo de ataque à membrana (MAC),
que causa lise osmótica das células. Os peptídeos produzidos pela
proteólise de C3 (e de outras proteínas do complemento) estimulam a
inflamação.
VIA ALTERNATIVA
A via alternativa de ativação do complemento resulta na proteólise de C3 e na inserção estável do seu produto
de degradação C3b às superfícies microbianas, sem um papel para o anticorpo. Normalmente, a C3 no plasma esta
inativa quando apresenta um grupo tioéster oculto em sua estrutura. Na presença do microrganismo, o C3 é clivado em
dois fragmentos: C3a (com menor peso molecular) e C3b (com um maior peso molecular), de modo que este
apresentará a exposição do grupo tioéster, o qual é instável. O C3b, portanto, torna-se ativo quando esse grupo tioéster
se liga à hidroxilas ou grupos amino expostas na membrana de microrganismos (pois essas moléculas não estão
disponíveis nas membranas das células do hospedeiro) para formar pontes de amido ou de éster. Caso essas pontes
não se formarem, o C3b persiste na fase fluida, seu tioéster é rapidamente hidrolisado, tornando-se inativo e detém a
ativação do complemento. O C3a parte para o fluido plasmático para participar do processo inflamatório, funcionando
como a primeira anáfilo-toxina.

36
O C3b ligado une-se a uma proteína plasmática chamada Fator B e, depois que está ligado, o fator B é clivado
por uma protease de serina do plasma, o fator D, para gerar um fragmento, o Bb, que permanece inserido ao C3b (e
libera um pequeno fragmento chamado Ba). O complexo formado C3bBb é a convertase C3 da via alternativa,
responsável por clivar mais moléculas C3, desse modo determinando uma ampliação da sequência. Assim, a convertase
C3 da via alternativa aumenta a ativação do complemento quando iniciada pela via alternativa ou pela via clássica.
Ocorre ativação estável da via alternativa apenas nas superfícies celulares microbianas e não nas do hospedeiro.
Algumas das moléculas C3b geradas pela convertase C3 da via alternativa ligam-se à própria convertase. Isto
resulta na formação de um complexo C3bBb3b, que atua como a convertase C5 da via alternativa, que cliva a C5 e
iniciar os passos tardios do complemento.
VIA CLÁSSICA
A via clássica é iniciada pela ligação da proteína C1 do complemento aos
domínios constantes CH2 das moléculas IgG ou dos domínios CH3 das moléculas
IgM que fixaram antígenos.
C1 é um grande complexo proteico multimérico, que consiste de seis
subunidades idênticas arranjadas formando um núcleo central com braços radiais
projetados simetricamente, sendo composto das subunidades C1q, C1r e C1s:
C1q liga-se ao anticorpo, e C1r e C1s são as proteases. Esse hexâmero executa
a função de reconhecimento da molécula e liga-se especificamente com as
regiões Fc das cadeias pesadas μ e com algumas da γ. Cada região Fc da
imunoglobulina tem um único sítio de ligação de C1q, e cada molécula C1q deve
ligar-se a duas cadeias pesadas adjacentes de Ig para ativar a C1r e C1s,
ativando, assim, a parte funcional da molécula.
C1r e C1s são esterases da serina que funcionam como
um tetrâmero contendo duas moléculas de cada. A ligação de
duas ou mais cabeças globulosas da C1q às regiões Fc da IgG
ou da IgM induz ativação enzimática da C1r associada, que cliva
e ativa a C1s. Esta ativada cliva a próxima proteína da cascata, a
C4, para formar C4b e C4a (este é liberado e tem atividades
biológicas que serão descritas mais adiante). A C4 é homóloga
de C3, e C4b também tem uma ponte tioéster interna, assim
como na C3b, que forma ligações covalentes com amidas ou
ésteres com o complexo antígeno-anticorpo ou com a superfície
adjacente de uma célula à qual está ligado o anticorpo. Essa
ligação de C4b assegura que a via clássica de ativação
processa-se em uma superfície celular ou em um complexo
imune.
A próxima proteína do complemento, C2, forma então um
complexo com C4b ligada à superfície celular e é clivada por uma
molécula C1s da vizinhança, para gerar um fragmento C2b
solúvel de importância desconhecida, e um fragmento maior,
C2a, que permanece fisicamente associado à C4b na superfície
da célula (note que, por motivos históricos, na C2, o fragmento
menor é chamado de C2b e o maior de C2a – uma exceção a
regra). O complexo resultante C4b2a é a convertase C3 da via
clássica e tem a capacidade de se ligar e de clivar
proteoliticamente a C3.
A clivagem de C3 resulta na remoção de um pequeno
fragmento C3a, que sai de C3b; a C3b é então hidrolisada ou
forma pontes covalentes com as superfícies celulares ou com o
anticorpo na qual foi iniciada a ação do complemento. Uma vez
depositada a C3b, poderá ligar-se ao Fator B e gerar mais
convertase C3 pela via alternativa.
O efeito final desses múltiplos passos enzimáticos e de amplificação é que uma única molécula de convertase
C3 poderá induzir a deposição de centenas ou milhares de moléculas de C3b na superfície celular onde o complemento
é ativado. Os passos-chaves iniciais da via alternativa e da clássica são análogos: C3 da via alternativa é homóloga à C4
da via clássica, e o fator B é homólogo a C2.
Algumas das moléculas C3b geradas pela convertase C3 da via clássica ligam-se à convertase (como na via
alternativa) e formam um complexo C4b2a3b. Esse complexo funciona como a convertase C5 da via clássica, que cliva
C5 e inicia os passos tardios da ativação do complemento.

37
OBS
1
: A via da lectina de ativação do complemento é desencadeada na ausência de anticorpo pela ligação dos
polissacarídeos microbianos às lectinas circulantes, tais como a MBL plasmática. A MBL liga-se aos resíduos de manose
dos polissacarídeos e, como é estruturalmente semelhante ao C1q, desencadeia o sistema complemento pela ativação
do complexo enzimático C1r-C1s (tal como o C1q) ou pela associação com a serina esterase associada à proteína de
ligação de manose, que cliva C4. Fora o fato de ser ativada na ausência de anticorpo, o restante dessa via é o mesmo
que o da via clássica.
PASSOS TARDIOS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
As convertases C5 geradas pela via alternativa ou pela clássica iniciam a ativação dos componentes tardios do
sistema complemento, que culmina na formação
da MAC citorcida. As convertases C5 clivam a
C5 em um pequeno fragmento C5a (exerce
potentes efeitos biológicos em várias células), que
é liberado, e um fragmento C5b de duas cadeias
que permanece ligado à superfície celular. O C5b,
gradativamente, atrai outras proteínas do
complemento: C6, C7, C8 e C9, de modo que C5b
se une a C6 (formando o complexo inicial C5b,6),
para se ligar, em seguida, a C7 e a C8, em que
estas duas últimas se inserem na bicamada
lipídica da membrana. Forma-se o complexo
C5b,6,7,8 (C5b-8) estavelmente inserido na
membrana, com capacidade ainda limitada para
lisar células.
A formação de um MAC (Complexo de Ataque a Membrana) completamente ativa é obtida pela ligação de C9,
componente final da cascata do complemento, ao complexo C5b-8. Esta proteína C9 é uma proteína sérica que se
polimeriza no local da C5b-8 formando poros nas membranas plasmáticas que permitem a entrada de água (resultando
na tumefação osmótica) e íons (causando apoptose) no microrganismo.
FUNÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
Após ativado, o sistema complemento exerce funções
complexas como:
 Opsonização e fagocitose do microrganismo
 Estimulação das reações inflamatórias: as
anáfilotoxinas liberadas nas reações durante a ativação
do complemento vão se ligar a células
polimorfonucleares participando do processo inflamatório
ativando estas células (as quais passam a exercer a
degranulação).
 Citólise mediada pelo complemento: formação do
MAC e apoptose direta do microrganismo.
REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
A ativação da cascata do complemento e a estabilidade dos produtos ativos do complemento são rigidamente
reguladas para evitar a ativação do complemento nas células normais do hospedeiro e limitar a duração da ativação do
complemento mesmo nas células microbianas e nos complexos antígeno-anticorpo.
A regulação do complemento é mediada por diversas proteínas circulantes e de membrana celular pertencentes
a uma família chamada “reguladores da atividade do complemento” (RCA) e são codificadas por genes homólogos
adjacentes. Paciente com inibição desses inibidores podem desenvolver certas patologias.

38
 A atividade proteolítica de C1r e C1s é inibida por uma proteína plasmática chamada inibidor C1 (C1 INH).
 A reunião dos componentes das convertases C3 e C5 é inibida pela ligação das proteínas reguladoras a C3 e C4
depositadas nas superfícies celulares.
 A C3b (e a C4b) associadas à célula são proteoliticamente degradadas por uma serina protease do plasma
chamada Fator I, que é ativa somente na presença de proteínas reguladoras (MCP e CR1, que atuam como co-
fatores para a clivagem proteolítica de C3b), produzindo iC3b e C3f.
 As proteínas DAF (proteína de membrana expressa nas células endoteliais e eritrócitos), MCP, CR1 são
inibidores da C4b2a (C3 convertase da via clássica), pois deslocam C2a de C4b.
 DAF e CR1 inibem a C3bBb (convertase C3 da via alternativa), pois deslocam Bb de C3b.
 A formação da MAC é inibida por uma proteína de membrana chamada CD59, inibindo a adesão de moléculas
C9 na membrana.
 A proteína S inibe a inserção de C5b-C7 na membrana, influenciando diretamente na inserção futura do
complexo C9.
Deficiência de C1INH gera edema angioneurótico hereditário, que consiste no acúmulo intermitente de edema
fluido na pele e nas mucosas, causando dor abdominal, vômitos, diarreia e obstrução das vias áreas, potencialmente
ameaçadora para vida.
Deficiência na enzima que liga tais inibidores (DAF, MCP e CR1) causa Hemoglobinúria Paroxística Noturna,
caracterizada por crises recidivantes de hemólise intravascular, atribuível, pelo menos parcialmente, a uma ativação
desregulada do complemento na superfície dos eritrócitos. A hemólise intravascular recorrente, por sua vez, induz
anemia hemolítica e trombose venosa.
OBS
2
: Com base nesses estudos, é admitida uma hierarquia de importância para a inibição da ativação do complemento
como sendo CD59 > DAF > MCP, e essa hierarquia pode refletir a relativa abundância dessas proteínas nas superfícies
celulares.

39
IMUNOLOGIA: IMUNIDADE ADQUIRIDA – RESPOSTA CELULAR
A imunidade mediada por células (IMC) é a função efetora dos linfócitos T e atua como um mecanismo de
defesa contra os microrganismos que sobrevivem dentro dos macrófagos ou que infectam células não-fagocíticas. Assim
como a resposta humoral, a resposta celular é um tipo de imunidade específica (imunidade adquirida ou adaptativa).
Porém, esses dois tipos de respostas apresentam diferenças peculiares:
Imunidade humoral Imunidade celular
 A fase efetora se caracteriza pela
neutralização dos antígenos extracelulares
por meio do complexo Ag-Ig;
 Há uma transferência de anticorpos no
intuito de realizar a neutralização ou a
opsonização.
 A fase efetora se caracteriza pela destruição de antígenos
intracelulares (como vírus e bactérias com ciclo
intracelular) por meio do complexo APCMHC – LTTCR.
 Há uma transferência de células T para desencadear a
resposta celular.
A resposta imune adquirida contra microrganismos residindo dentro dos
fagossomas dos fagócitos é mediada pelos linfócitos T, que reconhecem os
antígenos microbianos e produzem citocinas que ativam os fagócitos e estimulam a
inflamação. As células T responsáveis pela ativação dos macrófagos são as células
T CD4+ auxiliares (LTa) diferenciados, bem como os linfócitos T CD8+, cuja
característica compartilhada seria a capacidade de secretar a citocina interferon-
gama (IFN-γ) que é ativadora de macrófagos.
O linfócito T auxiliar é a principal célula da resposta imune celular. Ele
apresenta como principais proteínas de membrana: TCR (receptor de linfócito T),
CD4+ (marcador fenotípico exclusivo de linfócito T auxiliar), CD3+ (marcador de
linfócito T em geral) e moléculas co-estimuladoras (CD28 e CD40-Ligante).
O TCR é o receptor de linfócito T que caracteriza a resposta imune adquirida, uma vez que ele apresenta ampla
especificidade, encaixando-se perfeitamente com o epítopo apresentado pelo MHC da célula apresentadora de antígeno
(APC). A apresentação básica TCR-PEPTÍDEO-MHC é o sinal 1, que ocorre depois que a APC fagocita o antígeno.
Porém, apenas estes participantes não são capazes de desencadear a resposta imune. Para isso, entra em ação dos
co-estimuladores: o CD40L (L=ligante) se liga ao CD40 da APC e o CD28 ao B7.
Após a fagocitose, o macrófago (representando a APC) pode apresentar o epítopo oriundo do antígeno para os
dois tipos de linfócitos T: tanto para o linfócito T CD4+ quanto para o linfócito T CD8+. Ambas se proliferam, produzem
citocinas e desempenham as suas funções. A imunidade adquirida celular entra em cena quando este macrófago,
oriundo de respostas inatas não-específicas, não consegue destruir por si só o antígeno. Será necessário então a
intervenção citotóxica celular dos linfócitos, por meio da apresentação antigênica. O linfócito T auxiliar, ao ser ativado,
produz citocinas como o IFN-γ, responsável por fazer do macrófago que apresentou o epítopo capaz de destruir este
antígeno por si só. Portanto, o linfócito T auxiliar não é o responsável direto por dar fim ao antígeno (função esta
desempenhada pela própria APC), mas a célula que realiza esta função só será capaz de sofrer influência deste
leucócito. Se o macrófago apresentar o epítopo ao linfócito T citotóxico (o que normalmente acontece com infecções
virais ou células tumorais), este se responsabilizará por secretar citocinas que lisam a APC (apoptose) para gerar a
morte do antígeno e eliminar os reservatórios de infecção.
DESENVOLVIMENTO DOS LT EFETORES
O processo de desenvolvimento das células T pode ser dividida em quatro fases:
 Fase de reconhecimento: fase na qual as células T virgens reconhecem os antígenos (apresentação
antigênica) nos linfonodos periféricos e são preparadas, ou estimuladas, para proliferarem e se diferenciarem
em efetoras.
 Fase de ativação: eventos bioquímicos fazem com que a célula se prepare para os próximos estágios.
 Fase de expansão clonal: fase de proliferação de células T para que haja um número suficiente de células
capazes de desencadear a resposta celular.
 Diferenciação celular de LT CD4 e LT CD8 em subpopulações: o linfócito T CD4+ auxiliar (Th0) pode se
diferenciar em duas subpopulações de linhagens: Th1 e Th2. Essa diferenciação depende do microambiente
gerado pelas citocinas previamente liberadas pela APC.

40
 Fase efetora: ativação dos macrófagos para destruir o antígeno por meio de radicais livres (quando a APC é
estimulada pelo LT CD4+); ou apoptose dos macrófagos (quando a APC é estimulada pelo LT CD8+).
FASES DA IMUNIDADE CELULAR
A indução da imunidade mediada por células consiste no reconhecimento do antígeno pela célula T nos órgãos
linfoides periféricos e na sua diferenciação em linfócitos efetores. O MHC de classe I apresenta o antígeno ao LT
citotóxico, enquanto que o MHC de classe II apresenta o antígeno ao LT auxiliar.
Após a apresentação, há ativação dos linfócitos e a expansão clonal dos mesmos, saindo, logo depois, dos
órgãos linfoides em direção aos tecidos, onde ocorre, de fato, o mecanismo de morte do antígeno: ou a célula infectada
vai ser eliminada (por apoptose) ou vai ser ativada para destruir antígenos sem sua autodestruição.
FASE DE RECONHECIMENTO
Nessa fase, ocorrem os dois sinais: o sinal 1 (TCR-PEPTÍDEO-MHC) e o sinal 2 (presença dos co-
estimuladores: CD28 e CD40L). Lembrando que o LTa é apresentado para MHC de classe II e o LTc é apresentando
para o MHC de classe I.
FASE DE EXPANSÃO CLONAL
Fase de proliferação dos linfócitos em resposta a secreção de IL-2 (citocina ativadora de linfócito) pelo próprio
linfócito.
DIFERENCIAÇÃO CELULAR EM SUBPOPULAÇÕES E FASE EFETORA
O LT CD4+ pode dar origem a duas subpopulações: Th1 e Th2, que se
diferenciam entre si pelos perfis de citocinas a serem secretadas por eles: os LT Th1
secretam IFN-γ; os LT Th2 secretam IL-4 e IL-5. A preferência pela diferenciação de
algum subtipo se dá a partir da natureza do antígeno.
Essa diferenciação dos LT auxiliares responde pelo termo de polarização, isto
porque quando o LT se diferencia para um determinado subgrupo pré-citado, este tem a
função de inibir o outro, de modo que o LT, em suma, opte apenas pela preferência de
um subgrupo, para cada resposta celular. Isso faz com que, a cada resposta, haja
sempre um dos subgrupos em número bem maior que o outro. Esses subgrupos se
diferenciam portanto:
 Perfil de citocinas
 Mecanismo efetor
PROPRIEDADES DA RESPOSTA TH1
A resposta Th1 se manifesta com microrganismos intracelulares:
bactérias intracelulares (Lysteria); parasitas Intracelulares (Leishmania);
micobactérias; vírus. A APC apresenta estes antígenos a um linfócito LT Th0, o
qual vai se diferenciar em LT Th1. As citocinas liberadas por esta resposta são
potentes ativadores de macrófagos, o qual se encarrega de destruir o antígeno.
 Citocinas clássicas: IFN-γ e IL-12. Quando as células dendríticas (ou
macrófagos) durante a interação com o LT secretam IL-12, essa
citocina ativa células NK presentes no local, que passam a secretar
IFN-γ. Esta citocina secretada aumentará a síntese de IL-12 e atuará
sobre as células T que estão interagindo com a célula apresentadora
de antígeno e que ainda não tem um padrão de diferenciação (LTh0). A
ativação do Th0 pelo IFN-γ induz a produção de mais IFN-γ e IL-12
nessas células, citocinas que definem o padrão de LTh1.
 Fatores de transcrição (responsável por transcrever mais citocinas):
STAT-4 e T-bet (este secretado pela estimulação daquele).
 Isótopo: IgG2.
O LTh0 naive (linfócito T virgem), ao ser apresentado ao antígeno
intracelular pela APC, sofre interação com a citocina IL-2. Alguns
microrganismos podem ativar diretamente os macrófagos para secretar IL-12, e
outros podem desencadear a IL-12 de modo indireto. Por exemplo, os vírus e
algumas bactérias estimulam as células NK para produzirem IFN-γ, que por sua
vez atua sobre os macrófagos para induzir a secreção de IL-12. A IL-12 liga-se
a receptores das células T CD4+ antígeno-estimuladoras, ativa a STAT4 e
promove a diferenciação das células T em células Th1 (além de retornar e
influenciar a outros linfócitos T a produzir o T-bet). Os interferons, tal como o

41
IFN-γ, promovem o desenvolvimento da Th1 por estimularem a produção de IL-12 pelos macrófagos e a expressão de
receptores funcionais sobre os linfócitos T.
A principal função das células Th1 é a defesa, mediada pelos fagócitos, contra as infecções, especialmente por
microrganismos intracelulares. O IFN-γ produzido pelas células Th1 estimula as atividades microbicidas dos fagócitos,
promovendo, desse modo, a destruição intracelular dos microrganismos fagocitados por meio de radicais livres (H2O2).
Recruta, por meio da TNF, neutrófilos. Note que nesta fase efetora não há ação da IL-12, apenas na ativação.
PROPRIEDADES DA RESPOSTA TH2
Esta diferenciação ocorre em resposta a parasitas extracelulares
(helmintos) e a alérgenos, que causam estimulação crônica das células
T, muitas vezes com pouca ativação dos macrófagos.
 Citocinas: IL-4, IL-5 (recruta eosinófilos), IL-13, IL-10;
 Fatores de Transcrição: GATA-3, STAT-6;
 Isótopo: IgE e IgG.
A diferenciação das células T antígeno-estimuladoras em
subpopulação Th2 é dependente de IL-4, que funciona ativando STAT6,
um fator que estimula, por sua vez, a transcrição de mais IL-4 e de
outros genes de citocina Th2. Essa secreção de IL-4 pelas LTh0 antes
de seu desenvolvimento é possível pois as células T CD4+ antígeno-
estimuladas podem secretar pequenas quantidades de IL-4 a partir de
sua atividade inicial. Depois da apresentação pela célula APC ao LTh0,
que produz altas concentrações de IL-4, que por sua vez, ativa a
transcrição de GATA-3 (fator de transcrição que aumenta a secreção de
IL-4) e estimula ainda a produção de STAT6 por esses linfócitos,
responsável por polarizar, de fato, a resposta Th2. Este IL-4 secretado é
responsável por estimular, ainda, os Linfócitos B a produzirem IgE,
facilmente dosado em casos de alergia ou verminoses.
A principal função efetora das células Th2 ocorre nas reações
imune mediadas pela IgE e pelos eosinófilos/mastócitos. As citocinas
produzidas durante esta resposta estimula a degranulação dos
eosinófilos para a destruição dos parasitos. Além disso, as citocinas IL-4,
IL-5 e IL-13 antagonizam as ações do IFN-γ e inibem a ativação da
resposta Th1, assim como o IFN-γ inibe a resposta Th2.
 Se a resposta for para um helminto, o eosinófilo é solicitado a
degranular e secretar a proteína básica principal, responsável
por quebrar as membranas do verme.
 Se a resposta for alérgica, mastócitos, eosinófilos ou basófilos serão solicitados para a degranulação de
histamina, leucrotrienos e prostaglandinas
 Produz anticorpos IgE por meio dos linfócitos B ativados pela IL-4.

42
OBS
1
: Como foi descrito anteriormente, essas duas respostas pré-citadas acontecem de forma polarizada, em que uma
inibe a outra. Esse fato se faz verdade quanto a hipóteses que defendem que: países muito higiênicos, a resposta Th2 é
mais exacerbada, aumentando a incidência de asma nos mesmos, uma vez que a resposta Th1 é praticamente inibida
pela carência de microrganismos.
OBS²: Esse fato também é observado em crianças superprotegidas: geralmente, crianças que não tem muito contato
com sujeira ou cepas microbiotas presentes nos locais mais comuns onde elas comumente brincam, tendem a
desenvolver mais facilmente alergias, uma vez que a resposta Th1 permanece em estado basal e a resposta Th2,
facilmente excitável.
ATIVAÇÃO DO MACRÓFAGO
Os macrófagos ativados são as células efetoras da imunidade celular que atuam na eliminação dos
microrganismos e outras fontes de antígenos. Os monócitos recrutados do sangue para os tecidos são expostos a sinais
emitidos pelas células efetoras Th1 que estão respondendo aos antígenos nos tecidos. Essa interação resulta em
conversão dos monócitos em macrófagos ativados que são capazes de matar microrganismos. A ativação consiste de
alterações quantitativas na expressão das várias proteínas que conferem aos macrófagos a capacidade de executar
algumas funções que não podem ser assumidas pelos monócitos em repouso.
As células Th1 CD4+ ativam os macrófagos por sinais mediados pelo contato liberados pelas interações CD40-
CD40L e pela citocina IFN-γ. Esta é a principal citocina ativadora de macrófagos. CD40L liga ao CD40 nos macrófagos
que estão apresentando antígenos às células T e ativa. A necessidade das interações CD40-CD40L para a ativação do
macrófago assegura que os macrófagos que estão apresentando antígenos às células T sejam também os mais
eficientemente ativados pelas células T.
A ativação dos macrófagos tem como
características:
 Aumento da motilidade celular;
 Aumento da motilidade membranar;
 Aumento das enzimas lisossomais;
 Aumento da produção de NO e ROIS
(intermediários reativos do oxigênio), em um
processo denominado de explosão respiratória;
 Aumento da produção de citocinas;
 Aumento da capacidade de apresentação
antigênica;
 Aumento da capacidade fagocitica e microbicida
DIFERENCIAÇÃO CELULAR DE LCD8+ EM LTC
Enquanto o LT CD4+ é efetivo a partir da estimulação do macrófago, para que este mesmo, por si só, destrua o
microrganismo, o LT CD8+ é o responsável direto, por meio de sua efetividade, por destruir o microrganismo (inclusive a
APC), por meio da liberação de perfurinas e granzimas.
A diferenciação entre as células T CD8+ virgens em linfócitos T citotóxicos funcionais requer o conhecimento de
peptídeos associados à moléculas de classe 1 do MHC (“sinal 1”) e de co-estimuladores e/ou de citocinas (“sinal 2”).
As células T CD8+, como já foi visto, amadurecem no timo, mas, quando saem do timo para entrar nos órgãos
linfoides periféricos, ainda não estão completamente diferenciadas e são incapazes de lisar células alvo.O primeiro sinal
para a ativação das células T CD8+ virgens é o reconhecimento de antígenos, que sempre são peptídeos derivados de
proteínas que foram degradadas no citosol associados a moléculas de classe I. A natureza do segundo sinal se dá por
meio das APCs profissionais, que podem então fornecer co-estimulação para as células T pelas mesmas moléculas B7
que co-estimulam as células CD4+. Este processo é chamado de instrução cruzada e implica em que um tipo celular
(as APCs) possa ativar (ou preparar) as células T CD8+ virgens específicas para os antígenos de outras células (como
por exemplo, uma célula infectada por vírus ou uma célula tumoral).
As células T CD4+ auxiliares podem estimular ainda a diferenciação das células T CD8+ por diversos
mecanismos. As células T auxiliares podem secretar citocinas, tais como a IL-2, que estimulam a expansão clonal e a
diferenciação das células T CD8+. Alternativamente, as células T auxiliares expressam CD40L, que se liga ao CD40 nas
APCs para torná-las mais eficientes na estimulação da diferenciação das células T CD8+.
A ativação das células T CD8+ pelos antígenos e pelos segundos sinais induz a sua proliferação e diferenciação
em células T efetoras capazes de funções citotóxicas. O aspecto mais específico da diferenciação dessas células é o
desenvolvimento de grânulos citoplasmáticos ligados à membrana e que contém proteínas, incluindo a perforina e
granzimas, cuja função é lisar outras células. Além disso, os linfócitos T CD8+ diferenciados adquirem a capacidade de
transcrever e de secretar citocinas, na sua maioria IFN-γ, linfotoxina (LT) e TNF, que atuam na ativação dos fagócitos e
induzem inflamação.

43
O mecanismo de citólise mediado por
linfócitos T citotóxicos é totalmente guiado
pela interação das granzimas e perforinas
com enzimas próprias da célula. As
perforinas são responsáveis por perfurar a
membrana celular da APC e criar a espécie
de um poro, permitindo assim a passagem
das granzimas. Estas, por sua vez, ativam as
enzimas celulares denominadas caspases,
que consistem em um grupo de enzimas que
existem nas células, normalmente na sua
forma inativa. Quando estas são ativas e são
estimuladas pelas granzimas, elas são
responsáveis por realizar deleções em cadeia
na célula e causarem a inevitável apoptose
da mesma.
Como um segundo mecanismo, há
também a interação das moléculas de
membrana do LT com proteínas expressas
por células tumorais ou outras infectadas que
também devem sofrer apoptose que são denominadas de Fas. Essas proteínas Fas são literalmente denominadas de
“proteínas de morte” e são reconhecidas pela FasL (ligante Fas) expresso na membrana dos linfóticos T CD8+ ativos,
induzindo a apoptose dessas células.
HIPERSENSIBILIDADE TARDIA
A sequência de eventos na imunidade mediada por células tem sido
em grande parte definida pela análise das DTHs em experiência com
animais.
O homem pode ser sensibilizado para DTHs por infecção
microbiana, por sensibilização de contato com substâncias químicas ou
antígenos ambientais, ou pela injeção intradérmica ou subcutânea de
antígenos proteicos. A exposição subsequente ao mesmo antígeno
(também chamada “provocação”) desencadeia a reação. Por exemplo, o
derivado proteico purificado (PPD), um antígeno proteico de Mycobacterium
tuberculosis, provoca uma reação de DTHs quando injetado em indivíduos
que estão sofrendo ou que curaram de tuberculose, ou que foram
vacinados contra esta doença (BCG). A resposta positiva característica
desenvolve-se em 24 a 48 horas. Depois de 4 horas da injeção do antígeno,
acumulam-se neutrófilos em volta das vênulas pós-capilares no local da
injeção. Após 12 horas aproximadamente, o local da injeção torna-se
infiltrado por células T e monócitos sanguíneos, também organizados em
uma distribuição perivenular. O fibrinogênio escapa dos vasos sanguíneos
em volta dos tecidos, onde é convertido em fibrina. A deposição de fibrina e,
em menor extensão, o acúmulo de células T e de monócitos dentro do
espaço tecidual extravascular em torno do sítio da injeção faz com que o
tecido fique edematoso e torne-se duro (“endurecido”).
O endurecimento, que é a marca da DTH, é detectável cerca de 18
horas depois da injeção do antígeno e atinge o máximo depois de 24 a 48
horas. Este hiato para o início do endurecimento palpável é a razão para se
designar a resposta como de “tipo tardio”. O desenvolvimento do
endurecimento depois de 24 a 48 horas da injeção intradérmica do PPD é
um indicador clínico amplamente usado quanto na evidência de infecção
tuberculosa anterior ou ativa.

44

45
IMUNOLOGIA: MHC E APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA
O termo complexo principal de histocompatibilidade (MHC) é designado para a proteína de membrana das
APC responsável por exibir os antígenos dos microrganismos ligados às células, para o reconhecimento dos linfócitos T.
São proteínas especializadas, codificadas por genes altamente polimorfos – daí a sua complexidade. Abaixo, estão
listados os termos e significados que denominam tal estrutura:
• Complexo: molécula codificada por vários genes altamente polimórficos cujos produtos são expressos nas
superfícies de uma variedade de células.
• Principal: dentre as proteínas geradas do MHC, as principais são as geradas nas superfícies celulares- MHC I e
MHC II.
• Histocompatibilidade: função de compatibilidade nos transplantes – esta foi a primeira função associada a esta
proteína, durante transplantes de tecidos.
As moléculas do MHC são componentes integrais dos ligantes que a maioria das células T reconhece, porque os
receptores de antígenos das células T são realmente específicos para os complexos dos antígenos peptídicos estranhos
e as moléculas do próprio MHC. Existem dois tipos diferentes de produtos do gene MHC chamados moléculas do MHC
de classe I e moléculas do MHC de classe II, que contém diferentes antígenos proteicos (antígenos extracelulares que
sofreram endocitose e antígenos intracelulares citosólicos) e apresentam peptídeos a diferentes subpopulações de
células T – células T CD4+ auxiliares e linfócitos T CD8+ citotóxicos.
DESCOBERTA DO COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE
O MHC foi descoberto como um locus genético cujos produtos eram
responsáveis pela rápida rejeição dos enxertos de tecidos transplantados entre
espécies isogênicas de camundongos.
Quando um tecido ou um órgão, tal como uma área de pele, é enxertado de
um animal para outro, podem seguir-se dois resultados: em alguns casos, a pele
enxertada sobrevive e funciona como uma pele normal. Em outros casos, o sistema
imune destrói o enxerto, produzindo uma rejeição. As experiências com enxertos
cutâneos mostram que os enxertos entre animais de uma linhagem endocruzada são
mais aceitos, enquanto que os praticados entre animais de linhagens não aparentadas
(ou de outras linhagens) são rejeitados. Por isso, o reconhecimento do enxerto como
próprio ou estranho é um traço hereditário. Os genes responsáveis por fazer com que
um tecido enxertado seja semelhante aos próprios tecidos foram chamados de genes
de histocompatibilidade, e as diferenças entre estranho e próprio foram atribuídas a
polimorfismo genéticos entre diferentes alelos de histocompatibilidade.
A região genética que controlava a rejeição dos enxertos e continha vários
genes ligados foi designada então como complexo principal de
histocompatibilidade ou MHC (major histocompatibility complex).
CARACTERÍSTICAS E FUNÇÕES DO MHC
Pelas análises clássicas feitas em animais e no homem, foram deduzidas várias e importantes características
dos genes do MHC e dos seus produtos:
 Os dois tipos de genes MHC são polomórficos, ou seja, os genes de classe I e de classe II, codificam dois
grupos de proteínas estruturalmente distintas, porém homólogas.
 Os genes MHC são os genes mais polimórficos presentes nos genomas de todas as espécies.
 Os genes MHC são codominantemente expressos em cada indivíduo, ou seja, todo indivíduo expressa alelos
MHC em ambos os cromossomos que são herdados de ambos os pais. Para o indivíduo, isso maximiza o
número de moléculas do MHC disponível para ligar peptídeos para apresentação às células T.
Quanto às funções gerais, podemos destacar as seguintes:
 Rejeição de tecidos em transplantes;
 Apresentação de peptídeos próprios (que não ativarão os LT pois estes aprenderam a não reagir com moléculas
do próprio durante a sua seleção no timo) e não-próprios ao TCR do Linfócito T;
 Indução da resposta imune adquirida: depois da apresentação pelo MHC ao linfócito T, este ativa o macrófago
para que a própria APC destrua o microrganismo.

46
GENÉTICA DO MHC HUMANO: HLA
As moléculas do MHC humanas são chamadas antígenos leucocitários humanos (HLA) e são equivalentes às
moléculas H-2 encontrada nos camundongos durante as experiências. O gene codificante desta molécula está presente
no cromossomo 6.
O MHC humano é muito grande (3.500 kb) e complexo, sendo geneticamente organizado da seguinte ordem:
 Genes que transcrevem o MHC de classe II: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;
 Genes do complemento;
 Genes das proteínas do choque térmico e de algumas citocinas (TNF, LT e LT-B);
 Genes que transcrevem o MHC de classe I: HLA-B, HLA-C e HLA-A.
Como se pode observar então, os genes MHC são os mais polimórficos do genoma humano. Esses genes MHC,
como já foi dito, são expressos de forma co-dominante no indivíduo (utilizou parte do gene materno e parte do gene
materno, formando um haplótipo materno e o paterno). Isso significa que é mais difícil haver rejeições de transplantes
quando o tecido é doado do pai para o filho. Já o contrário não é verdadeiro: uma vez que o filho apresenta um
segmento genético não-semelhante com o do pai (que é o segmento cedido pela mãe), é indesejável esse transplante.
OBS
1
: Complexo MHC-Peptídeo + TCR: o esquema ao lado mostra uma
molécula do MHC ligando e exibindo um peptídeo e um receptor de célula T
reconhecendo dois resíduos polimórficos da molécula do MHC e um
resíduo do peptídeo. Quando o MHC vai ser expresso pelos genes da APC
ele já é estrategicamente moldado para a conformação espacial do
peptídeo a ser apresentado à célula T, a qual também deve ter regiões
compatíveis com a interação. Depois dessa apresentação, dá-se início à
fase efetora da resposta imune adaptativa.
ESTRUTURA DAS MOLÉCULAS DO COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE
Toda molécula do MHC possui uma fenda específica ou sulco extracelular de ligação de peptídeo (na porção
mais apical) acompanhada por um par de domínios semelhantes à imunoglobulina (Ig) e está ancorada à célula pelos
domínios transmembrana e citoplasmático. As moléculas de classe I são compostas de uma cadeia polipeptídica no
MHC e de uma segunda cadeia não codificada no MHC, enquanto que as moléculas de classe II são constituídas de até
duas cadeias polipeptídicas codificadas do MHC.
Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas do MHC estão localizados na e adjacentes à fenda de
ligação do peptídeo. Os domínios semelhantes à Ig não polimórficos das moléculas do MHC contêm sítios de ligação
para as moléculas das células T CD4 e CD8.
ESTRUTURA DO MHC DE CLASSE I (MHC-I)
As moléculas de classe I consistem de duas cadeias polipeptídicas
ligadas não-covalentemente: uma cadeia-α codificada no MHC (ou cadeia
pesada) e uma subunidade não codificada no MHC, designada β2-
microglobulina.
A região da fenda peptídica, que se liga especificamente ao epítopo, é
dividida em α1 e α2, sendo ambas as regiões mais polimórficas do MHC-I, por ser
ela a responsável por se ligar especificamente à sequência dos aminoácidos do
epítopo. Já a região α3 e a região β2-microglobulina são produzidos por genes
estáveis, não-polimórficos, por terem apenas a função estrutural de Ig para o
MHC. A região α3 apresenta um sítio de ligação para o co-estimulador CD8.
Uma molécula de classe I completa é, portanto, um heterotrímero
consistindo de uma cadeia α, uma β2-microglobulina e de um peptídeo antigênico,
sendo que a expressão estável das moléculas de classe I nas superfícies
celulares requer a presença de todos os três componentes do heterotrímero.

47
O MHC-I está presente em todas as APCs nucleadas e são responsáveis por apresentar epítopos aos linfócitos
T CD8+. A célula T citotóxico recebe o MHC-I da célula infectada por meio de seu TCR, utilizando o marcador CD8+
como co-estimulador durante a apresentação na região α3 da cadeia α.
ESTRUTURA DO MHC DE CLASSE II (MHC-II)
Diferentemente do MHC-I, o MHC de classe II apresenta uma fenda
peptídica bem mais ampla e larga. As moléculas do MHC de classe II são
compostas de duas cadeias polipeptídicas associadas não-covalentemente,
uma cadeia α (geralmente mais pesada ou de mesmo peso da outra) e uma
cadeia β. Outra diferença do MHC-I, ambas as cadeias do MHC-II são
codificadas por genes MHC polimórficos.
Os segmentos aminoterminais α1 e β1 das cadeias de classe II
interagem para formar a fenda de ligação peptídica, que é estruturalmente
semelhante à fenda das moléculas de classe I. Os segmentos α2 e β2 das
moléculas de classe II, tais como o α3 e a β2-microglobulina de classe I, são
enovelados no domínio de Ig e são não-polimórficos entre os vários alelos
de um gene particular de classe II. Uma alça no segmento β2 das moléculas
de classe II é o sítio de ligação para o CD4. As extremidades
carboxiterminais dos segmentos α2 e β2 continuam em curtas regiões de
conexões seguidas por aproximadamente 25 prolongamentos de
aminoácidos de resíduos hidrofóbicos transmembrana.
A molécula de classe II completa é um heterodímero consistindo de uma cadeia α, uma cadeia β e um peptídeo
antigênico ligado, e a expressão estável das moléculas de classe II nas superfícies celulares requer a presença de todos
os três componentes do heterodímero.
O MHC-II da APC, por sua vez, apresenta o peptídeo antigênico ao linfócito T CD4+ auxiliar. A célula T auxiliar
recebe o MHC-II também por meio de seu TCR, e seu grupo de diferenciação CD4 participa co-estimulando um
segmento da cadeia β2. As células que expressam o MHC-II são as APCs profissionais (clássicas): macrófagos, células
dendríticas e os linfócitos B.
OBS
2
: O macrófago é uma célula da resposta imune inata. Ela reconhece o microrganismo por meio de seus receptores
(PRRs que reconhecem os PAMPs). Ao reconhecerem o microrganismo, englobam o mesmo, processam e apresentam
apenas um segmento peptídico do antígeno para os linfócitos T.
DIFERENÇAS ENTRE MHC-I E MHC-II
APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA
Os linfócitos exercem papeis centrais nas respostas imunes adaptativas contra os antígenos proteicos. Porém,
para os linfócitos serem ativados, se proliferarem e desempenharem a sua função é preciso que uma célula
apresentadora de antígeno (APC) leve ao encontro desses linfócitos um pequeno segmento de aminoácidos (epítopo)
do antígeno invasor.
Vale lembrar os passos até o momento dessa apresentação: as APCs geralmente são células fagocíticas de
vigilância imunológica. Estas fazem a função de fagocitar os invasores, representando a resposta imune inata. Ao
percebem que não é possível concluir essa missão protetora sozinha, elas sinalizam aos linfócitos a presença desse
antígeno e integram as respostas inatas com a resposta adquirida.

48
O linfócito, por si só, não reconhece a configuração
espacial do antígeno íntegro. A maioria dos linfócitos T
reconhece somente peptídeos, enquanto as células B
podem reconhecer especificamente peptídeos, proteínas,
ácidos nucleicos, polissacarídeos, lipídeos e pequenas
substancias químicas. Porém, as células T reconhecem e
respondem aos antígenos peptídeos estranhos somente
quando os antígenos estão ligados às superfícies das
APCs, enquanto que as células B e os anticorpos
secretados ligam antígenos solúveis dos fluidos corporais,
bem como os antígenos das superfícies celulares.
A APC, antes da apresentação, engloba o antígeno, processa-o e expressa apenas um fragmento do mesmo ao
linfócito T por meio do seu MHC. O linfócito só reconhece com eficácia este complexo: MHC-Peptídeo. Lembremo-nos
agora que o LT CD4+ (auxiliar, responsável por ativar a APC por meio de citocinas: expansão do retículo endoplasmático
do MHC, liberação de radicais livres e crescimento da própria APC) reconhece MHC de classe II e o LT CD8+ (citotóxico,
responsável por efetivar, por meio das perforinas e granzimas, a destruição do antígeno) reconhece MHC de classe I.
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (APCs) PROFISSIONAIS
 Células dendríticas: sua principal função é capturar e transportar os antígenos para a
drenagem nos linfonodos. É a principal célula apresentadora de antígeno, sendo esta a
sua maior função. As células dendríticas amadurecem para se tornarem eficientes na
apresentação do antígeno. A maturação ocorre em resposta aos produtos microbianos
ou aos sinais omitidos pela célula T ativada. Constituem-se de 1% das células
circulantes no sangue periférico. Localizam-se nos tecidos: Pele, TGI, e no sistema
respiratório (porta de entrada para os micro-organismos). Capturar e transportar
antígeno para o linfonodo onde estão os linfócitos.
o Função principal: início de respostas das células T aos antígenos proteicos
(instrução).
 Macrófagos: células de grandes dimensões responsáveis por processar antígenos
captados na circulação e apresentares pequenos fragmentos destes aos linfócitos.
Estes linfócitos, após a demonstração antigênica, ativam o macrófago, o qual comporta-
se dos seguintes modos: expressando um maior número de MHCs na sua membrana;
produzindo uma grande concentração de radicais livres para destruir os antígenos;
aumento no número e tamanho de organelas; aumento da própria célula.
o Função principal: indução e fase efetora das respostas imunes mediadas pelas
células.
 Linfócito B: o próprio linfócito B apresenta proteínas específicas em sua membrana que
realizam o englobamento do antígeno, que será processado e apresentado para os
linfócitos T. Vale lembrar que esta célula não fagocita (pois não projeta pseudópodes),
mas endocita o antígeno através de seus receptores de imunidade inata (PRRs
receptores dos padrões moleculares).
o Função principal: apresentação de antígenos às células T CD4+ auxiliares nas
respostas imunes humorais (cognata nas interações células B-células T).
FUNÇÕES DAS APCs
 Endocitose ou fagocitose dos
microrganismos.
 Apresentação antigênica para células
efetoras da imunidade adquirida.
 Ativação dessas células efetoras.
 Células dendríticas: fagocitam o antígeno,
processa-o e apresenta seus fragmentos
para que os linfócitos destruam o invasor.
 Macrófago: fagocita, processa e apresenta o
antígeno e pode, por si só (através de
estímulos do LT CD4+) destruir este
invasor.
 Célula B: endocita o antígeno, apresenta e
se diferencia em plasmócito para produzir
anticorpos. Esses anticorpos neutralizam o
antígeno.

49
VIAS DE PROCESSAMENTO E APRESENTAÇAO ANTIGÊNICA
As vias de processamento de antígenos convertem os antígenos proteicos derivados do espaço celular ou do
citosol em peptídeos e conduzem peptídeos até as moléculas do MHC para exibi-los aos linfócitos. E como já sabemos,
há duas classes de MHC e, portanto, duas vias de processamento diferentes:
 Via do MHC-II (antígenos proteicos de origem extracelular)  Apresenta ao LT CD4+ auxiliar  produz
citocinas que ativam a própria APC.
 Via do MHC-I (antígenos proteicos com origem já intracelular)  Apresenta ao LT CD8+ citotóxico 
produz citotoxicidade (perforinas e granzimas).
 Processamento dos antígenos endocitosados para apresentação ao MHC de classe II: a geração de
peptídeos associados aos MHC de classe II a partir de antígenos endocitosados envolve a degradação
proteolítica das proteínas internalizadas nas vesículas endocíticas e a ligação dos peptídeos às moléculas do
MHC de classe II nessas vesículas.
1. Captura de proteínas extracelulares para os compartimentos vesiculares das APCs: a maioria dos peptídeos
associados à classe II é derivada de antígenos proteicos que, por APCs especializados, são capturados e
internalizados nos endossomos.
2. Processamento das proteínas internalizadas nas vesículas endossômicas e lisossômicas: as proteínas
internalizadas são degradas enzimaticamente nos endossomos e nos lisossomos para gerar peptídeos, muitos
dos quais têm as propriedades estruturais que os capacitam para se ligar às fendas de ligação dos peptídeos das
moléculas do MHC de classe II.
3. Biossíntese e transporte das moléculas do MHC de classe II para o endossomo: as moléculas de classe II do MHC
são sintetizadas no RE e transportadas para os endossomas com uma proteína associada designada cadeia
invariável (Ii), que ocupa as fendas de ligação de peptídeos das moléculas de classe II recém-sintetizadas. As
duas cadeias (α e β) são geradas no RE e associadas à essa cadeia invariável (Ii) com duas funções: (1) proteger
a fenda de ligação do MHC recém-formado para que nenhuma molécula se ligue a ela; (2) fornecer estabilidade a
esta molécula.
4. Associação entre os peptídeos processados e as moléculas do MHC de classe II nas vesículas: a Ii é removida
das moléculas do MHC de classe II pela ação combinada de enzimas proteolíticas e da molécula HLA-DM, e os
peptídeos são então capazes de ligarem-se às fendas de ligação de peptídeos nas moléculas de classe II que
estiverem disponíveis. Pacientes com deficiência de HLA-DM não apresentam uma resposta imune eficiente.
5. Expressão dos complexos peptídeo–MHC II na superfície da APC: as moléculas do MHC de classe II são
estabilizadas pela ligação aos peptídeos, e os complexos peptídeo-classe II estáveis são liberados para a
superfície das APCs, onde são exibidos para reconhecimento pelas células T CD4+. Um número muito pequeno
de complexos peptídeo-MHC são capazes de ativar os linfócitos T específicos. Esses complexos, uma vez
expressos, podem ser reconhecidos pelas células T CD4+ antígeno-específicas, com o co-receptor CD4
exercendo um papel essencial na ligação às regiões não-polimórficas das moléculas de MHC de classe II.

50
 Processamento dos antígenos citosólicos para apresentação associados à MHC de classe I: os peptídeos
associados à classe I do MHC são produzidos pela degradação proteolítica das proteínas citosólicas, pelo
transporte dos peptídeos gerados no RE e pela ligação às moléculas de classe I recém-sintetizadas. Vale
lembrar que toda célula nucleada do organismo possui MHC-I, apresentando proteínas próprias constantemente
(sem ativar uma resposta imune). Do mesmo modo, o MHC-I apresenta proteínas estranhas, sendo que estas
serão reconhecidas e desencadearão uma resposta imune porque não são semelhantes àquelas com as quais o
LT são selecionados no timo.
1. Produção de proteínas antigênicas no citosol: os peptídeos que são apresentados ligados às moléculas do
MHC de classe I são derivados de proteínas citosólicas (diferentemente do que acontece na via pré-citada),
a maioria das quais é sintetizada endogenamente nas células nucleadas infectadas por microrganismos
intracelulares durante o seu ciclo vital.
2. Degradação proteolítica das proteínas citosólicas: o mecanismo principal para a geração de peptídeos a
partir dos antígenos proteicos e citosólicos é a proteólise pelo proteassomo (megacomplexo proteico de
forma cilíndrica com capacidade proteolítica). Este executa a função de administração interna básica nas
células degradando diferentes proteínas protoplasmáticas. Portanto, os mecanismos proteolíticos que geram
antígenos peptídicos às moléculas do MHC de classe I são muito diferentes dos mecanismos anteriormente
descritos quanto às associações de peptídeos às moléculas do MHC de classe II. Antes da ação do
proteossomo, os antígenos sofrem ubiquitinização (é adicionada pequena proteína chamada de ubiquitina)
para que sejam marcadas dentro do citosol para que ela se torne linear e seja degradada de fato pelo
proteossomo.
3. Transporte de peptídeos do citosol para o retículo endoplasmático: os peptídeos gerados no citosol são
translocados por um transportador especial para o RE, onde as moléculas do MHC de classe I recém-
sintetizadas estão disponíveis para ligar peptídeos. Nesse momento, há a produção do MHC-I por seus
respectivos genes.
4. Reunião de complexos peptídeo–MHC I no RE: os peptídeos translocados para o RE ligam-se às moléculas
do MHC de classe I que estão ligadas ao dímero TAP (moléculas transportadoras associadas ao
processamento de antígenos). Esses TAPs são importantes por transportar os pequenos peptídeos até a
fenda do MHC-I. Os peptídeos transportados dessa maneira para o RE ligam-se, preferentemente, às
moléculas MHC de classe I e não as de classe II.
OBS
2
: Papel do TAP na apresentação e expressão do antígeno
associado ao MHC de classe I. Em uma célula que carece de TAP
funcional, as moléculas de classe I não são eficientemente carregadas
com peptídeos e são degradadas na sua maioria ainda no RE. Quando um
gene TAP funcional é transfectado na linhagem celular, são restauradas a
união e a expressão do peptídeo associado às moléculas do MHC de
classe I. Note-se que o dímero TAP pode estar ligado às moléculas de
MHC de classe I por uma proteína ligadora chamada tapasina, que não é
mostrada na figura ao lado.
5. Expressão de superfície dos complexos peptídeo–classe I: as moléculas do MHC de classe I com o peptídeo
inserido são estruturalmente estáveis e são expressos na superfície celular. Esses complexos, uma vez
expressos, podem ser reconhecidos pelas células T CD8+ antígeno-específicas, com o co-receptor CD8
exercendo um papel essencial na ligação às regiões não-polimórficas das moléculas de MHC de classe I.

51
OBS
3
: Conclui-se, então, definitivamente as seguintes diferenças:
 As células T CD4+ auxiliares reconhecem os peptídeos ligados às moléculas do MHC de classe II, enquanto que
as LT CD8+ reconhecem os peptídeos ligados às moléculas de classe I.
 As células T CD4+ restritas à classe II reconhecem os peptídeos derivados principalmente das proteínas
extracelulares que são internalizadas nas vesículas das APCs, enquanto que as células T CD8+ reconhecem os
peptídeos derivados das proteínas citosólicas, em geral sintetizadas endogenamente.
PARTICIPAÇAO DOS CO-ESTIMULADORES NA
ATIVAÇÃO DOS LT
Durante a apresentação antigênica, como já
foi discutido, há dois sinais: o sinal 1, que consiste no
contato direito entre o MHC (com peptídeo estranho)
e o TCR do linfócito que irá realizar a resposta imune;
e o sinal 2, com o envolvimento dos co-estimuladores,
importantes nesse caso para especificar ainda mais a
interação entre essas duas células. Indo mais além, a
afinidade dos LTa e LTc com os MHC-II e MHC-I,
respectivamente.
Os co-estimuladores são proteínas expressas tanto na APC quanto nos LT. Quando este 2º sinal acontece, os
linfócitos T expressam ainda mais co-estimuladores (em resposta à interação de citocinas), ficando cada vez mais
excitável e se ativando de maneira mais efetiva.
O CD-28, por exemplo, que é outro marcador dos LT, se liga especificamente aos receptores B7-1 e B7-2 da
APC; o CD-40, este expresso na membrana da APC, se liga ao CD40Ligante presente nos linfócitos T. Nesse caso,
além da ativação da resposta imune pelos linfócitos T, há a indução à diferenciação dos linfócitos B (que também são
APCs) para a produção de anticorpos.
OBS
4
: Co-adjuvantes são substancias que podem ser administradas no indivíduo para que haja uma maior expressão
dos co-estimuladores dos linfócitos, aumentando exponencialmente a eficiência da resposta imune realizada por estas
células. Vacinas com moldes bacterianos, por exemplo, são administradas com cápsulas de bactérias e co-adjuvantes,
aumentando a eficácia da reposta imune.
FUNÇÕES EFETORAS DOS LT
Depois que ocorre a captura do antígeno pelas APCs, processamento e apresentação, os linfócitos T são
induzidos à ativação (fase efetora), realizando então as seguintes funções:
 Se o macrófago apresentar o antígeno extracelular ao LTa, ocorrerá a sua ativação por meio de citocinas
produzidas pelo LTa CD4+, o que fazem com que esta APC cresça em tamanho e em funcionalidade para dar
conta desse antígeno.
 Quando o LB é o responsável pela apresentação do antígeno extracelular, o LTa CD4+ ativa esta célula para
produzir anticorpos, sendo estes os responsáveis pela opsonização e neutralização dos antígenos.
 Se a APC apresentar o antígeno intracelular ao LTc CD8+, este se encarregará pela produção de citocinas
(perforinas e granzimas) para gerar a apoptose (deleção) desta célula.

52

53
IMUNOLOGIA: ATIVAÇÃO DE CÉLULAS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
Já sabemos que, na resposta humoral, os linfócitos B têm uma participação essencial, pois são eles que, quanto
ativados, se diferenciam em plasmócitos e produzem anticorpos. Sabemos também que a função fisiológica dos
anticorpos é neutralizar e eliminar os antígenos que induziram sua formação. O sistema imune humoral só possui a
capacidade de responder a diferentes tipos de antígenos por meio da produção de diferentes classes de anticorpos.
Progenitor
Linfoide
Pro B
Precoce
Pro B
Tardia
Pré B B
Imatura
B
madura
CD10 (LLA)
CD19 CD19 CD19 CD19 CD19 CD19
CD45R CD45R CD45R CD45R CD45R CD45R
MHCII MHC II MHCII MHCII MHCII MHCII
CD38 CD38 CD38 CD38
CD40 CD40 CD40 CD40 CD40
CD20 CD20 CD20
CD21 CD21 CD21
IgM IgM,IgD
(BCR)
Desde a medula óssea, com a presença da precursora Stem cell, tem-se a origem e maturação dos linfócitos B:
esta stem cell dará origem a duas linhagens: a linhagem mieloide e linfoide. Esta linhagem linfoide dará origem aos LB,
LT e células NK. A designação dos LB é assim dada devido a sua origem e maturação ser realizada em nível de medula
óssea.
 O progenitor linfoide é uma célula tronco menos diferenciada que apresenta, assim como as demais fases de
maturação das células B, marcadores específicos que caracterizam esta fase: CD10, CD19, CD45R, MHCII e
CD38. Todos estes estão ancorados na membrana dos LB ainda nessa fase progenitora, mas alguns desses
marcadores direcionam a diferenciação para a célula B. Em leucemias, é comum a presença de células CD10 no
plasma, o que caracteriza a presença de células imaturas na corrente sanguínea.
 O progenitor linfoide então passa para um outro estágio de evolução, perde o marcador CD10 e ganha um
marcador CD40, passando a se chamar pro B precoce, diferenciando-se fenotipicamente da primeira célula.
Esta se diferencia do pro B tardio apenas por uma questão de tempo, e não por marcadores fenotípicos.
 O pro B tardio, ao receber dois marcadores (o CD20 e o CD21), passa a ser designado como Pré B, sendo
praticamente uma célula B quase madura, diferenciando-se desta devido a presença do marcador CD38.
 Ao passo que o Pré B perde este marcador CD38 e ganha o como primeiro isotipo o IgM, passa a ser designado
como Célula B imatura.
 Quando esta célula recebe o isotipo IgD que, juntamente ao IgM (e às imunoglobulinas α e β), entrarão na
composição do marcador próprio do LB – o BCR – diz-se que a célula B imatura evoluiu para a Célula B
madura, que já pode ser designada como linfócito B, sendo capaz de responder a antígenos.

54
TEORIA DA SELEÇÃO CLONAL (EXPANSÃO CLONAL)
Os linfócitos, de uma forma geral, devido a
presença de seus marcadores típicos (o BCR para os LB
e o TCR para os LT), são células altamente capacitadas
em reconhecer peptídeos, sendo justificada esta
capacidade pela teoria da seleção clonal: existe um
clone de linfócitos responsável por pinçar determinadas
sequencias de aminoácidos antigênicos e se proliferar.
Isso acontece devido à grande variedade (ou clone) de
conformações espaciais apresentadas pelas fendas dos
receptores dos linfócitos (BCR e TCR).
Este variado repertório de receptores é de
extrema importância para a especificidade da resposta
imune humoral, uma vez que, por meio deles, os linfócitos
serão capazes de reconhecer qualquer tipo de
aminoácido antigênico.
A expansão clonal é, portanto, a proliferação de
linfócitos que reconheceram uma determinada sequência
de aminoácidos e serão responsáveis de responder
apenas a ela e, para cada sequência estranha de
aminoácidos, haverá uma expansão clonal específica.
FASES DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL
As respostas imunes humorais,
iniciadas nos órgãos linfoides periféricos
(como o baço ou linfonodos), apresentam uma
participação bastante significante do LB.
O processo de ativação das células B
e a geração de células produtoras de
anticorpos consistem de distintas fases
sequenciais. A fase de reconhecimento é
iniciada pela interação dos antígenos com um
pequeno número de linfócitos B maduros
expressando IgM e IgD específicas para cada
antígeno. Os linfócitos B maduros responsivos
a antígenos desenvolvem-se na medula óssea
antes da estimulação antigênica. Essas células
entram nos tecidos linfoides periféricos, que
são os sítios de interação com os antígenos
estranhos.
O antígeno, via APC, liga-se à IgM e à IgD de membrana nas células B específicas (ou por meio da ativação de
sinais via LT auxiliares) e assim se inicia a fase de ativação. A ativação da célula B consiste de uma série de respostas
que induzem a proliferação, resultando na expansão clonal das células, e em diferenciação, resultando na produção
de células efetoras que secretam anticorpos ativamente e células B de memória.
A função dos plasmócitos oriundos da diferenciação dos LB são responsáveis, então, por produzir e secretar
anticorpos; mudar o isotipo do anticorpo (como por exemplo, alternar IgM em IgE); promover um amadurecimento da
afinidade; produção de células de memória (células que não secretaram anticorpos).
OBS
1
: Uma célula que produziu anticorpo não poderá se tornar uma célula de memória: ou o LB é efetor ou é de
memória.
RECEPTOR DA CÉLULA B (BCR)
A ativação dos linfócitos B antígeno-específicos é iniciada pelo contato do antígeno com as moléculas Ig de
membrana, que são os receptores de antígenos das células B maduras (BCR). A IgM e a IgD de membrana na
superfície das células B maduras estão associadas a moléculas invariáveis de Igα e Igβ, que contém ITAMs
(immunoreceptor tyrosine-based activation motif = motivos de ativação de imunoreceptores baseado em tirosina) nas
suas caudas citoplasmáticas e que medeiam as funções citoplasmáticas de sinalização.
Esses pequenos complexos transmembranares (o Igα e o Igβ) associados ao BCR são os reais transdutores de
sinal para as regiões mais internas da célula: o BCR reconhece o antígeno, interage com estes pequenos complexos e
eles, por sua vez, transduzem o sinal transmembranamente por meio das ITAMs, domínios ancorados na cauda

55
citoplasmática das Igα e Igβ. A Igα e a Igβ só são capazes de transduzir o sinal devido
a presença de uma cauda citoplasmática considerável, diferentemente da BCR (Lis,
Val, Lis).
Os receptores de antígenos dos LB exercem dois papeis importantíssimos na
ativação da célula B: (1) a agregação de receptores induzida pelo antígeno libera
sinais bioquímicos para as células B, que dão início ao processo de ativação; (2) o
receptor liga-se ao antígeno e o internaliza nas vesículas endossômicas, e, se é uma
proteína, o antígeno será degradado em peptídeos a serem apresentados na
superfície da célula B para reconhecimento pelas células T auxiliares.
TRANSDUÇÃO DE SINAL PELO COMPLEXO RECEPTOR DE ANTÍGENO DO LINFÓCITO B
Estudaremos agora o mecanismo
pelo qual o complexo antígeno-receptor
de linfócito B se torna capaz de ativar
esta célula.
O receptor de antígenos da
célula B (BCR) libera sinais de ativação
para a célula quando duas ou mais
moléculas receptoras são postas em
conjunto ou estabelecem uma ligação
cruzada por antígenos multivalentes.
A IgM e a IgD de membrana, que
são os receptores de LB em repouso,
possuem curtas caudas citoplasmáticas
consistindo de apenas três aminoácidos
(lisina, valina e lisina). Essas caudas são
pequenas demais para a transdução de
sinais gerados pela agregação da Ig. Os
sinais mediados pela Ig são realmente
transduzidos por duas outras moléculas,
designadas Igα e Igβ que são ligadas não
covalentemente à Ig de membrana.
Desse modo, Igα e Igβ exercem
nas células B as mesmas funções que as
proteínas CD3 e ζ (“zeta”) têm nos
linfócitos T (o que veremos no próximo
capítulo).
Os domínios citoplasmáticos da Igα e Igβ contêm motivos ricos em tirosinas (já conhecidos por nós e chamados
de ITAMs), que também são encontrados nas proteínas CD3 e ζ e são necessários para a transdução de sinais. A
ligação cruzada da Ig de membrana mantém vários ITAMs em proximidade, e este fato desencadeia subsequentes
eventos de sinalização.
Minutos após a ligação cruzada da Ig de membrana, a tirosina dos ITAMs da Igα e Igβ é fosforilada,
provavelmente pela ação das proteínas tirosina-quinases da família Src, tais como Lyn, Blk e Fyn, que são associadas
ao BCR citoplasmaticamente e facilitam a transdução de sinal. A tirosina-quinase Syk liga-se, em seguida, via seus
domínios Src de homologia-2 (SH2) aos resíduos de fosfotirosina da Igα e da Igβ (equivalente ao ZAP-70 do LT). A Syk
é ativada somente quando fosforilada em um resíduo de tirosina em particular; esta fosforilação pode ser catalisada por
quinases associadas ao receptor de antígenos da célula B (como é o caso da própria Lyn, Blk ou da Fyn). Os ITAMs,
fosforilados pelas proteínas tirosina-quinases, estão ativados e são capazes agora de desencadear uma série de sinais
que recrutam novas proteínas tirosina-quinases clássicas na ativação do LB.
Syk, e talves ouras tirosina-quinases associadas ao receptor da célula B, por sua vez, ativam várias moléculas
de sinalização consecutivamente. Uma dessas ativações é a da fosfolipase C-γ (PLCγ), que degrada bifosfato de
fosfatidilinositol (PIP2) para gerar trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 mobiliza o Ca
2+
iônico das
reservas intracelulares, induzindo uma rápida elevação de Ca
2+
citoplasmático, que poderá ser ainda aumentado pelo
influxo deste mesmo íon originário do meio extracelular. Outra ativação que ocorre concomitantemente a pré-citada, é a
ativação da Grb-2Sos, responsável pela produção de outros intermediários bioquímicos (MAP-quinases) indispensáveis

56
para a transdução do sinal. Há também a ativação da SLP-65, proteína adaptadora que, quando ativada, é responsável
por ativar cada vez mais proteínas transdutoras de sinal (inclusive a PLCγ e a Grb-2Sos), formando uma rede de
comunicações que, mesmo localizadas rente à membrana plasmática, serão responsáveis por atingir o núcleo da célula
por meio de fatores de transcrição, ativando, de fato, o LB.
Essas cascatas de sinalização finalmente ativam os fatores de transcrição (NF-κB, NFAT e AP-1) que induzem
a expressão de genes cujos produtos são necessárias para a ativação funcional das células B.
SEGUNDO SINAL DA ATIVAÇÃO DOS LB – RECEPTORES DO COMPLEMENTO
A ativação das células B requer, além do contato com o antígeno, a
emissão de um segundo sinal, que pode ser fornecido pelas proteínas do
complemento. Um produto de degradação do complemento liga-se ao
receptor do complemento tipo 2 (CR2) das células B e serve como
importante segundo sinal para ativação do LB. O CR2 é um receptor para a
proteína C3d do complemento, que é gerada pela proteólise do componente
principal do complemento, o C3b. O complexo formado de C3d e antígeno
liga-se às células B, com a membrana Ig reconhecendo o antígeno e o CR2
reconhecendo o C3d ligado. O CR2 é expresso nas células B maduras
como um complexo composto de três proteínas integrais de membrana
(CR2, CD19 e o CD81), servindo como um co-receptor (co-estimuladoes) da
célula.
A ligação do C3d ao receptor do complemento da célula B recruta o
CD19 para o complexo, e a cauda citoplasmática do CD19 (que também
apresenta ITAM) torna-se rapidamente fosforilada pelas proteínas tirosina-
quinase associadas ao complexo receptor de antígenos das células B. Essa
fosforilação ativa outra proteína, a PI-3 quinase. Isso induz aumento das
vias de sinalização iniciadas pela ligação do antígeno à Ig de membrana, e a
resposta da célula B é grandemente facilitada.
CONSEQUÊNCIAS FUNCIONAIS DA SINALIZAÇÃO PELO COMPLEXO RECEPTOR DE ANTÍGENOS DOS LB
Os eventos celulares iniciais, que são induzidos pela ligação cruzada do complexo receptor da célula B mediada
pelo antígeno, preparam as células B para a subsequente proliferação e diferenciação. Esses eventos são:
 Entrada de células, previamente em repouso, no estágio G1 do ciclo celular;
 Aumento de tamanho da célula, do RNA citoplasmático e da biossíntese de organelas;
 Favorecimento da sobrevivência dos LB como resultado da indução de vários genes antiapoptócos;
 Aumento da expressão das moléculas de MHC de classe II e dos co-estimuladores, primeiro o CD86 (B7-2) e
mais tarde o B7-1.
 Aumento da expressão dos receptores para diversas citocinas derivadas das células T, que capacitam os
linfócitos B antígeno-específicos a responderem às células T auxiliares.
EVENTOS DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL PARA ANTÍGENOS PROTEICOS (TD)
A resposta de anticorpo aos antígenos proteicos
requer o reconhecimento do antígenos pelas células T
auxiliares e a cooperação entre os linfócitos B antígeno-
específicos e os LT. Quando o antígeno apresenta uma
natureza de carboidrato ou lipídica, o LB pode resolver por si
só, mas quando se tratar de antígenos proteicos, deve haver
uma resposta mais qualificada, sendo necessária a interação
LB e LT auxiliar (sendo este o responsável por ativar o LB).
A interação das células T com os linfócitos B envolve
sequencialmente a apresentação do antígeno aos LT
auxiliares diferenciados, ativação dos mesmos e expressão
das moléculas de membrana e secretadas pelos LT auxiliares
que se ligam aos LB. O resultado final é a estimulação da
expansão clonal das células B, troca de isotipos, maturação
da afinidade e diferenciação em células B de memória.
No folículo primário dos linfonodos (porção onde se concentra mais LB), o LB reconhece peptídeos ancorados na
superfície do antígeno. Fora do folículo (região onde se concentra mais LT), o LT auxiliar é apresentado ao mesmo
peptídeo por uma APC. Depois dessas apresentações, acontece uma interação entre as células T e B nos limites entre
os folículos linfoides e as zonas de LT. Após essa interação, o LB se torna capaz de se diferenciar em plasmócito e de
produzir Ig, terminando assim, os eventos iniciais.

57
Na fase mais tardia, que acontece dentro do folículo, acontece a troca de isotipo e o amadurecimento de
afinidade do anticorpo.
Os eventos sequenciais nas interações células B-T e os mecanismos pelos quais as células T auxiliares
estimulam os linfócitos B são os que seguem:
 Interação LTa x LB (1ª etapa): os
linfócitos B antígeno-específicos ligam o
antígeno nativo às moléculas de Ig de
membrana, interiorizam e processam o
antígeno nas vesícula endossômicas e
apresentam fragmentos peptídicos do
antígeno associados às moléculas do
MHC de classe II nas suas superfícies.
Assim, as próprias células B funcionam
como APCs. Isso acontece para o LT
produza citocinas que induzem a
proliferação dos LB. Dessa forma, os dois
linfócitos cooperantes reconhecem o
diferentes epítopos do mesmo complexo
antigênico.
o Participação dos Co-estimuladores: a ligação do antígeno à Ig de membrana favorece a expressão
dos co-estimuladores que aumentam a capacidade do linfócito B para ativar as células T. Os principais
co-estimuladores que são expressos nas células B ativadas são o B7-2 e B7-1, ambos ligando-se ao
CD28 nas células T. As células T auxiliares podem então reconhecer os complexos peptídeo-MHC (sinal
1) e os co-estimuladores (sinal 2, como o que ocorre com o CD40 do LB com o CD40L do LT), sendo
assim estimuladas para executar a sua função efetora, que é a de promover o crescimento e
diferenciação do LB.
 Diferenciação de células B em células secretoras de
anticorpos (2ª Etapa): os anticorpos secretados são as
moléculas efetoras da imunidade humoral, e a
diferenciação das células B, desde o reconhecimento do
antígeno até a condição de célula efetora, envolve uma
mudança na expressão da Ig de membrana para a forma
secretada. As moléculas de Ig de membrana e as
secretadas diferem no seu carboxiterminal. A transição da
Ig de membrana para a Ig secretada reflete uma mudança
no processamento do RNAm da cadeia pesada. O que
acontece é uma não expressão da sequência TM
(transmembranar) do gene produtor das Ig. Uma vez
carente da sua porção hidrofóbica transmembranar, o
anticorpo passa de uma forma membranar para uma
forma secretora.
 Mudança de Isótipo (classe) de cadeia pesada (3ª etapa): em resposta ao comprometimento com o CD40 e
com as citocinas, algumas células B ativadas expressando IgM e IgD passam pelo processo de troca de isotipos
(classe) das cadeias pesadas, induzindo a produção de anticorpos com cadeias pesadas de diferentes classes,
tais como γ, α e ε. Os mecanismos pelos quais os sinais do CD40 induzem a troca de isotipos não estão bem
definidos. As diferentes citocinas que regulam a troca de isotipos das cadeias pesadas são constituídas de
diferentes subpopulações de células T auxiliares que são geradas em resposta a distintos tipos de
microrganismos. Para que haja alteração no isotipo mediante citocinas (e natureza do antígeno), deve haver
uma alteração na cadeia pesada (Fc), ocorrendo a chamada recombinação de troca, processo no qual um
segmento do gene VDJ rearranjado recombina-se com um gene da região C e o DNA interposto é deletado.
RESPOSTA PRIMÁRIA X RESPOSTA SECUNDÁRIA
Primeiramente, na resposta primária, há uma grande produção de IgM, o qual vai sendo gradativamente trocado
por IgG, sendo predominante da resposta secundária. Isso acontece porque na resposta primária há uma secreção basal
de IgM.
Já na resposta secundária, devido ao grande número de células de memória que reagiram mas não secretaram
anticorpos durante a resposta imune, há uma grande produção de IgG por estas células.

58
EVENTOS TARDIOS DA RESPOSTA IMUNE DEPENDENTE DE CÉLULAS T
Os eventos tardios nas respostas anticorpos dependentes de células T auxiliar, incluindo a maturação da
afinidade e a geração de células B de memória, ocorrem nos centros germinativos dos órgãos linfoides. O centro
germinativo é uma região levemente corada no folículo determinada por uma região em que há grande proliferação de
LB. O tempo de duplicação dessas células B em proliferação no centro germinativo é estimado em 6 a 12 horas, de
modo que dentro de 5 dias um único linfócito poderá dar origem a uma progênio de quase 5000.
A formação dos centros germinativos depende da presença de células T auxiliares e das interações CD40 com o
CD40L, e por isso é observada apenas nas respostas de anticorpo aos antígenos proteicos dependentes de células T
auxiliares.
Nessa fase tardia, acontecem dois eventos fundamentais para uma efetiva resposta humoral:
 Maturação da afinidade dos anticorpos: ocorre
mutações somáticas nos genes da Ig e seleção de
células de alta afinidade. Esta maturação é o processo
que induz o aumento da afinidade dos anticorpos para
um antígeno particular à medida que a resposta
humoral T-dependente progride e é resultado da
mutação somática dos genes de Ig, seguida da
sobrevivência seletiva de células B que estão
produzindo anticorpos com a mais alta afinidade.
 Geração de células B de memória e respostas
imunes humorais secundárias: algumas das células
B ativadas por antígenos não se desenvolvem em
célula secretoras de anticorpos. Em vez disso,
adquirem a capacidade de sobreviver durante longos
períodos aparentemente sem estimulação antigênica,
formando as células de memória. É possível dizer que
as células de memória sejam continuamente geradas e
mantidas por um baixo nível de estimulação pelos
antígenos, que são exibidos pelas células dendríticas
foliculares durante meses ou anos.
RESPOSTA DE ANTICORPOS PARA ANTÍGENOS T-INDEPENDENTES
Todos os mecanismos estudados neste capítulo até agora se tratava de respostas a antígenos dependentes de
células T, sendo estes antígenos de natureza proteica. Porém, muitos antígenos não proteicos, tais como
polissacarídeos e lipídeos, estimulam a produção de anticorpos na ausência de células T auxiliares, esses antígenos são
designados timo-independentes ou T-independentes.
Ao contrário das repostas descritas anteriormente, os anticorpos que são produzidos na ausência das células T
auxiliares são em geral de baixa afinidade, consistem principalmente de IgM, com limitada troca de isotipos para alguns
subtipos de IgG, e têm pouca memória nas situações experimentais.

59
A resposta aos antígenos proteicos é uma resposta mais qualificada. Já os antígenos constituídos de natureza
não-proteica são menos patogênicos, de tal modo que o LB sozinho é capaz de destruí-los. Os mais importantes
antígenos TI são polissacarídeos, glicolipídeos e ácidos nucleicos.
Ag TIMO
DEPENDENTE
Ag TIMO INDEPENDENTE
NATUREZA QUIMICA Proteínas Polissacarídeos, Glicolipídios
MUDANÇA DE ISOTOPO SIM ( Ig M, IgG, IgE,
IgA)
POUCO (IgM)
MATURAÇAO DA
AFINIDADE
SIM POUCO
RESPOSTA SECUNDARIA SIM POUCOS CASOS

60
IMUNOLOGIA: ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
Da mesma forma que acontece com a célula B, os linfócitos T também participam da resposta imune, seja ela
humoral ou celular. A ativação e fases efetoras das respostas imunes adquiridas medidas pelas células T são
desencadeadas pelo reconhecimento do antígeno específico pelos LT.
ESTÁGIO DE MATURAÇÃO DO LINFÓCITO T
 Assim como os LB, o LT é oriundo da linhagem linfoide originada a partir de uma stem cell, presente na medula
óssea, que apresenta marcadores fenotípicos próprios que a caracterizam como uma célula imatura e
indiferenciada: presença do CD44 e ausência do CD25.
 Em um próximo passo do desenvolvimento, já no timo, há um ganho do CD25, diferenciando-se na chamada Célula
Pró-T que, com o passar de um certo tempo, diferencia-se em Célula Pré-T. Se a célula apresenta CD25 (que é um
receptor de IL-2, principal citocina de ativação de LT), significa dizer que esta se encontra no timo.
 No timo, inicia a expressão das moléculas co-estimuladoras nessas células (que eram previamente “duplo
negativa”) e passam a ser designadas como células T duplo-positivo, apresentando CD8 e CD4. Esse caráter
duplo positivo determina a sua semi-maturação.
Nesta fase, há o início da expressão do TCR e do
CD3.
 Em seguida, com os processos de seleção positiva
e negativa do timo, há a perda de um dos grupos
de diferenciação do LT, tornando-o LT uno-
positivo ou Linfócito T imaturo (LT citotóxico:
CD8+CD4-; ou LT auxiliar: CD8-CD4+).
 No momento em que o LT imaturo cai na corrente
sanguínea, ele sofre sua maturação final, tornando-
se Linfócito T maduro. Estando maduro, já como
LTc ou LTa, estas células seguem na corrente
sanguínea. A ativação destas células necessita
somente do reconhecimento dos complexos
peptídeo-MHC pelo receptor da célula T (TCRαβ ou
TCRγδ, sendo o primeiro mais comum) e as
interações das moléculas acessórias das células T
com seus ligantes nas APCs.
OBS
1
: A maturação dos timócitos (LT) pode ser seguida de alterações na expressão dos
co-receptores CD4 e CD8. A figuda ao lado mostra a análise de fluxo citométrico (FACS)
de duas cores do timócito pelo uso de anticorpos anti-CD4 e anti-CD8, cada um deles
marcado com um diferente fluorocromo. As porcentagens de todos os timócitos que
contribuíram para cada população principal são mostradas nos quatro quadrantes e as
porcentagens das subpopulações são indicadas nos colchetes. A subsérie menos madura
é a das células CD4-CD8- (duplo-negativas). Esses timócitos amadurecem em
CD4+CD8+ (duplo-positivas) que representam a população mais numerosa do timo, e
essas células amadurecem em células CD4+CD8- uno-positivas ou em CD4-CD8+.

61
RECEPTORES E CO-ESTIMULADORES DOS LINFÓCITOS
 TCR: é sintetizado por genes altamente polimórficos. O TCR é responsável
pelo reconhecimento do antígeno restrito ao MHC.
 CD3: molécula que caracteriza os LT e está ligada não-covalentemente ao
TCR. Compõe o complexo TCR juntamente a cadeia ζ e TCR e particpa da transdução
do sinal.
 Cadeia ζ (zeta): também está ligada ao TCR, assim como o CD3, por meio de
uma ponte de dissulfeto. Também é responsável em parte pelos eventos bioquímicos
que induzem a ativação funcional dos LT.
 CD4/CD8: são co-receptores envolvidos na ativação de células T restritas ao
complexo de histocompatibilidade principal (MHC).
 CD28: co-estimulador de membrana que transduz sinais que funcionam em
conjunto com os sinais liberados pelo complexo TCR para ativar as células T virgens.
 Integrinas: são proteínas heterodiméricas expressas nos leucócitos, cujos
domínios citoplasmáticos ligam-se com o citoesqueleto da outra célula que compõe a
sinapse imunológica, aumentando assim a duração do tempo de interação.
ATIVAÇÃO DE LT VIRGEM E LT EFETOR
Após ser produzida na medula, amadurecida no timo e chegar
aos tecidos periféricos e linfonodos, a célula T virgem encontra-se pronta
e com os marcadores adequados para ativar-se por meio da interação
com antígenos. Para isso, a APC, após captar e processar o antígeno,
realiza a apresentação antigênica, via MHC-peptídeo, apresenta e
ativa o LT. Essa apresentação deve ter o máximo de eficácia possível,
uma vez que o LT ainda é virgem. Para tanto, a APC mais qualificada
para esta tarefa é a célula dendrítica que, de fato, realiza esse papel.
Após este processo de apresentação e ativação no linfonodo, o
LT ativo deve migrar para os possíveis focos de infecção por este
antígeno e sofre outra apresentação ao agente invasor, mas esta
apresentação não necessita ser tão eficaz, podendo ser realizada por
qualquer tipo de APC (macrófago, célula dendrítica ou LB), ativando
ainda mais o LT o qual exercerá a sua função efetora.
O fato de o LT estar ativo, faz com que ele possa
seguir duas funções distintas: (1) agir e realizar a sua
função citotóxica (LT CD8+) ou sua função auxiliar e
ativadora de LB e macrófagos (LT CD4+); (2) reconhecer e
diferenciar-se em células de memória para que, na
próxima infecção por este antígeno, haja uma resposta de
forma mais rápida e eficaz.
Na ativação da célula T, há uma transdução do
sinal que tem como uma de suas respostas efetoras, uma
maior expressão do CD25, receptor de IL-2 (esta citocina
também passará a ser produzida pelo próprio LT). Isso
gera, cada vez mas, uma maior e mais eficaz ativação
desses linfócitos T, desencadeando uma expansão
clonal, para uma resposta mais eficaz contra o agente
invasor.
PAPAEL DOS CO-ESTIMULADORES NA ATIVAÇAO DOS LT
A proliferação e diferenciação das células T requer sinais que as moléculas co-estimuladoras enviam para as
APCs, além dos sinais induzidos pelo antígeno. Há, como já vimos, um mecanismo envolvendo dois sinais: (1) o primeiro
sinal é expedido pelo MHC-peptídeo e TCR (e ao co-receptor CD4 ou CD8), culminando no sinal 1; (2); o segundo sinal
para a ativação da célula T é fornecido por moléculas chamadas co-estimuladoras, porque funcionam em conjunto com
o antígeno para estimular as células.
A via co-estimuladora mais bem caracterizada na ativação da célula T envolve o CD28, uma molécula de
superfície das células que se liga às moléculas co-estimuladoras B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), expressas nas APCs
ativadas. O CD28 libera sinais que facilitam muitas respostas das células T ao antígeno, incluindo a sobrevivência da

62
célula, a produção de citocinas (tais como a IL-2 que vai ativar a mesma célula que o produziu via CD25), e a
diferenciação das células T virgens em célula efetoras.
Quando o LT é ativado, há a expressão de CD40L por ele, que se liga ao CD40 que já estava expresso na APC.
Quando ocorre a interação do
CD40-CD40L, há um sinal para a
APC para que ela expresse mais
co-estimuladores, como o B7, que
interage com o CD28 pré-existente
no LT, aumentando ainda mais a
interação na sinapse imunológica.
Este conjunto de interações,
somado à secreção de IL-2 e
citocinas (que ativam ainda mais o
LT), é o suficiente para a ativação
extrema e efetiva das células T.
TRANSDUÇÃO DE SINAL NA ATIVAÇÃO DOS LT
A transdução de sinais pelo TCR
estabelece a relação entre o antígeno e as
repostas funcionais. O reconhecimento do
antígeno inicia uma sequência de sinais
bioquímicos nas células T que resultam na
ativação transcricional de genes específicos
e a entrada das células no ciclo celular.
A resposta celular das células T aos
antígenos consiste de distintos estágios:
eventos de membrana, que ocorrem dentro
de segundos após o reconhecimento do
antígeno; vias de transdução de sinais
citoplasmáticas, que são ativadas dentro de
minutos; e transcrição de novos genes, que
é detectável dentro de algumas horas.
Inicialmente, há a apresentação
antigênica: MHC-peptídeo-TCR. O
CD4/CD8, por sua vez, liga-se a uma região
específica não-polimórficas do MHC da APC
por sua extremidade extra-citosólica, ao
passo em que a sua extremidade citosólica
(cauda) apresenta uma proteína tirosina-
quinase (representada na figura pela Lck, da
família da Src). Esta Lck é colocada então
na proximidade dos ITAMs nas cadeias CD3
e da ζ, fosforilando as tirosinas desses
ITAMs.
A tirosina fosforilada das ITAMs na cadeia ζ torna-se local de ancoramento específico para uma tirosina quinase
chamada de ZAP-70 (semelhante ao Syk os LB), uma proteína tirosina-quinase diferente da família da Src. Esta ZAP-70
contém dois domínios conservados, designados como domínios Src de homologia-2 (SH2), que podem se ligar às
fosfotirosinas. Cada ITAM da cadeia ζ deve possuir pelo menos dois resíduos de tirosina fosforilada para servir de doca
para uma molécula de ZAP-70. Ao sofrer interação por estes resíduos fosforilados, a ZAP-70 se fosforila e adquire sua
própria atividade de tirosina-quinase e é então capaz de atuar sobre um certo número de moléculas citoplasmáticas
sinalizadoras. Dentre elas, a ZAP-70 ativa fosforilando duas proteínas adaptadoras que servirão como chave para várias
outras cascatas de sinalizações dentro da ativação dos LT: a LAT e a SLP-76. Dão-se início, então, as cascatas
bioquímicas intermediárias para a produção dos fatores de transcrição:
 Vias da proteína quinase Cγ (PKCγ): a sinalização do TCR induz a ativação da isoforma γ1 da enzima
fosfolipase C (PLCγ1), e os produtos da hidrólise dos lipídeos de membrana mediada pela PLCγ1 ativam
enzimas que geram fatores de transcrição adicionais nas células T. Dentre os produtos finais, temos o IP3 (que
produz um rápido aumento do Ca
2+
citosólico livre, dentro de minutos de ativação de ativação do LT) e o DAG
(segundo produto da degradação do PIP2, ativa a enzima PKC, que também participa na geração de fatores de
transcrição ativos).

63
 Via das MAP-quinases: é também denominada da via de sinalização Ras e Rac nos linfócitos T. Esta via nas
células T é ativada depois da ligação da proteína Ras às moléculas adaptadoras que foram fosforiladas pela
agregação do TCR, e a ativação de Ras finalmente leva à ativação dos fatores de transcrição.
VIA DA MAP-QUINASE NA ATIVAÇAO DO LT
A proteína adaptadora LAT fosforila e ativa, inicialmente,
a Grb-2, segunda proteína adaptadora presente na cascata da
MAP-quinase. Esta Grb-2, uma vez ativada, recruta e ativa uma
proteína Sos, responsável por trocar uma molécula inativa
(Ras•GDP) em uma molécula ativa (Ras•GTP). A Ras, uma vez
ativa (na forma de Ras•GTP), atua em outras proteínas que
entram no núcleo e atuam em fatores de transcrição.
O Ras•GTP age, indiretamente, sobre a proteína ERK
citosólica que, quando fosforilada, tem a capacidade de entrar no
núcleo da célula. Esta ERK tem a capacidade de fosforilar outra
proteína denominada ELK. Uma vez fosforilada, a ELK entra no
núcleo da célula e terá e função de atuar diretamente sobre o
gene da proteína Fos. Esta Fos, quando transcrita, compõe
(juntamente a proteína Jun, oriunda da cascata da Rac•GTP) o
fator de transcrição chamado de AP-1. Esta AP-1 se associa com
outros fatores de transcrição (NFAT e NF-κB, associados a Via
da PKCγ) para transcrever IL-2 (ver mais adiante: Fatores de
transcrição na ativação do LT).
VIA DA PLC NA ATIVAÇÃO DE LT
A proteína adaptadora LAT recruta proteínas citosólicas para suas redondezas no intuito de dar início a esta via
de ativação por meio da PLC. Inclusive esta, a PLCγ1, é recrutada na forma inativa, fosforilada (tanto pela LAT quanto
pela ZAP-70) e ativada.
Uma vez ativa, a PLCγ (como o próprio
nome já indica: fosfo-lipase C) quebra lipídios
PIP2 (bifosfato inositol) da própria membrana
plasmática, gerando como subprodutos o IP3
(trifosfatidilinositol) e o DAG (diacilglicerol).
 O IP3, depois de se dirigir ao citoplasma,
é responsável por ativar o retículo
endoplasmático celular e fazê-lo liberar
íons Ca
2+
, aumentando a concentração
desse íon no meio citosólico, importante
para a ativação da célula.
 O DAG é lipofílico, permanecendo na
membrana lipídica, para ativar a PKC. O
DAG é capaz de ativar a PKC quando se
liga ao Ca
2+
citoplasmático, o que
demonstra a importância da interação
dessas duas vias. Quando o PKC está
ativo, torna-se responsável pela
estimulação de outras vias (como as que
foram vistas previamente) que, em
conjunto, auxiliam na ativação do LT.
Esta via da PLC é de extrema importância para a síntese dos fatores de transcrição NFAT e NF-κB,
responsáveis por formarem um complexo com o AP-1 (que já foi estudado anteriormente) para a formação do fator de
transcrição da IL-2.
FATORES DE TRANSCRIÇÃO NA ATIVAÇAO DO LT
 Via AP-1: como vimos previamente, a AP-1 é produzida por meio da via das MAP-quinases.

64
 Via NF-κB: Existe uma proteína citosólica
inativa chamada de iNF-κB (κ=kappa), sendo
constituída de um tríade: o IκB (inibidor de
κB+NF-κB). Com a ação de uma PKC, que
fosforila o inibidor da κB, a NF-κB torna-se
capaz de se desprender de seu inibidor e se
tornar ativo. Dessa forma, o NF-κB é capaz de
atravessar a membrana nuclear e alcançar o
núcleo para também constituir (juntamente ao
AP-1) o fator de transcrição da IL-2,
responsável pela ativação efetiva do LT.
 Via NFAT: por esta via, há a formação do
NFAT, o terceiro fator de transcrição da IL-2. A
proteína citoplasmática NFAT encontra-se
inativa quando fosforilada. Com isso, ela deve
ser desfosforilada pela enzima calcineurina
(que é ativa quando associada ao complexo
Ca
2+
-Calmodulina) formando a NFAT ativa.
Esta é capaz de penetrar no núcleo do LT, se
unir ao AP-1 e ao NF-κB, para constituir o fator
de transcrição do IL-2. A maioria dos
medicamentos imunossupressores atua
inibindo esta via (inativando a ação
desfosforiladora da calcineurina).
OBS
2
: A tríade de transcrição da IL-2 é composta por: NF-κB + NFAT + AP-1 (Fos e Jun)

65
IMUNOLOGIA: VACINAS E SOROS
Os mecanismos de imunidade podem ser de dois tipos: (1) resistência natural (inata, ou seja, geneticamente
herdada – como por meio do leite materno ou placenta – e sua função protetora não é específica); (2) imunidade
adquirida (induzida e específica).
Porém, a imunidade pode ser naturalmente adquirida de duas formas: ativa e passiva. Na imunidade ativa, as
células do indivíduo são ativadas pelos microrganismos, ocorrendo proliferação de clones específicos de linfócitos T e B,
que são mantidos no organismo, durante anos, como células de memória. Na imunidade passiva, as células do
indivíduo não são ativadas, mas os produtos da ativação dos LB, ou seja, os anticorpos são recebidos prontos.
A aquisição da imunidade passiva ocorre apenas na fase inicial da vida, quando os anticorpos da classe IgG
passam pela placenta e os da classe IgA, pelo leite materno. A criança tem apenas capacidade de, ativamente, produzir
IgM (sendo que este não apresenta ainda capacidade de alterar seu isotipo).
Tendo em vista esses dois conceitos de imunidade ativa e passiva, podemos induzi-las de duas formas:
 Ativa, pelo uso de vacinas, que são formas modificadas, menos virulentas, do agente causador da infecção, o
que faz com que o nosso sistema imune, de maneira ativa, crie seu próprio mecanismo de defesa (como a
produção de células de memória para uma futura resposta mais veloz e eficaz);
 Passiva, pelo uso de soros ou imunoglobulinas, específicos ou não.
VACINAS
Por meio das vacinas, aplica-se o patógeno atenuado em um paciente sadio, o qual ativará seu sistema
imunológico, passando a produzir células de memória que vão prevenir uma futura infecção desse patógeno. Baseia-se,
portanto, em um mecanismo de prevenção.
As vacinas (cujo nome advém de vaccinia, o agente infeccioso da varíola bovina, que, quando é injectado no
organismo humano, proporciona imunidade à varíola no ser humano) são substâncias, como proteínas, toxinas, partes
de bactérias ou vírus, ou mesmo vírus e bactérias inteiros, atenuados ou mortos, que ao serem introduzidas no
organismo de um animal, suscitam uma reação do sistema imunológico semelhante à que ocorreria no caso de uma
infecção por um determinado agente patogênico, desencadeando a produção de anticorpos que acabam por tornar o
organismo imune ou, ao menos mais resitente, a esse agente (e às doenças por ele provocadas).
São, geralmente, produzidas a partir de agentes patogênicos (vírus ou bactérias), ou ainda de toxinas,
previamente enfraquecidos. Ao inserir no organismo esse tipo de substâncias, fazemos com que o corpo combata o
agente levando à estimulação a síntese de anticorpos, que protegem o nosso organismo, além de desenvolver a
chamada memória imunológica, tornando mais fácil o reconhecimento do agente patogênico em futuras infecções e
aumentando a eficiência do sistema imune em combatê-lo. Quando o corpo é atacado por algum agente patogénico o
organismo encontra-se protegido.
HISTÓRICO
 430 a.C.: o historiador Tucídides observou que as pessoas recuperadas da “praga de Atenas” (peste bubônica,
causada por Yersina pestis) ficavam protegidas de uma segunda infecção fatal.
 2 mil anos depois, no final do século XVII: a ideia da imunização artificial começou a se delinear, resultando
numa das maiores conquistas da imunologia: a vacina.
 1720 – Variolação: prevenção da varíola em indivíduos por meio do uso de secreções oriundas das pústulas de
pacientes acometidos pela doença, porém de maneira branda.
 1721: na Inglaterra, usava-se clinicamente a variolação pelo contato com o material proveniente de indivíduos
com uma forma mais branda da doença.
 1796: O médico inglês Edward Jenner, observando ordenhadeiras, após o contato com a varíola bovina
(cowpox-vacínia), ficavam protegidas da varíola humana (smallpox), iniciando uma prática que um século mais
tarde viria ser chamada vacinação, por Louis Pasteur. O criador da primeira vacina, contra a varíola, foi, de fato,
Edward Jenner. Em 1796 Jenner observou que as vacas tinham nas tetas feridas iguais às provocadas pela
varíola no corpo de humanos. Os animais tinham uma versão mais leve da doença, a varíola bovina. Ao observar
que as moças responsáveis pela ordenha, que comumente acabavam infectadas pela doença bovina, quando
expostas ao vírus humano tinham uma versão mais suave da doença, ele recolheu o líquido que saía destas
feridas e o passou em cima de arranhões que ele provocou no braço de um garoto. O menino teve um pouco de
febre e algumas lesões leves, tendo uma recuperação rápida.
 Os trabalhos de Pasteur apresentaram uma lógica similar à de Jenner, mas fundamentada em trabalho
laboratorial. Ele observou que bacilos da cólera aviária (Pasteurella septica) tornavam-se menos virulentos por
envelhecimento ou aumento de temperatura e induziam a uma resposta protetora diante de uma infecção

66
virulenta; baseado nessas observações, ele começou a cultivar diferentes agentes infecciosos atenuados com a
finalidade de produzir vacinas.
OBS
1
: Datas de Introdução das vacinas mais comuns: 1798 Varíola; 1885 Raiva; 1923 Difteria; 1927 Tuberculose; 1927
Tétano; 1935 Febre amarela; 1955 Polio injectavel (VIP); 1962 Polio oral (VAP); 1964 Sarampo; 1970 Rubéola; 1981
Hepatite B.
TIPOS DE VACINA
As primeiras vacinas produzidas por Jenner e Pasteur foram provenientes de microrganismos vivos
atenuados. Além dessas, há atualmente vacinas que utilizam microrganismos mortos ou inativados. Ambos os tipos
apresenta vantagens e desvantagens.
 Vacinas com microrganismos atenuados: podem ser produzidas por meio de diversas técnicas. Este tipo de
vacina é produzida com microrganismos de baixa virulência, indutores de reação cruzada (por meio de um vírus
que apresenta determinantes antigênicos semelhantes ao vírus que se deseja prevenir, o que leva à ativação de
clones de linfócitos T e B que propiciam uma reação cruzada). Ex: vacina contra febre tifoide; bem como podem
ser produzidas com microrganismos virulentos atenuados em cultura (consiste na atenuação do agente
infeccioso por passagens sucessivas em meios de cultura); Ex: BCG (vacina contra a tuberculose). Em resumo,
podemos destacar duas técnicas distintas:
o Método de Pasteur: o objetivo deste método seria atenuar em cultura para que haja a perda da
patogenicidade e a ativação do sistema imune, no intuito de evitar a infecção. A técnica se baseia no tipo
de agente a ser inoculado: (1) bactérias: passagens sucessivas do meio de cultura com o micro-organismo
por um longo período; (2) vírus: manutenção em células não-humanas, fazendo com que ele perca a sua
patogenicidade.
o Método de Jenner (reação cruzada): uso de micro-organismos de espécies diferentes (e
preferencialmente, não patogênica) que compartilham determinantes antigênicos dos patogênicos, o que
gera uma reação cruzada no organismo que, ao mesmo tempo que fabrica anticorpos para lutar contra um
peptídeo não patogênico, produz meios de defesa contra peptídeos semelhantes, mas patogênicos. Ex de
vacinas virais: sarampo, rubéola, caxumba, poliomielite, febre amarela. Ex de vacinas bacterianas:
tuberculose.
 Vacinas produzidas com peptídeos sintéticos: por meio da identificação e isolamento dos determinantes
antigênicos de um agente infeccioso, fazendo uso da tecnologia do DNA recombinante, tem-se propiciado que
peptídeos sintéticos sejam produzidos em grande quantidade. Para que um peptídeo sintético seja produzido, o
seu gene precisa ser clonado e inserido em células de inseto ou bactérias para que estas secretem grande
quantidade desses antígenos. Esses peptídeos sintéticos são, em geral, compostos de 10 a 20 aminoácidos e
quando são inoculados, se não forem degradados totalmente dentro das APCs, é muito pouco provável que um

67
número suficiente de moléculas se acople diretamente a molécula do MHC-II. Para superar este problema, os
peptídeos são associados a moléculas carreadoras proteicas (lipossomos) e administrados com adjuvantes
(como citocinas), que aumentam a resposta inflamatória por estimular o sistema imune.
 Vacinas de DNA recombinantes inserido em vetores de baixa virulência: os genes indutores da expressão
de peptídeos antigênicos devem ser reconhecidos e clonados. Esses genes são então introduzidos em
microrganismos de baixa virulência natural, como o BCG e o vírus da vacina. Esses microrganismos nos quais o
gene é introduzido são chamados de quiméricos, pois expressam determinantes antigênicos não normalmente
presentes em sua estrutura. Os microrganismos quiméricos são inoculados e fagocitados, processados e
apresentados pelas moléculas de MHC. Dessa forma, esse tipo de vacina reproduz vias naturais de infecção e
propiciam que as respostas celulares (MHC-I apresentam aos LT citotóxicos) e humorais (MHC-II apresentam
aos LT auxiliares).
 Vacinas baseadas em toxoides (vacinas com antígenos purificados): as toxinas também podem ser
inativadas tornando-se formas atóxicas (perde sua antigenicidade, mas ainda preserva sua imunogenicidade)
denominadas toxoides ou anatoxinas, como no caso das vacinas antitetânica e antidiftérica. Faz-se uso das
toxinas inativas de microrganismos patogênicos cujo mecanismo de patogenicidade se dá por essas toxinas. E
esta forma como é elaborada, faz com que o organismo crie mecanismos imunes para atenuar estas toxinas. Ex:
vacina contra difteria e tétano.
 Vacinas de DNA: faz-se uso de plasmídeos contendo cDNA codificando proteínas importantes na indução à
imunidade. Genes de citocinas e de moléculas co-estimuladoras podem ser associados ao DNA, aumentando a
resposta imune.
 Vacinas com microrganismos inativados: microrganismos podem ser inativados pelo calor, por agentes
químicos (formaldeído, fenol) ou pela radiação. Mesmo com o microrganismo atenuado, seus determinantes
antigênicos continuam capaz de desencadear uma resposta imune. Ex de vacinas virais: poliomielite, raiva,
hepatite A, influenza.
VANTAGENS E DESVANTAGENS
 Microsganismos vivos atenuados:
o Vantagens: são administrados por meio de
uma única e forte dose (mas, dependendo do
paciente, pode haver a necessidade de novas
doses); ativam uma resposta imune tanto
humoral quanto a celular.
o Desvantagens: pode haver reações
Inflamatórias locais e sistêmicas; pode haver
mutação do micro-organismo e este se tornar
mais virulento.
o Ex: BCG; VORH; VOP; Febre amarela; Tríplice
viral; Tetra viral.
 Microsganismos Inativados
o Vantagens: por desencadear uma fraca
resposta imune humoral e celular, é
praticamente ausente a incidências de reações
inflamatórias.
o Desvantagens: necessidade maior de repetição
de doses.
o Ex: Hepatite B; Pentavalente (DTP-HiB-
Hepatite B); Pnm-10; MnC; VIP; Hepatite A;
HPV.
FATORES IMPORTANTES NA ADMINISTRAÇÃO DA VACINA
 Doses da vacina: dependendo de como a vacina foi produzida e de sua capacidade de produzir respostas
imunes, a vacina pode ser administrada em uma única dose ou em doses reforçadas. Uma única dose de vacina
é suficiente no caso de microrganismos vivos atenuados. Já no caso da administração de poliovíruos, caso
ocorra infecção enteroviral intercorrente ou a administração de três tipos de vírus, devem ser repetidas as
imunizações, pela redução na atividade da vacina. Em relação ao intervalo entre a primeira e as doses de
reforço, este depende tanto de considerações teóricas quanto de observações clínicas.
 Vias de administração: quando os antígenos presentes na vacina são vivos atenuados e a infecção natural
ocorre pela mucosa, estes podem ser administrados pela via oral. As vacinas com vírus e bactérias que
infectam as vias respiratórias podem ser administradas via intranasal ou por aerossol, estimulando o sistema
imune das mucosas das vias aéreas. As vacinas com adjuvantes, como o hidróxido de alumínio, devem ser
administradas por via intramuscular profunda (de preferência, na porção anterolateral da parte superior da
coxa) e não pela via subcutânea, porque podem causar necrose tecidual.
 Adjuvantes: são formulações diversas que permitem a liberação lenta dos antígenos, o que propicia maior
migração celular e resposta imune mais eficiente. Alguns tipos de adjuvantes também apresentam a capacidade
de ativar os macrófagos induzindo à produção de citocinas pró-inflamatórias, o que aumenta a resposta imune.
Entre os adjuvantes de depósito usa-se hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio, sulfatos duplos de potássio e

68
de alumínio (alúmen), fosfato de cálcio e tartaratos de alumínio e de potássio. O complexo formado entre a
adjuvante+antígeno apresenta as seguintes funções:
 Fazer com que o antígeno seja liberado de forma lenta e, quanto mais tempo o antígeno permanece
exposto ao organismo, favorecendo uma efetiva resposta imune.
 Ativa macrófagos;
 Induz citocinas pró-inflamatórias
 Resposta Imune mais eficiente
 Estado de saúde do paciente: a ocorrência de efeitos adversos após a administração de vacinas é muito rara
na maioria das pessoas com sistema imune saudável. Podem ocorrer problemas no caso de reações alérgicas a
componentes antigênicos, os adjuvantes e conservantes, a proteínas da gema de ovo (sarampo, caxumba,
influenza e febre amarela) ou aos antibióticos presentes nas vacinas. Como efeitos adversos mais comuns,
relatam-se:
 Reações alérgicas com componentes da vacina (conservantes, adjuvantes, antibióticos)
 DPT: febre, irritabilidade, edema, dor local
 SABIN: paralisia (quando o antígeno sofre mutação: forma avirulenta  forma virulenta)
DIFICULDADE DA PRODUÇAO DE NOVAS VACINAS
 Existência de reservatórios animais: o fato de um microrganismo apresentar como reservatório natural um
animal, dificulta bastante a produção de vacinas;
 Alta infectividade;
 Complexos ciclos de vida do micro-organismo;
 Variabilidade Antigênica: quanto maior o número de determinantes antigênicos, maior a dificuldade na produção.
 Custo financeiro
SORO
O soro é uma forma de imunização passiva de efeito rápido, em que se administra diretamente o anticorpo ao
paciente doente no intuito de inativar o patógeno, obtendo como resultado a recuperação da infecção. Baseia-se,
portanto, em um mecanismo de tratamento.
A imunização passiva é usada em casos de imunodeficiências primárias de linfócitos B, e quando o paciente
apresenta quadro de infecção por não ter sido vacinado.
Esse tipo de imunização pode ser realizado com imunoglobulina humana normal (gamaglobulina normal ou
comercial), com imunoglobulinas humanas específicas e com soros específicos. As imunoglobulinas podem ser
administradas por via intramuscular ou endovenosa.
IMUNOGLOBULINAS
A imunoglobulina humana normal (IHN) é obtida de plasma de doadores de sangue em geral. A tecnologia
empregada para a purificação das Ig propicia a precipitação de IgG, que consiste em 85% das imunoglobulinas; as

69
concentrações menores são de IgM (10%) e de IgA (5%). A via de escolha é intramuscular ou endovenosa e a
concentração de imunoglobulinas depende da qualidade do doador. Os inconvenientes da administração são: dor no
local, mal-estar, febre, reações anafiláticas. Esse tipo de imunoglobulina pode ser usado na profilaxia da hepatite A e B,
rubéola, sarampo, varicela.
As imunoglobulinas específicas são obtidas de plasma de doadores selecionados: pessoas submetidas
recentemente à vacinação contra determinado microrganismo ou convalescentes da doença que se quer evitar. Faz uso
da Técnica de Purificação e purificação Ig específica e escolha da via intramuscular ou endovenosa. Esse tipo de
imunoglobulina é usado nos casos de Hepatite B, raiva, tétano, varicela.
SOROS ESPECÍFICOS
Os soros utilizados de forma terapêutica na espécie humana são produzidos, na maior parte das vezes, em
cavalos e por isso são soros heterólogos. Esses soros, por apresentarem moléculas diferentes em relação às
humanas, podem induzir à resposta imune e causar choque anafilático ou hipersensibilidade do complexo imune em
casos de administrações consecutivas.
A técnica utilizada é a transferência do soro (pool de anticorpos) para um animal de outra espécie (como de um
cavalo para o homem), sendo tratados previamente com enzimas proteolíticas.
 Desvantagens: Choque Anafilático, Imunocomplexos (inflamação).
 Uso: Antidiftérica, antirrábica, antitetânica.

70
IMUNOLOGIA: TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
Entende-se por tolerância imunológica o fenômeno pelo qual o organismo é capaz de reconhecer determinados
antígenos, porém não desencadeia uma resposta imunológica, sendo esta tolerância induzida pela exposição prévia a
este antígeno.
De um modo geral, indivíduos que não desempenhem bem este mecanismo de tolerância, desenvolvem certas
patologias designadas em conjunto como doenças autoimunes.
Quando um linfócito específico encontra os antígenos, o linfócito pode ser ativado iniciando uma resposta
imunológica contra este antígeno ou essas células podem ficar inativas ou ser eliminadas por um processo de tolerância
imunológica. As células que respondem aos antígenos se ativam e proliferam-se no intuito de debelar o mesmo. Já os
antígenos tolerogênicos podem induzir uma não-resposta a esse antígeno funcional (anergia: a célula não foi sinalizada
e não responde imunologicamente) ou causar morte dos linfócitos específicos por apoptose, tornando estas células
incapazes de responder contra este antígeno (tolerância). Alguns antígenos evocam a não-resposta (ignorância), mas os
linfócitos são capazes de responder a um subsequente encontro com o antígeno.
Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos, ou antígenos
tolerogênicos, para distingui-los dos imunógenos, que desencadeiam uma resposta imunológica. A tolerância aos
antígenos próprios, também chamada de auto-tolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imune normal.
OBS: Um mesmo antígeno pode induzir uma resposta imune e um processo de tolerância. A albumina do ovo, por
exemplo, ao ser administrada em vias diferentes, pode gerar ou não resposta imunológica. Experiências baseadas neste
fato mostram conclusões que indicam que há fatores que favorecem uma resposta imune assim como há aqueles que
favorecem um processo de tolerância, independente do antígeno. Um dos fatores é a própria via de administração: a via
subcutânea e a intra-dérmica favorecem a uma resposta imune; já a via endovenosa e oral favorecem a uma tolerância
imunológica.
IMPORTÂNCIA DA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
O objetivo da tolerância imunológica é manter o sistema imune em homesotasia ou equilíbrio: não é viável que
este responda demasiadamente assim como é maléfico a não-resposta deste sistema contra agentes invasores. As
células responsáveis por regular esta intolerância são os chamados linfócitos T reguladores (LTr CD4CD25+, que se
origina da mesma maneira dos LT CD4 e LT CD8). Além destas células, outros mecanismos são importantes por manter
um equilíbrio no processo de tolerância: a seleção negativa do timo (tolerância central) e a inativação periférica.
A tolerância imunológica é importante por várias razões:
 Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos (antígenos próprios). Este mecanismo é conhecido como
auto-tolerância. Os mecanismos moleculares que geram a genética do receptor funcional do antígeno para
inúmeras sequências dos microrganismos são feitos de forma aleatória, não sendo influenciados pelos antígenos
não-próprios ou próprios de cada indivíduo. Isso resulta em diferentes clones de linfócitos imaturos que
expressam um receptor capaz de reconhecer vários antígenos exógenos e também antígenos próprios.
Linfócitos de um indivíduo podem ter acesso livre a muitos antígenos próprios e, mesmo assim, não montam
uma resposta imune contra os mesmos. Isto ocorre devido à tolerância ao próprio, que é induzida pelo
reconhecimento dos antígenos próprios pelos linfócitos específicos sob condições especiais. A falha da
tolerância contra o próprio resulta em uma reação imune contra os próprios antígenos. Esse tipo de reação é
chamado de autoimunidade, e as doenças que ela pode causar são conhecidas como doenças autoimunes.
 Antígenos exógenos podem ser administrados por vias que inibem a resposta imune pela indução de tolerância
em linfócitos específicos.
 A indução de tolerância imunológica pode ser explorada em abordagens terapêuticas para prevenir uma reposta
imunológica indesejável (como a prevenção da rejeição de órgãos transplantados; para o tratamento de
doenças alérgicas; e para a prevenção de doenças autoimunes).
CONDIÇÕES QUE FAVORECEM A TOLERÂNCIA
Diversas características dos antígenos proteicos determinam se esses antígenos deverão induzir a ativação ou a
tolerância da célula T. Alguns antígenos próprios estão presentes em altas concentrações nos órgãos linfoides primários,
e estes antígenos podem induzir tolerância central ou desenvolve células T regulatórias. Na periferia, os antígenos
próprios são normalmente expostos ao sistema imune sem provocar inflamação nem imunidade inata.
A tabela a seguir mostra alguns exemplos de condições que podem favorecer ou não a tolerância ou a resposta
imune:

71
Fator Resposta imune Tolerância
Quantidade Doses ótimas que variam para os
diferentes antígenos
Altas doses
Persistência Vida curta (eliminada pela reposta
imune)
Prolongada (a estimulação repetida da
célula T induz a apoptose)
Porta de entrada; localização Via subcutânea, intradémica, ausência
de órgãos linfoides primários
Endovenosa e via oral; presença nos
órgãos linfoides primários
Presença de adjuvantes Sim. Antígenos com adjuvantes:
estimulam as células T auxiliares
Não. Antígenos sem adjuvantes: não-
imunogênicos ou tolerogênicos.
Propriedades das células
apresentadoras de antígenos
Altos níveis de co-estimuladores Baixos níveis de co-estimuladores e de
citocinas
Imunocompetência do animal Desenvolvida Incipiente
CARACTERÍSTICAS GERAIS E MECANISMO DA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
Existem diversas características da tolerância ao próprio nas populações de linfócitos T e B, e algumas destas
são também características da tolerância aos antígenos não-próprios.
 A tolerância é imunologicamente específica e resultante do reconhecimento ao antígeno por linfócitos
específicos. Suporemos que um animal adulto de uma linhagem A rejeita um enxerto de pele de um
camundongo alogênico de uma linhagem B por diferir do animal A no complexo principal de histocompatibilidade
(MHC). Se durante a sua fase neonatal, o camundongo A recebesse linfócitos do camundongo B, essas células
não seriam rejeitadas (porque o camundongo neonato é imunodeficiente), e um pequeno número delas
permanecera vivo indefinidamente nos animais recipientes (no caso, o animal A). A linhagem A passará a não
rejeitar o enxerto da linhagem B quando se tornarem adultos. No entanto, a linhagem A rejeitará qualquer
enxerto de pele de todas as linhagens de camundongo que tenham MHC diferentes da linhagem B. Assim, a
tolerância aos enxertos é imunologicamente específica.
OBS²: Tolerância aos transplantes e tecidos (Peter Medawar, 1950)
 A tolerância ao próprio pode ser induzida nos órgãos linfoides primários como consequência de uma reação de
linfócitos imaturos que reconhecem aos antígenos próprios, chamada de tolerância central, ou nos sítios
periféricos como resultado de uma reação de linfócitos maduros que podem encontrar os antígenos próprios sob
condições especiais, chamada de tolerância periférica. Esse é o mecanismo responsável pela eliminação dos
linfócitos auto-reativos, do repertório de linfócitos maduros, que podem causar auto-reatividade através da
discriminação do próprio e não-próprio.
 A tolerância central (auto-tolerância) ocorre porque, durante a maturação nos órgãos linfoides primários, todos
os linfócitos passam por um estágio em que o encontro com o antígeno induz preferencialmente a tolerância em
vez da ativação. O confinamento anatômico dos linfócitos T e B no timo e na medula óssea, respectivamente, é
o estágio crucial para a maturação destas células com relação à tolerância. Geralmente, apenas antígenos
próprios estão presentes nestes sítios em altas concentrações (uma vez que os antígenos exógenos são
diretamente encaminhados para órgãos linfoides secundários). Dessa maneira, os linfócitos imaturos são
obrigados a encontrar apenas antígenos próprios cujos receptores que reconhecem estes antígenos são

72
automaticamente eliminados. Este processo é chamado de seleção negativa. Alguns linfócitos T que encontram
antígenos próprios no timo podem, eventualmente, se diferenciar em células regulatórias, com a função de inibir
a resposta imune.
 A tolerância periférica é induzida quando linfócitos maduros reconhecem os antígenos sem o nível adequado de
co-estimulação que são necessários para a ativação ou é resultado de persistente e repetida estimulação pelos
antígenos próprios nos tecidos periféricos.
 Os principais mecanismos da tolerância de linfócitos são: indução de morte celular por apoptose, chamada
eliminação clonal (deleção); inativação funcional sem a morte da célula, chamada de anergia; e a supressão
da ativação e função efetora dos linfócitos por linfócitos regulatórios.
 Alguns antígenos próprios podem ser ignorados pelo sistema imune, assim os linfócitos que encontram o
antígeno próprio falham em responder; mas continuam viáveis e funcionais.
TIPOS E MECANISMOS DE TOLERÂNCIA
Os linfócitos T e B, como já vimos, participam avidamente de mecanismos de tolerância. Os tipos de tolerância
que os linfócitos serão submetidos são: (1) tolerância central (que acontece nos órgãos linfoides primários), (2) e
tolerância periférica (que ocorre nos órgãos linfoides secundários).
 Tolerância central dos linfócitos T: o mecanismo acontece no timo e as células T imaturas que reconhecem
antígenos com alta avidez sofrem deleção clonal (apoptose).
 Tolerância periférica dos linfócitos T: mecanismo que acontece nos órgãos linfoides secundários pelo qual as
células T maduras que eventualmente reconheçam antígenos próprios, tornam-se incapazes de responder
contra esses antígenos por meio de quatro mecanismos de inativação: deleção clonal, anergia clonal,
regulação e ignorância clonal.
 Tolerância central dos linfócitos B: o mecanismo acontece na medula óssea e as células B imaturas que
reconhecem antígenos próprios com alta avidez sofrem deleção clonal, anergia clonal e a chamada edição de
receptor.
 Tolerância periférica dos linfócitos B: mecanismo que acontece nos órgãos linfoides secundários pelo qual os
linfócitos B que eventualmente reconheceram antígenos próprios são inativados pelos seguintes mecanismos:
deleção clonal e anergia clonal.
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T
A indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é um mecanismo efetivo para prevenir a resposta imune
contra os antígenos proteicos, uma vez que os linfócitos auxiliares são indutores necessários para a resposta às
proteínas, tanto na resposta imune celular quanto na humoral. Muito pouco se sabe sobre a tolerância em células T
CD8+. Segue agora, uma revisão literária acerca dos mecanismos pelos quais os linfócitos T tornam-se tolerantes.
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T
A tolerância central das células T é a capacidade de um LT Imaturo (do timo) sofrer deleção clonal quando
reconhece antígenos neste órgão por meio da chamada seleção negativa.
Este mecanismo ocorre no órgão linfoide primário onde as células T são amadurecidas, o timo. Os linfócitos que
reconhecem antígenos próprios (presentes em altas concentrações neste órgão) são eliminadas por meio da seleção
negativa. No timo, há uma alta concentração de proteínas do próprio e baixas concentrações de proteínas estranhas,
concentração ideal para um amadurecimento eficaz de linfócitos T.
Os dois principais fatores que determinam se um antígeno próprio em particular irá induzir a seleção negativa
nos timócitos auto-reativos são a concentração do auto-antígeno no timo e a afinidade dos receptores das células T
(TCR) dos timócitos que reconhecem esse auto-antígeno. As proteínas próprias são processadas e apresentadas em
associação às moléculas do MHC no timo pelas células apresentadoras de antígenos (APCs). Se timócitos duplo-
positivos com receptores que tenham alta afinidade encontrarem o auto-antígeno no timo, o resultado é a morte celular
por apoptose (deleção clonal).
Esses processos afetam tanto células T restritas ao MHC da classe I como da classe II e, sendo assim, têm
grande importância para a tolerância nas populações de linfócitos T CD8
+
e T CD4
+
.
A seleção negativa dos timócitos é responsável pelo fato de o repertório das células T maduras, que deixam o
timo e vão popular os órgãos linfoides periféricos, não responder aos antígenos próprios que estão em altas
concentrações no timo.
OBS
3
: A hipótese que determina que a autoimunidade é resultado de uma falha nos processos de seleção negativa no
timo tem muita credibilidade. No entanto, poucas evidências suportam esta hipótese em seres humanos. De fato, na
possibilidade de a tolerância central falhar, os mecanismos de tolerância periférica garantiriam a manutenção da não-
resposta aos auto-antígenos.

73
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T
A tolerância periférica é o mecanismo pelo qual as células T maduras que caem na circulação, ao reconhecerem
antígenos próprios na periferia, se tornam incapazes de responder a esses antígenos. Os mecanismos de tolerância
periférica são responsáveis pela tolerância periférica aos antígenos próprios dos tecidos que não foram encontrados em
altas concentrações no timo. Os mesmos mecanismos podem estar envolvidos na tolerância aos antígenos estranhos.
A tolerância periférica é devida a anergia, deleção clonal ou supressão das células T.
 Anergia induzida pelo reconhecimento do antígeno sem co-estimulação adequada: anergia significa a
incapacidade de reagir contra um antígeno. Se as células T CD4+ reconhecerem antígenos peptídicos
apresentados pelas APCs que são deficientes em co-estimuladores, as células T sobrevivem, mas tornam-se
incapazes de responder ao antígeno, mesmo se mais tarde eles forem apresentados por APCs complementares.
Este tipo de não-resposta é denominado anegia clonal.
 A anergia pode acontecer por uma insuficiência no 2º sinal (mediante os co-estimuladores): quando a
APC não apresenta um número adequado de co-estimuladores (trazendo ineficácia no chamado sinal 2)
ou apresenta ligado a eles moléculas inibidoras, como é o caso da CTLA-4 (ver OBS
5
), as células T
anérgicas deixam de produzir o seu fator de crescimento, a IL-2, e aproliferar em resposta ao antígeno.
Nos clones de células que se tornaram anérgicas, a ligação cruzada com o TCR deixa de desencadear
vias de transdução de sinais que induzem a ativação das enzimas JNK e ERK (envolvidas na geração
do fator de transcrição AP-1) da cascata de ativação do linfócito T (o qual libera, após ativado, IL-2).
 Outro mecanismo da anergia é uma insuficiência no 1º sinal (entre o MHC-peptídeio-TCR): acontece
quando o peptídeo que é apresentado está alterado (antígeno ou peptídeo mutado). Quando o linfócito T
sofre uma nova reestimulação com peptídeo nativo, gera uma falta de resposta ao mesmo (anergia).
OBS
4
: A anergia pode ser também induzida nas células T pela administração de atígenos não-próprios, de tal modo que
resulte em reconhecimento do antígeno sem co-estimulação. Se o antígeno for administrado por via subcutânea com
adjuvantes (forma imunogênica), as células T antígeno-específicas proliferam nos linfonodos regionais, diferenciam-se
em células efetoras e migram para os folículos linfoides, nos quais ocorrem as interações entre as células T e B. Por
outro lado, se uma grande dose do antígeno for administrada na forma aquosa, sem adjuvantes (forma tolerogênica), as
células T antígeno-específicas permanecem viáveis, porém com capacidade muito reduzida para proliferarem,
diferenciarem ou migrarem para os folículos.
OBS
5
: A anergia pode ser induzida quando as
células T usam receptores inibidores como a
CTLA-4 nas ligações com o co-estimulador B7
(que normalmente, se liga ao co-estimulador
CD-28 dos linfócitos para realizar o sinal 2),
durante o processo de reconhecimento do
antígeno. O CTLA-4 é uma molécula linfocitária
que se liga ao co-estimulador B7 das APCs,
modulando a co-estimulação do linfócito T.
Animais com supressão da CTLA-4 manifestam
ativação descontrolada de linfócitos e
infiltrados linfocitários auto-reativos em vários
órgãos, sugerindo uma auto-imunidade
sistêmica fatal. Em outras palavras, a
eliminação desse único mecanismo de controle
resulta em uma grave doença mediada por
células T. Esses achados indicam que, em
animais normais, a CTLA-4 deve funcionar
continuamente para manter as células T em
ordem. Não se sabe ainda os fatores que
determinam por que, sob algumas condições,
as células T reconhecem as moléculas B7 com
a ativação do receptor CD28 para induzir respostas imunes e, em outras ocasiões, as células T reconhecem as mesmas
moléculas B7 com receptor inibidor CTLA-4 para induzir a tolerância.
OBS
6
: Na realização de transplantes, é importante induzir a tolerância, para que não haja rejeição. Hoje em dia, já
existem moléculas sintéticas que apresentam estrutura molecular muito semelhante ao CTLA-4 (ou mesmo moléculas
que se ligam e ativam a CTLA-4), no intuito de promover a tolerância.

74
OBS
7
: Papel dos co-estimuladores B7 na
ativação e anergia da célula T. A ativação da
célula T requer o reconhecimento do antígeno e
a interação CD28 das células T com as
moléculas B7 das APCs (parte A da figura a
baixo). O pré-tratamento das células T com
vesículas lipídicas que exibem o antígeno mas
carecem de B7 (B), ou com APCs que são
tratados para destruir os co-estimuladores (C),
resulta em anergia da célula T e a falta de
resposta ao antígeno apresentado por APCs
normais. Proporcionando um sinal co-
estimulador por outra célula acessória (D) ou
por um anti-CD28 (E), impede-se a indução de
anergia. Esses experimentos foram feitos com
clones de células T especificas para
determinados peptídeos.
 Eliminação (deleção) de células T por morte celular induzida por ativação: a estimulação repetida dos
linfócitos T (por uma grande produção de IL-2, por exemplo) por antígenos resulta na morte das células ativadas
por um processo de apoptose (deleção). Este mecanismo de morte celular regulada é chamada de morte
celular induzida por ativação.
Ela é induzida quando um
grande número de células T
recentemente ativadas é
reativado por antígenos ou por
agentes similares aos antígenos.
A morte celular induzida por
ativação é uma forma de
apoptose produzida pelos sinais
originados dos receptores de
morte da membrana. Nas células
T CD4+ a repetida ativação com
o antígeno leva à co-expressão
de duas moléculas, a molécula
Fas (CD95), que é um receptor
indutor de morte celular, e o seu
ligante Fas L. Quando as células
T são ativadas repetidamente, o FasL é expresso na superfície celular e liga-se ao Fas da superfície da mesma
ou das células T adjacentes. Isso ativa uma cascata de proteases de proteínas intracelulares, chamadas
caspases, que levam à morte das células por apoptose. As células apoptóticas são rapidamente envolvidas
pelos fagócitos e não induzem a inflamação (diferentemente da necrose).
As altas concentrações do fator de crescimento de linfócitos IL-2 aumentam a sensibilidade das células
estimuladas pelo antígeno para a apoptose mediada pelo Fas. Uma via diferente de apoptose é acionada pela
ausência dos estímulos imprescindíveis para a sobrevivência celular, como os antígenos e os fatores de
crescimento.

75
OBS
8
: O termo morte celular induzida pela ativação é usado também para descrever a apoptose resultante da
estimulação de células T pelo antígeno na ausência da imunidade inata ou de co-estimulação. Nessa situação, a morte
celular se dá pela via mitocondrial (proteínas mitocondriais pró-apoptóticas) e é independente da participação de
receptores de morte.
OBS
9
: A apoptose pode se dar por vias diferentes:
 Apoptose mediada por Fas (via apoptótica extrínseca ou ativa): Esta via foi descrita anteriormente ao se
relacionar a expressão de Fas e FasL por meio da IL-2. O Fas e o FasL (presentes na membrana de um mesmo
linfócito T ou de dois linfócitos T diferentes), expressos por indução das altas concentrações de IL-2, se ligam e
desencadeiam reações intracelulares que culminam na morte celular ativa: ao se ligarem, o Fas ativa um
domínio intracelular denominado domínio de morte do Fas, que por sua vez, recruta uma proteína adaptadora
citoplasmática denominada FADD (domínio de morte associado ao Fas) que, quando ativado, recruta um
domínio proteico denominado domínio de morte associado ao FasFADD). Quando o FADD se liga ao domínio de
morte do Fas e se torna ativo, ele é capaz de ativar proteínas catalíticas das caspases (sendo a caspase-8 a
primeira delas). As caspases são enzimas intracelulares que existem na forma inativa até serem induzidas pela
cascata do Fas. Após ativado a caspase-8, se inicia uma cascata de ativação que culmina em lise do DNA,
alterando o maquinário biológico da célula, culminando em sua morte. Esta é a via que acontece no processo de
tolerância.
 Apoptose mediada pelo citocromo C (apoptose intrínseca ou apoptose passiva): é o tipo de apoptose que
acontece pós-processo inflamatório ou em processos fisiológicos (como a separação dos raios digitais para a
formação dos dedos na vida embrionária). Esta via não acontece, por exemplo, na tolerância. Em determinadas
situações, as membranas celulares tornam-se mais permeáveis, inclusive a própria membrana da mitocôndria.
Acontece que dentro da mitocôndria, além de várias enzimas metabólicas, encontramos uma proteína chamada
citocromo c (que participa ativamente da fosforilação oxidativa), presente nas cristas mitocondriais, que não
pode deixar a mitocôndria. Por alterações da permeabilidade celular, o citocromo pode deixar o seu ambiente
mitocondrial interno e alcançar o citoplasma. Neste nível, o citocromo c se liga a uma proteína denominada Apaf-
1 e, junto dela, passa a ativar proteínas envolvidas com a cascata de ativação das caspases (sendo a caspase-9
a primeira desta via). E por fim, estas enzimas atacam o material genético da célula, induzindo a morte celular.
 Tolerância induzida por linfócitos T reguladores (LTreg): algumas respostas imunes são inibidas por células
capazes de bloquear a ativação e a função dos linfócitos T efetores. Estas células inibitórias são chamadas de
células T reguladoras. Assim como temos respostas Th1 (para microrganismos intracelulares) e Th2 (para
helmintos e alérgenos), tem-se uma resposta reguladora capaz de regular todos os outros tipos de resposta
imune, impedindo o efeito lesivo das mesmas contra o organismo. As células regulatórias podem ser geradas
mediante o reconhecimento de antígenos próprios no timo ou nos órgãos linfoides periféricos.
Como foi descrito, os LTreg são responsáveis por mediar e regular as respostas imunes, daí a sua ação
tolerante, evitando alguns tipos de resposta imune. Alguns estudos indicam que a ação supressora dessas
células está ligada à secreção de citocinas imunossupressoras, como IL-10 e TGF-β. A TGF-β inibe a
proliferação de células T e B. A IL-10, que é produzida por algumas células T auxiliares (e outras células), inibe a

76
ativação de macrófagos e é antagonista do principal fator de ativação de macrófagos, o IFN-γ. Assim, células T
que secretam citocinas inibidoras podem suprimir a resposta de outras células.
Os mecanismos que postulam que as células Treg podem inibir uma típica resposta Th1 estão apresentados.
Neste tipo de resposta, uma APC apresenta o antígeno às células T e secreta a citocina IL-12, que por sua vez,
estimula a diferenciação das células T em Th1 efetoras. As células Th1 produzem IFN-γ, que ativa os
macrófagos na fase efetoras da resposta. Células T reguladoras podem inibir a ativação de células T por
mecanismos ainda não definidos, que dependem de contato entre as células regulatórias e as APCs ou as
células ativadas. Algumas células Treg podem secretar citocinas imunossupressoras, como IL-10 (que inibe a
função das APCs e a ativação dos macrófagos) e TGF-β (que inibe a proliferação das células T e também a
ativação dos macrófagos).
 Ignorância clonal: consiste na incapacidade dos LT em reconhecer antígenos sem que se tornem anérgicos.
OBS
10
: Tolerância periférica em Linfócitos T CD8+: grande parte do conhecimento sobre a tolerância das células T
periféricas é limitada ao T CD4+, e muito pouco se sabe acerca dos mecanismos de tolerância de células T CD8+
maduras. É possível que, se as células T CD8+ reconhecerem os peptídeos associados ao MHC de classe I sem co-
estimulação ou sem a participação da célula T auxiliar, elas se tornem anérgicas. O papel do CTLA-4 na indução de
anergia nas células T CD8+ não está bem estabelecido. A apoptose destas células, quando expostas a altas
concentrações de antígenos, não envolve o receptor de morte Fas.
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B
A tolerância nos linfócitos B é necessária para manter a não-resposta aos antígenos próprios timo-
independentes, como os polissacarídios e os lipídios. A tolerância da célula B pode também exercer um papel na
prevenção das respostas de anticorpo aos antígenos proteicos.
No mecanismo de tolerância periférica do linfócito B, acontece da mesma maneira do linfócito T: por deleção
(apoptose) e anergia clonal. Já na tolerância central, há um evento diferente: o chamado edição de receptor e ainda a
anergia central (que também, não acontecia no LT, apenas anergia periférica).
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS B
Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade na medula óssea são
eliminados ou mudam a sua especificidade. Tal como ocorre com as células T, os fatores que determinam se as células
B imaturas deverão ser selecionadas negativamente ou não são a natureza e a concentração do antígeno próprio da
medula óssea e a afinidade dos receptores da célula B para o antígeno.
Portanto, quando um linfócito B imaturo reconhece e responde contra um antígeno próprio ainda na medula
óssea, ela pode ser induzida aos seguintes mecanismos: apoptose, anergia ou edição do receptor.
 Morte por apoptose: acontece da mesma maneira do LT. O principal mecanismo de tolerância central das
células B, que encontram antígenos próprios multivalentes, como as proteínas de membrana, é a morte por
apoptose. Isso é semelhante ao mecanismo de seleção negativa das células T imaturas no timo.
 Anergia: o mecanismo de anergia dos LB é praticamente igual ao mecanismo de anergia periférica do LT.
 Edição de receptor: as células B que, na medula óssea, encontram antígenos próprios podem também
responder a esses antígenos pela reativação dos seus genes RAG1 e RAG2 e expressando uma nova cadeia
leve de Ig, desta forma adquirindo uma nova especificidade, com uma conformação molecular diferente. Desta
maneira, ao invés de apresentar aquele formato que reconhecia proteínas do próprio, depois dessa edição, o LB
expressará apenas Igs que não reconhecem espacialmente estas proteínas. Este processo é um mecanismo
potencial para as células B auto-reativas perderem sua reatividade e sobreviverem.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B
Os linfócitos B maduros, que reconhecem antígenos próprios nos tecidos periféricos na ausência de células T
auxiliares específicas, podem se tornar funcionalmente sem resposta ou são excluídos dos folículos linfoides.
O principal destino dessas células B auto-reativas é o de anergia funcional de longa vida, resultando na
incapacidade de responder aos antígenos. Se a célula B anérgica encontra qualquer célula T auxiliar antígeno-
específico, esta célula B pode ser destruída pelo FasL presente nas células T, que ativa o Fas nas células B.
Além de todos estes mecanismos de inativação, as células B que encontram antígenos próprios na periferia
perdem também a sua capacidade de migrar para os tecidos linfoides e, deste modo, de serem ativadas para produzir
anticorpos contra antígeno próprio. Um mecanismo provável de exclusão folicular de células B que receberam um sinal
parcial do antígeno, e que não são capazes de se tornarem completamente ativas, diminui a expressão do receptor de
quimiocina (CXCR5) que normalmente leva células B imaturas para os folículos. Este CXCR5 é um marcador
expressado na membrana do linfócito que, funcionando como um cartão de entrada, permite a entrada do LB no folículo
do linfonodo. Se ele não expressar, é muito comum o LB não adentrar no linfonodo. Deste modo, por não obter a
capacidade de responder contra antígenos próprios, o LB torna-se tolerante.

77
OBS
11
: Os mecanismos da tolerância nos linfócitos T e B são semelhantes em muitos aspectos, mas existem também
importantes diferenças:
Características Linfócitos T Linfócitos B
Sítios principais de
indução de tolerância
Timo (cortex); Periferia Medula óssea, periferia
Estágio de maturação
sensível à tolerância
Timócito CD4+CD8+ (duplo-positivo) Linfócitos B imaturo
(IgM
+
IgD
-
)
Estímulos para a indução
de tolerância
CENTRAL: reconhecimento de alta
afinidade do antígeno no Timo
PERIFERICA: apresentação de antígenos
pelas APCs deficientes de co-
estimuladores; estimulação repetida por
antígenos próprios.
CENTRAL:
reconhecimento de alta
afinidade do antígeno
multivalente na medula
óssea
PERIFÉRICA:
reconhecimento de Ag
sem auxílio do LT
Mecanismos principais
de tolerância
CENTRAL: Deleção Clonal (Apoptose)
PERIFERICA: anergia, apoptose
(deleção), regulação
CENTRAL: deleção clonal
(Apoptose), edição de
receptor
PERIFERICA: anergia,
apoptose, falha na
entrada nos folículos
linfoides

78
IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES
Entende-se por transplante a retirada de órgãos, tecidos ou células (que passam a ser chamados de enxerto) de
um indivíduo e a sua inserção em um indivíduo (geralmente) diferente. Porém, esta doação pode se dar entre partes de
um mesmo indivíduo, entre indivíduos diferentes ou até mesmo, entre espécies diferentes. A transfusão é o transplante
de células sanguíneas circulantes do plasma de um indivíduo para outro.
A técnica do transplante surgiu para suprir um déficit funcional ou anatômico do receptor. O individuo que
fornece o enxerto é chamado de doador, e o que recebe é chamado de receptor ou hospedeiro.
Uma grande limitação ao êxito do transplante é a resposta imune do receptor ao tecido doado. Há alguns casos
em que a parte doada não se adéqua perfeitamente às condições biológicas do receptor. Este fenômeno que estabelece
o insucesso do enxerto é causado por uma reação inflamatória chamada rejeição.
HISTÓRICO
 Idade Média (1493): início da prática dos transplantes, mais especificamente, transfusão de sangue. Neste
tempo, já experimentou-se o processo conhecido como rejeição.
 1908: 1
o
transplante renal entre cães – infiltração de plasmócitos
 1930: 1
o
transplante renal humano
 1955: 1
o
transplante com sucesso realizado entre gêmeos idênticos.
CLASSIFICAÇÃO TERMINOLÓGICA DOS TRANSPLANTES
Os imunologistas de transplantes desenvolveram um
vocabulário especial para descrever os tipos de células e tecidos
encontrados no ambiente do transplante. Os termos podem ser
designados quanto ao local ou quanto a origem:
 Quanto ao local
 Enxerto ortotrópico: tecido retirado é inserido
para o mesmo local habitual
 Enxerto heterotrópico: tecido retirado é
inserido em local diferente do habitual
 Quanto à origem
 Auto-enxerto (enx. autólogo): enxerto
transplantado de um indivíduo para si mesmo.
Tem a mesma probabilidade de rejeição do
isoenxerto.
 Isoenxerto (enx. singênico): enxerto
transplantado entre dois indivíduos
geneticamente idênticos. Tem a mesma
probabilidade de rejeição do auto-enxerto.
 Aloenxerto (enx. alogênico): enxerto
transplantado entre dois indivíduos
geneticamente diferentes mas da mesma
espécie. É o mais comum dos enxertos, até
porque a rejeição é rara nestes casos.
 Xenoenxerto (enx. xenogênico): enxerto
transplantado entre indivíduos de espécies
diferentes. Tem a maior probabilidade de rejeição.
OBS
1
: É comum que o material transplantado gere uma resposta imune em indivíduos imunocompetentes. Isso se dá
pelo aspecto estranho que o enxerto representa para o organismo do hospedeiro. Falar de rejeição é, portanto, falar de
resposta imune. É neste sentido o efeito maléfico desta resposta, sendo interessante diminuir a resposta imunológica
para a realização de transplantes (buscando a tolerância).

79
OBS
2
: Os resultados de experimentos com transplantes em camundongos indicam que a rejeição de enxertos apresenta
as características de respostas imunes
adaptativas, ou seja, com o uso de células
de memória e linfócitos moduladores desta
resposta. A presença das células de
memória no fenômeno de rejeição foi
provado com o seguinte experimento: Um
camundongo da linhagem B rejeitará um
enxerto de um camundongo da linhagem A
com uma cinética primária (de forma lenta,
ou seja, o período entre o enxerto e a
rejeição foi de 10 dias, por exemplo). Este
mesmo camundongo, já sensibilizado
previamente pelo primeiro enxerto da
linhagem A (apresentando, portanto, uma
memória adaptativa), ao receber um
segundo enxerto da linhagem A, rejeitará o
material com uma cinética secundária (de
maneira bem mais rápida, com cerca de 3
dias, por exemplo). Um camundongo da
linhagem B injetado com linfócitos de outro
camundongo da linhagem B que rejeitou o
enxerto da linhagem A, rejeitará o seu
primeiro enxerto oriundo da linhagem A com
uma cinética secundária, mesmo sem nunca
ter tido contato prévio com o órgão
transplantado, mas sim, com linfócitos que já
foram expostos à proteínas deste enxerto.
REJEIÇÃO
Do ponto de vista imunológico, a rejeição corresponde à resposta imune adaptativa e especializada que
acontece no advento do receptor contra o enxerto dotado de natureza estranha. O grau de rejeição aos enxertos limita o
êxito dos transplantes. Isso demonstra que, embora seja um mecanismo de defesa para o organismo e de extrema
importância para a própria vida, a resposta imune é totalmente inviável em casos de transplante. Além da rejeição, os
principais limites do transplante de órgãos são:
 Técnica cirúrgica
 Escassez de órgãos (Vítimas de acidentes ou parentes dos pacientes)
Portanto, a imunologia do transplante é importante por dois motivos. Primeiro, porque a rejeição imunológica do
transplante ainda é uma das maiores barreiras ao transplante atualmente. Segundo, porque, embora um encontro com
aloantígenos sejam pouco provável na vida normal de um organismo, a resposta imune a moléculas alogênicas é forte e
tem sido, portanto, um modelo útil para o estudo dos mecanismos de ativação linfocitária.
GENÉTICA DOS TRANSPLANTES
O principal componente imunitário
responsável pelo mecanismo da rejeição é o
complexo principal de histocompatibilidade. O
reconhecimento de células transplantadas como
próprias ou estranhas é determinado por genes
polimórficos herdados de ambos os pais e
expressos de maneira co-dominante.
Na ilustração ao lado, as duas
diferentes cores de camundongos representam
haplótipos do MHC. Alelos do MHC herdados
de ambos os progenitores são expressos na
pele de uma prole A x B e, portanto, estes
camundongos são representado por ambas as
cores. Enxertos singênicos não são rejeitados
(quadro A), como na doação da linhagem A
para a A. Aloenxertos, como o transplante de B

80
para A, são sempre rejeitados (quadro B). Enxertos de um progenitor A ou B não serão rejeitados pela prole (se um pai
doar para um filho, que apresenta a metade de sua maquinaria genética, não vai sofrer rejeição; quadro C). Já enxertos
da prole serão rejeitados por qualquer um dos progenitores (quando os filhos doam tecidos para os pais, devido ao fato
de os filhos apresentarem uma metade de uma maquinaria da A e da B, é estranho para B e para A, respectivamente;
quadro D). Esses fenômenos se devem ao fato de que produtos dos genes do MHC são responsáveis pela rejeição de
enxertos; os enxertos são rejeitados somente se expressarem um tipo de MHC (representação por cor) que não é
expresso pelo camundongo.
Veremos agora todas as fases da resposta imune adaptativa (reconhecimento, ativação/proliferação dos LT,
mecanismos efetores, eliminação do não-próprio; e por fim, tratamento) referente aos chamados aloenxertos, que
são mais comuns de serem realizados e mais comuns de serem rejeitados.
RECONHECIMENTO DOS ALOANTÍGENOS
Como vimos anteriormente, o mecanismo do reconhecimento ou rejeição tem como elemento principal o MHC
expresso de maneira co-dominante. Moléculas do MHC são responsáveis por quase todas as reações de rejeição forte
(rápida). Vale lembrar que as moléculas do MHC desempenham um papel fundamental nas respostas imunes normais a
antígenos estranhos, mediante a apresentação de peptídeos derivados de antígenos proteicos em uma forma que pode
ser reconhecida por células T.
Moléculas do MHC alogênica são apresentadas para o reconhecimento pelas células T de um receptor de
enxerto por duas vias fundamentais. Esta apresentação pode se dar de maneira direta ou indireta:
 Apresentação direta: envolve o
reconhecimento de uma molécula do
MHC intacta exibida por células
apresentadoras de antígenos (APCs, que
apresentam peptídeos do tecido
transplantado) do doador no enxerto e é
uma consequência da similaridade entre
as estruturas de uma molécula do MHC
estranha (alogênica) intacta e moléculas do MHC próprias. Portanto, a apresentação direta é exclusiva de
moléculas do MHC estranha. Este mecanismo acontece quando o MHC do doador apresenta uma estrutura
muito similar ao MHC do receptor, acontecendo a rejeição mais rapidamente.
 Apresentação indireta: envolve o processamento de moléculas do MHC do doador pelas APCs do receptor e a
apresentação de peptídeos derivados
das moléculas do MHC alogênicas em
associação a moléculas próprias. Neste
caso, a molécula do MHC estranha é
tratada como qualquer antígeno
proteico estranho, e os mecanismos de
apresentação indireta de antígenos são
indistinguíveis dos mecanismos de
apresentação de um antígeno
microbiano. Aloantígenos em um
enxerto que não sejam moléculas do
MHC também podem ser apresentados
a células T do hospedeiro pela via indireta.
Para um melhor entendimento do processo de apresentação, lembremos que existem moléculas de MHC (do
tipo I) em todas as células nucleadas do organismo, assim como nas células transplantadas do órgão ou tecido na forma
de enxerto. O MHC das células do enxerto (MHC alogênico) passa a expressar, portanto, proteínas que para o
organismo de onde o enxerto é oriundo, são próprias, mas para o doador, são estranhas (chamadas de aloantígenos). O
reconhecimento destes aloantígenos gera, portanto, uma resposta imune (indesejada do ponto de vista clínico).
O LT reconhece um epítopo originado do processamento do MHC antagônico. Este epítopo é então apresentado
ao LT por meio do MHC próprio. O LT reconhece o MHC oriundo do próprio enxerto, sem ser processado por uma APC.
APRESENTAÇÃO DIRETA DE ALOANTÍGENOS
A apresentação direta de moléculas do MHC estranhas é uma reação cruzada de um receptor de célula T normal
(TCR), que foi selecionado para reconhecer uma molécula do MHC própria e um peptídeo estranho, com uma molécula
do MHC alogênica e um peptídeo. Embora pareça intrigante, células T que são normalmente selecionadas para serem
restritas a MHC próprio são capazes de reconhecer moléculas MHC estranhas.
Uma molécula do MHC alogênica com um peptídeo ligado pode imitar o determinante formado por uma molécula
do MHC própria mais um peptídeo estranho particular. Uma vez que a mesma célula T pode reconhecer complexos MHC

81
– peptídeo próprio/estranho e moléculas do MHC alogênicas ocorre que os determinantes formados por essas moléculas
do MHC devem compartilhar características estruturais semelhantes.
O peptídeo contribui para o determinante reconhecido pela célula T alorreativa, de forma idêntica ao papel dos
peptídeos no reconhecimento normal de antígenos pelas células T restritas ao MHC próprio. Muitos dos peptídeos
associados a moléculas do MHC alogênicas que estão envolvidas na apresentação direta são derivados de proteínas
que são idênticas no doador e no receptor. Em outras palavras, são peptídeos próprios. Os mecanismos de indução de
tolerância agem para eliminar ou inativar as células T que respondem contra complexos de peptídeos próprios mais
moléculas do MHC próprias.
Até 2% das células T de um indivíduo são capazes de reconhecer e responder diretamente a uma única
molécula do MHC estranha, e esta alta frequência de células T reativas contra moléculas do MHC alogênicas é uma das
razões pelas quais aloenxertos desencadeiam fortes respostas imunes. O fato de que cada molécula do MHC alogênica
é reconhecida por ter TCRs diferentes pode ser devido a diversos fatores:
 A natureza altamente polimórfica
do MHC implica que as moléculas
do MHC alogênicas irão diferir de
moléculas MHC próprias em
muitos resíduos de aminoácidos.
Porém, como muitos dos resíduos
polimórficos estão concentrados
em regiões que se ligam ao TCR,
cada resíduo diferente pode
contribuir para um determinante
distinto, reconhecido por um clone
diferente de células T restritas ao
MHC próprio.
 Diferentes peptídeos podem se
combinar a um produto do gene do MHC alogênico, produzindo determinantes que são reconhecidos por
diferentes células T por reação cruzada.
 Todas as moléculas do MHC e uma APC são estranhas para um receptor e podem, portanto, ser reconhecidas
por células T. Ao contrário, nas APCs próprias, a maioria das moléculas do MHC próprias exibem peptídeos
próprios, e qualquer peptídeo estranho provavelmente ocupe 1% ou menos do total de moléculas do MHC
expressas.
 Muitas das células T alorreativas que respondem à primeira exposição a uma molécula do MHC alogênica são
células T de memória que foram geradas durante uma exposição prévia a outros antígenos estranhos.
APRESENTAÇÃO INDIRETA DE ALOANTÍGENOS
Moléculas do MHC alogênicas podem ser processadas e apresentadas por APCs do receptor que penetram nos
enxertos, e as moléculas do MHC processadas são reconhecidas por células T como antígenos proteicos estranhos
convencionais. Como as moléculas do MHC alogênicas diferem estruturalmente das do hospedeiro, podem ser
processadas e apresentadas da mesma maneira que qualquer antígeno proteico estranho, gerando peptídeos estranhos
associados a moléculas do MHC próprias na superfície das APCs do hospedeiro.
A apresentação indireta pode resultar em um alorreconhecimento via MHC II com células T CD4+ assim como
podem se dar via MHC I com células T CD8+.
Como o MHC alogênico é diferente do MHC próprio, tudo acontece semelhantemente a uma apresentação
antigênica microbiana.
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T ALORREATIVAS E REJEIÇÃO DE ALOENXERTOS
A ativação de células T alorreativas depende da apresentação de aloantígenos por APCs derivadas do doador,
eventualmente presentes no enxerto (apresentação direta de antígenos) ou por APCs do hospedeiro que captam,
processa o MHC alogênico e apresentam aloantígenos do enxerto (apresentação indireta).
A maior parte dos órgãos contém APCs residentes, tais como células dendríticas. O transplante desses órgãos
para um receptor alogênico fornece APCs que expressam moléculas do MHC do doador, assim como co-estimuladores.
Presumivelmente, essas APCs do doador migram para órgão linfoides secundários (como linfonodos regionais) e são
reconhecidas pelas células T do receptor que circulam por estes órgãos (via direta). Células dendríticas do receptor
também migram para o enxerto, ou aloantígenos do enxerto podem trafegar para os linfonodos, onde são capturados e
apresentados por APCs do receptor (a via indireta).
Células T alorreativas no receptor podem se ativadas por ambas as vias, e estas células T migram para os
enxertos e causam a sua rejeição. Células T CD4+ auxiliares alorreativas se diferenciam em células efetoras produtoras
de citocinas que lesam os enxertos mediante reações que se parecem com a hipersensibilidade retardada. Células T
CD8+ alorreativas ativadas pela via direta se diferenciam em LTcitotóxicos que destroem as células nucleadas no

82
enxerto que expressam as moléculas alogênicas MHC da classe I. Os LTc CD8+ que são gerados mediante a via
indireta são restritos ao MHC próprio, portanto, não podem destruir diretamente as células estranhas no enxerto.
OBS³: A importância das moléculas do MHC na rejeição de aloenxertos de tecidos foi estabelecida por estudos que
demonstram que a rejeição rápida geralmente precisa de diferenças no MHC da classe I ou II entre o doador e o
receptor do enxerto. No transplante clínico, minimizar as diferenças no MHC entre o doador e o receptor melhora a
sobrevivência do enxerto, conforme discutiremos mais adiante.
OBS
4
: Além do reconhecimento de antígenos, a co-estimulação de células T por moléculas B7 (sinal 2) nas APCs é
importante para a ativação de células T. A rejeição de aloenxertos e a estimulação de células T alorreativas podem ser
inibidas por agentes que se ligam e bloqueiam as moléculas B7. Estimular a CTLA-4, que é um inibidor modulatório do
B7, também mostra resultados desejáveis.
MECANISMOS EFETORES DA REJEIÇÃO DE ALOENXERTOS
Até este momento, foram descritos apenas as bases moleculares do reconhecimento de antígenos e as células
envolvidas no reconhecimento e resposta dos aloenxertos. Agora, nosso estudo será voltado a uma consideração dos
mecanismos efetores utilizados pelo sistema imune para rejeitar os aloenxertos.
A rejeição de enxertos é classificada com base nas características histopatológicas ou no curso temporal da
rejeição após o transplante. Os principais padrões histopatológicos são chamados de hiperagudos, agudos ou
crônicos.
REJEIÇÃO HIPERAGUDA
A rejeição hiperaguda se caracteriza
pela oclusão trombótica da vasculatura do
enxerto que se inicia minutos ou horas após a
anastomose entre os vasos sanguíneos do
hospedeiro e do enxerto, e é mediada por
anticorpos preexistentes na circulação do
hospedeiro que se ligam aos antígenos
endoteliais do doador.
A ligação de anticorpos ao endotélio ativa o complemento, e anticorpos e complemento induzem diversas
alterações no endotélio que promovem a trombose intravascular. A ativação do complemento leva à lesão celular
endotelial e à exposição de proteínas da membrana basal subendotelial que ativam as plaquetas além da liberação de
fatores (como o de Willembrand) que mediam a adesão e a agregação plaquetárias. Esses processos contribuem para
trombose e oclusão vascular, e o órgão enxertado sofre lesão isquêmica irreversível.
Nos primeiros dias após o transplante, a rejeição hiperaguda á frequentemente mediada por aloanticorpos IgM
preexistentes. Os melhores exemplos conhecidos de tais aloanticorpos são aqueles dirigidos contra os antígenos dos
grupos sanguíneos ABO expressos pelas hemácias. Conforme discutiremos mais adiante, a rejeição hiperaguda
causada por anticorpos naturais é a maior barreira ao xenotransplante e limita o uso de órgãos animais para o
transplante humano.
Atualmente, a rejeição hiperaguda ao aloenxertos, quando ocorre, é em geral mediada por anticorpos IgG
dirigidos contra aloantígenos proteicos, tais como moléculas do MHC estranhas. Tais anticorpos geralmente surgem
como resultado de uma exposição prévia a aloantígenos mediante transfusão sanguínea, transplante prévio ou
gestações múltiplas.
REJEIÇÃO AGUDA
A rejeição aguda é um processo de lesão
vascular e parenquimatosa mediada por células T e
anticorpos que geralmente inicia após a primeira semana
de transplante. Células T efetoras e anticorpos que
medeiam a rejeição aguda se desenvolvem durante
poucos dias ou semanas em resposta ao enxerto, a partir
do momento de início da rejeição aguda.
O padrão histológico dessa forma de rejeição é
necrose transmural da parede dos vasos do enxerto com
inflamação aguda, que é diferente da oclusão aguda sem
necrose da parede dos vasos vista na rejeição
hiperaguda.
As células T ativadas causam a lise direta das células do enxerto ou produzem citocinas que recrutam e ativam
as células inflamatórias, que lesam o enxerto. A endotelite endovascular é um achado precoce frequente em episódios
de rejeição aguda. Se não tratada previamente, resultará em falência aguda do enxerto.

83
A destruição de células alogênicas em um enxerto é altamente específica, uma marca características da
destruição por LTcitotóxicos. Células T CD4+ podem ser importantes na mediação da rejeição do enxerto por secretarem
citocinas e mediadores que induzirem reações similares. Anticorpos também podem mediar a rejeição aguda se um
receptor do enxerto montar uma resposta imune humoral contra antígenos da parede dos vasos.
REJEIÇÃO CRÔNICA
É a principal forma de rejeição de
aloenxertos. A rejeição crônica é caracterizada
por fibrose e anormalidades vasculares, com
perda da função do enxerto ocorrente durante
um período prolongado. Acontece em entre 6
meses a 1 ano após o transplante.
A fibrose da rejeição crônica pode
resultar de reações imunes e da produção de
citocinas que estimulam os fibroblastos, ou
pode representar a reparação de feridas após a
necrose celular parenquimatosa da rejeição
aguda. As principais citocinas mediadoras deste processo são as liberadas por macrófagos: TGF-β (fator de crescimento
tumoral β) e o PDGF (fator de crescimento derivado de plaqueta). Talvez a principal causa da rejeição crônica de
enxertos de órgãos vascularizados seja a oclusão arterial, como resultado da proliferação de células musculares da
camada íntima. Este processo é chamado de arterosclerose acelerada (ou do enxerto). Esta aterosclerose é vista em
aloenxertos cardíacos e renais malsucedidos.
TRANSFUSÃO SANGUÍNEA
A transfusão sanguínea é uma forma de transplante na qual o sangue total ou células sanguíneas de um ou mais
indivíduos são transferidos por via intravenosa para a circulação de um hospedeiro para substituir o sangue perdido por
hemorragia ou para corrigir defeitos causados pela produção inadequada de células sanguíneas.
A principal barreira ao sucesso das transfusões sanguíneas é a resposta imune contra moléculas da superfície
celular que diferem entre os indivíduos. O sistema de aloantígenos mais importantes na transfusão sanguínea é o
sistema ABO. Antígenos ABO são expressos em todas as células, incluindo as hemácias. Indivíduos que não
apresentam um antígeno particular de grupo sanguíneo podem produzir anticorpos IgM naturais contra aquele antígeno,
provavelmente de respostas de reação cruzada contra antígenos expressos por bactérias que colonizam o intestino.
A lise das hemácias estranhas resulta em reações transfusionais, que podem ameaçar a vida do paciente. A
hemoglobina das hemácias que sofrem lise é liberada em quantidades que potencialmente tóxicas para as células
renais, provocando necrose aguda de células tubulares renais e insuficiência renal. Podem ocorrer febre alta, choque e
coagulação intravascular disseminada, sugestivos de liberação massiva de citocinas (TNF, IL-1, etc.). A coagulação
intravascular disseminada consome os fatores de coagulação mais rapidamente do que podem ser sintetizados, e o
paciente pode, paradoxalmente, morrer por hemorragia na presença de coagulação disseminada.
O quadro abaixo, resumidamente, esquematiza as possibilidades entre os alelos para determinação do sistema
ABO.
TIPO SANGUÍNEO GENÓTIPO
ESTRUTURA
DO GLICOCÁLIX
AGLUTINOGÊNIO
(na membrana das
hemácias)
AGLUTININA
(no plasma)
A I
A
I
A
ou I
A
i
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac
|
Fuc
A Anti-B
B I
B
I
B
ou I
B
i
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal
|
Fuc
B Anti-A
AB I
A
I
B
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - GalNac
|
Fuc
R – Glc – Gal – GalNac – Gal - Gal
|
Fuc
AB -
O ii
R – Glc – Gal – GalNac – Gal
|
Fuc
- Anti-A e Anti-B

84
COMPATIBILIDADE NO SISTEMA ABO E TRANSFUSÃO DE SANGUE
Este sistema se caracteriza pela presença ou
ausência de dois antígenos (A e B) – chamados
aglutinógenos –, isolada ou simultaneamente, em cada
indivíduo. A grande maioria dos seres humanos (excetuados
os lactantes até uma idade aproximada de 3 a 6 meses, e
eventualmente os indivíduos que apresentam
imunossupresão ou outras circunstâncias especiais)
apresenta também anticorpos naturais ou aglutininas,
dirigidos contra o(s) antígeno(s) que cada indivíduo não
possui, estabelecendo assim as conhecidas regras de
compatibilidade sanguínea para este grupo:
 Indivíduos do grupo O não possuem nenhum dos
dois antígenos, portanto possuem anticorpos anti-A e
anti-B; podem receber apenas sangue do grupo O,
mas podem doar para todos os grupos.
 Indivíduos do grupo A possuem apenas o antígeno A, e portanto apresentam os anticorpos anti-B; podem
receber sangue dos grupos O e A, e doar para os grupos A e AB.
 Indivíduos do grupo B possuem apenas o antígeno B, e portanto apresentam os anticorpos anti-A; podem
receber sangue dos grupos O e B, e doar para os grupos B e AB.
 Indivíduos do grupo AB possuem ambos os antígenos, e nenhum anticorpo. Podem receber sangue de qualquer
grupo, mas doam apenas para o grupo AB.
 Da combinação entre o Sistema ABO e do Fator Rh, podemos encontrar os chamados doadores universais (O
negativo) e receptores universais (AB positivo).
 Estas regras não levam em conta o raríssimo O Bombay – o qual somente pode receber sangue de outro
indivíduo O Bombay – nem os subgrupos de A e B – os quais não representam interferência na maioria das
circunstâncias clínicas.
OBS
5
: O sangue do tipo O possui anticorpos contra A e B (anti-A e anti-B) e mesmo assim é considerado doador
universal pois a quantidade de anticorpo total que é transferido é muito menor que o volume de sangue (o sangue é
muito diluido). Por isso que não se podem prescrever transfusões para grupos sanguíneos diferentes com volumes
maiores que ¼ do volume total de sangue. Além disso, deve-se pedir bolsas sanguíneas com concentrados de
hemácias, com o mínimo possível de plasma e anticorpos.
OBS
6
: Em resumo, segue-se que indivíduos AB podem tolerar transfusões de todos os doadores potenciais e são,
portanto, chamados de receptores universais. Da mesma forma, indivíduos do tipo toleram transfusões somente de
doadores tipo O, mas podem fornecer sangue para todos os receptores, sendo chamado de doadores universais.
OBS
7
: O antígeno Rh é outro importante antígeno de hamácias que pode ser responsável por reações transfusionais.
Embora não haja anticorpos naturais contra antígenos Rh, indivíduos que não expressam o antígeno Rhesus D (Rh
-
)
podem ser sensibilizados contra este antígeno se receber transfusões a partir de um doador que expressa Rh (Rh
+
).
TRANSPLANTES DE MEDULA ÓSSEA
O transplante de medula óssea é o transplante de células hematopoiéticas pluripotentes, mais comumente
coletadas por aspiração. Após o transplante, as células-tronco repovoam a medula óssea com a sua progênie em
diferenciação.
Clinicamente, o transplante da medula óssea pode ser usado para tratar defeitos adquiridos apresentados pelo
sistema hematopoiético, corrigir deficiências hereditárias ou anormalidades enzimáticas, tratamento de doenças
malignas da medula óssea e tumores sólidos disseminados. Algumas doenças malignas em que a medula não estiver
envolvida pelo tumor, a própria medula óssea do paciente poderá ser coletada e perfundida depois da quimioterapia.
Este procedimento, chamado de transplante autólogo de medula óssea, não apresenta muitos dos problemas
imunológicos associados ao transplante alogênico e não será discutido.
Antes de se transplantar a medula óssea, os receptores frequentemente devem ser “preparados” com radiação e
quimioterapia para depletar suas próprias células medulares e deixar vagos os sítios para permitir que as células-tronco
transplantadas colonizem a medula óssea e se estabeleçam no ambiente apropriado. O receptor e o doador devem ter
sua compatibilidade cuidadosamente testada para todos os polimórficos do MHC. Além disso, é com frequência
necessário suprir fortemente o sistema imunitário do receptor para permitir o transplante de medula óssea efetivo. Tal
supressão é realizada por radiação e quimioterapia.
Admite-se que o papel das células NK na rejeição de medula seja o mais pronunciante, sendo ele o mais
estudado em animais experimentais.

85
EFEITOS COLATERAIS
Doença do Enxerto versus Hospedeiro (GVHD): a GVHD é causada pela reação de células T maduras no
inoculo da medula contra aloantígenos presentes no hospedeiro. A GVHD também pode se desenvolver quando
órgãos sólidos que contêm números significativos de células T são transplantados, tais como intestino delgado,
pulmão e fígado. A GVHD é a principal limitação contra o êxito do transplante de medula óssea e, de a acordo
com seus padrões histopatológicos, pode ser classificada nas formas aguda e crônica:
 GVHD aguda: é caracterizada por morte de células epiteliais na pele, no fígado (epitélio biliar) e no trato
gastrintestinal. Manifesta-se na forma de icterícia, diarreia, hemorragias e exantemia.
 GVHD crônica: é caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais dos mesmos órgãos pré-citados, sem
evidência de morte celular aguda.
Imunodeficiência após o transplante: a imunodeficiência clínica causada por inúmeros fatores pré e pós-
transplante tornam os receptores dos transplantes suscetíveis a infecções virais, especialmente por
citomegalovírus, e a muitas infecções bacterianas.
GRAVIDEZ E ALOANTÍGENO FETAL
Como o feto pode expressar antígenos semi-alogênicos (devido à metade de sua maquinaria genética co-
dominante ter sido originada do pai), deste ponto de vista, o feto passa a ser potencialmente capaz de gerar uma
rejeição. Para que isto não ocorra, o organismo materno lança mão de mecanismos que impedem uma possível rejeição
materna contra os antígenos semi-alogênicos do feto.
Admite-se que na mãe, durante a gravidez, acontece um desvio da resposta Th1 (vírus e bactérias
intracelulares) para a Th2 (helmintos e alérgenos) durante a gestação. Por este motivo, explica-se o fato de mães que,
antes da gestação nunca foram alérgicas, apresentam sinais de hipersensibilidade pós-gestação. Hormônios como o
estradiol e a progesterona aumentam as citocinas liberadas durante a resposta Th2, diminuindo ainda mais a resposta
Th1. Esta baixa de resposta Th1 desfavorece a rejeição fetal, uma vez que a grande parte dos mecanismos da rejeição
envolve os mecanismos desta resposta Th1 (inclusive suas citocinas). Além disso, a ausência de MHC I e MHC II no
trofoblasto desfavorece o reconhecimento e destruição destas células pelos LT maternos.
Outro fator é a diminuição da expressão de FasL pelas células da placenta, ainda mediante a estimulação
hormonal durante a gravidez. Admite-se ainda que o aumento do HLA-G esteja ligado a supressão das células NK.
PREVENÇÃO DA REJEIÇÃO DOS TRANSPLANTES
Se o receptor de um aloenxerto apresenta um sistema imune
plenamente funcional e responsivo, o transplante será rejeitado. A
imunossupressão geral tem se mostrado eficaz na prevenção da
rejeição, obtendo este fato por meio da indução da tolerância específica.
IMUNOSSUPRESSÃO PARA PREVINIR OU TRATAR A REJEIÇÃO
DE ALOENXERTOS
Drogas imunossupressoras que inibem ou destroem os linfócitos
T são o principal regime de tratamento para a rejeição de enxertos.
O mais importante agente imunossupressor na prática clínica é a
ciclosporina (peptídeo cíclico produzido por uma espécie de fungo)
capaz de inibir a transcrição de certos genes nas células T,
principalmente aqueles que codificam citocinas tais como a IL-2.
A ciclosporina se liga com alta afinidade a uma proteína celular
universalmente chamada de ciclofilina. O complexo
ciclofilina/ciclosporina se liga e inibe a atividade enzimática da proteína
fosfatase calcineurina (que por sua vez, é ativada por
cáclio/calmodulina). Como a função da calcineurina (quando ativada pelo
cálcio/calmodulina) é ativar a transcrição do fator NFAT (fator nuclear de
células T ativadas), a ciclosporina bloqueia a ativação do NFAT e a
transcrição da IL-2 e outros genes de citocinas. O resultado final é que a
ciclosporina bloqueia o crescimento dependente de IL-2 e a
diferenciação em células T.
Um outro agente imunossupressor com diferente mecanismo de
ação é o antibiótico rapamicina, cujo principal efeito é inibir a
proliferação das células T independente de Cálcio, mas por meio da
inibição dos receptores de IL-2. A rapamicina se liga a proteína FKBP,
formando um complexo que não inibe a calcineurina, mas outra proteína

86
celular chamada de alvo da ripamicina em mamíferos (MTOR). O mecanismo pelo qual a rapamicina inibe o crescimento
de células T não é bem conhecido.
OBS
8
: Combinações de ciclosporina (que bloqueia a síntese de IL-2) e rapamicina (que bloqueia a proliferação induzida
por IL-2, reduzindo a expressão de seus receptores) são inibidores potentes das respostas das células T.
Toxinas metabólicas que destroem as células T em proliferação também são usadas para tratar a rejeição de
enxertos. São exemplos deste grupo de drogas:
 Azatioprina: diminui a síntese de DNA das células T.
 Micofenolato mofetil (MMF): é metabolizado em ácido micofenólico, que bloqueia uma isoforma específica para
linfócitos da inosina monofosfato desidroxigenase, enzima necessária para a síntese de novo de nucleotídeos de
guanina. É utilizado em combinação com a ciclosporina
 Ciclofosfamida: também relacionado com a diminuição na síntese de DNA pelas células T.
Anticorpos que reagem com estruturas de superfície das células T e depletam ou inibem as mesmas são
usados para tratar episódios de rejeição aguda. (Mecanismo: + Sist. Complemento, ADCC, Opsonização). São
exemplos:
 Anticorpos anti-CD3 (OKT3): específico para a molécula de CD3 humana, reduz a reatividade das células T. Ele
funciona como um anticorpo lítico por ativar o sistema complemento para eliminar as células T ou opsonizar as
mesmas para a fagocitose.
 Anticorpos anti-CD4, anti CD8: estão relacionados com a depleção de LT
 Anticorpos anti-CD25: depleção dos receptoes de IL-2
 Anticorpos anti-receptores de citocinas.
Agentes anti-inflamatórios também são usados rotineiramente para a prevenção e o tratamento da rejeição de
enxertos. Os anti-inflamatórios mais potentes disponíveis são os corticosteroides, que além de apresentar função anti-
inflamatória, antálgica e antitérmica, desencadeiam função imunossupessora importante. O mecanismo de ação
proposto para esses hormônios naturais e seus análogos sintéticos é o bloqueio da síntese e secreção de citocinas,
incluindo TNF e a IL-1 pelos macrófagos (reduzindo a ativação celular endotelial do enxerto e o recrutamento de
leucócitos inflamatórios). Os corticosteroides podem também bloquear outros mecanismos efetores dos macrófagos, tais
como a geração de prostaglandinas, intermediários reativos do oxigênio e óxido nítrico. Em resumo, a utilização dos
corticoisteroides busca a:
 Redução da PLA2 (prostanoides)
 Redução das citocinas pró-inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α)
 Redução dos produtos reativos do oxigênio (NO e ROIS)
MÉTODOS PARA REDUZIR A IMUNOGENICIDADE DE ALOENXERTOS
No transplante humano, a principal estratégia para reduzir a imunogenicidade de enxertos tem sido minimizar as
diferenças aloantigênicas entre doador e receptor, mediante a seleção rigorosa de doadores.
Para evitar a rejeição hiperaguda, a seleção dos doadores deve ser baseada na compatibilidade ABO e MHC.
Este exame é realizado para pesquisar se o receptor apresenta anticorpos da classe IgG dirigidos contra antígenos HLA
Classe I do doador. Em caso positivo, contraindica o transplante.
No transplante renal, por exemplo, quanto maior o número de alelos do MHC compatíveis entre o doador e o
receptor, melhor será a sobrevivência do enxerto, especialmente no primeiro ano após o transplante.
MÉTODOS PARA INDUZIR A TOLERÂNCIA OU SUPRESSÃO ESPECÍFICAS CONTRA O DOADOR
A rejeição de aloenxertos pode ser prevenida, tornando-se o hospedeiro totalmente tolerante aos aloantígenos
do enxerto. Tolerância, neste contexto, significa que o hospedeiro não lesa o enxerto apesar da ausência ou retirada dos
agentes imunossupressores, mas por causa da incapacidade de gerar resposta imune contra os peptídeos do enxerto.
Os métodos mais aceitos são:
 Bloqueio de co-estimuladores: como é o caso do B7 presente na APC e do CD28 dos linfócitos, gerando um
déficit no chamado sinal 2.
 Aumento da expressão de CTLA-4: esta é uma molécula que se liga ao B7 e modula, de maneira inibitória, a co-
estimulação emitida por este marcador. A CTLA-4 impede a interação das moléculas B7 nas APCs com o CD28
das células T e impede sua interação com o CD40 nas APCs.
OBS
9
: Em alguns experimentos, o bloqueio simultâneo de B7 e CD40 parece ser mais efetivo que o de qualquer outro
isoladamente na promoção da sobrevivência do enxerto.

87
OBS
10
: Principais métodos de imunossupressão:

88
IMUNOLOGIA: HIPERSENSIBILIDADES
A resposta fisiológica do sistema imune e suas células contra um eventual antígeno deve ser uma resposta
imune adequada e regulada, sendo ela benéfica e, em escalas basais, tem o intuito de promover a saúde do indivíduo.
Quando a resposta imune é exacerbada (intensa ativação do sistema imune), a saúde deixa de ser promovida, mas sim,
ameaçada, podendo causar doenças. Passaremos a estudar, então, doenças relacionadas com o sistema imune.
Hipersensibilidade é uma resposta imunológica exagerada que se desenvolve após a exposição a um
determinado antígeno e que ocorre em indivíduos susceptíveis ou previamente sensibilizados. Esta resposta exagerada
depende da sensibilidade do indivíduo e da natureza do antígeno. Ocorre principalmente em indivíduos susceptíveis ou
previamente sensibilizados.
TIPOS DE HIPERSENSIBILIDADE
Na década de 1970, dois pesquisadores, P. Gell e R. Coombs, classificaram as reações alérgicas em quatro
tipos e deu-se o nome genérico de hipersensibilidade a todas as reações em que ocorre resposta imune exacerbada
diante de substâncias geralmente inócuas, presentes no meio ambiente ou células próprias alteradas.
Essas reações de hipersensibilidade foram assim classificadas:
 Hipersensibilidade imediata ou tipo I: é debelada e manifestada minutos após o contato. O antígeno, neste
tipo de resposta, pode ser designado como alérgeno devido a algumas de suas características próprias, como a
capacidade de desencadear alergias, asma e choque anafilático. O alérgeno interage com o anticorpo IgE, que
medeia toda resposta do tipo I. Além desta imunoglobulina, as células envolvidas neste mecanismo são os
basófilos, eosinófilos e mastócitos que apresentam receptores para a IgE (FcεRI) e que uma vez ativadas pelo
complexo IgE-alérgeno, degranulam e causam os efeitos e sintomas da resposta do tipo I.
 Hipersensibilidade citotóxica, mediada por anticorpos ou tipo II: é caracterizada por sintomas que se
manifestam mais tardiamente que a hipersensibilidade do tipo I. É mediada por IgG e IgM que reconhecem uma
célula estranha (alvo da resposta), e tem a função de causar citotoxicidade e lise das células do sistema imune,
como ocorre, por exemplo, no mecanismo de rejeição de transplantes.
 Hipersensibilidade do complexo imune ou tipo III: se manifesta de maneira lenta e é mediada por
imunocomplexos por IgG e IgA. Há, portanto, uma exacerbação da resposta que tende à formação de um
imunocomplexo (células do sistema imune e antígenos). Este complexo se sedimenta na parede do endotélio,
causando lise e desnudamento do revestimento tecidual.
 Hipersensibilidade tardia ou tipo IV: é a mais lenta de todas as respostas, sendo mediada por linfócitos T.

89
CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS REAÇÕES HIPERSENSIBILIDADE
A hipersensibilidade consiste numa resposta imune exacerbada contra substâncias que, para a maioria das
pessoas, são inócuas. Nesse caso, o contato com a substância não confere a proteção e, sim, aumento de uma resposta
imune patológica.
Para um indivíduo se tornar imune a um patógeno, o sistema imune precisa passar, num primeiro contato, por
um processo de reconhecimento/ativação que normalmente leva de uma a duas semanas (resposta primária). A partir
deste primeiro contato, a pessoa pode apresentar infecções assintomáticas ou mais fracas com o mesmo patógeno ou
similares, porque as células de memória respondem rapidamente levando a uma resposta efetiva em 2-3 dias (resposta
secundária).
O mesmo processo de ativação celular ocorre na hipersensibilidade: para que ocorra esse tipo de reação, o
indivíduo precisa ter um primeiro contato com a molécula estranha, agora denominada alérgeno, num processo
denominado sensibilização. Esse processo de sensibilização é a fase de resposta primária, que dura entre 1 e 2
semanas. A partir da sensibilização, contatos posteriores (resposta secundária) levam a uma resposta patológica
crescente, com sintomas e tempo de expressão que variam de acordo com o tipo de alérgeno e os mecanismos
desencadeados:
 A hipersensibilidade imediata gera sintomas que surgem 2 a 20 minutos após o segundo contato. As demais
ocorrem cerca de 24 horas depois; Na hipersensibilidade imediata presente na asma, rinite, choque anafilático, a
imunoglobulina envolvida é a IgE, com a reposta inflamatória caracterizada pela ativação de mastócitos,
basófilos e eosinófilos, responsáveis pelas lesões teciduais;
 Na hipersensibilidade citotóxica, que ocorre nas reações medicamentosas e reações de transfusão, entre outras,
células são eliminadas por mecanismo de lise pelo complemento e opsonizaçao mediados pela IgM e IgG;
 A hipersensibilidade do complexo imune ocorre nos casos em que os complexos Ag-Ac pequenos não são
eliminados, circulam pelos vasos sanguíneos e são depositados em locais de alta pressão onde desencadeiam
respostas inflamatórias caracterizadas pela ativação do sistema complemento e infiltração de neutrófilos e
macrófagos. Esse tipo de hipersensibilidade ocorre em casos de infecções persistentes e algumas doenças
autoimunes (artrite reumatoide e lúpus, entre outras) com altas concentrações de IgG o IgA;
 A hipersensibilidade tardia é a única mediada diretamente por linfócitos T e macrófagos; ocorre em casos de
dermatite de contato e em infecções causadas por microrganismos de vida intracelular (como as micobactérias
causadoras da tuberculose e da hanseníase).
HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA
A hipersensibilidade imediata é mediada por anticorpos como
o IgE, que reconhecem antígenos denominados alérgenos. Quase
todos os alérgenos são proteínas relativamente pequenas (com baixo
peso molecular: entre 5 mil e 50 mil daltons), com alta solubilidade em
fluidos, se difundem rapidamente pelas mucosas e apresentam
glicosilações (grupos de carboidratos ligados a sua estrutura). As
moléculas alergênicas correspondem a uma pequena fração do
material bruto (cerca de 1% do peso total), e um alérgeno pode conter
entre 1 e 4 dessas moléculas. São exemplos de alérgenos:
 Ácaros: Dermatophagoides pteronyssinus e Blomia tropicalis
 Fungos: Aspergillus fumigatus, Penicillium notatum, Alternaria
alternata, Cladosporium herbarum
 Pelos de gato e cão
 Baratas
 Pólens
 Poluentes ambientais: dióxido de enxofre, partículas de pó,
etc.
MECANISMO DA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA
O primeiro contato com determinados alérgenos (como grãos
de pólen, esporos de fungos, etc.) gera uma resposta imune local na
mucosa por onde tal antígeno teve acesso. O alérgeno inicialmente é
reconhecido pelas células do sistema imune, fagocitado por APCs, é
processado e apresentado a linfócitos T CD4. A natureza do alérgeno
direciona, então, uma resposta do tipo Th2, cuja principal
característica é a indução da produção de anticorpos da classe IgE
(que se associam a mastócitos/basófilos e eosinófilos), ativando-
os e induzindo uma resposta inflamatória, e citocinas do perfil Th2 (IL-
5, IL-4, IL-13, etc.).

90
A hipersensibildade imediata trata-se de uma resposta imune adaptativa cujos sintomas surgem após 10 a 20
minutos (fase imediata) o contato com o alérgeno, acompanhados por uma fase mais tardia. Em resumo, ocorre neste
processo a liberação de substâncias biologicamente ativas: aminas biogênicas, mediadores lipídicos, citocinas, enzimas.
Os sintomas desta reação de hipersensibilidade ocorrem devido à interação dessas substâncias biologicamente ativas
com as células do tecido que entrou em contato com o alérgeno.
A partir do momento que os Linfócitos Th0 são apresentados aos alérgenos via MHC de classe II das APCs, há
uma interação celular que induz a produção de células Th2, responsáveis por gerar microambientes ricos em IL-4, IL-13
(que ativam linfócitos B e os induzem a produzir IgE) e IL-5 (que é um importante ativador e recrutador de eosinófilos).
Os mastócitos, basófilos e eosinófilos recrutados e ativados por tais citocinas apresentam receptor da IgE (FcεRI) e,
após ligarem-se ao IgE+antígeno, sintetizam e secretam moléculas pró-inflamatórias. Os eosinófilos são as células
responsáveis pelas lesões teciduais que correm na reação tardia da hipersensibilidade imediata.
A IgE, produzida no primeiro contato com os alérgenos, se associa, mesmo na ausência destes, a receptores
para Fc de IgE na membrana de mastócitos e de basófilos. A partir do segundo contato, os alérgenos se associam às
regiões Fab das IgEs ligadas aos receptores FcεRI nos mastócitos e basófilos por meio de sua porção Fc, causando
agregação das imunoglobulinas e alterações intracelulares que levam inicialmente (poucos minutos) e exocitose de
grânulos de histamina pré-estocados. A ativação dos mastócitos e basófilos leva a ativação das vias da fosfolipase C e
fosfolipase A2, responsáveis pela degranulação dos mastócitos/basófilos e pela síntese de mediadores da resposta
inflamatória (como os prostanoides).
Os eosinófilos que apresentam receptores Fc de IgE são ativados por complexos Ag-IgE e secretam moléculas
tóxicas, como a proteína básica principal, a neurotoxina do eosinófilo e a peroxidase do eosinófilo, responsáveis
pelas lesões teciduais.
RECEPTORES DE IgE E ATIVAÇÃO DOS MASTÓCITOS E BASÓFILOS
Mastócitos e basófilos expressam na sua
membrana receptores de alta afinidade para fragmentos Fc
de IgE denominados FcεRI. Esses receptores são
tetrâmeros compostos por uma cadeia alfa, uma cadeia
beta e duas cadeias gama (αβ2γ). A cadeia α do FcεRI é
responsável pela associação ao fragmento Fc da IgE; a
cadeia β aumenta a estabilidade e a capacidade de
sinalização intracelular e o dímero da cadeia γ,
compartilhado por outros receptores Fc, está associado a
dois ITAMs (imunorreceptor com motivo de ativação
associado à tirosina) que propiciam a propagação do sinal
de ativação no meio intracelular.
Quando o indivíduo está sensibilizado a um
determinado alérgeno, as IgEs específicas se associam aos
FcεRI na membrana dos mastócitos e basófilos, mas não
propiciam a ativação celular. Num segundo contato com o
mesmo alérgeno, ocorre agregação dos complexos Ag-IgE-
FcεRI, o que induz à ativação dos mastócitos e basófilos.
Esta agregação leva a ativação dos resíduos de tirosinas quinases intracelular de forma semelhante ao que
ocorre quando os linfócitos T reconhecem peptídeos associados à moléculas do MHC. A tirosina quinase Lyn
(constitutivamente associada à cadeia β do FcεRI), quando ocorre a agregação, associa-se aos ITAMs da cadeia γ. A
tirosina quinase Syk associa-se ao ITAM e torna-se ativada, fosforilando e ativando a fosfolipase C, responsável pela
liberação de grânulos de histamina.
A ativação da Syk também leva a ativação da transcrição nuclear de NF-AT e NFκB e à ativação de AP-1,
induzindo à síntese de citocinas, como TNF-α, IL-4, IL-5 e IL-6. A ativação dos ITAMs também ativa as MAP quinases
que, em associação com o aumento nos níveis de cálcio intracelular, propiciam a ativação da fosfolipase A2 e a síntese
de mediadores lipídicos oriundos do ácido araquidônico.
O FcεRII são receptores de Fc da IgE de baixa afinidade, também designado como CD23. Por ser de baixa
afinidade, geralmente induz uma fraca degranulação, dependendo de sua concentração na membrana da célula. Está
presente, por exemplo, nos eosinófilos. Este receptor apresenta uma porção extracelular, outra transmembranar e outra
citosólica ou intracelular.
VIA DA FOSFOLIPASE C
A ativação da fosfolipase C leva à clivagem da fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) da membrana em
fosfatidilinositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG).
O PIP3 provoca o aumento dos níveis de cálcio citoplasmático que junto com o DAG ativam a proteína quinase C
(PKC). Esta, uma vez ativada, leva à fosforilação da cadeia leve da miosina, permitindo que os grânulos de histamina se
associem ao citoesqueleto e à membrana plasmática, fazendo com que seu conteúdo seja extravasado.

91
VIA DA FOSFOLIPASE A2
A fosfolipase A2 atua sobre fosfolipídio de membrana específicos, como a fosfatidilcolina, originando ácido
araquidônico, que é metabolizado por duas vias:
 A via da cicloxigenase (COX), que origina as prostaglandinas e tromboxanos;
 A via da lipoxigenase, que origina os leucotrienos (LTB4, LTB5, LTD4 e LTE4)
MEDIADORES DE MASTÓCITOS E BASÓFILO
 Histamina: é uma amina vasoativa que se encontra pré-estocada em grânulos de basófilos e mastócitos e é
oriunda do aminoácido histidina pela ação da enzima histidina descaboxilase. Sua atividade farmacológica
depende da célula e dos seus receptores específicos (H1, H2 e H3). A associação da histamina a receptores H1
no endotélio vascular leva ao aumento da permeabilidade vascular e consequente edema; a histamina induz as
células endoteliais a produzir óxido nítrico e prostaciclina, responsáveis pela vasodilatação. Apesar dos efeitos
broncoconstrictores, a histamina não é mediador clássico da asma, haja vista que os anti-histamínicos não
apresentam efeitos plenamente satisfatórios nesses casos. A histamina é liberada poucos minutos após a
ativação das células e é responsável, em casos de rinite alérgica, pela hipersecreção, bloqueio e coceira nasal.
Nas reações alérgicas cutâneas do tipo imediato esta amina induz à reação de edema, eritema e prurido após
o contato com o alérgeno. No sistema gastrintestinal seus efeitos são a hipersecreção gástrica, a cãibra e a
diarreia.
 Prostaglandinas e tromboxanos: são mediadores lipídicos oriundos da conversão do ácido araquidônico por
meio da ação da COX. A PGD2 e a PGE2 relaxam a musculatura lisa vascular e causa a dilatação das arteríolas
pré-capilares, fenômenos que origina o eritema, característico da inflamação aguda. A PGE2 produzida no
centro termorregulador do hipotálamo altera ainda a temperatura corporal podendo em altas concentrações
causar febre. Citocinas, como a IL-1 e TNF-α, são consideradas pirógenos endógenos induzindo à produção de
PGE2 no hipotálamo.
 Leucotrienos: são mediadores lipídicos originados do ácido araquidônico quando este sofre ação da 5-
lipoxigenase. Apresenta um efeito similar ao da histamina, ou seja, aumento da permeabilidade vascular, mas de
forma mais lenta e prolongada. Na asma, o LTC4, o LTD4 e o LTE4 estão relacionados com efeitos
broncoconstrictores, à formação de edema de mucosa, à hipersecreção de muco e a contração da musculatura
lisa.
 Outros mediadores:
 Triptase: produzida por mastócitos de mucosa nasal, pulmonar e intestinal, tecido conjuntivo e basófilos.
Causa hiper-reatividade brônquica e é responsável por danos teciduais pela ativação da colagenase e
pela clivagem do fibrinogênio
 Quimase (produzida apenas por alguns tipos de mastócitos e em baixas concentrações por basófilos).
Contribui para a secreção de muco nos brônquios, além de degradar a membrana basal de células
epiteliais.

92
 Peroxidase dos eosinófilos (EPO): Tóxica para os alvos por catalisar a halogenação; Desencadeia a
liberação de histamina pelos mastócitos
 Colagenase dos eosinófilos: Remodela a matriz de tecido conjuntivo
 Proteína básica principal (EPB): Tóxica para parasitas e células de mamíferos; Desencadeia a liberação
de histamina pelos mastócitos
 Proteína catiônica eosinofílica (ECP): Tóxica para parasitas; Neurotoxina
 Neurotoxina derivada dos eosinófilos (ENT): neurotoxina
 IL-3, IL-5, GM-CSF: Amplificam a produção de eosinófilos pela medula óssea; Causam ativação dos
eosinófilos
 IL-8: Promove o influxo de leucócitos
OBS
1
: O mecanismo de ação dos medicamentos anti-inflamatórios ios não-esteroidais (MAINEs) baseia-se na inibição
da enzima cicloxigenase (COX), inibindo, assim, a produção das prostaglandinas e tromboxanos, mediadores pró-
inflamatórios. Já os medicamentos anti-inflamatórios esteroidais (corticoides) se baseia na inibição da transcrição da
fosfolipase A2 assim como a inibição de fatores de transcrição como a AP-1, gerando um efeito imunossupressor,
debelando não só a inflamação aguda, mas também, inibindo a degranulação de células do sistema imune.
OBS²: Níveis de IgE nas mais diversas fases etárias e fisiológicas:
 IgE no recém-nascido: 1 UI / ml
 IgE no final do 2° ano de vida: 10 UI / ml
 IgE no adulto assintomático: 1 a 100 UI / ml
 IgE nas parasitoses: até 10.000 UI /ml
 IgE nas doenças atópicas:
Rinite:  IgE em 50% dos casos
Asma:  IgE em 75% dos casos
Eczema: IgE em 90% dos casos
REAÇÃO TARDIA DA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA
A resposta de edema e eritema que ocorre rapidamente na hipersensibilidade imediata é seguida, após 2 a 4
horas, de reação tardia que consiste na ativação de neutrófilos, eosinófilos, basófilos, macrófagos e linfócitos que
migram para o local de contanto com o alérgeno. Neste local, há a liberação de mediadores secundários por meio destas
células, responsáveis pela inflamação crônica quando o tecido é exposto continuamente a essas moléculas.
Os linfócitos Th2 são as principais das células encontradas e secretam IL-4 e IL-5, que ativam,
respectivamente, mastócitos/basófilos e eosinófilos. Os eosinófilos são importantes, por exemplo, em infecções
parasitárias, sobretudo de vermes helmínticos, porque apresentam receptores para Fc de IgE, responsáveis pelo
mecanismo de ADCC.
Durante a resposta Th2, a IL-5 e a eotaxina são as principais moléculas envolvidas nos mecanismos de
maturação, recrutamento e quimiotaxia dos eosinófilos. Além dessas, a IL-4 e a IL-13 também promovem a eosinofilia
por regularem a síntese local de IL-5 e/ou eotaxina por células epiteliais.
Os mastócitos ativados secretam TNF-α responsável pelo aumento da expressão de moléculas de adesão no
endotélio e nas células do sistema imune aumentando a migração destas ultimas para o local inflamado.
PATOLOGIAS ASSOCIADAS À HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA
Para que uma determinada patologia seja considerada decorrente de reação de hipersensibilidade imediata,
deve-se detectar a presença de IgE no soro do paciente em questão. As diferentes manifestações da hipersensibilidade
tipo I dependem dos seguintes fatores:
 A natureza da via de entrada do alérgeno
 O número e as características dos mastócitos nestes locais;
 A sensibilidade tecidual aos mediadores liberados pelos mastócitos e por outras células que migram para o local;
Alergias
A alergia é uma resposta exagerada do sistema imunológico a uma substância estranha ao organismo, uma
hipersensibilidade imunológica a um estímulo externo específico. Os portadores de alergias são chamados de “atópicos”.
O termo atopia associa-se à tendencia do indivíduo em apresentar altas concetrações de IgE, o que pode levar a
diferentes tipos de manifestações clínicas.
O organismo, tecido ou célula capaz de apresentar uma reação de hipersensibilidade diz-se estar sensibilizado.
As reações alégicas, sendo reações imunológicas, são extremamente específicas, reagindo o organismo sensibilizado
exclusivamente ao determinante antigênico usado como imunogênico ou estrutura semelhante.
Há dois tipos de testes cutâneos para a avaliação da hipersensibilidade imediata: o de punctura (aplicação do
alérgeno glicerinado levemente com uma lanceta ou agulha sobre o membro do indivíduo) e o intradérmico. Este
consiste na inoculação de pequena quantidade do alérgeno de forma subcutânea na face anterior do antebraço, por
exemplo. Se houver hipersensibilidade (com um quadro Th2 montado), as células locais degranulam e causam edema e

93
eritema local na forma de uma pápula. O hemograma mostra uma alta eosinofilia, com aumento de IgE sérica, de
histamina, PGD2 e fator quimiotáxico de neutrófilos.
Reações anafiláticas
A anafilaxia geralmente é uma reação de hipersensibilidade imediata sistêmica, caracterizada por vasodilatação
e exudação plasmática nos vasos sanguíneos do corpo, mecanismos induzidos pela liberação de mediadores
sintetizados por mastócitos/basófilos. A porta de entrada do alérgeno, nesses casos, pode ocorrer por inoculo de
medicamentos por via endovenosa, picadas de insetos, absorção pela mucosa intestinal ou pele.
A diminuição do tônus vascular e o extravasamento de plasma levam à redução da pressão sanguínea, o que
pode ser fatal. Os efeitos cardiovasculares e respiratórios podem ser exacerbados pela constricção das vias aéreas
superiores e inferiores, secreção intensa de muco nas vias aéreas e intestinos e urticária na pele. O choque anafilático
consiste justamente na associação da parada cardíaca (infarto agudo do miocárdio) e queda da pressão com a
broncoconstricção intensa (descompensação respiratória aguda: asma, epiglotite e tromboembolismo).
Os principais mediadores da anafilaxia não são bem conhecidos, mas o benefício de anti-histamínicos no
tratamento sugere a participação da histamina. A adrenalina é utilizada terapeuticamente para reverter os efeitos
vasodilatadores e broncoconstrictores dos vários mediadores dos mastócitos.
A anafilaxia sistêmica mediada pela produção de IgE, que caracteriza a hipersensibilidade imediata, é causada
pelo contato com medicamentos (penicilina, insulina), alimentos (ovos, leite, peixe e crustáceos), veneno de insetos
himenópteros (abelhas, vespas), entre outros.
Asma brônquica
A asma é uma doença inflamatória
crônica caracterizada por obstrução ao fluxo de ar
nas vias respiratórias, cuja causa não está
completamente elucidada. Sua fisiopatologia está
relacionada ao edema da mucosa brônquica, a
hiperprodução de muco nas vias aéreas e a
contração da musculatura lisa das mesmas, com
consequente diminuição de seu diâmetro
(broncoespasmo) e edema dos brônquios e
bronquíolos. Isto resulta em vários sintomas
como: dispneia, tosse e sibilos, principalmente à
noite.
As características histológicas da asma brônquica são: infiltrados de neutrófilos e eosinófilos, degranulação de
mastócitos, espessamento da membrana basal, perda da integridade das células da mucosa, oclusão dos bronquios por
um muco de composição não-fisiológica, hiperplasia das células caliciformes, hipertrofia ou hiperplasia da musculatura
lisa, hiperplasia das “globet-cells”.
O estreitamento das vias aéreas é geralmente reversível, porém, em pacientes com asma crônica, a inflamação
pode determinar obstrução irreversível ao fluxo aéreo. As características patológicas incluem a presença de células
inflamatórias nas vias aéreas, exsudação de plasma, edema, hipertrofia muscular e da camada basal, rolhas de muco e
descamação do epitélio.
Há alguns tipos de tratamentos terapêuticos clássicos para a asma:
 Corticosteroides, inibidores da produção de fosfolipase A2 e de citocinas e, consequentemente, da reação
inflamatória;
 Cromolim sódico, que antagoniza os efeitos dos mediadores liberados pelos mastócitos;
 Broncodilatadores (agonistas dos receptores β-adrenérgicos)
OBS³: Considera-se atualmente que a asma, além de ser debelada por elementos imunes, apresenta fatores neuronais
envolvidos: os neurônios aferentes primários dos nervos das vias aéreas produzem um neurotransmissor chamado
substância P, que aumenta a infiltração e a ativação de neutrófilos e eosinófilos no sítio inflamatório. Isto explica que
alterações como estresse emocional e de temperatura podem desencadear uma crise asmática.
HIPERSENSIBILIDADE CITOTÓXICA
A hipersensibilidade citotóxica ou tipo II caracteriza-se pela produção de anticorpos das classes IgM e IgG contra
células próprias alteradas por medicamentos, infecções e radiações (plaquetas, hemácias ou neutrófilos) ou células
provenientes de outros indivíduos, como no caso das transfusões sanguíneas e transplantes de órgãos.
A associação do anticorpo a essas células causa a sua destruição pela ativação do sistema complemento pela
via clássica ou pelo mecanismo de ADCC (citotoxicidade dependente de anticorpo).
Quando determinadas células encontram-se alteradas (devido a interações com medicamentos ou radiação),
elas passam a expressar antígenos que são reconhecidos por anticorpos presos em células imunes (como os

94
neutrófilos). Como esta célula não é capaz de fagocitar todo o complexo (fagocitose frustrada), ela passa a degranular e
lesar o tecido alterado.
As seguintes patologias seguem o mecanismo da hipersensibilidade citotóxica:
• Reações de Transfusão;
• Doença Hemolítica do Recém Nascido;
• Anemia Hemolítica Autoimune;
• Púpura Trombocitopênica;
• Doenças Autoimunes: Miastenia Grave (quando acomete o músculo); Doença de Graves (quando acomete a
tireoide); Diabetes melitus insulino-dependente; Síndrome de Goodpasture (quando acomete o rim).
REAÇÕES DE TRANSFUSÃO
As primeiras transfusões sanguíneas foram realizadas entre 1666 e 1667, por R. Lower, que fez tentativas
experimentais de transfusão entre cachorros e entre cordeiros e seres humanos. Essas experiências iniciais ocorreram
cerca de 53 anos após a descrição do sistema circulatório por W. Harvey. A primeira transfusão de sangue entre seres
humanos foi realizada em 1818, mas os sistemas ABO e Rh foram
descobertos apenas em 1900 e 1940, respectivamente.
As hemácias possuem em sua membrana antígenos T-
independentes dos tipos A (terminação: N-acetil-galactosamina), B
(terminação: galactosamina), O (sem terminação específica, apenas o
radical comum entre todos os tipos sanguíneos) e AB (terminação: N-
acetil-galactosamina e galactosamina).
Dessa forma, indivíduos do tipo sanguíneo A possuem na
circulação anticorpos da classe IgM anti-B; indivíduo do tipo B possuem
IgM anti-A; indivíduos tipo AB não possuem anticorpos anti-A e anti-B;
enquanto que indivíduos tipo O possuem IgM anti-A e anti-B em seu
plasma. Dessa forma, tem-se que indivíduos do tipo O são doadores
universais e indivíduos do tipo AB são receptores universais. Veja no
esquema ao lado, as transfusões desejadas e as alternativas.
Esses anticorpos são produzidos pelo indivíduo a partir dos três meses de idade justamente pela reação cruzada
entre açúcares semelhantes aos encontrados no tipo A, B e O e açúcares presentes nas membranas de bactérias do
trato gastrointestinal. A produção destes anticorpos tem um pico máximo na infância por volta dos dez anos.
Dessa forma, se um indivíduo do tipo A receber uma transfusão de hemácias tipo B, seus anticorpos IgM
presentes na circulação contra os antígenos do B (anti-B) rapidamente se associam às hemácias, ativam o sistema
complemento e realizam a lise maciça destas na corrente sanguínea (hemólise).
OBS
4
: Deve-se lembrar que a transfusão sanguínea consiste no transplante de um concentrado de hemácias do doador
para o receptor, de modo que o plasma (assim como seus anticorpos) do doador é eliminado. Por essa razão, quando
um indivíduo O (que possuem em seu plasma IgM anti-A e anti-B) doa para um receptor AB (que possui antígenos A e
B) não acontece reação pois os anticorpos do plasma tipo O não foram passados via transfusão.

95
A ativação do sistema complemento leva à vasodilatação pela produção de anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a) e
ativação das cininas, com diminuição da pressão sanguínea e choque fatal. Há ainda a ativação do sistema de
coagulação, podendo ocorrer coagulação intravascular disseminada. Outra consequência decorrente da lise das
hemácias é a liberação de grande quantidade de hemoglobina, podendo desencadear insuficiência renal aguda, pela
precipitação desta molécula e consequente oclusão dos túbulos renais.
DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO (ERITROBLASTOSE FETAL)
Outro antígeno comum nas hemácias humanas é a proteína denominada Rh. Cerca de 85% das pessoas
possuem este antígeno (Rh+), enquanto que 15% não o possuem (Rh-). A ausência do antígeno Rh em mulheres pode
levar a problemas se estas tiverem filhos Rh+ (e se o pai for Rh+):
 Se o pai for homozigoto para este caráter (II), como o genótipo Rh- é recessivo (ii), 100% de seus filhos com
uma mulher Rh- serão Rh+ (Ii);
 Se o pai for heterozigoto para esse caráter (Ii), 50% de seus filhos serão Rh+ (Ii) e 50% serão Rh- (ii).
Quando a mãe Rh- tem seu primeiro filho Rh+,
pode ocorrer, na hora do parto ou durante a gravidez,
uma pequena hemorragia transplacentária e hemácias
do filho podem entrar em contato com a circulação da
mãe. Deste modo, a proteína Rh presente apenas no
filho será reconhecida como estranha pelo sistema
imune da mãe. A passagem de 1,0 mL de sangue
geralmente sensibiliza cerca de 15% das mulheres,
enquanto a passagem de 250 mL sensibiliza 60 a 70%
destas. Em uma segunda exposição o contato com
apenas 0,03 mL é suficiente para a produção rápida de
IgG.
Quando a mesma mulher tiver um segundo filho
Rh+, os anticorpos anti-Rh+ começam a passar pela
placenta (mais provável a partir da 22ª semana de
gestação), levando as hemácias da criança à lise, pela
ativação do sistema complemento.
Dependendo do grau da sensibilização da mãe, a criança pode morrer ou nascer com anemia e possíveis
anomalias na visão, audição e distúrbios mentais. Essas anomalias são causadas pela associação da bilirrubina,
proveniente do metabolismo da hemoglobina, aos lipídios da membrana dos neurônios. Como a medula óssea é
estimulada a produzir novas células para substituir as que estão sendo lisadas, muitos blastos (células imaturas) que
originam hemácias (eritroblastos) estão presentes na circulação da criança, daí a designação eritroblastose fetal.
A ausência da doença hemolítica em recém-nascidos provenientes de algumas mulheres Rh- levou a
investigações e à conclusão de que as moléculas do sistema ABO interferem nesse tipo de reação. Por exemplo, se uma
mulher ARh- tiver um primeiro filho BRh+, quando as hemácias deste passarem para a circulação da mãe, as IgM anti-B
presentes no sangue materno, associam-se a hemácias BRh+, ativam o sistema complemento, lisando-as (reação de
transfusão) e impedindo que o antígeno Rh seja reconhecido e manifeste a produção de anti-Rh pela mãe.
Sensibilização ao antígeno Rh ocorre em 8-9% das mulheres Rh- no parto do primeiro filho com compatibilidade no
sistema ABO, enquanto naqueles com incompatibilidade ABO o risco diminui para 1,5-2,0%.
A sensibilização pelo antígeno Rh pode ser suprida quase inteiramente quando altos títulos de imunoglobulina
anti-Rh são administrados até 72 horas após o contato com as células Rh+. A presença de anticorpos anti-Rh na
membrana das hemácias fetais pode ser detectada pelo teste de Coombs direto enquanto a de anticorpos anti-Rh no
soro materno pode ser detectada pelo teste de Coombs indireto.
Uma vez diagnosticada a gestante sob risco de desenvolver a doença hemolítica do recém-nascido, deve-se
solicitar, ainda na primeira consulta de pré-natal, a tipagem sanguínea (sistema ABO e fator Rh) da gestante e do pai da
criança que está sendo gerada e o teste de Coombs indireto da gestante. O soro de Coombs (soro antiglobulina
humana) é capaz de promover a aglutinação de hemácias sensibilizadas pelo fator Rh.
 Através do Teste de Coombs Direto, pode-se evidenciar os anticorpos contra antígenos dos eritrócitos, isto é, se
“in vivo” há anticorpos incompletos “aderidos” à membrana eritrocitária da criança. A interpretação é a seguinte:
o Não há aglutinação: Teste de Coombs Direto NEGATIVO
o Presença de aglutinação: Teste de Coombs Direto POSITIVO
 Através do teste de Coombs Indireto, pesquisa-se a presença de anticorpos incompletos ou imunes presentes no
soro da mãe. As hemácias sensibilizadas serão reveladas pelo soro de Coombs.
o Presença de aglutinação: Teste de Coombs Indireto POSITIVO. Nos casos da prova de Coombs Indireta
ser positiva, o soro deverá ser diluído em solução salina (1/2, 1/4, 1/8, 1/16, etc.) e repetir a prova em
cada um dos tubos. O título será dado pela última diluição com resultado positivo. Títulos positivos,
inferiores ou iguais a 1:8, indicam repetição mensal até o parto. Títulos positivos, maiores que 1:8 (ou

96
seja, a partir de 1:16), indicam avaliação adicional do comprometimento fetal, pois podem estar
associados a comprometimento do feto (pela hemólise das hemácias fetais pelos anticorpos maternos).
o Ausência de aglutinação: Teste de Coombs Indireto NEGATIVO.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES
A anemia hemolítica autoimune pode ocorrer pela produção de anticorpos IgM (denominada anticorpo frio ou
cold, porque reage com as células-alvo em temperaturas abaixo de 37ºC) ou IgG (anticorpo quente ou warm porque
reage com as células-alvo em temperaturas de 37ºC) contra as próprias hemácias, levando-as à lise pela ativação do
sistema complemento.
 Anemia hemolítica por anticorpos frios: não tem causa conhecida (idiopática), mas pode estar associada a
distúrbios linfoproliferativos (leucemia linfocítica crônica) e complicação transitória diante de infecções por
Mycoplasma pneumoniae e pelo vírus Epstein-Barr. Nesses casos, IgMs são em geral específicas para o
antígeno I/i presente nas membranas das hemácias. Indivíduos com esta patologia devem evitar temperaturas
baixas para evitar aglutinação de hemácias nas extremidades do corpo.
 Anemia hemolítica por anticorpos quentes: os anticorpos IgGs reagem, em temperaturas fisiológicas, com o
antígeno Rh das hemácias. Seu surgimento pode ser idiopático ou associado ao uso de medicamentos ou a
doenças autoimunes (como o lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide). A associação de IgG com
hemácias ativa o sistema complemento, causando hemólise grave.
 Anemia hemolítica autoimune induzida por medicamentos: quando os medicamentos agem como haptenos,
estes se associam a moléculas da membrana das hemácias e formam neo-antígenos que induzem à produção
de anticorpos específicos, à ligação destes à membrana das hemácias e à ativação do sistema complemento
pela via clássica. Penicilina e cefalosporina são dois tipos de antibióticos que podem causar anemia por este
mecanismo. Outro mecanismo de formação de neo-antígenos é a associação de um medicamento, como o
quinino, a proteínas plasmáticas fazendo um complexo proteico estranho na superfície das hemácias.
OBS
5
: Diagnóstico pelo teste de Coombs direto. O diagnóstico da doença hemolítica do recém-nascido e da anemia
hemolítica causada por anticorpos IgG é realizado pelo teste de Coombs direto, no qual identifica-se a presença dessas
Igs na membrana das hemácias do paciente. Nesse teste, as hemácias do paciente, após lavagem em solução salina,
são incubadas com o reagente de Coombs, um antissoro que reconhece as Igs humanas e moléculas do complemento.
Caso as hemácias estejam revestidas de Igs, de moléculas do sistema complemento ou pelas duas simultaneamente,
observa-se reação de aglutinação.
PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA
Alguns medicamentos (analgésicos como a dipirona; tranquilizante e sedativos; anti-histamínicos como
clorfeniramina; antibióticos como a ampicilina; metais como sais de ouro) podem se associar a plaquetas formando neo-
antígenos e induzir à produção de anticorpos específicos.
A ativação do sistema complemento pelos anticorpos leva à lise das plaquetas, reduzindo o seu número no
sangue periférico (trombocitopenia). Como as plaquetas são importantes na coagulação sanguínea, pontos
hemorrágicos podem surgir na pele e nos órgãos internos e a estes se dá o nome de púrpura.
Infecções virais (pelo vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, herpes zoster e HIV) e doenças autoimunes (lúpus
eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e anemia hemolítica autoimune) também podem levar a alterações nas
plaquetas induzindo ao mesmo tipo de mecanismo.
HIPERSENSIBILIDADE POR COMPLEXOS IMUNES
Durante uma resposta imune humoral ocorre formação de complexos
antígeno-anticorpo; estes complexos são eliminados por mecanismos de lise
mediada pelo sistema complemento (via clássica), opsonização e ADCC.
Esses mecanismos são ativados porque há um equilíbrio entre a concentração
do antígeno e do anticorpo, que propicia a formação de complexos de tamanho
adequado para a ativação destes.
No entanto, em alguns casos, o antígeno continua presente em baixas
concentrações concomitante a altas concentrações de anticorpos, levando à
formação de complexos muito pequenos que não ativam o sistema
complemento, não são opsonizados nem eliminados pela ADCC. Nesses
casos, os complexos são depositados em diferentes tecidos com alta pressão
arterial e, com o tempo, aumentam de tamanho e ativam o sistema
complemento, o que propicia o desenvolvimento de resposta inflamatória local.
Há varias situações em que o antígeno é mantido em baixas
concentrações, como em infecções parasitárias, quando a resposta imune não
é eficiente para eliminar todos os parasitas e estes continuam no hospedeiro,
causando infecção crônica.

97
MECANISMO DA HIPERSENSIBILIDADE DO COMPLEXO IMUNE
Os complexos Ag-Ac que não são destruídos se depositam em locais de alta pressão sanguínea, e com a
deposição contínua desses pequenos complexos, estes se tornam cada vez maiores e causam a ativação do sistema
complemento. A ativação do complemento leva à produção de anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a) que induzem à exocitose
dos grânulos de histamina dos basófilos/mastócitos. A histamina, por sua vez, causa aumento da permeabilidade
vascular e como consequência, são abertos espaços entre a célula do endotélio propiciando a deposição dos complexos
Ag-Ac sobre a membrana basal do endotélio. Neutrófilos, induzidos por fatores quimiotáticos locais, associar-se pelos
receptores Fc de IgG com as IgGs presentes no complexo Ag-Ac e, como não conseguem opsonizar, começam a liberar
enzimas lisossomais e produtos reativos de O2 e lesionam o tecido onde está ocorrendo o processo: seja numa
articulação, pulmões ou nos glomérulos renais.
FATORES QUE INFLUENCIAM NA DEPOSIÇÃO DOS COMPLEXOS IMUNES
 Tamanho do complexo imune circulante: complexos pequenos e de tamanho médio em geral não são eliminados
e são depositados nos tecidos enquanto complexos grandes o são rapidamente por lise ou opsonização.
 Valência: devem ser monovalentes devido ao menor número de imunoglobulinas associadas, formando um
complexo menor, o que dificulta sua eliminação pelo sistema complemento ou por células fagocíticas. Os
antígenos polivalentes tendem a se associar a um maior número de imunoglobulinas levando a um complexo
maior, os quais são facilmente retirados da circulação.
 Avidez do anticorpo: deve ser baixa, pois quanto menor a avidez do anticorpo pelo antígeno, maior a tendência
dos complexos imunes não serem removidos e serem depositados.
 Carga elétrica do complexo imune: antígenos catiônicos tendem a se depositar melhor na membrana basal dos
glomérulos renais.
 Isótipo de imunoglobulina: IgG e IgA, principalmente. Anticorpos pentaméricos da classe IgM ativam rapidamente
o sistema complemento, levando o antígeno à lise.
 Fatores hemodinâmicos: alta pressão, pois nos locais onde o sangue é submetido a forte pressão há tendência
dos complexos imunes se depositarem.
PATOLOGIAS QUE DESENVOLVEM O MECANISMO DE HIPERSENSIBILIDADE DO COMPLEXO IMUNE
As doenças infecciosas, autoimunes e desencadeadas por fatores ambientais ou extrínsecos nas quais se
desenvolvem mecanismos de hipersensibilidade do complexo imune são, principalmente, as seguintes:
Doença do soro
Foi observada pela primeira vez em 1911, pelo médico Clemens von Pirquet, em paciente diftéricos tratados com
antitoxina diftérica produzida em cavalos.
A antitoxina diftérica é usada para neutralizar a toxina em pacientes com difteria que não tiveram sensibilização
prévia (vacina) e por isso não apresentam anticorpos próprios. Uma semana após a administração do soro, essas
pessoas desenvolvem artrite, febre e erupções cutâneas - sintomas que não são característicos da difteria.
Von Pirquete sugeriu que as proteínas séricas do cavalo reagindo com os anticorpos específicos presentes no
paciente seriam os responsáveis pelos sintomas do que ele denominou doença do soro. A produção de anticorpos
contra as proteínas séricas do cavalo promove a formação de complexos imunes que, por não serem rapidamente
retirados da circulação, são depositados nos vasos sanguíneos e na pele, causando erupções cutâneas, e nos rins e
articulações, levando respectivamente à glomerulonefrite e à artrite.
Malária
A malária causada por várias espécies de Plasmodium é transmitida por mosquitos infectados que introduzem no
hospedeiro os parasitas no estágio de esporozita, que ganham a circulação e se convertem em merozoitas. A resposta
imune depende da fase evolutiva do parasita. A resposta Th2 e a produção de anticorpos do tipo IgG1 é importante nas
fases em que o parasita está no sangue; a resposta a formas hepáticas depende da ativação de LTh1 e LTc. A
imunopatologia da malária tem sido associada ao aumento nos complexos imunes circulantes que podem se depositar
nos glomérulos renais.
Dengue hemorrágica
A febre da dengue hemorragia está associada com a ativação do sistema complemento pelas vias alternativa e
clássica, com coagulação intravascular e presença de complexos circulantes.
Hepatite viral
Ocorre produção contínua de anticorpos durante a infecção crônica por vírus da hepatite B ou C, o que leva à
formação de complexos imunes que se depositam nos rins, no plexo coroide e nas arteríolas.
Alveolite
Formação dos imunocomplexos e depósito dos mesmos nos alvéolos pulmonares.

98
OBS
6
: Reação de Arthus. Por volta de 1960, observou-se que, quando um animal está sensibilizado com altas doses
de determinado antígeno, o inoculo subcutâneo do mesmo antígeno causa vasculite e necrose no local. Isso ocorre
porque quando o antígeno é inoculado pela via subcutânea formam-se pequenos complexos que se depositam nas
paredes das pequenas artérias no local de inóculo do antígeno, causando reação inflamatória. A formação de um
pequeno halo eritematoso em minutos ou horas, determina a suscetibilidade à desenvolver hipersensibilidade do tipo III.
DETECÇÃO DE COMPLEXOS Ag-Ac
Para identificar complexos imunes teciduais, faz-se uso de técnicas de imunofluorescência utilizando
anticorpos específicos para Igs humanas ou proteínas do sistema complemento marcados com moléculas fluorescentes.
Para detectar complexos imunes circulantes, faz-se precipitação com polietileno glicol (PEG) ou por radioimunoensaio
(RIA).
OBS
7
: Haptenos: moléculas pequenas e de baixo peso molecular que mesmo estranhas, não apresentam a capacidade
de desencadear uma resposta imune; no entanto, se estiver ligado a uma substância transportadora (proteína) de maior
peso molecular, adquire a capacidade de induzir a resposta do organismo. Contudo o hapteno consegue ligar-se,
sozinho, aos produtos da resposta imunológica.
HIPERSENSIBILIDADE TARDIA
A hipersensibilidade tardia (tipo IV ou mediada por linfócitos) é a única em que ocorre ativação exclusiva de
linfócitos Th1 (enquanto que a Th2 está relacionada com alergias, a resposta Th1 é exclusiva para a hipersensibilidade
tardia) num primeiro contanto com um alérgeno. A partir do segundo contanto, linfócitos Th1 e macrófagos migram para
esse local desencadeando, após 48-72 horas, uma reação que se manifesta de acordo com o tecido onde ela se
desenvolveu inicialmente.
Trata-se de uma resposta imune exacerbada mais tardia cujos danos teciduais acontecem devido a ativação
supra-fisiológica de linfócitos T. Esse tipo de hipersensibilidade pode apresentar-se de quatro formas diferentes: a
reação do tipo Jones-Mote (observadas em animais após a administração intradérmica de albumina de ovo e
caracteriza-se pela migração de basófilos), a hipersensibilidade de contato, a tipo tuberculina, e a granulomatosa.
MECANISMO DA HIPERSENSIBILDADE TARDIA
Para que esta se desenvolva, deve haver uma fase de sensibilização ao alérgeno e o desencadeamento dos
sintomas após o segundo contanto. Há, portanto, duas fases:
 Fase de sensibilização: fase em que acontece o contato de um hapteno com a pele e a sua associação a
proteínas da epiderme, adquirindo capacidade de induzir uma resposta imune. Os linfócitos T CD4 são
apresentados aos antígenos por meio das APCs, polarizam a resposta Th1 e secretam IFN-γ (ativa macrófagos)
e IL-2.
 Resposta inflamatória desencadeada no segundo contato: após o primeiro contanto com o alérgeno, os
linfócitos T efetores morrem por apoptose e os linfócitos T de memória passam a fazer parte da população
recirculante. Quando ocorre um segundo contato com o mesmo alérgeno, nas primeiras 4 horas observa-se
aumento na migração de neutrófilos, típico de respostas inflamatórias. Essa migração depende da interação da
E- selectina e do ICAM-1, moléculas presentes no endotélio com, respectivamente, o ligante da E-selectina e o
LFA-1 nos neutrófilos. Linfócitos T de memória com receptores para o complexo peptídeo-MHC II associam-se
ao endotélio, induzindo-o a produzir prostaciclina (PGI2), TNF-α e óxido nítrico, moléculas responsáveis pelo
aumento da permeabilidade vascular. Outras citocinas agem no local da inflamação, tais como: a IL-2 (aumenta
a proliferação dos LT específicos para o antígeno), o TNF-β (mantém a ativação do endotélio e a migração de
novas células para o tecido inflamado), e o IFN-γ (aumenta a ativação dos macrófagos e de outras APCs). A
presença de linfócitos T ativados no tecido mantém a ativação dos macrófagos que produzem citocinas pró-
inflamatórias (TNF-α, IL-1 e IL-12), mediadores lipídicos (prostaglandinas, leucrotrienos, fator ativador de
plaquetas-PAF) e produtos tóxicos derivados do oxigênio (ROI) e do nitrogênio (RNI).
HIPERSENSIBILIDADE DE CONTATO
Difere-se da hipersensibilidade tipo II (alergia) devido à natureza do antígeno. A dermatite de contanto é causada
normalmente pelos chamados haptenos.
Ocorre após o contanto da epiderme com moléculas provenientes de metais (níquel, cobre), de borracha
(mercaptobenzatiazol e tetrametiltiurano), de couro (dicromato de potássio), de plantas (pentadecatecol e urushiol da
hera venenosa) e de outras procedências. No caso de dermatite causada pelo contanto com protetores solares, como as
moléculas só se tornam sensibilizantes e desencadeiam reações após contato com a luz ultravioleta, é denominada
dermatite fotoalérgica de contato.
As células de Langerhans (APCs da pele) reconhecem o complexo hapteno-proteína carreadora e o fagocitam.
Daí, a APC processa este antígeno, cai na circulação linfática e passa a apresentar o antígeno aos linfócitos T CD4 nos

99
linfonodos drenantes mais próximos. Os linfócitos polarizam, então, a resposta Th1 e recrutam outras células do
processo inflamatório: macrófagos e polimorfonucleares, causando um processo inflamatório nesta área.
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TUBERCULINA
Desenvolve-se em indivíduos que tiveram tuberculose ou foram vacinados e apresentam linfócitos Th1 de
memória específicos para antígenos do Mycobacterium tuberculosis. Quando os antígenos purificados oriundos desse
bacilo – tuberculina ou PPD (do inglês, derivado proteico purificado) – são administrados por via intradérmica, essas
células migram para o local, onde ativam macrófagos levando a uma reação nodular e pruriginosa.
Quando o indivíduo é vacinado (por meio da BCG), o bacilo atenuado na vacina ativa o sistema imune, o qual
passa a produzir células e anticorpos de memória contra o agente
etiológico da tuberculose, comprovando que o indivíduo está imune
contra a doença. O teste do PPD (que é realizado após a vacina) busca
encontrar justamente a presença destas células de memória, garantindo
o processo de imunização.
O PPD é administrado pela via intradérmica e a leitura do
resultado é feita após 48 horas. Nesse período de tempo, os linfócitos
Th1 de memória específicos para os antígenos da micobactéria migram
para o local do inoculo e ativam os macrófagos; o acúmulo dessas
células no local forma uma enduração resultado do processo inflamatório.
O diâmetro da reação está correlacionado com o grau de
sensibilização do indivíduo a este antígeno.
 0 – 4,9 mm: significa que a pessoa não apresenta forte resposta
Th1 ou apresenta resposta Th2, ou que a resposta Th1 está
suprimida pelo uso de medicamentos ou infecção.
 5 – 10 mm: significa boa resposta Th1 adquirida por meio de
vacinas e contatos ambientais com micobactérias similares.
 Acima de 10 mm: pode estar relacionado a contatos recentes
com portadores da bactéria e uma reativação de linfócitos T de
memória, a uma infecção que tenha sido resolvida ou uma
infecção presente.
HIPERSENSIBILIDADE GRANULOMATOSA
Ocorre quando o antígeno se torna persistente pela
incapacidade das células do sistema imune em destruí-lo. Nesse
caso, os macrófagos se tornam cronicamente ativados e levam à
fibrose tecidual com um infiltrado de células do sistema imune em
torno deste antígeno, formando granulomas.
Em caso de persistência do antígeno, a ativação crônica dos
macrófagos faz tornarem-se células com aspecto de célula epitelial,
razão pela qual são chamadas de células epitelioides. Já os
macrófagos, quando se tornam células epitelioides, mantêm seu
potencial secretor, sobretudo de TNF-α e de PGF (Fatores de
Crescimento de Fibroblastos, responsável por induzir a proliferação
de fibras no local). Esses macrófagos ativados cronicamente podem
ainda se fundir formando células gigantes multinucleadas.
As células epitelioides, as células gigantes, os monócitos, os
macrófagos normais e os linfócitos T podem se aglomerar em torno
do antígeno, formando nódulos palpáveis de tecido inflamatório aos
quais se dá o nome de granuloma. O granuloma consiste em uma
estratégia natural de formação de uma barreira de isolamento do
antígeno, o qual está sendo mantido dentro do organismo sem ser
destruído.
No caso da tuberculose, o granuloma forma como uma
paliçada em trono das células infectadas, impedindo que as
bactérias se disseminem para os tecidos adjacentes. Esse tipo de
hipersensibilidade pode ocorrer em outras doenças infecciosas
crônicas, como a hanseníase e a esquistossomose, e em doenças
autoimunes, como a doença de Crohn (que afeta o intestino) e a
sarcoidose (que afeta, entre outros órgãos, os pulmões).

100
IMUNOLOGIA: DOENÇAS AUTOIMUNES (AUTOIMUNIDADE)
O reconhecimento efetuado pelos linfócitos T contra moléculas presentes em bactérias, vírus, células tumorais e
células estranhas, além de ser um grande passo na evolução da espécie humana, é um fenômeno de alto risco para o
organismo porque requer a associação com estruturas próprias oriundas do MHC e peptídios das moléculas estranhas
presentes nas APCs.
A seleção tímica é um dos mecanismos fisiológicos que impedem que os linfócitos T auto-reativos circulem no
organismo; no entanto, muitas dessas células não morrem e permanecem na circulação em estágio anérgico, ou seja,
não respondem aos antígenos. Essas células em determinadas circunstâncias podem deixar o estado anérgico e tornar-
se ativadas.
O organismo normalmente produz percentuais baixos (5%) de anticorpos que reconhecem estruturas próprias,
como por exemplo, anticorpos anticitocinas, anticolágeno e anti-DNA. No entanto, essa produção de anticorpos auto-
reativos pode se tornar desequilibrada e levar a doenças de auto-agressão, as doenças autoimunes, que afetam entre
1 a 5% dos indivíduos em algum momento de sua vida.
A resposta imune adaptativa contra antígenos estranhos realiza uma eliminação eficaz do agente causador, no
intuito de proteger o organismo. Quando há uma falha no mecanismo de auto-tolerância, a resposta imune passa a se
manifestar contra antígenos próprios, e quando o sistema imune apresenta uma incapacidade de eliminar
completamente os auto-antígenos, ocorre uma resposta contínua do sistema imune na forma de inflamação crônica que
desencadeia uma doença autoimune.
As doenças autoimunes, portanto, consistem em respostas imunes adaptativas em que as células do sistema
imune agem contra as células do próprio organismo devido à incapacidade do organismo em eliminar esses auto-
antígenos. Os linfócitos T auto-reativos (que respondem aos componentes do próprio organismo) escapam do processo
de apoptose durante a seleção central no timo e chegam na periferia (órgão linfoide periférico) aptos para reagir contra
antígenos do próprio (Acγ-próprio).
PRINCIPAIS FALHAS QUE CONTRIBUEM NO SURGIMENTO DAS DOENÇAS AUTOIMUNES
A doença autoimune é processo multifatorial em que estão envolvidos alterações genéticas e fatores ambientais,
provenientes da dieta, do estresse e do contato com os antígenos. Vários mecanismos podem estar implicados no
surgimento das doenças autoimunes: fatores genéticos; falha da tolerância central (auto-tolerância); falha da tolerância
periférica; reações cruzadas (agentes infecciosos); fatores dietéticos; e fatores neuroendócrinos.
FATORES GENÉTICOS
Há fortes evidências de que a suscetibilidade a doenças autoimunes está correlacionada a fatores genéticos
ligados, principalmente, aos genes responsáveis pela estrutura do MHC de classe II (o gene HLA). A falha estrutural no
gene HLA direcionava alguns tipos de doenças autoimunes.
Como pode ser observado, a única doença que tem alto valor de RR (87,5) é a espondilite anquilosante,
doença que envolve as articulações sacroilíacas, espinhal e articulações periféricas maiores. No caso da artrite
reumatoide, tem-se observado reação cruzada entre epítopos do HLA-DR4 e Proteus mirabilis.
FALHA NA TOLERÂNCIA CENTRAL
Apesar de haver poucas evidências clínicas e experimentais, os linfócitos T que apresentam TCR de alta
afinidade por antígenos próprios associados ao MHC podem escapar da apoptose por não entrarem em contato com
quantidades suficientes de auto-antígenos no timo. Essas células são conhecidas como linfócitos T auto-reativos.

101
Essa ideia é um dos mecanismos sugeridos para a ocorrência da esclerose múltipla, em que os antígenos estão
presentes na bainha de mielina no cérebro, órgão em que há maior seletividade na passagem de células do sistema
imune pela barreira hematoencefálica.
FALHA NA TOLERÂNCIA PERIFÉRICA
Nesse caso, a perda da tolerância ocorre em linfócitos T ou B que já migraram para os órgãos linfoides
secundários. As principais causas da perda da tolerância dessas células ocorrem por:
 Falha na anergia: como sabemos, o processo de anergia se dá por meio da supressão dos co-estimuladores
(CD40, CD40L, CD28, B7, etc), o que gera a tolerância periférica. Durante infecções, inflamações ou necrose
tecidual, as células aumentam a expressão dessas moléculas, podendo causar resposta aos antígenos e perda
da tolerância a antígenos próprios e o consequente desenvolvimento de doenças autoimunes. Ex: esclerose
múltipla, tireoidite e diabetes mellitus dependente de insulina. Os vírus também induzem à produção de TNF-α e
IFN-γ, que aumentam a expressão de moléculas do MHC-I e do MHC-II (HLA-DR).
 Falha na morte celular induzida por ativação por antígenos próprios (apoptose): quando os antígenos
estão em altas concentrações, o estímulo repetitivo dos linfócitos T causa a morte por apoptose. A falha na
morte mediada por Fas-FasL pode levar à persistência dos linfócitos auto-reativos e à ocorrência de doença
autoimune.
 Falha na supressão de linfócitos T auto-reativos por citocinas regulatórias: os linfócitos Th1/Tc1
(reguladores) produzem citocinas que regulam a expansão dos linfócitos Th2/Tc2, e vice-versa. Falhas na
regulação por meio dos linfócitos T reguladores (devido a uma baixa dessas células), pode gerar doenças
autoimunes. Uma das propostas da ocorrência de doenças autoimunes é que linfócitos Th1 ou Tc1 produzem IL-
2 e IFN-γ, o que ativa macrófagos e LTc1, provocando doenças autoimunes mediadas por células, como no caso
da diabetes tipo I e da artrite reumatoide. Há evidências ainda de que a redução de linfócitos T regulatórios
CD4+CD25+, secretores do TGF-β, propicia o desenvolvimento de tireoidite, gastrite e diabetes tipo I. O efeito
supressor das células regulatórias pode ser reduzido pela produção de IL-6 por células dendríticas ativadas via
receptor Toll.
REAÇÃO CRUZADA ENTRE MOLÉCULAS PRÓPRIAS E ANTÍGENOS
A semelhança entre moléculas próprias e os antígenos pode desencadear o surgimento de doenças autoimunes.
Reação cruzada consiste na ação dos anticorpos contra moléculas próprias que apresentam semelhanças
morfofuncionais com antígenos patológicos.
Na febre reumática, infecções de garganta com alguns sorotipos de estreptococos β-hemolíticos levam à
produção de anticorpos contra a proteína M da parede celular bacteriana. Alguns desses anticorpos reagem de forma
cruzada com proteínas do sarcolema do miocárdio e miosina, causando inflamação local (cardite).
Reações cruzadas ocorrem também na doença de Chagas, em que anticorpos contra antígenos do
Trypanossoma cruzi reagem com a laminina.
Os epítopos compartilhados entre o vírus cosackie B3 e as células cardíacas parecem estar associadas com a
miocardite induzida por vírus, o mimetismo entre o poliovírus e o receptor de acetilcolina parece estar envolvido com a
patogênese da miastenia grave.
A própria esclerose múltipla é desencadeada por uma reação cruzada entre a proteína da bainha de mielina
(MBP) e o vírus da hepatite B.
ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS DE EPÍTOPOS APÓS INFECÇÃO OU LESÕES FÍSICAS OU QUÍMICAS
A liberação de moléculas tóxicas durante uma infecção, o contato com substâncias químicas ou com radiações
podem levar a alterações em algumas moléculas presentes nas células e uma resposta de autoagressão. Quando o
epítopo é alterado, peptídeos diferentes podem ser apresentados pelos linfócitos B e estes podem ser ativados por
linfócitos T que secretam citocinas estimulatórias, levando à produção de anticorpos auto-reativos. Nas anemias
hemolíticas, na púrpura trombocitopênica e nas agranulocitoses associadas à ingestão de determinados
medicamentos e pós-infecção ocorre esse tipo de mecanismo.
FATORES RELACIONADOS À DIETA
A dieta e o estado nutricional do hospedeiro são importantes não apenas na função imunológica na resistência a
infecções, mas também na suscetibilidade a doenças autoimunes. Dieta rica em gorduras; pobre em ácidos graxos
insaturados; e pobre em vitaminas é um fator de risco associado ao desenvolvimento de doenças autoimunes. Os níveis
de ferro interferem no controle do balanço Th1/Th2 e pode modular suscetibilidade a doenças autoimunes. Ácidos
graxos insaturados, monoinsaturados (óleo de oliva) e poliinsaturados, que reúnem os óleos ômega 3 (óleos de peixes)
e ômega 6 (óleo de açafrão e borragem), também interferem no desencadeamento das doenças autoimunes.
FATORES NEUROENDÓCRINOS
Como resultado do estresse, o neuropeptídio fator de liberação de corticotrofina (CRF) é produzido pelo
hipotálamo, o que ativa a produção de ACTH pela hipófise e a produção de glicocorticoides pela adrenal. Corticoides
apresentam efeitos supressivos sobre a resposta imune e induzem várias alterações metabólicas. Em pacientes com

102
artrite reumatoide, os níveis de CRF nas articulações estão aumentados e a produção de glicocorticoides inibe a
resposta TH1, que predomina nessa enfermidade.
DOENÇAS AUTOIMUNES
As principais doenças autoimunes podem ser enquadradas em alguns processos de hipersensibilidade, tais
como:
 Hipersensibilidade Citotóxica:
 Pênfigo
 Anemia Hemolítica Auto Imune
 Febre Reumática
 Púrpura Trombocitopênica
 Doença de Graves
 Miastenia Grave
 Hipersensibilidade Complexo Imune:
 Lupus Eritematoso Sistêmico
 Endocardite Bacteriana
 Hipersensibilidade Tardia:
 Artrite Reumatoide
 Esclerose Múltipla
 Diabetes Tipo I
Tais doenças podem ainda ser classificadas quanto ao sistema:
 Reumáticas (inflamações articulares): Lúpus Eritematoso Sistêmico; Artrite Reumatoide
 Endócrina: Diabetes tipo I; Tireoidite de Hashimoto; Doença de Graves
 Gastrointestinais: Doença Celíaca; Anemia Perniciosa
 S.N.C.: Esclerose Múltipla; Miastenia Grave
 Cutânea: Pênfigo
DOENÇAS REUMÁTICAS
Lúpus Eritematoso Sistêmico
O lúpus eritematoso (LES) é uma doença autoimune crônica, multissistêmica, com períodos de exacerbação e
remissão; afeta predominantemente pessoas do sexo feminino (razão mulher/homem = 10:1), na idade entre 20 e 60
anos. É mais incidente entre negras e orientais. O LES é caracterizado pela produção de anticorpos que agem contra
constituintes nucleares (daí sua manifestação sistêmica): anti-DNA, anti-histonas e anti proteínas do nucléolo.
O LES desenvolve-se na dependência da associação de fatores genéticos, hormonais e ambientais. No aspecto
genético, o surgimento desta síndrome tem sido correlacionada à expressão de determinados alelos das moléculas
MHC-II: nos indivíduos caucasianos, o alelo HLA-DR3 e nos orientais o alelo HLA-DR2. Em relação aos aspectos
ambientais, o surgimento do LES tem sido associado à exposição à luz ultra-violeta (UV), em especial à UV-B, e a
medicamentos como procainamida, hidralazina, clorpromazina, isoniazidas, practolol e metildopa.
O mecanismo imunológico está relacionado com o desequilíbrio na regulação da resposta imune nos pacientes
com LES, o que leva à produção de diferentes anticorpos auto-reativos. Esses anticorpos reagem, com maior frequência,
com constituintes nucleares, em particular DNA (o mecanismo de produção de anticorpos anti-DNA provavelmente
ocorre pelo reconhecimento por linfócitos B do DNA próprio alterado associado a proteínas nucleossomais),
ribonucleoproteínas, histonas e antígenos presentes nos nucléolos. Os complexos imunes formados por esses
anticorpos e os respectivos antígenos não são removidos da circulação e são depositados nos glomérulos renais, nas
articulações, na pele e nos vasos sanguíneos, o que provoca processo inflamatório local.
Pacientes com LES apresentam defeitos na resposta imune e a maioria destes está associada ao cromossomo
número 1. Um dos defeitos observados é o aumento da expressão das moléculas CD40L que, embora seja um marcador
de linfócitos T, nos pacientes com lúpus, este também está aumentado na superfície dos linfócitos B. A interação dos
linfócitos T e B CD40L+ com macrófagos e células dendríticas CD40+ pode aumentar a ativação dessas células.
As manifestações clínicas da LES são mediadas pelo depósito e sedimentação de imuno-complexos (sistema
complemento, anticorpos, etc.) em determinadas regiões:

103
 Manifestações renais decorrentes do depósito
de Igs nos glomérulos: hematúria, proteinúria,
cilindros
 Fadiga febre, náuseas, anorexia,
 Manifestações cutâneas como o eritema malar
(“asa de borboleta”)
 Artralgias, artrite
 Hemorragias (anticorpos contra cardiolipina-
plaquetária, componente proteico da plaqueta)
 Plaquetopenia, linfopenia, vasculite
O principal teste diagnóstico para o LES é a
detecção de anticorpos que reagem com constituintes
do núcleo celular, como os anticorpos antinúcleo
(ANA) que estão presentes na maioria dos pacientes,
sendo eles detectados pela técnica da
imunofluorescência indireta. No Brasil, a nomenclatura
empregada nos laboratórios de análises clínicas foi
adaptada a partir de idiomas estrangeiros, o que levou
a uma variedade de padrões conhecidos como
padrões FAN (fator antinuclear).
Artrite Reumatoide
A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune caracterizada pela inflamação crônica (hipersensibilidade
tardia como mecanismo imunológico) das articulações sinoviais com destruição progressiva de estruturas cartilaginosas
e ósseas. As principais articulações afetadas são as das mãos, punhos, joelhos e pés, em geral, de forma simétrica.
Fatores hormonais provavelmente estão envolvidos porque a incidência maior ocorre em mulheres (3:1) de 35 a 50 anos
de idade.
Além dos fatores hormonais, agentes infecciosos têm sido associados ao surgimento da artrite reumatoide, tais
como: Mycoplasma, vírus da rubéola, citomegalovírus, herpes vírus, parvovírus B19, o vírus Epstein-Barr e o
Mycobacterium tuberculosis. Há forte associação nesses pacientes com a expressão das moléculas de MHC-II: HLA-
DR4 e HLA-DR1.
O líquido presente em articulação sinovial
normal é acelular; no entanto, quando a artrite
reumatoide se desenvolve, este fica enriquecido
predominantemente de neutrófilos, embora
macrófagos, linfócitos T e células dendríticas estejam
presentes. A membrana sinovial composta de uma a
duas camadas celulares torna-se infiltrada por células
provenientes do sangue e passa a apresentar de seis
a oito camadas. Essas camadas são compostas, na
parte mais externa, sobretudo por macrófagos
ativados (denominados sinoviócitos tipo A) com uma
camada subjacente de células tipo fibroblastos
(sinoviócitos tipo B). O local de maior lesão na
articulação ocorre na junção da membrana sinovial
com a cartilagem e o osso, onde se forma o pannus,
estrutura celular rica em macrófagos. A destruição da
cartilagem deve-se a produção de
metaloproteinases, enzimas produzidas pelos
macrófagos e fibroblastos ativados pela IL-1 e TNF-α,
que destroem o colágeno das articulações
acometidas.
As citocinas que desencadeiam o desenvolvimento da hiperplasia dos fibroblastos da membrana sinovial são
oriundas da ativação crônica de macrófagos: fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF, responsável pelo
aumento da proliferação dos fibroblastos), fator de crescimento de fibroblastos (FGF, responsável pela indução da
migração e proliferação de células do endotélio causando a formação de novos vasos) e fator β de crescimento e
transformação (TGF-β, associado tanto com o reparo das lesões quanto com a fibrose nas articulações).
Linfócitos B presentes nas membranas sinoviais produzem anticorpos contra a porção Fc das IgG; esses
anticorpos, denominados fatores reumatoides, reagem com carboidratos alterados nesse fragmento da IgG. Os fatores
reumatoides mais comum são Igs da classe IgM, embora IgG e IgA também possam apresentar estas características.

104
Os achados diagnósticos são anticorpos contra colágeno e estruturas das cartilagens, que também são fatores
reumatoides.
DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO
Esclerose Múltipla
A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória que ocorre no sistema nervoso central (SNC) e leva à
perda da bainha de mielina que reveste os axônios, bainha esta que propicia maior rapidez e eficácia na transmissão
dos impulsos elétricos entre neurônios. A desmielinização resulta em diferentes quadros clínicos, dependendo na área
do SNC mais afetada (o cérebro, tronco cerebral, medula espinhal, nervo óptico). A EM acomete mais as mulheres e
vários fatores, entre eles hormonais, ambientais e genéticos, estão envolvidos.
Trata-se de um processo de hipersensibilidade tardia, mediada por linfócitos Th1. A estrutura alvo na EM é
proteína básica de mielina (MBP). O adenovírus tipo 2 tem uma sequência de aminoácidos similar àquela presente na
MPB que ativam linfócitos T auxiliares que ultrapassam a barreira hematoencefálica. A polimerase do vírus da hepatite B
também compartilha seis aminoácidos com uma região da MBP. O tratamento da EM é feito por meio do IFN-β
justamente por ser um fator antiviral e anti-proliferativo.
Evidências mais recentes sugerem que os linfócitos T citotóxicos e os macrófagos podem estar associados com
a destruição dos oligodendrócitos por mecanismos de apoptose pelo complexo Fas-FasL, granzimas e perforinas
(citotoxicidade).
As manifestações clínicas envolvem: problemas visuais, distúrbios da linguagem, da marcha, do equilíbrio, da
força, fraqueza transitória no início da doença, em uma ou mais extremidades, dormências.
Miastenia Grave
A miastenia grave é uma doença autoimune que
afeta os receptores de acetilcolina (rACh, receptor
colinérgico do tipo nicotínico) da junção neuro-muscular,
levando à fraqueza de músculos estriados. Os músculos
mais suscetíveis à doença são os associados com os
nervos cranianos, sendo afetados, em mais de 50% dos
casos, os músculos oculares. Em alguns casos, os
indivíduos apresentam timoma (tumor do timo que induz
à produção de anticorpos contra proteínas semelhantes
no timo normal e no rACh) ou estão submetidos ao
tratamento com D-penicilina, medicamento utilizado no
tratamento da artrite reumatoide. É caracterizada por um
mecanismo que evolve a hipersensibilidade citotóxica.
O rACh é constituído de duas cadeias α, uma
cadeia β, uma δ e outra γ. Os anticorpos anti-rACh
reconhecem a cadeia α e, quando se associam a esta
molécula, além de bloquear a associação da acetilcolina,
ativam o sistema complemento e levam à lesão da placa
neuromuscular pela indução da resposta inflamatória
local.
Com isso, a clínica característica da miastenia grave, além de fraqueza muscular generalizada, envolve outros
fatores decorrentes desta fraqueza. Mais frequentemente, o primeiro sintoma verificado é a fraqueza dos músculos dos
olhos. Pode estagnar por aí ou progredir para os músculos da deglutição, fonação, mastigação ou dos membros. Os
sintomas variam de doente para doente, mas tipicamente podem incluir a queda de uma ou ambas as pálpebras (ptose),
visão dupla (diplopia), fraqueza dos músculos oculares (estrabismo), dificuldade em engolir (disfagia), dificuldade em
falar, fala com a voz anasalada (disfonia), fraqueza nos músculos da mastigação (com consequente descaimento da
mandíbula), ou do pescoço com queda da cabeça para diante, fraqueza dos músculos dos membros (com dificuldade
para subir degraus ou andar, ou elevar os braços para pentear, barbear ou escrever). A fraqueza dos músculos
respiratórios é uma complicação potencialmente fatal.
DOENÇAS ENDÓCRINAS
Doença de Graves
A doença de Graves caracteriza-se por hipertireoidismo, uma vez que o órgão
alvo desta autoimunidade é a glândula tireoide.
Os pacientes apresentam anticorpos que reconhecem o hormônio
tireoestimulante (TSH). Esse anticorpo compete com o TSH pelo mesmo sítio de ligação
no receptor e, diferentemente da miastenia grave, leva à contínua ativação da tireoide, ao
aumento consequente dos hormônios tiroxina (T4) e triodotironina (T3) e à redução do
TSH.

105
 Alta: T3,T4
 Baixa de TSH
Em cerca de 8% dos casos, ocorre oftalmoplegia, com protuberância dos olhos (exoftalmia), desconforto e, às
vezes, dor. O tecido periorbitário e os músculos são infiltrados com linfócitos. Os sintomas mais comuns são: agitação,
sudorese, insônia, diarreia, taquicardia.
Hipotireoidismo de Hashimoto
A tireoidite de Hashimoto é uma doença
inflamatória crônica que afeta a tireoide, caracterizando
hipotireoidismo. Os pacientes apresentam dois tipos de
anticorpos: a antiperoxidase tireoidea (anticorpos
contra a peroxidase tireóidea, enzima presente na borda
apical das células da tireoide que realiza a iodação da
tireoglobulina) e a antitereoglobulina.
 Alta: TSH
 Baixa de T3 e T4
Os anticorpos contra essas enzimas são
produzidos em altas concentrações e, além de destruir
as células pela ativação do sistema complemento,
interferem na ação catalítica contribuindo para o
surgimento do hipotireoidismo, desenvolvendo os
seguintes sinais clínicos: aumento de peso, sonolência
e bócio.
Diabetes Mellitus Insulinodependente ou Tipo I
A diabetes tipo I é uma doença autoimune na qual são destruídas as células β, produtoras de insulina, das
ilhotas de Langerhans do pâncreas. Além das células β, que constituem cerca de 80% das ilhotas, fazem parte destas as
células secretoras de glucagon (células α) e somastotatina (células δ), que não são afetadas pela doença. A destruição
das células β acarreta a diminuição da produção de insulina, resultando em hiperglicemia e na necessidade de
administração de insulina exógena.
O desenvolvimento dessa doença, assim como de outras doenças autoimunes, está associado a fatores
genéticos, ambientais e hormonais. Em 95% dos pacientes, observa-se a expressão dos alelos das moléculas do MHC-II
HLA-DR3 e/ou HLA-DR4. Outro alelo importante que tem sido associado ao desenvolvimento da diabetes tipo I é o HLA-
DQ. O sequenciamento dos aminoácidos desses alelos humanos tem demonstrado que a suscetibilidade está associada
à expressão de serina, alanina ou valina na posição 57 da cadeia β do HLA-DQ, enquanto a resistência está relacionada
à expressão de ácido aspártico. Em outras palavras, indivíduos normais apresentam na posição 57 da cadeia β do HLA-
DQ o ácido aspártico, enquanto em diabéticos os aminoácidos podem ser a valina, a serina ou a alanina.
Infecção pelos vírus cosackie B-4 pode proceder o início da diabetes e supõe-se que a infecção altere moléculas
próprias das ilhotas, resultando uma resposta de autoagressão. Infecção congênita pelo vírus da rubéola em indivíduos
HLA-DR3 também aumenta a prevalência da diabetes tipo I. Este vírus apresenta uma sequência na proteína E1 idêntica
ao segmento do alelo HLA-DQ em pacientes diabéticos.
Em pacientes com diabetes, a maioria das ilhotas com redução no número de células β apresenta um infiltrado
constituído sobretudo de linfócitos T CD8+ (que induzem a apoptose das células β das ilhotas, produzindo altas
concentrações de IL-1β que estimula a produção de NO, que induz, por sua vez, a expressão de Fas nas células β), com
proporção variável de linfócitos T CD4+, linfócitos B, células NK e macrófagos. A ativação de mecanismos dependentes
de perforina/granzima é sugerida pelo aumento da expressão das moléculas do MHC-I na superfície das células β das
ilhotas.
Os sinais clínicos são: urinar em grande quantidade e muitas mais vezes (poliúria); sede constante e intensa
(polidipsia); fome constante e difícil de saciar (polifagia); fadiga; prurido no corpo; visão turva (retinopatia diabética).
DOENÇAS CUTÂNEAS
Pênfigo
O pênfigo corresponde a uma série de doenças em que há a formação de bolhas no interior da epiderme em
decorrência da produção de anticorpos contra moléculas responsáveis pela junção entre as células epiteliais, as
caderinas desmossomais. A destruição dessas proteínas que estabelecem a junção das células epiteliais gera a
formação de bolhas cutâneas.
O pênfigo foliáceo é caracterizado por bolhas que surgem na epiderme superficial; nesses pacientes, os
anticorpos reconhecem a caderina desmossomal conhecida como desmogleína 1.
O pênfigo vulgar é caracterizado por bolhas que se desenvolvem na epiderme profunda, sendo elas mais
severas; o antígeno reconhecido nesse caso é a desmogleína 3. A destruição das caderinas pela associação dos

106
anticorpos IgG com ou sem ativação do sistema complemento são os prováveis mecanismos que levam à formação das
bolhas.
PERSPECTIVAS DAS DOENÇAS AUTOIMUNES
O estudo e o desenvolvimento de tratamentos alternativos para as doenças autoimunes estão cada vez mais em
evidência. A dificuldade para determinar os alvos celulares; a dificuldade de isolamento e a dificuldade em sua análise
são os principais obstáculos de se obter meios de tratamento eficazes. Daí a importância de se utilizar modelos
experimentais em animais para buscar novas terapias que não só diminuam os efeitos das doenças autoimunes, mas
tragam a cura.

107
IMUNOLOGIA: IMUNOLOGIA DOS TUMORES
Neoplasia (do grego, neo = novo + plasia = formação) ou tumor são termos utilizados para determinar um
crescimento autônomo de clones de células que escapam das restrições normais de proliferação celular e passam a
exibir graus variáveis de fidelidade a seus precursores. Dependendo da sua velocidade e forma de crescimento, o tumor
pode ser benigno ou maligno (também responde pelo termo câncer). O câncer, portanto, resulta de mutações que
causam crescimento celular descontrolado.
As células proliferam apenas quando instruídas para fazê-lo por outras células vizinhas; tal intenção propicia que
o tamanho e a arquitetura de um determinado órgão sejam mantidos. Toda célula do nosso organismo apresenta um
controle de crescimento, diferenciação e divisão. Esses processos, no entanto, geneticamente regulados podem ser
alterados nas células normais por um acúmulo de mutações que ocorrem durante a proliferação. Quando ocorre um
erro nestes controles, o tecido estará sujeito à formação de neoplasias. As células multadas, além de proliferarem de
forma descontrolada, por não responderem aos fatores inibitórios de crescimento, geralmente perdem sua forma
característica. A massa resultante desse crescimento pode comprimir tecidos vizinhos, danificando-os, ou células dessa
massa podem invadir tecidos distantes, constituindo o que se denomina metástase.
ONCOGENES
Diz-se que uma célula é diferenciada quando esta é
madura, sendo capaz de desempenhar suas funções no
organismo. Para alcançar esta fase, a célula é submetida a
várias etapas de diferenciações e proliferações reguladas por
genes que controlam a proliferação celular, conhecidos como
oncogenes (proto-oncogenese e antioncogenes). Os
proto-oncogenes ativam a proliferação (estímulo positivo) e
os antioncogenes a suprimem (estímulo negativo).
Quando ocorre descontrole da expressão de um destes genes (ativação ou inibição destes genes), pode ocorrer
o processo de neoplasia. Normalmente, ocorrem alterações estruturais dos oncogenes, como uma troca de base
nitrogenada normal da cadeia deste oncogene por outra de estrutura semelhante (a troca de uma purina por outra
purina; ou a troca de uma pirimidina por outra pirimidina).
Alterações que propiciam hiperatividade dos proto-oncogenes ou supressão dos antioncogenese podem levar ao
surgimento de um tumor (o contrário, não é característica de neoplasia). Entretanto, para que um tumor se desenvolva,
mutações devem ocorrer em cerca de uma dúzia ou mais destes genes que regulam a proliferação celular. Os genes
que sofrem constante mutação são: p53, Rb, bcl-2, cdK, ciclina, etc. Estas alterações são guiadas por fatores genéticos
e adquiridos (radiação, químicos, biológicos, etc).
PROTO-ONCOGENES
O controle da proliferação celular pelos proto-oncogenes pode ocorrer em várias etapas. Estes genes podem
codificar proteínas que atuam como receptores de membrana celular para diversos tipos de fatores de crescimento;
podem codificar proteínas que levam à propagação dos sinais intracelulares citoplasmáticos ou podem controlar a
divisão celular. Alguns exemplos incluem:
 O receptor Erb-B2 é um receptor que desencadeia sinais proliferativos mesmo na ausência de fatores de
crescimento. Ele é expresso por células do câncer da mama.
 Sarcomas e gliomas liberam concentrações excessivas do fator de crescimento derivado de plaquetas
(PDGF) e muitos secretam TGF-β, que exerce ação parácrina (atuam nas células vizinhas) e autócrina (sobre si
mesma).
 Os oncogenes da família Ras codificam proteínas que transmitem sinais estimulatórios de fatores de
crescimento para outras proteínas citoplasmáticas.
ANTIONCOGENES OU GENES SUPRESSORES DO TUMOR
A perda da atividade dos antioncogenes causa redução na inibição da proliferação celular, o que pode propiciar
o surgimento de tumores sólidos. Tumores de mama, próstata, pulmão e bexiga são caracterizados por alteração ou
perda de múltiplos genes supressores do tumor. Alguns exemplos deles incluem:
 O p53, expresso no cromossomo 17 humano, é responsável por reparar erros no DNA. Certas mutações no p53
podem levar a um reduzido controle na habilidade da célula na formação de vasos sanguíneos, porque este
antioncogene regula a produção de trombospondina, proteína que inibe o crescimento de novos vasos. Estes
vasos neoformados ajudam o tumor a se nutrir e a conduzir células para locais distantes (metástase). A p53

108
também está associada à indução de apoptose. A inativação da p53 reduz a probabilidade de células
geneticamente alteradas serem eliminadas por apoptose.
 Além das alterações na p53, as células tumorais podem produzir quantidades excessivas de Bcl-2, que previne
a apoptose.
VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA TUMORAL
Os agentes que induzem uma neoplasia são designados como agentes carcinogênicos. Contudo, mesmo
sendo expostos diariamente a agentes químicos, biológicos e radioativos que poderiam levar à formação de células
neoplásicas, não é tão comum o desenvolvimento de tumores. Isso corre devido a possibilidade de que cânceres
possam ser erradicados por respostas imunológicas específicas, o que levou ao conceito de vigilância imunológica. O
sistema imune inato responde às células tumorais por meio das células natural killers (NK), enquanto que o sistema
imune adquirido responde às elas por meio dos linfócitos T citotóxico (CD8+).
Várias características dos antígenos tumorais e das respostas imunológicas aos tumores são fundamentais para
a compreensão da imunidade tumoral e para o desenvolvimento de estratégias de imunoterapia contra câncer:
 Tumores expressam antígenos que são reconhecidos como estranhos pelo sistema imunológico do hospedeiro
portador do tumor.
 As respostas imunológicas frequentemente falham na prevenção do crescimento de tumores. Isso ocorre porque
as células tumorais derivam de células do hospedeiro e, portanto, se parecem com as células normais em muitos
aspectos. Tanto é que tumores que provocam respostas imunológicas fortes incluem aqueles induzidos por vírus
oncogênicos, nos quais as proteínas virais são antígenos estranhos. Além disso, os rápidos crescimento e
disseminação do tumor podem superar a capacidade do sistema imunológico de erradicar as células tumorais, e
o controle de um tumor exige que todas as células malignas sejam eliminadas. Outro fator reside na ideia que
muitos tumores têm mecanismos especializados para evadir as respostas imunológicas do hospedeiro.
 O sistema imunológico pode ser ativado por estímulos externos para destruir células tumorais eficazmente e
erradicar tumores.
ANTÍGENOS TUMORAIS
O desenvolvimento de uma neoplasia por células multadas geneticamente, faz desencadear a expressão de
vários antígenos que são reconhecidos pelo sistema imune como um corpo estranho. Uma diversidade de antígenos
tumorais (antígenos que são expressos por células tumorais) que podem ser reconhecidos por linfócitos T e B tem sido
identificada em cânceres humanos e animais. Dentre eles, temos:
 Produtos de genes mutados (oncogenes): alguns antígenos tumorais são produzidos por mutantes
oncogênicos de genes celulares normais. Muitos tumores expressam genes cujos produtos são
necessários para transformação maligna ou para manutenção do fenótipo maligno do tumor. Com
frequência, estes genes são produzidos por mutações pontuais, deleções, translocações cromossômicas
ou inserções de genes virais envolvendo proto-oncogenes celulares ou genes supressores de tumor. Os
produtos desses proto-oncogenes e genes supressores de tumor alterados são sintetizados no
citoplasma das células tumorais e, como qualquer proteína do citosol, podem entrar na via de
processamento de antígenos classe I, ou mesmo de classe II em células apresentadoras de antígeno
(APCs) que tenham fagocitado as células tumorais mortas e podem estimular respostas de células T no
hospedeiro.
o Mutações de Ras (aproximadamente 10% dos carcinomas humanos)
o Produto p210 de rearranjos de Bcr/Abl
o Hiperexpressão de Her-2/neu (carcinoma de mama e outros)
 Proteínas celulares anormalmente expressadas (antígenos superexpressos): os antígenos tumorais
podem ser proteínas celulares normais que são expressas anormalmente em células tumorais e que
provocam respostas imunológicas. Alguns antígenos tumorais são proteínas normais que são produzidas
em níveis baixos nas células normais e superexpressas nas células tumorais. Um desses antígenos é a
tirosinase, uma enzima envolvida na biossíntese de melanina, expressa apenas em melanócitos normais
e em melanomas.
o A tirosinase, quando muito expressa por seus genes produtores, relacionam-se com os
melanomas.
o As proteínas MAGE (melanoma associated gene) são antígenos reconhecidos por clones de
linfócitos Tc que apresentam função biológica desconhecida e não são expressos apenas em
células de melanoma, mas em uma variedade de tumores (mama, pulmão, bexiga, próstata,
laringe e sarcomas). O MAGE é um gene que é expressado normalmente pelo organismo, mas
por apenas alguns órgãos. Entretanto, o desenvolvimento de uma neoplasia é causado quando
este gene se expressa em regiões como a pele (melanoma) e mama (carcinoma de mama).

109
 Antígenos virais: são aqueles antígenos tumorais associados com infecção por vírus de DNA ou RNA.
A maioria dos tumores está associada com os vírus de DNA: o papilomavírus (HPV), o vírus Epstein-Barr
(EBV), da hepatite B (HBV) e o vírus do sarcoma de Kapose (KSHV, da mesma família do Herpes
simplex, diretamente relacionado com a imunodeficiência, como a AIDS). No caso dos seres humanos,
apenas um tipo de vírus de RNA está relacionado com o surgimento de tumores: os retro vírus HTLV-I e
HTLV-II. Normalmente, todos estes vírus infectam células mais resistentes (as quais não são lisadas por
eles) e induzem a expressão de antígenos tumorais (formados pelo próprio material genético viral
introduzido na célula) por elas.
o EBV relacionado com linfoma de célula B.
o HPV relacionado com o carcinoma cervical (câncer de colo de útero).
 Antígenos glicolipídicos: a maioria dos tumores humanos e experimentais expressa níveis mais altos
do que o normal ou formas anormais de glicoproteínas e glicolipídeos de superfície (que normalmente
não são expressos), podendo servir marcadores diagnósticos e alvos para terapia. Essas moléculas
alteradas incluem gangliosídeos, antígenos de tipos sanguíneos e mucinas. Entre os glicolipídeos
expressos em níveis elevados nos melanomas estão os gangliosídeos GM2, GD2 e GD3. Várias mucinas
(glicoproteínas de elevado peso molecular) têm sido o foco de estudos diagnósticos e terapêuticos,
incluindo CA-125 e CA-19-9, expressas em carcinomas de ovário, e MUC-1, expressa em carcinomas de
mamas.
o MUCINAS- CA-125 e CA-19-9: carcinoma ovariano
o MUC-1: carcinoma mamário
 Antígenos de diferenciação tecido-específico: alguns tumores também expressam moléculas que
estão normalmente presentes nas células de origem. Esses antígenos são chamados de antígenos de
diferenciação porque são específicos para linhagens ou estágios particulares de diferenciação de
diversos tipos de células. São importantes como alvos potenciais para a imunoterapia e identificação do
tecido de origem dos tumores. Os linfomas podem ser diagnosticados como tumores derivados de
células B pela detecção de marcadores de superfície característicos dessa linhagem, como o CD10
(anteriormente denominado antígeno de leucemia linfoblástica aguda comum, ou CALLA) e o CD20.
Anticorpos contra essas moléculas também são usados para a imunoterapia antitumoral.
o CD10 (marcador de célula imatura): leucemia linfoblastica aguda, em que existem células B
imaturas na circulação.
 Antígenos oncofetais: são proteínas expressas em altos níveis nas células cancerosas e em fetos de
desenvolvimento normal, mas não em tecidos adultos. Estes antígenos oncofetais são expressos apenas
e uma determinada época da vida (como na fase embrionária) e, ao decorrer do desenvolvimento,
deixam de ser expressos. Entretanto, no advento da formação de uma neoplasia, podem ser expressos
novamente. Acredita-se que os genes codificadores dessas proteínas são silenciados durante o
desenvolvimento, sendo reativados em transformações malignas. Não há evidências que os antígenos
oncofetais sejam importantes indutores ou alvos de imunidade antitumoral. Os dois antígenos oncofetais
mais extensamente caracterizados são os antígenos carcinoembrionário (CEA) e alfafetoproteína (AFP).
o CEA (antigeno carcinoembrionario) é uma proteína integral da membrana altamente glicosada,
pertencente à superfamília das imunoglobulinas (Ig). Ela funciona como uma molécula de
aderência intercelular, promovendo a ligação das células tumorais entre si. Uma elevada
expressão de CEA é normalmente restrita a células do intestino, do pâncreas e fígado durante os
primeiros 6 meses de gestação, e uma expressão reduzida é observada em adultos normais na
mucosa colônica e na mama durante a lactação. A expressão de CEA é aumentada em muitos
carcinomas de pâncreas, colo do útero, estômago e mama. A utilidade do CEA como marcador
diagnóstico para o câncer é limitada pelo fato de o CEA sérico ser também elevado em quadros
de doenças não-neoplásicas, como condições inflamatórias crônicas intestinais ou hepáticas.
o AFP (alfafetoproteína): é uma glicoproteína circulante normalmente sintetizada e secretada no
desenvolvimento fetal pelo fígado e pelo saco vitelínico. Níveis séricos de AFP podem estar
significativamente elevados em pacientes com carcinoma hepatocelular, tumores de células
germinativas e, ocasionalmente, cânceres gástricos e pancreáticos. Seu valor diagnóstico como
um marcador tumoral é limitado pelo fato de que elevados níveis séricos também são
encontrados em doenças não-neoplásicas, como a cirrose hepáticas.
RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS CONTRA TUMORES
Os mecanismos efetores tanto da imunidade natural quanto adquirida destroem células tumorais in vitro. Os
antígenos tumorais vistos na seção anterior são imunogênicos, ou seja, são capazes de iniciar uma resposta imune. Os
agentes envolvidos nesta resposta imune contra os tumores são: células NK (por meio da citotoxicidade), Linfócito T

110
citotóxico (citotoxicidade), anticorpos (sistema complemento e ADCC) e macrófagos (enzimas lisossomais e radicais
livres como o NO e ROIS).
LINFÓCITO T CD8+
O principal mecanismo da imunidade
tumoral é a destruição das células tumorais por
Linfócitos T citotóxicos CD8+ (por meio de
granzimas e perforinas). Estes linfócitos podem
desempenhar uma função de vigilância ao
reconhecer e destruir células potencialmente
malignas que expressam peptídeos derivados de
proteínas celulares mutantes ou proteínas virais
oncogênicas, apresentados em associação a
moléculas de MHC classe I.
As repostas de células T CD8+ específicas contra antígenos tumorais podem exigir apresentações cruzadas
(cross-priming) dos antígenos tumorais por APCs profissionais, como as células dendríticas. Isso porque a maioria das
células tumorais não deriva de APCs e, portanto, não expressa os co-estimuladores necessários para dar início às
respostas de células T nem as moléculas do MHC classe II necessária para estimular as células T auxiliares que
promovem a diferenciação das células T CD8+. Os antígenos tumorais são processados dentro das APCs e os
peptídeos derivados desses antígenos são apresentados ligados às moléculas do MHC classe I para reconhecimento
pelas células T CD8+. Estas se diferenciam em LTc antitumorais e as APCs expressam moléculas do MHC classe II que
podem apresentar antígenos tumorais internalizados, bem como ativar células T CD4+ auxiliares.
CÉLULA NK
As células NK destroem muitos tipos de células tumorais,
especialmente aquelas que têm expressão de moléculas do MHC classe I
reduzida mas expressam ligantes para receptores ativadores das células
NK. Estas células também respondem na ausência de moléculas do MHC
classe I porque o reconhecimento dessas moléculas fornece sinais
inibitórios para algumas células NK. Este fato é importante porque alguns
tumores perdem a expressão de moléculas do MHC classe I, talvez como
resultado da seleção contra as células que expressam MHC classe I feita
pelos LTc. Essa perda das moléculas do MHC classe I torna os tumores
alvos particularmente bons para células NK.
Alguns tumores também expressam MICA, MICB e ULB, os quais
são ligantes para o receptor ativador NKG2D nas células NK. Além disso,
as células NK podem ser direcionadas para as células revestidas por
anticorpos IgG pelos receptores Fc (FcγRIII ou CD16). A capacidade
tumoricida das células NK é aumentada pelas citocinas, incluindo IL-2 e
IFN.
Em resumo, a célula NK apresenta dois receptores: um de ativação e outro de inibição. Quando a célula NK
interage com uma célula normal, seu receptor de inibição, que interage com moléculas do próprio, realiza eventos
intrínsecos que se sobressaem, fazendo com que a célula passe despercebida, não ocorrendo morte celular. Já quando
a célula é tumoral, as moléculas do MHC ligadas a moléculas do próprio não são expressas, e a NK reconhece apenas o
epítopo tumoral (ou viral) por meio de seu receptor de ativação, desencadeando respostas imunológicas contra aquela
célula.
ANTICORPOS, ADCC E ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
Portadores de tumor podem produzir anticorpos contra diversos antígenos tumorais. Por exemplo, pacientes com
linfomas associados ao EBV possuem anticorpos séricos contra antígenos codificados por EBV expressos na superfície
do linfoma. Os anticorpos podem destruir as células tumorais por meio da ativação do complemento (via clássica) ou
da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) mediada por células, na qual macrófagos portadores de
receptor Fc ou células NK medeiam a destruição.
Os anticorpos específicos para vírus oncogênicos, como HPV, podem evitar infecção por estes vírus e desse
modo prevenir tumores induzidos por vírus.
MACRÓFAGOS
A maneira como os macrófagos são ativados pelos tumores não é conhecida. Possíveis mecanismos influenciam
o reconhecimento direto de alguns antígenos da superfície das células tumorais e a ativação dos macrófagos pelo IFN-γ
produzido pelas células T específicas para o tumor. Os macrófagos, agora ativados, podem destruir células tumorais por
meio de vários mecanismos, provavelmente os mesmos usados na destruição macrofágica de organismos infectantes.
Esses mecanismos incluem a liberação de enzimas lisossômicas, de espécies reativas de oxigênio e óxido nítrico.

111
Macrófagos ativados também produzem a citocina fator de necrose tumoral (TNF), caracterizada pela primeira
vez, conforme seu nome sugere, como um agente capaz de destruir tumores principalmente pela indução de trombose
nos vasos sanguíneos tumorais.
ESCAPE TUMORAL
Muitos tumores malignos possuem mecanismos que permitem a evasão ou resistência às respostas
imunológicas do hospedeiro. Estes mecanismos visam explicar como o câncer sobrevive mesmo na presença de células
de defesa.
Edição e escape tumorais podem ser resultado de vários mecanismos:
 As células tumorais, por se originarem de células normais, podem ser estruturalmente iguais a elas, induzindo
assim, a tolerância imunológica por serem fracamente imunogênicas.
 Rápido crescimento que supera a capacidade do sistema imune.
 As células tumorais causam mutações nos genes MHC ou nos genes necessários para o processamento de
antígenos, causando ausência de reconhecimento do tumor pela célula T.
 Ausência de produção de antígenos tumoral, mesmo apresentando MHC, o que não permite o reconhecimento
e ativação da célula T.
 Produção de proteínas imunossupressoras (IL-10 e TGF-β), inibindo diretamente a ativação das células T.
 Tumores podem não induzir os LTa porque a maioria das células tumorais não expressa co-estimuladores ou
moléculas do MHC classe II. É válido lembrar que os co-estimuladores são necessários para dar início às
respostas das células T, e as moléculas do MHC classe II são exigidas para ativação das células T auxiliares,
que estimulam a diferenciação dos LTc, em algumas situações. Portanto, a indução de respostas de células T
específicas para tumor com frequência requer apresentação cruzada por células dendríticas, que expressam co-
estimuladores e moléculas classe II.
 As células T reguladoras podem suprimir respostas das células T aos tumores.
 Tumores perdem a expressão de antígenos que provocam respostas imunológicas.
 Produtos de células tumorais podem suprimir respostas imunológicas antitumorais. Um exemplo é o fator de
crescimento transformante-β, que é secretado em grande quantidades por muitos tumores e inibe a proliferação
e as funções efetoras dos linfócitos e macrófagos.
IMUNOTERAPIA
Temos duas formas de terapia: (1) a terapia convencional (quimioterapia e radioterapia), que tem o objetivo de
destruir as células multadas em proliferação; (2) e a imunoterapia (imunização passiva e imunização ativa), que visa
potencializar a resposta imune aos tumores, de forma que o próprio sistema imune destrua a massa tumoral, e não os
medicamentos.
A imunoterapia de tumores visa potencializar a fraca resposta imunológica aos tumores (imunidade ativa), ou
administrar anticorpos ou células T específicos para tumor, uma forma de imunidade passiva.
A imunidade ativa consiste na administração de vacinas tumorais, no aumento da expressão de citocinas ou co-
estimuladores e na estimulação inespecífica do sistema imune (por agentes inflamatórios e ativadores policlonais). A
imunidade passiva, por sua vez, consiste na transferência de linfócitos T e de anticorpos. Esta é mais rápida, mas não
leva à
IMUNIZAÇÃO ATIVA – VACINAS TUMORAIS
A imunização de indivíduos portadores de tumor com células tumorais mortas ou antígenos tumorais pode
resultar em respostas imunológicas aumentadas contra o tumor.

112
Já sabemos que a ativação de linfócitos T
citotóxicos e T auxiliares depende do reconhecimento
de antígenos associados ao MHC classes I e II,
respectivamente, na membrana das APCs. A vacina
consiste justamente na inoculação de plasmídeos
contendo em seu interior moléculas de DNA
codificador (DNAc) de antígenos tumorais, estando
estes antígenos expressos em sua superfície. Uma
vez inoculados, estes plasmídeos são fagocitados por
APCs, como as células dendríticas, e são
apresentadas, via MHC, para linfócitos T citotóxicos,
os quais, ativados, passam a responder efetivamente
contra células que apresentarem este antígeno
(células tumorais).
Por sua vez, antígenos tumorais compartilhados por muitos tumores (como MAGE, tirosinase, antígenos gp100
em melanomas e proteínas Ras e p53 multadas) são imunógenos potencialmente úteis para todos os pacientes com
certos tipos de cânceres.
Uma limitação de se tratar tumores já estabelecidos com vacinas é a de que tais vacinas precisam ser
terapêuticas, e não apenas preventivas, e com frequência é difícil induzir uma resposta imunológica forte o suficiente
para erradicar todas as células de tumores em crescimento.
IMUNIZAÇÂO ATIVA - AUMENTO DA EXPRESSÃO DE CITOCINAS E CO-ESTIMULADORES
A imunidade contra tumores mediada
por células pode ser aumentada pela
expressão de citocinas e co-estimuladores em
células tumorais e pelo tratamento de
indivíduos portadores de tumor com citocinas
que estimulam a diferenciação de linfócitos T e
células NK.
Como já foi discutido, as células
tumorais podem induzir respostas imunológicas
fracas porque são desprovidas de co-
estimuladores e porque, geralmente, não
expressam moléculas do MHC classe II, não
ativando, portanto, as células T auxiliares. Por
isso, duas abordagens potenciais para reforçar
as respostas imunológicas do hospedeiro ao
tumor são fornecer artificialmente a co-
estimulação para as células T específicas para
tumores e fornecer citocinas que possam
potencializar a ativação das células T
específicas de tumor, particularmente a dos
LTc CD8+.
Por exemplo, na figura acima, em (A), uma célula tumoral foi transfectada com gene de co-estimulador dos
linfócitos (como o B7) ou de IL-2, sendo induzida a produzir e expressar estas moléculas. A molécula de B7 expressa é
reconhecida pelo CD28 da célula T, a qual é estimulada. Esta estimulação sofre uma maior somação quando o IL-2,
produzido por genes previamente inoculados na célula tumoral, interage com a célula T e esta, por intermédio do IL-2,
aumenta sua proliferação e diferenciação em células T tumor-específicas. Este efeito gera clones ativados de células T
tumor-específicas.
Em (B), ainda na figura acima, a célula tumoral foi transfectada com gene de fator estimulador de colônias de
granulócitos-macrófagos (GM-CFS), que, uma vez produzido pela célula tumoral, promove o recrutamento e maturação
de células dendríticas. Estas células ingerem, processam e apresentam antígenos tumorais às células T tumor-
específicas, ativando-as, resultando na rejeição mediada por células T do tumor (incluindo as células tumorais não
infectadas).
IMUNIZAÇÂO ATIVA - ADMINISTRAÇÃO SISTÊMICA DE
CITOCINAS
As citocinas como IL-2, TNF e GM-CFS podem ser
administradas sistemicamente para indução ativa da resposta
imune, por meio da ativação das células estimuladas por estas
citocinas.

113
IMUNIZAÇÃO ATIVA - ESTIMULAÇÃO INESPECÍFICA DO SISTEMA IMUNE
Respostas imunológicas a tumores podem ser estimuladas pela administração local de substâncias inflamatórias
ou por tratamento sistêmico com agentes que funcionam como ativadores policlonais de linfócitos.
A inoculação de agentes inflamatórios, como as micobactérias BCG, gera a ativação de macrófagos e, desta
forma, a morte mediada por macrófagos das células tumorais é realizada por macrófagos ativados.
Uma outra abordagem para a estimulação imunológica é a administração de doses baixas de anticorpos anti-
CD3 ativadores, anticorpo que estimula a proliferação de subtipos de linfócitos T (ativador policlonal). Esse tratamento
resulta na ativação das células T e, concomitantemente, na prevenção do crescimento tumoral (efeito antitumoral).
IMUNIZAÇÃO PASSIVA – TRANSFERÊNCIA DE LINFÓCITOS T (TERAPIA
CELULAR ADOTIVA)
Imunoterapia celular adotiva é a transferência de células imunológicas
cultivadas que tenham reatividade antitumoral em um paciente portador de tumor. As
células a serem transferidas são linfócitos isolados, propagados e cultivados (em altas
concentrações de IL-2) de pacientes com tumor. Estas células T já são inoculadas
prontas para agir contra o crescimento tumoral.
IMUNIZAÇÃO PASSIVA – ADMINISTRAÇÃO DE ANTICORPOS
A terapia com anticorpos monoclonais específicos para tumor pode ser útil na
imunoterapia específica contra tumores. Os anticorpos inoculados podem erradicar os
tumores por meio dos mesmos mecanismos efetores usados na eliminação de
microrganismos, incluindo opsonização e fagocitose, e a ativação do sistema
complemento. Além disso, alguns anticorpos podem ativar diretamente vias de
apoptose intrínsecas nas células tumorais; este é o mecanismos proposto para o uso
de anti-CD30 para tratar linfomas. Anticorpos monoclonais específicos para o produto
oncogênico Her-2/Neu, expresso em altos níveis em alguns tumores, tiveram sucesso
em pacientes com câncer de mama, sendo agora aprovados para uso clínico. Os
anticorpos anti-Her-2/Neu interferem ainda com as funções de sinalização de
crescimento da molécula de Her-2/Neu.

114
IMUNODEFICIÊNCIAS
A integridade e bom funcionamento do sistema imunológico são essenciais para a defesa contra microrganismos
infecciosos e seus produtos tóxicos e, consequentemente, para a sobrevivência de todos os indivíduos. Defeitos em um
ou mais componentes do sistema imunológico podem causar doenças sérias e frequentemente fatais, chamadas
coletivamente de imunodeficiências.
Essas doenças são classificadas em dois grupos: (1) as imunodeficiências primárias ou congênitas, que são
defeitos genéticos que resultam em um aumento na suscetibilidade a infecções, que se manifesta precocemente em
bebês e crianças, sendo uma condição constitutiva do indivíduo desde o seu nascimento; (2) e as imunodeficiências
adquiridas ou secundárias, que se desenvolvem devido à desnutrição, câncer disseminado, tratamento com
imunossupressores ou infecção das células do sistema imunológico, especialmente com o vírus da imunodeficiência
humana (HIV), o agente etiológico da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
CARACTERÍSTICAS DAS IMUNODEFICIÊNCIAS
 A principal consequência da imunodeficiência é a maior suscetibilidade a infecções. A deficiência da imunidade
humoral resulta em um aumento da suscetibilidade a infecções com bactérias piogênicas, enquanto defeitos na
imunidade celular levam a infecções com vírus e outros microrganismos intracelulares.
 Os pacientes com imunodeficiências também são suscetíveis a determinados tipos de câncer. Muitos desses
tumores parecem ser causados por vírus oncogênicos, como o vírus Epstein-Barr (EBV).
 A imunodeficiência pode resultar de defeitos no desenvolvimento ou ativação dos linfócitos ou de defeitos nos
mecanismos efetores da imunidade natural e adquirida.
 Paradoxalmente, determinadas imunodeficiências estão associadas a um aumento na incidência de
autoimunidade (devido à deficiência dos linfócitos T reguladores, que normalmente mantém a autotolerância).
IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS (PRIMÁRIAS)
Nas diversas imunodeficiências, a anormalidade primária pode ser nos componentes do sistema imunológico
natural, em estágios diferentes do desenvolvimento dos linfócitos ou nas respostas dos linfócitos maduros ao estímulo
antigênico.
O tipo de imunodeficiência primária mais comum na população humana é a relacionada com a imunidade
humoral (mediada por linfócitos B), correspondendo a cerca de 60% dos casos. A forma mais grave – a
imunodeficiência combinada em linfócitos T e B – é encontrada em cerca de 17% dos casos de imunodeficiência
primária. A incidência de casos de imunodeficiência em fagócitos é similar (12%) às de imunodeficiência em linfócitos
T e B. O restante dos casos de imunodeficiências está relacionado à redução na função de linfócitos T (7%), à
produção de moléculas do sistema complemento (1%) e outras causas conhecidas ou não (2%).
IMUNODEFICIÊNCIA EM LINFÓCITOS B
As doenças relacionadas com defeitos nas células B (causa de imunodeficiência primária mais comum) são as
seguintes: agamoglobulinemia ligado ao X, hiper IgM, deficiência de IgA e hipogamaglobulinemia transitória da infância.
Independente do tipo, as deficiências de linfócitos B geram carência de anticorpos.
1. Agamoglobulinemia associada ao cromossomo X (Síndrome de Bruton): foi descrita pela primeira vez pelo
médico Ogden C. Bruton, em 1952. Este tipo de agamablobulinemia é mais comum em crianças do sexo
masculino, sendo ela associada a defeitos no cromossomo X e se manifeta entre os 5 e 9 meses após o
nascimento, quando as imunoglobulinas de origem materna começam a ser substituídas pelas da criança. Nesta
doença, a criança sofre com a falta de imunoglobulinas de um modo geral.
O defeito nesta doença é a ausência ou mutação de um gene
que origina uma tirosina quinase importante no processo de
amadurecimento (diferenciação e ativação celular), a qual foi
denominada de tirosina quinase do linfócito B ou de Bruton
(Btk). Sem esta tirosina, o linfócito B torna-se incapaz de
alcançar a sua maturidade (ou seja, apresentar BCR em sua
membrana composto de IgM, IgD, Igα e Igβ).
É caracterizada pelos seguintes fatores:
 Defeito no amadurecimento do linfócito
 Baixa de LB e anticorpos
 Ausência de plasmócitos

115
 Diminuição da ativação dos LT devido à deficiência no papel de APC realizada pelo linfócito B.
 Leva ao surgimento de várias infecções recorrentes, como otite média, bronquite, pneumonia e meningite
ocasionadas, em geral, por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, outras espécies de
Streptococcus e bactérias gram-negativas.
 Tratamento: esses pacientes necessitam receber doses mensais de gamablobulina intramuscular ou
endovenosa e antibióticos. A administração endovenosa é preferível à intramuscular, que, além de
dolorosa, leva à maior degradação das imunoglobulinas e não permite a administração de altas doses.
2. Deficiência Seletiva de Imunoglobulinas A: durante uma resposta imune primária, os linfócitos B secretam
inicialmente IgM e após interação com os linfócitos T auxiliares, dependendo das citocinas liberadas, passam a
produzir IgG, IgA ou IgE (mecanismo chamado de troca de isotipo). No caso da deficiência seletiva em IgA,
ocorre a manutenção da produção de IgM e IgG e a redução na síntese de IgA1 e IgA2 nas formas sérica e
secretória. A concentração de IgA sérica nos indivíduos acometidos por essa síndrome é de 5μg/mL (enquanto
uma pessoa normal produz entre 2 a 4 mg/mL) com níveis normais ou elevados de IgM e IgG.
O defeito nesses pacientes é um bloqueio na diferenciação das células B em plasmócitos secretores de IgA. O
mecanismos para este defeito ainda é incerto, mas sugere-se que seja um defeito intrínseco do LB ou
anormalidades na transcrição do TGF-β. Nos seres humanos, o TGF-β é responsável pela troca de IgM em IgA.
Como o IgA é a principal Ig de mucosa, a sua deficiência por levar a um aumento na incidência de infecções
bacterianas e virais das vias aéreas superiores e dos sistemas gastrintestinal e urogenital. No entanto, em certos
casos, em especial na primeira década de vida, talvez pelas concentrações normais de IgM e IgG, os pacientes
são assintomáticos.
 Ausência de diferenciação do LB em plasmócitos secretos de IgA.
 Sinais e sintomas variáveis (infecções respiratórias, diarreias e doenças autoimunes), mas alguns
portadores mostram-se assintomáticos.
 A administração de gamaglobulina não é efetiva porque quase não existe IgA nesses preparados. Para
indivíduos sintomáticos, o tratamento das infecções deve ser realizado para evitar doenças pulmonares
crônicas.
3. Síndrome da Hiper-IgM ligada ao X: o que ocorre é deficiência em IgG e IgA associada a uma produção
aumentada de IgM. Indivíduos normais produzem cerca de 1,5 mg/mL de IgM, enquanto estes pacientes podem
produzir até 20 mg/mL. Como os pacientes apresentam muita IgM, mas não a converte em outros isotipos de
Igs, ele sofre imunodeficiência por carência das demais imunoglobulinas. Este defeito está associado ao
cromossomo X e manifesta-se nos meninos após o primeiro ano de vida, quando as imunoglobulinas maternas
declinam.
A falha no cromossomo X está relacionada à ausência de produção de molécula CD40L (CD154), presente em
linfócitos T ativados e importante na ativação de linfócitos B e de outras células. A deficiência na expressão do
CD40L leva à ausência da troca de isotipo e à hiperprodução de IgM. Ocorre com isso um defeito na ativação e
função dos linfócitos e na ativação de LB dependente de LT. Isso ocorre porque a troca de isotipos está
relacionada com a participação dos linfócitos T auxiliares.
 Defeito na ativação e função dos linfócitos e defeito na ativação de LB dependente de LT
 É causada por mutações no gene que sintetiza o CD40 ligante do LT (que se liga ao CD40 da APC), o
que leva a inativação do LB.
 Ocorre ausência de mudança de isótopo: baixa de IgG, IgA associada à alta de IgM devido a um
mecanismos compensatório.
 Sinais e sintomas: otite, pneumonia, septicemia, doenças autoimunes (IgM liga-se a proteínas próprias),
anemia, neutropenia, trombocitopenia.
 O tratamento dessa síndrome é realizado com a administração de gamaglobulina endovenosa.
4. Hipogamaglobulinemia Transitória da Infância: ao nascer, a criança conta a proteção mediada pela IgG
materna que fora transferida pela placenta (o IgA é oferecido à criança durante o período da lactação). Essas Igs
começam a ser transferidas da mãe para o filho a partir do quarto mês de gestação e, nesse período, a criança
passa a produzir IgM. Ao nascer, as IgGs maternas começam a declinar e entre o 4º a 5º mês de vida e quase
não estão mais presentes no sangue periférico da criança. Nessa fase, a IgM produzida pela criança
corresponde à cerca de 50% da concentração encontrada durante a vida adulta; no entanto, a concentração de
IgG encontra-se muito reduzida (20% do adulto), possibilitando o aumento de infecções das vias aéreas. Assim,
entre 3 e 12 meses de idade, a criança fica mais suscetível a infecções até que a IgG atinja níveis protetores.
IMUNODEFICIÊNCIA EM LINFÓCITOS T
A única síndrome que acomete os linfócitos T é a Síndrome DiGeorge.

116
1. Síndrome de DiGeorge (Aplasia Tímica Congênita): caracteriza-se imunologicamente pela malformação
(aplasia ou hipoplasia congênita) do timo. Associada à deficiência na maturação de linfócitos T, os portadores
dessa síndrome apresentam hipocalcemia, hipoparatireoidismo, cardiopatia e anomalias na estrutura do
esôfago, da boca e do pavilhão auditivo. Essas anormalidades se devem a alterações que ocorrem durante a
vida intra-uterina. Um dos fatores que tem sido associado a essa síndrome é o alcoolismo materno.
Há, portanto, um defeito no amadurecimento de LT devido a uma deleção no cromossomo 22q 11.2, o que gera
uma malformação congênita do timo entre a 6ª e 8ª semana de gestação. Acontece uma produção de normal de
anticorpos, uma vez que os LB estão normais, mas é característico um número reduzido ou anormal de LT.
 Deleção no cromossomo 22q 11.2
 Malformação congênita no timo (hipoplasia ou aplasia) entre a 6ª e 8ª semana de gestação
 Defeito no amadurecimento de LT
 Sinais e sintomas: deformidade facial (orelha e boca), hipocalcemia, cardiopatias, tetania, infecçoes
Recorrentes
 Tratamento: transplante de timo.
DEFICIÊNCIA COMBINADA EM LINFÓCITOS T E B
As imunodeficiências combinadas congênitas são graves e resultam em defeitos na progressão em vários pontos
de controle durante o desenvolvimento dos linfócitos T, associadas ou não a defeitos no desenvolvimento das células B.
Os distúrbios que afetam tanto a imunidade humoral quanto a celular são chamados de imunodeficiências
combinadas graves (severe combined immunodeficiency disease - SCIDs).
1. Imunodeficiência combinada severa (SCID) ligada ao X: corresponde a uma série de síndromes em que
ocorre a deficiência nas respostas celular e humoral nas quais diferentes mecanismos estão envolvidos. O mais
famoso dos casos foi o do “Garoto da Bolha”, que viveu isolado por 12 anos até morrer por complicações de um
transplante.
Este tipo de imunodeficiência caracteriza-se pela ausência ou redução de linfócitos T por bloqueio no
desenvolvimento tímico devido a um defeito dos precursores dos linfócitos T na medula óssea.
O defeito nos pacientes com essa síndrome reside em mutações no cromossomo X, especificamente no gene
da cadeia γ comum dos receptores para citocinas IL-2 (ativador de células T), IL-15 (ativação de células NK),
IL-7 (participa da maturação das células da linhagem mieloide e linfoide na medula óssea). Este defeito gera um
amadurecimento prejudicado de LT e NK.
Em virtude da ausência de linfócitos T e células NK, a criança com SCID-X pode, nos primeiros meses de vida,
apresentar infecções persistentes com microrganismos oportunistas (Candida albicans, Pneumocystis carinii,
vírus da varicela, do sarampo e vírus Epstein-Barr). Essas crianças perdem a capacidade de rejeitar tecidos
estranhos e são mais suscetíveis a reações de GVH.
O único tratamento adequado é o transplante de medula óssea HLA-compatível ou haploidêntico (idêntico em
um haplótipo, ou seja, no conjunto de genes do MHC herdados de um dos pais).
2. Deficiência em adenosina deaminase (ADA): está relacionada a deleções ou mutações no gene da enzima
adenosina deaminase (ADA), importante na via selvagem do metabolismo das purinas, o que leva a uma
diminuição na síntese de DNA. Ocorre, com isso, um acúmulo de metabólitos tóxicos para os linfócitos e uma
diminuição no número de Linfócitos B e Linfócitos T.
As pessoas heterozigóticas apresentam a metade da concentração de ADA e podem apresentar-se clinicamente
normais ou apresentar infecções repetitivas e doenças autoimunes. A síndrome atinge de forma mais dramática
apenas os homozigotos, fazendo apresentar um quadro clínico similar aos outros tipos de SCID: doenças virais,
bacterianas, fúngicas e propensão à reação GVH quando transplantados com infusão celular rica em linfócitos T.
A terapia mais adequada atualmente é o transplante alogêneico de medula óssea, que restaura a imunidade do
paciente.
3. Síndrome na expressão de moléculas do MHC II ou
Síndrome do linfócito nu: é uma síndrome
autossômica recessiva que acomete crianças em seu
1º ano de vida, sendo ela fatal. É caracterizada por um
defeito na ativação dos linfócitos devido a uma
redução ou ausência de expressão de moléculas do
MHC-II na membrana das APCs profissionais
(macrófagos, linfócitos B e células dendríticas). Com a
ausência na expressão dessas moléculas, a seleção
tímica de linfócitos T CD4+ é anormal, reduzindo sua
maturação e sua migração para os órgãos linfoides
secundários. A redução no número de linfócito T CD4+

117
impossibilita a maioria das respostas T-dependentes, ou seja, a produção de anticorpos contra estruturas
proteicas, respostas e tumores e infecções intra e extracelulares.
A expressão das moléculas do MHC-II é inicialmente regulada nas etapas de transcrição. Entretanto, o defeito
está associado não com os genes do MHC, mas com os genes que codificam os fatores reguladores da
transativação da molécula, tais como: RFX5 e CIITA (proteínas de transativação do MHC-II).
Ocorre, portanto, uma baixa produção ou inexistência do HLA-DP, DQ e R nas APCs profissionais, resultando
em falhas na apresentação antigênica aos LT e falhas nas respostas imunes T dependentes.
Os sinais e sintomas são semelhantes às demais SCID e a terapia utilizada é o transplante de medula óssea.
SCID - DEFEITOS NA RESPOSTA DE FAGÓCITOS, LEUCÓCITOS E OUTRAS CÉLULAS DA RESISTÊNCIA
NATURAL
1. Doença granulomatosa crônica: afeta uma criança em um milhão nos EUA e prevalece nas do sexo masculino
(4:1). Pode estar associada a defeitos no cromossomo X (defeito na gp91) ou pode ser autossômico (defeito na
p47). O que ocorre, é um defeito na imunidade inata devido à falha das células dos sistemas granulócito
polimorfonuclear (neutrófilos e eosinófilos) e fagocítico mononuclear (monócitos-macrófagos) em produzir
moléculas tóxicas oriundas do metabolismo do oxigênio, como o ânion peróxido (O2
-
) e o peróxido de hidrogênio
(H2O2).
Há, portanto, um defeito na atividade microbicida os fagócitos devido a uma mutação na enzima fagócito-oxidase
ou phox (phagocyte oxidase), complexo enzimático que participa da produção dos produtos tóxicos derivados do
oxigênio (ROI).
Dessa forma, os que herdam esse defeito são acometidos de infecções recorrentes de origem bacteriana e
fúngica e formação excessiva de granulomas (respostas imunes crônicas). Os microrganismos que afetam esses
pacientes geralmente são de baixa virulência e são catalase positivos (Staphylococcus, Klebsiella, Escherichia
coli, Pseudomonas). Essas infecções afetam pele, ossos, tecido conjuntivo, sistema respiratório, linfonodos,
fígado e baço. Os granulomas se formam na maioria desses tecidos porque, como os microrganismos não são
eliminados, ocorre indução de resposta imune celular crônica, com ativação de linfócitos T e macrófagos.
2. Síndrome de Chédiak-Higahi: é uma imunodeficiência inata herdada de forma autossômica recessiva (defeito
no cromossomo 1) e caracteriza-se por infecções piogênicas, albinismo oculocutâneo e alta incidência de
tumores linforreticulares.
Os neutrófilos desses pacientes, durante o processo de maturação, apresentam lisossomos gigantes, morrendo
precocemente, o que causa neutropenia leve. Os neutrófilos sobreviventes apresentam anomalias na produção
de enzimas lisossômicas, reduzindo a morte parasitária.
A deficiência na exocitose dos grânulos gigantes dos neutrófilos interfere também na atividade de células NK e
linfócitos T, o que pode estar associado à alta incidência de tumores linforreticulares.
Ocorre ainda defeito nas plaquetas (gerando sangramentos), nos melanócitos (gerando albinismo), e nas células
de Schwann (consequências neurológicas).
3. Deficiência de adesão Leucocitária: é uma SCID também caracterizada por defeito na imunidade inata. Pode
ser de dois tipos:
 Deficiência na adesão dos leucócitos tipo 1 (LAD-1): é uma imunodeficiência de herança
autossômica recessiva em que ocorre ausência ou redução na expressão de moléculas importantes na
adesão das células ao endotélio vascular e na interação com outras células do sistema imune como as
integrinas β2, CD11, CD18. Resulta em infecções recorrentes por Staphylococcus, bactérias gram
negativas e fungos.
 Deficiência na adesão dos leucócitos tipo 2 (LAD-2): está associada a defeito autossômico recessivo
em que o gene alterado codifica a enzima fucosiltransferase, importante na síntese do sialil Lewis X,
componente dos ligantes E-selectina e P-selectina. Ocorre então redução na fase inicial de adesão das
células ao endotélio vascular (fase de rolamento) com consequentes infecções recorrentes bacterianas
similares à que ocorre em pacientes com LAD-1.
TRATAMENTO DAS IMUNUDEFICIENCIAS CONGENITAS
 Minimizar e controlar as infecções e substituir os componentes defeituosos ou ausentes do sistema imunológico
pela transferência adotiva ou transplante.
 Realizar imunização passiva com gamaglobulina é extremamente valiosa para os pacientes com
agamaglobulinemia.
 Transplante de medula óssea, principalmente no tratamento de SCID com deficiência de ADA, síndrome do
linfócito nu e LAD.
 Terapia genética para o tratamento dos distúrbios dos linfócitos seria a reposição do gene defeituoso nas
células-tronco auto-renováveis.
 Combater e diminuir as infecções recorrentes

118
IMUNODEFICIÊNCIAS SECUNDÁRIAS
Deficiências imunológicas frequentemente se desenvolvem devido a anormalidades que não genéticas, mas
adquiridas durante a vida. Dentre essas anormalidades a mais proeminente é a infecção pelo HIV. As doenças de
imunodeficiências adquiridas são causadas por dois tipos principais de mecanismos patológicos: (1) a imunossupressão,
que pode ocorrer como uma complicação biológica de outra doença; (2) as imunodeficiências iatrogênicas, que podem
se desenvolver como complicação do tratamento de outras doenças.
Doenças nas quais imunodeficiências é uma complicação comum incluem a desnutrição, neoplasias e infecções.
As causas mais comuns de imunodeficiências adquiridas são:
 Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana: o vírus causa a imunodeficiência por causar depleção das
células T auxiliares.
 Desnutrição proteico-calórica: está associada à deficiência da imunidade celular e humoral contra os
microrganismos devido a distúrbios metabólicos causados pela deficiência na ingestão de proteínas, o que inibe
o desenvolvimento e a função dos linfócitos.
 Neoplasias, metástases de câncer e leucemia envolvendo a medula óssea: pacientes com câncer
disseminado são suscetíveis a infecções devido à deficiência nas respostas da imunidade celular e humoral a
uma variedade de organismos devido a redução da área para o desenvolvimento dos leucócitos. Tumores de
medula óssea e leucemias que se desenvolvem na medula óssea podem interferir com o crescimento e
desenvolvimento de linfócitos normais e outros leucócitos. Além disso, tumores podem produzir substâncias que
interfiram com o desenvolvimento ou função dos linfócitos. Além desses fatores, as células neoplásicas em
processo de proliferação consomem muitos nutrientes que antes eram encaminhados para a formação e
maturação de outras células, como as do sistema imunológico.
 Radioterapia e quimioterapia: estes tipos de terapia causam redução dos precursores de linfócitos na medula
óssea.
 Imunossupressores: a imunossupressão iatrogênica é mais frequente devido aos tratamentos com fármacos
que destroem ou desativam linfócitos. Alguns fármacos são administrados na intenção de causar
imunossupressão nos pacientes, no tratamento de doenças inflamatórias ou para prevenir a rejeição dos
transplantes. O anti-inflamatório e o imunossupressor usados como mais frequência são os corticoides e a
ciclosporina, respectivamente.
 Remoção de órgãos linfoides: a ausência do baço secundária a remoção cirúrgica, pós-trauma ou como
tratamento de determinadas doenças hematológicas submete os pacientes a infecções devido à redução na
fagocitose dos microrganismos. Além do baço, alguns linfonodos podem ser retirados durante processos
cirúrgicos de retirada de tumor (como o de mama), propiciando uma queda na resposta imune na região
pertinente aos linfonodos retirados.
 Infecções crônicas: de um modo geral, podem causar imunodeficiência.
Diferentemente da primária, a imunodeficiência secundária é classicamente descrita e resumida na patologia da
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA), do inglês Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), causada
pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)
A AIDS é uma doença causada pela infecção com o HIV, sendo caracterizada pela imunossupressão profunda
associada a infecções oportunistas e tumores malignos, perda de peso e degeneração do sistema nervoso central
(SNC). O HIV infecta vários tipos de células do sistema imunológico, principalmente as células T auxiliares CD4+,
macrófagos e células dendríticas.
O HIV já foi encontrado nas mais diversas secreções orgânicas como sangue, sêmen, secreções vaginais, leite
materno, saliva e urina, entretanto, estas secreções não são obrigatoriamente meios de transmissão deste vírus. Os
modos de transmissão mais comuns e descritos na literatura são: contato sexual, compartilhamento de agulhas e
transmissão vertical (materno-fetal).
ESTRUTURA E GENES DO HIV
Uma partícula infecciosa do HIV consiste em duas fitas de RNA idênticas acondicionadas em um núcleo de
proteínas virais cercadas por uma dupla camada de fosfolipídios derivada da membrana da célula hospedeira, incluindo
proteínas virais da membrana. Apresenta o arranjo básico da sequência de ácidos nucleicos característica de todos os
retrovírus.
Em seu envelope fosfolipídico (oriundo da célula hospedeira), se inserem as glicoproteínas gp120 (120
kDaltons) e gp41 (41 kD), sendo que esta funciona como uma haste para a gp120. Abaixo do envelope, encontramos a
matriz de p17 (17 kD) e, mais profundamente ainda, um capsídeo p24 (24 kD). Dentro deste capsídeo, encontramos o
material genético do vírus e suas enzimas correlacionadas.
O material genético do vírus é constituído, portanto, de duas fitas de RNA, associado com as enzimas
transcriptase reversa, integrase e proteases. Repetições terminais longas (LTRs) em cada extremidade do genoma

119
regulam a expressão genética viral. Os genes estruturais e enzimáticos mais importantes identificados e localizados
entre os LTRs são:
 Gag: origina uma proteína precursora (p53) que, clivada, dá origem às proteínas da matriz e do capsídeo viral
(p24, p17 e p15);
 Pol: origina a proteína precursora (p160) das enzimas envolvidas na replicação e integração viral: transcriptase
reversa (p66/p55), integrase (p32) e protease (p10);
 Env: origina a proteína precursora (gp160) que é clivada pela protease viral nas glicoproteínas do envelope:
gp120 e gp41.
CICLO BIOLÓGICO DO HIV
A infecção das células pelo HIV começa
quando a glicoproteína do envelope (produzida pelo
LTR Env) de uma partícula viral se liga ao CD4 e a
um co-receptor (receptor de quimiocina) do linfócito
T. A subunidade gp41 transmembrana do vírus
apresenta uma ligação não covalente com a
subunidade gp120 externa (formando o complexo
Env). Este complexo é o mediador de um processo
de diversas etapas de fusão entre o envelope do
vírion e a membrana da célula-alvo. A primeira etapa
desse processo é a ligação das subunidades gp120
às moléculas do CD4, a qual induz uma alteração
conformacional que promove a ligação secundária da
gp120 a um co-receptor de quimiocina. A ligação do
co-receptor induz uma alteração da gp41 que expõe
uma região hidrofóbica, chamada de peptídeo de
fusão, que se insere na membrana celular, permitindo
que a membrana viral se funda com a membrana da
célula alvo.
Depois que o vírion do HIV entra na célula,
toda sua estrutura é desfeita e apenas o RNA viral e
as enzimas no complexo nucleoproteína persistem e
são ativadas, iniciando o ciclo de reprodução viral. Sob a ação da transcriptase reversa, as duas fitas de RNA são
transcritas para duas fitas de DNA. Essas fitas de DNA denominadas pró-vírus são então inseridas no material genético
da célula hospedeira por meio da ação da integrase. O pró-vírus pode permanecer inativo por meses ou anos, com
pouca ou nenhuma produção de novas proteínas virais.
A replicação viral depende do estado de ativação das células que albergam os vírus, ou seja, macrófagos,
células dendríticas e linfócitos T.

120
A transcrição dos genes do pró-vírus integrado é regulada pelo LTR a montante dos genes estruturais do vírus, e
as citocinas ou outros estímulos fisiológicos para as células T e macrófagos acentuam a transcrição do gene viral. O LTR
contém sequências sinalizadoras de poliadenilação, a sequência promotora TATA Box e locais de ligação para dois
fatores de transcrição da célula do hospedeiro, NF-κB e SP1. O início da transcrição do gene do HIV nas células T está
ligado à ativação das células T por antígenos ou citocinas (como a IL-2 e o TNF). Esse fenômeno é significativo para a
patogenia da AIDS porque a resposta normal de uma célula T, com infecção latente, a um microrganismo pode ser a
maneira pela qual o período de latência é terminado e a produção do vírus se inicia.
A síntese de partículas virais maduras, infecciosas, começa depois que transcritos completos do RNA viral são
produzidos e os genes virais são expressos como proteínas. Os RNA mensageiros que codificam as diversas proteínas
do HIV são derivados de um único transcrito completo do genoma por eventos diferenciais de corte e emenda. A
expressão do gene do HIV pode ser dividida em um estágio inicial, durante o qual genes reguladores são expressos, e
um estágio tardio, no qual os genes estruturais são expressos e genomas virais completos são adicionados. Os genes
tardios incluem o env, gag e pol (este, responsável pela produção do material genético viral).
Após a transcrição dos diversos genes virais, as proteínas virais são sintetizadas no citoplasma. A montagem
das partículas virais infecciosas se inicia pelo acondicionamento de transcritos complexos RNA do genoma pro-viral em
um complexo de nucleoproteínas do núcleo, codificadas pelo gag, e as enzimas codificadas pelo gene pol, necessário
para o próximo ciclo de integração. Esse complexo nucleoproteína é, então, fechado em um envelope (que já vinha
sendo formado no citoplasma) e liberado da célula por um processo de brotamento da membrana plasmática. A taxa de
produção do vírus pode alcançar níveis tão altos que leva à morte da célula. Além destes mecanismos de morte por
síntese acelerada de novos vírus, a célula pode ser atacada pelo próprio sistema imune do indivíduo (linfócitos T
citotóxico), uma vez que em sua superfície a célula apresenta agora proteínas estranhas sintetizadas pelo pró-vírus do
HIV. Estes motivos são os principais responsáveis pela imunodeficiência característica da AIDS: (1) morte acelerada dos
linfócitos T CD4+; (2) mal funcionamento das células T CD4+ restantes.
Depois que o vírus completa seu ciclo de vida na célula infectada, partículas virais livres são liberadas de uma
célula infectada e se ligam a uma célula não infectada, propagando, assim, a infecção. Além disso, gp120 e gp41, que
são expressas na membrana plasmática das células infectadas antes da liberação do vírus, podem ser mediadoras da
fusão célula-célula com uma célula não infectada que expressa CD4 e co-receptores em assim, o genoma do HIV pode
ser passado diretamente entre as células fundidas.
OBS
1
: Todo este evento se repete no caso de infecções de macrófagos e células dendríticas, diferenciando apenas na
fase inicial: o gp120 não se liga mais à molécula de CD4, inexistente nessas células, mas se liga diretamente ao receptor
de quimiocina.
PATOGENIA DA INFECÇÃO PELO HIV
A patogenia causada pelo HIV começa com a infecção aguda, parcialmente controlada pelo sistema imunológico
adquirido, e avança para uma infecção crônica progressiva dos tecidos linfoides periféricos. A infecção pelo HIV é
expressa, na maioria dos pacientes, em três fases:
 Infecção primária: caracteriza-se por síndrome tipo mononucleose não-específica, de curso variável.
 Período de latência clínica: que se expressa, em média, em 10 anos.
 Doença clínica ou AIDS: se distingue por sintomas constitucionais persistentes e/ou aumento da suscetibilidade
a infecções oportunistas e neoplasmas.
1. Infecção primária: fase que segue à entrada do vírus, em que o paciente apresenta inflamações agudas,
letargia, febre, mal-estar, dores de cabeça, dor retro-orbital, fotofobia, linfadenopatia e erupções cutâneas
maculopapulares. A replicação viral desencadeia um aumento dos Linfócitos T (resposta imune). As primeiras

121
semanas da infecção (entre 3 e 6 semanas), caracterizam-se pela intensa replicação viral, detectada por
viremia alta, presença de concentrações elevadas de antígenos p24 no sangue e células mononucleares
contendo pró-vírus (DNA) ou RNA.
A replicação viral é seguida por redução da viremia, que é, provavelmente, resultante da resposta imune contra o
vírus por meio da ativação dos linfócitos T citotóxicos CD8+. Após a infecção primária, a maioria dessas células
morrem por apoptose, e apenas os linfócitos de memória circulam.
Nessa fase, pelo fato de não ocorrer a produção de anticorpos, a única metodologia para diagnosticar a infecção
pelo HIV é a detecção dos vírus no sangue ou no plasma.
2. Período de latência: o término da infecção primária é caracterizado pela redução da viremia, aumento de
anticorpos e redução lenta dos LT CD4+. Apesar da viremia no sangue periférico estar baixa, a replicação viral
permanece ativa. A maioria dos HIVs está na forma de vírions extracelulares, complexados com imunoglobulinas
e moléculas do sistema complemento na superfície das células dendríticas. A persistência do HIV nos órgãos
linfoides induz à estimulação crônica do sistema imune. Os linfócitos T CD4+, durante o período de latência,
continuam sendo reduzidos progressivamente, apesar da ativação dos linfócitos T citotóxicos e da produção de
anticorpos. Essa redução dos linfócitos T leva o paciente ao quadro de imunodeficiência, após um tempo
variável de latência (entre 5 – 10 anos).
3. Fase clínica ou Manifestação da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida: vários mecanismos
desencadeados pela infecção crônica pelo HIV levam à redução da resposta imune diante do próprio vírus, de
outros microrganismos e de tumores. Esta fase é caracterizada pela baixa de todos os componentes imunes (LT
CD4+ < 200/μL  Diagnóstico de AIDS), aumento da replicação viral e surgimento de infecções oportunistas
causadas por bactérias, fungos, protozoários, além do surgimento de diversos tipos de tumores. As principais
infecções oportunistas são: sarcoma de Kaposi (neoplasia característica nos indivíduos imunossuprimidos),
tuberculose, infecções intestinais e toxoplasmose cerebral.
A destruição progressiva dos linfócitos T CD4+, importantes na ativação de macrófagos, células NK, linfócitos B
e linfócitos T citotóxicos, reduz a capacidade destas células na resposta contra infecções e tumores, além do
próprio HIV, o qual continua com o aumento de sua virulência.
OBS²: Infecções oportunistas e tumores nos pacientes com AIDS.
OBS³: O tempo entre o início da infecção e a possibilidade do diagnóstico laboratorial da AIDS varia de paciente para
paciente. Durante a fase aguda da infecção pelo HIV, não são detectados anticorpos. Entretanto, após 2 a 8 semanas da
detecção do RNA viral, os anticorpos já podem ser quantificados. Resultado negativo de viremia de anticorpos, nessa
fase, no entanto, não exclui a possibilidade de infecção e esses testes devem ser repetidos até serem completados seis
meses. O ensaio utilizado no início para detectar a presença de anticorpos anti-HIV é o ELISA.

122
CAUSAS DA IMUNOSSUPRESSÃO NA INFECÇÃO PELO HIV
 Lise dos linfócitos mediada pela replicação viral: após a formação de novos vírus no interior dos linfócitos T,
esses saem levando pedaços da membrana celular, causando aumento na permeabilidade celular, permitindo o
influxo de cálcio, ou causando lise direta.
 Morte de linfócitos T auxiliares pelos linfócitos T citotóxicos: toda célula nucleada apresenta moléculas do
MHC classe I, e quando se tornam infectadas ou tumorais, podem expressar peptídeos oriundos do patógeno ou
do tumor associados a essas moléculas. No caso da AIDS, quando os LT auxiliares tornam-se infectados,
peptídeos virais associados com as moléculas do MHC casse I são expressos na membrana o que leva a
ativação LT citotóxicos, os quais liberam perforina/granzima, matando os LT auxiliares.
 Alteração na produção de citocinas: a interação entre as gp120 do envelope viral com as moléculas CD4 dos
linfócitos T reduz a produção de citocinas do padrão Th1 e aumenta as do padrão Th2, aumentando a
suscetibilidade dos indivíduos infectados a tumores e parasitas intracelulares.
 Redução na expressão das moléculas do MHC classe I: este fato reduz a ativação dos linfócitos T citotóxicos,
propiciando que o vírus replique e entre em novas células.
 Redução na produção e maturação da afinidade dos anticorpos: devido a diminuição na interação dos
linfócitos B com os linfócitos T auxiliares, a produção de IgG de alta afinidade é prejudicada. Além disso, a
eliminação dos linfócitos T na fase aguda da infecção, por lise mediada pelos vírus ou por linfócitos Tc, reduz a
produção de citocinas e interfere no mecanismo de maturação da afinidade; isso resulta na produção de
anticorpos de baixa afinidade e menos potente, que é observado na fase aguda da infecção.
 Surgimento de vírus mutantes que não são reconhecidos por linfócitos T citotóxicos: mutantes dos genes
regulatórios (nef), enzimáticos (polimerase/transcriptase reversa) e estruturais (p17, p24 e gp160) impedem a
associação dos peptídeos virais a moléculas de MHC classe I, reduzindo a apresentação destes aos linfócitos T
citotóxicos, além de dificultar a produção ou ação de vacinas.
 Concentração de vírus nas células dendríticas foliculares: este mecanismo leva à formação de um
reservatório estável de vírions infecciosos que infectam continuamente os LT CD4+, macrófagos e células
dendríticas locais.
 Formação do sincício: a formação de sincícios é resultante da junção de várias células. Quando os vírus HIV
estão saindo da célula infectada (brotamento), moléculas de gp120 virais podem se associar à CD4 da
membrana de um outro linfócito não infectado. Essa associação pode propiciar a infecção dessas células ou
fazê-las associarem-se à célula infectada, impedindo a sua circulação e sua participação em eventos da
resposta imune.
 Apoptose dos linfócitos infectados: linfócitos T infectados pelo HIV, antes mesmo que sejam ativados por
antígenos, podem expressar Fas e FasL e ser eliminados por apoptose, podendo ainda interagir com os mesmos
receptores de outras células, realizando apoptose cruzada.
TRATAMENTO DA AIDS
O paciente portador de AIDS deve ser tratado não só na tentativa de debelar a infecção pelo HIV, mas também
para tentar diminuir a incidência e consequências das infecções oportunistas.O tratamento utilizado atualmente consta
de dois análogos de nucleosídios em associação com inibidores de protease, terapia denominada HAART (do inglês,
Highly Active Antiretroviral Therapy), terapia antirretroviral altamente ativa.
 Análogos de nucleosídios: o Azido-Deoxitimidina (AZT), o Deoxicitidina (ddC) e o Deoxiinosina (ddI) inibem a
transcrição do RNA viral para DNA. O AZT tem efeitos tóxicos sobre a medula óssea, causando anemia e
neutropenia, enquanto o ddC causa neuropatia periférica e estomatite. O ddI, além da neuropatia periférica,
pode causar pancreatite, diarreia e náuseas.
 Inibidores de protease: os inibidores de proteases (Indinavir, Ritonavir e Nelfinavir) atuam nas proteases virais
que originam proteínas e enzimas do vírion.
 Vacinas: a maioria das vacinas é produzida com proteínas do envelope, sobretudo a gp120 e a gp160. Uma das
vacinas, a Imunogen HIV-1 (Remune) é composta pelo vírus inativado do subgrupo A, sem as moléculas gp120,
associado ao adjuvante incompleto de Freund. No entanto, esta vacina induz à reação cruzada com outros
subtipos do vírus.
 Tratamento das infecções oportunistas.

123
INTRODUÇÃO À PATOLOGIA
O termo patologia significa, ao pé da letra, o estudo (logos) do sofrimento (pathos). A patologia é, portanto, um
ramo da ciência que visa realizar uma ponte entre as ciências médicas básicas à prática clínica, estando voltada ao
estudo das alterações estruturais e funcionais que ocorrem nas células, tecidos e órgãos decorrentes das doenças.
A patologia faz uso de técnicas moleculares, microbiológicas, imunológicas e morfológicas para explicar as
causas e os motivos dos sinais e sintomas que os pacientes manifestam, fornecendo uma base racional para uma
abordagem clínica e o tratamento.
DIVISÃO DA PATOLOGIA
O estudo da patologia está dividido em duas grandes correntes:
 Patologia geral: aborda as reações básicas das células e dos tecidos aos estímulos anormais relacionados às
doenças.
 Patologia sistêmica (especial): examina as respostas específicas de órgãos e tecidos especializados a
estímulos moderadamente definidos.
BASES DA PATOLOGIA
Os quatro aspectos das doenças que formam a base da patologia são as suas causas (etiologia), os
mecanismos de seu desenvolvimento (patogenia), as alterações estruturais induzidas nas células e nos órgãos
(alterações morfológicas) e as consequências funcionais das alterações morfológicas (significado clínico).
 Etiologia ou causa: considera-se que existam duas classes principais de fatores etiológicos: intrínsecos ou
genéticos, e adquiridos (ou seja, de forma infecciosa, nutricional, químico, físico).
 Patogenia: se refere à sequência de eventos da resposta das células ou dos tecidos ao agente etiológico, desde
o estímulo inicial até a expressão final da doença em si.
 Alterações morfológicas: refere-se às alterações estruturais nas células ou nos tecidos que são característicos
da doença ou levam ao diagnóstico do processo etiológico.
 Desordens funcionais e manifestações clínicas: a natureza das alterações morfológicas e sua distribuição nos
diversos órgãos o tecidos influencia a função normal e determina as características clínicas (sinais e sintomas),
curso e prognóstico de uma doença. As interações célula-célula e célula-matriz contribuem de forma significativa
para a resposta às lesões levando, em conjunto, à lesão tecidual e do órgão, que são tão importantes quanto o
dano celular na definição dos padrões morfológicos e clínicos da doença.
ANATOMIA PATOLÓGICA
A anatomia patológica é um importante ramo da patologia e da medicina que liga com o diagnóstico das
doenças baseado no exame macroscópico de peças cirúrgicas e microscópico para o exame de células e tecidos.
O patologista tem ampla atuação na ciência médica. Existem patologistas decidas preferencialmente ao
desenvolvimento científico, geralmente através da patologia experimental. Outros atuam preferencialmente na sala de
necropsia, no estudo da história natural das doenças, outros ainda atuam preferencialmente em patologia cirúrgica
diagnóstica e citopatologia, além de serem responsáveis pela análise e elaboração de laudos (pareceres
anatomopatológicos) em exames utilizando-se a técnica de imuno-histoquímica.
OBS
1
: Algumas considerações da Patologia Geral devem ser feitas para que o estudante de medicina não confunda
alguns termos que serão vistos em capítulos subsequentes, sobretudo nas disciplinas médicas que estudam e tratam
dos tumores. O termo biópsia (do grego, bios = vida; opsis = aparência) é um procedimento cirúrgico no qual se colhe
uma amostra de tecidos ou células para posterior análise em laboratório através do chamado estudo
anatomopatológico. Este é um procedimento médico que tem como objetivo principal fornecer o diagnóstico de uma
lesão obtida a partir de órgãos ou de suas partes retiradas cirurgicamente (biópsias ou peças cirúrgicas), orientando,
assim, o tratamento e o prognóstico do paciente. Existem duas modalidades principais de estudo anatomopatológico:
 O exame anatomopatológico mais frequentemente utilizado é a histopatologia com inclusão em parafina de
pequenos fragmentos para confecção de um preparado histológico padrão, corado pela hematoxilina-eosina. O
exame histopatológico é precedido da realização de um procedimento cirúrgico, quer pode ser uma biópsia
incisional, biópsia excisional e a retirada parcial ou total de um órgão.
 A biópsia por congelação é um exame realizado durante o ato cirúrgico, onde o cirurgião retira um pequeno
fragmento de tecido que deverá ser analisado e diagnosticado pelo patologista em poucos minutos. Pode ser
utilizado para se determinar a natureza de uma lesão - tumor benigno, maligno ou processo inflamatório, ou para
se definir se a margem cirúrgica está livre da lesão. O resultado da biópsia de congelação vai determinar a
conduta a ser seguida pelo cirurgião.
Arlindo Ugulino Netto.
MÓDULO: MECANISMOS DE AGRESSÃO E DEFESA II 2016

124
PATOLOGIA: LESÃO E MORTE CELULAR
A lesão celular é decorrente de um intenso processo de estresse com o qual a célula não é capaz de lidar ou
quando elas são expostas a agentes perniciosos. A lesão pode cursar por um estágio reversível até culminar na morte
célula, caracterizada por sua completa inativação da célula. Essas alterações são discutidas nos seguintes tópicos:
 Lesão celular reversível: é caracterizada, inicialmente, por alterações funcionais e morfológicas que podem ser
reversíveis caso a fonte nociva seja retirada. A lesão celular reversível pode ser caracterizada por redução na
quantidade de adenosina trifosfato (ATP) e edema celular causado por alterações na concentração de íons e
influxo de água.
 Lesão irreversível e morte celular: quadro causado pela progressão do dano, em que a lesão se torna
irreversível e a célula não apresenta mais meios de se recuperar. Em outras palavras, lesão celular irreversível
significa a morte celular.
MECANISMO DE ADAPTAÇÃO CELULAR AO CRESCIMENTO E À DIFERENCIAÇÃO
As células respondem ao aumento da demanda e ao estímulo externo por meio da hiperplasia (aumento de
número celular) ou da hipertrofia (aumento do volume celular), e respondem à redução de nutrientes e de fatores de
crescimento pela atrofia (redução do volume celular). Em algumas situações, as células mudam de um tipo para outro
diferente por meio do processo conhecido como metaplasia.
HIPERPLASIA
A hiperplasia significa um aumento no número de células de um órgão ou tecido, geralmente resultando em um
aumento do seu volume. Apesar de a hiperplasia e de a hipertrofia serem dois processos distintos, frequentemente
ocorrem juntas e podem ser desencadeadas pelos mesmos estímulos externos (como o crescimento uterino induzido por
hormônios durante a gravidez, por exemplo).
A hiperplasia ocorre se a população celular for capaz de sintetizar DNA, permitindo, assim, que ocorra mitose.
Por outro lado, a hipertrofia envolve o aumento do volume celular sem que ocorra divisão celular. A hiperplasia pode ser
fisiológica ou patológica:
 Hiperplasia fisiológica: pode ser dividida ainda em dois tipos: (1) hiperplasia hormonal, a qual aumenta a
capacidade funcional de um tecido quando é necessário (Ex: proliferação do epitélio glandular da mama feminina
na puberdade e durante a gravidez); e (2) hiperplasia compensatória, na qual ocorre aumento da massa tecidual
após dano ou ressecção parcial (como a regeneração as células hepáticas após lesão). A hiperplasia é
geralmente causada pela produção local de fatores de crescimento, aumento dos receptores de fatores de
crescimento nas células envolvidas no processo ou a ativação de determinadas vias intracelulares. Na
hiperplasia hormonal, os próprios hormônios podem atuar como fatores de crescimento e desencadear a
transcrição de vários genes celulares. A fonte dos fatores de crescimento na hiperplasia compensatória e os
estímulos para sua produção não estão bem definidos. Admite-se que o aumento no volume tecidual após
alguns tipos de perda celular ocorre tanto através da proliferação das células remanescentes como também
através do desenvolvimento de novas células a partir de células-tronco.
 Hiperplasia patológica: geralmente é causada pela estimulação excessiva das células alvo por hormônios ou
por fatores de crescimento. A hiperplasia endometrial é um exemplo de hiperplasia hormonal anormal: quando o
equilíbrio de estrogênio e a progesterona estão alterados, ocorre um desenvolvimento anormal das glândulas
endometriais, gerando um tipo de sangramento menstrual anormal. É importante saber, porém, que a hiperplasia
patológica representa um solo fértil onde a proliferação cancerosa pode se instalar. Ex: Psoríase (surgimento de
placas escamosas na pele de etiologia desconhecida); vírus de papiloma humano.
HIPERTROFIA
A hipertrofia se refere a um aumento no tamanho das células, resultando em um aumento no tamanho geral do
órgão ou tecido. É importante saber que o aumento celular não é causado por algum tipo de edema, mas à síntese de
mais componentes estruturais.
Como mencionado anteriormente, as células capazes de se dividirem podem responder ao estresse, sofrendo
tanto hiperplasia quando hipertrofia, enquanto as células que não se dividem (como as células do miocárdio) sofrem
hipertrofia. A hipertrofia pode ser fisiológica (como a hipertrofia fisiológica induzida por hormônio que ocorre com o útero
por meio do estrogênio e dos seios por meio da prolactina) e patológica, sendo causada pelo aumento da demanda
funcional ou por estímulos hormonais específicos.
Os mecanismos da hipertrofia (como a cardíaca) envolvem muitas vias de transdução de sinais, levando à
indução de vários genes que, por sua vez, estimulam a síntese de numerosas proteínas celulares. Os genes que são
estimulados durante a hipertrofia incluem aqueles que codificam fatores de transcrição, fatores de crescimento (como o

125
TGF-β), e agentes vasoativos (agonistas α-adrenérgicos, endotelina-1 e angiotensina II). Alguns tecidos apresentam
sinais que desencadeiam essas mudanças em seus genes: desencadeadores mecânicos (como o estiramento),
desencadeadores tróficos (como os fatores de crescimento polipeptídicos), etc.
ATROFIA
Atrofia consiste na redução no tamanho da célula devido à perda de substancia celular, representando uma
forma de resposta de adaptação celular que pode culminar em morte. A atrofia pode ser fisiológica (comum durante as
fases iniciais do desenvolvimento) ou patológica (depende da causa e pode ser localizada ou generalizada).
As causas mais comuns de atrofia são: diminuição da carga (atrofia por desuso); perda da inervação (perda da
ação trófica exercida por algum nervo); diminuição do suprimento sanguíneo (isquemia, como o que ocorre com o
cérebro na velhice, presumivelmente porque a aterosclerose reduz o seu suprimento sanguíneo); nutrição inadequada
(marasmo); perda da estimulação endócrina; envelhecimento (atrofia senil); pressão (compressão de um tecido por um
longo período de tempo).
Admite-se que os mecanismos bioquímicos responsáveis pela atrofia afetem o equilíbrio entre a síntese e a
degradação de proteínas. O aumento na degradação de proteínas provavelmente desempenha um papel importante na
atrofia.
METAPLASIA
A metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo
de célula adulta é substituído por outro tipo de célula adulta. A
metaplasia mais comum é a do epitélio colunar para escamoso
que pode ocorrer no trato respiratório em resposta a irritação
crônica (como a causada pelo cigarro). Se as influências que
predispõem à metaplasia persistem, elas podem induzir
transformações malignas no epitélio metaplásico.
A metaplasia não resulta de uma alteração do fenótipo de uma célula diferenciada; ao contrário, é o resultado de
uma reprogramação de células-tronco (stem cells ou células de reserva) que sabemos existir nos tecidos normais ou de
células mesenquimatosas indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Em uma alteração metaplásica, esses
precursores celulares seguem uma nova via de diferenciação. A diferenciação de células-tronco em uma linhagem
particular ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular
no ambiente que cerca a célula. No caso das metaplasias, há uma desordem na sinalização feita por esses estímulos
externos, desencadeando a origem de vias metaplásicas para as células tronco do tecido acometido por um fator
irritante.
OBS: O epitélio estratificado escamoso é um epitélio de revestimento encontrado nas mucosas (esôfago, vagina, colo do
útero, etc.) e na pele. A diferença é que nestes, o epitélio é queratinizado e naquele, não-queratinizado. Nas mucosas
(como a oral), não há a presença da camada córnea (mais superficial), por isso, a sua transparência rosada
característica.
OBS²: O epitélio simples colunar ciliado dos brônquios pulmonares, como um exemplo de metaplasia, é substituído por
um epitélio estratificado escamoso quando é submetido a um processo irritativo crônico (como o que faz o cigarro).
Admite-se que esta troca de epitélio é uma forma de defesa do organismo, pois há uma troca de um tecido por outro
mais resistente. O problema é a perda dos cílios dessa região, que por si só, servem de barreira física contra agentes
invasores além de exercer uma função na retirada do muco produzido pelas células caliciformes do epitélio colunar.
Admite-se ainda que esta desvio no desenvolvimento das células-tronco do epitélio pulmonar se deva aos efeitos que a
nicotina e substancias homólogas exerça sobre estas células, induzindo-as a produzir um epitélio metaplásico.
Às vezes, áreas de fibrose podem gerar uma ossificação e, como consequência, uma metaplasia óssea. Um
exemplo básico chama-se miosite ossificante: lesões em regiões de compartimento muscular pode gerar um
extravasamento demasiado de sangue, formando um hematoma. Esta coleção sanguínea pode passar por um
processo de ossificação, caracterizando uma metaplasia óssea.
O esôfago é um tubo muscular revestido por epitélio estratificado escamoso não-queratinizado. Indivíduos que
apresentam refluxo, expõem o epitélio esofagiano a um refluxo de pH muito baixo. Com o tempo, é possível
encontrar ilhotas de tecido gástrico em toda extensão do esôfago (caracterizado um processo metaplásico).
Este quadro é conhecido como esôfago de Barret. Como a metaplasia é um processo reversível, tratando-se o
refluxo, trata-se este processo patológico.
NEOPLASIA
A neoplasia (crescimento novo) é o termo que designa alterações celulares que acarretam um crescimento
exagerado destas células, ou seja, proliferação celular anormal, sem controle e autônomia, na qual reduzem ou perdem
a capacidade de se diferenciar, em consequência de mudanças nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação
celulares. A neoplasia pode ser maligna ou benigna.

126
No caso dos bronquios de um fumante crônico,
depois de instalada a metaplasia, passa-se a
desenvolver um tecido neoplásico acima desta
camada metaplásica. A neoplasia, portanto, é um
processo irreversível caracterizado por desenvolver
carcinomas na região lesada.
OBS
3
: O termo displasia é empregado tanto no
sentido de lesão pré-cancerosa, como no sentido de
má-formação (Ex: displasia óssea: falta de
mineralização óssea).
OBS
4
: A literatura consta como lesões reversíveis:
hipertrofia, hiperplasia, atrofia, metaplasia e, em certos
casos, a displasia. Apenas a neoplasia é uma
formação irreversível do ponto de vista fisiológico.
CAUSAS DAS LESÕES CELULARES
As causas das lesões celulares variam de causas como violento fator físico externo (como o que ocorre em
acidentes automobilísticos) a causas endógenas (como mutações sutis que possa alterar alguma enzima vital, que altera
toda uma função metabólica). Os principais estímulos nocivos podem ser listados a seguir:
 Ausência de oxigênio (hipóxia). A carência do O2, molécula que funciona como último aceptor de elétrons da
cadeia respiratória causa lesão celular justamente pela redução da respiração aeróbica oxidativa. A hipóxia deve
ser diferenciada da isquemia, que é a perda do suprimento sanguíneo adequado devido à obstrução do fluxo
arterial ou redução da drenagem venosa de um tecido. A isquemia compromete não apenas o suprimento de
oxigênio, mas também de substratos metabólicos como a glicose. Consequentemente, tecidos isquêmicos são
danificados mais rapidamente do que tecidos hipóxicos. Uma causa de hipóxia é a oxigenação inadequada do
sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória. Outra causa menos frequente é a perda da capacidade
carreadora de oxigênio pelo sangue como o que ocorre na anemia (na qual ocorre anóxia sem isquemia) ou na
intoxicação por monóxido de carbono.
OBS
5
: Como veremos adiante, o mecanismo da lesão
isquêmica está relacionada com eventos moleculares
intracelulares que desencadeiam na lesão celular
irreversível (morte celular): ao se formar um foco isquêmico
(por trombo em pequenos vasos, por exemplo), todo o
grupo celular irrigado por este vaso sofre com a carência de
O2. Este é o fator determinante para o início das lesões: a
célula sem O2 perde seu receptor final de elétrons na cadeia
respiratória, passando a realizar, agora, respiração
anaeróbica. A consequência mais alarmante é a carência
energética: sem ATP, a bomba de Na
+
-K
+
deixa de
funcionar corretamente. Isto gera um maior influxo de Na
+
,
Ca
2+
(este é responsável por ativar enzimas intracelulares
que podem destruir as organelas da própria célula) e,
consequentemente, H2O, gerando um edema celular
generalizado com a formação de focos calcificados, perda
das microvilosidades e formação de bolhas (o que ainda é
uma lesão reversível). Além disso, há uma carência de
glicogênio e uma consequente diminuição do pH (devido ao
uso da glicólise anaeróbica e a produção de lactato e H
+
), o
que acarreta na condensação da cromatina nuclear. Com o
desenvolver deste processo, a célula chega a um ponto
irreversível, em que ocorre a ruptura da membrana celular
ou falência mitocondrial, gerando a morte celular.
 Agentes físicos. estão inclusos traumas mecânicos, temperaturas extremas (queimaduras ou frio intenso),
mudanças bruscas na pressão atmosférica, radiação, choque elétrico, etc.
 Agentes químicos e drogas. Substancias químicas como a glicose ou o sal em concentrações hipertônicas
podem causar lesão celular diretamente ou pela alteração da homeostasia eletrolítica das células. Até mesmo o
oxigênio, em altas concentrações, pode ser altamente tóxico. Quantidades mínimas de agentes conhecidos
como venenos (tais como arsênico, cianeto ou sais de mercúrio) podem destruir um grande número de células

127
em poucos minutos ou horas e causar morte. Outras substâncias, presentes no cotidiano, podem causar,
gradativamente, morte celular: poluentes, inseticidas, monóxido de carbono, álcool e narcórticos, etc.
 Reações imunológicas. Apesar de o sistema imunológico desempenhar uma função essencial de defesa contra
agentes infecciosos, as reações imunológicas causam como consequências algumas lesões celulares.
 Distúrbios genéticos. A lesão genética resulta em um defeito tão grave como uma malformação congênita
associada a síndromes (como a Síndrome de Down), relacionada a distúrbios cromossômicos, ou tão sutil a
ponto de reduzir a vida dos eritrócitos devido à substituição de um único aminoácido na cadeia da hemoglobina
(como ocorre na anemia falciforme).
 Desequilíbrios nutricionais. Deficiências proteico-calóricas causam um número impressionante de mortes,
especialmente na população de baixo poder aquisitivo. Problemas nutricionais podem ser causados pelas
próprias pessoas, como no caso da anorexia nervosa ou da desnutrição autoinduzida. Ironicamente, excessos
nutricionais também se tornam causas importantes de lesão celular.
MECANISMOS DAS LESÕES CELULARES
Os mecanismos bioquímicos responsáveis pela lesão celular são complexos. Entretanto, existem vários
princípios que são relevantes na maioria das lesões celulares:
 A resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo da lesão, sua duração e gravidade.
 As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula danificada. O
estado nutricional e hormonal da célula e suas necessidades metabólicas são importantes na resposta às
lesões.
 A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes essenciais:
fosforilação oxidativa e produção de ATP; membranas celulares; síntese proteica; citoesqueleto; integridade do
componente genético da célula.
DIMINUIÇÃO DO ATP
A diminuição do ATP e a redução de sua síntese estão frequentemente associadas a lesões hipóxicas e
químicas (tóxicas). Esta diminuição é extremamente maléfica à célula, uma vez que o fosfato de alta energia, na forma
de ATP, é necessário para vários processos sintéticos e de degradação na célula: transporte de membrana, síntese
proteica, lipogênese e reações de deacilação-reacilação, necessárias para as alterações que ocorrem com os
fosfolipídios.
A redução do ATP a menor que 5% a 10% dos níveis normais tem efeito disseminados em muitos sistemas
celulares críticos:
 A atividade da bomba de sódio da membrana plasmática dependente de energia (Na
+
/K
+
- ATPase) está
reduzida. Uma falha nesse sistema causa acúmulo intracelular de sódio e perda de potássio da célula. Este
sódio intracelular atrai a água do líquido intersticial, gerando edema celular e dilatação do retículo
endoplasmático.
 Se o suprimento de oxigênio para célula é reduzido, a fosforilação oxidativa fica dependente da glicólise
anaeróbica para a produção de energia. Esta glicólise resulta, além de uma redução brusca dos depósitos de
glicogênio celular, em um acúmulo de ácido lático e fosfato inorgânicos, reduzindo o pH intracelular, resultando
na diminuição da atividade de muitas enzimas celulares além da condensação da cromatina nuclear.

128
 A deficiência da bomba de Ca
2+
resulta no influxo de cálcio, o qual, em excesso, passa a exercer efeito deletério
para vários componentes celulares.
 Com a diminuição prolongada do ATP, ocorre uma ruptura estrutural dos mecanismos de síntese protéica
manifestada pelo deslocamento dos ribossomos do retículo endoplasmático granular e dissociação dos
polissomos em monossomos. Finalmente, ocorre um dano irreversível às membranas mitocondriais e
lisossomais, levando a necrose celular.
DANO MITOCONDRIAL
As mitocôndrias tornam-se alvos importantes para virtualmente todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo as
toxinas e a hipóxia. Elas podem ser danificadas pelo aumento do Ca
2+
no citosol, pelo estresse oxidativo, pela
degradação dos fosfolipídios pelas vias da fosfolipase A2 e da esfingomielina, e pelos produtos de degradação dos
lipídios derivados dessas reações, tais como os ácidos graxos livres e a ceramida.
A lesão mitocondrial geralmente causa a formação de um canal de alta condutância, chamado poro de
transição de permeabilidade mitocondrial, na membrana mitocondrial interna. Apesar de ser reversível nos estágios
iniciais, este poro torna-se permanente caso o estímulo nocivo persista. Como a manutenção do potencial de membrana
é crítico para a fosforilação oxidativa da mitocôndria, o poro de transição de permeabilidade mitocondrial significa uma
sentença de morte para a célula. O dano mitocondrial pode ainda estar associado ao extravasamento do citocromo C
(componente integral da cadeia de transporte de elétrons) no citosol.
FLUXO INTRACELULAR DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO
Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular. A isquemia e certas toxinas causam um aumento
inicial da concentração de cálcio no citosol devido ao influxo de Ca
2+
através da membrana plasmática e liberação do
Ca
2+
das mitocôndrias e do retículo endoplasmático.
Esse aumento intracelular de Ca
2+
, por sua vez, ativa várias enzimas que possuem efeitos celulares deletérios
em potencial: ATPases (reduzindo ainda mais os níveis de ATP), fosfolipases e as endonucleases. O aumento de níveis
intracelulares Ca
2+
também causa um aumento na permeabilidade mitocondrial e induz a apoptose.
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO
As células geram energia reduzindo o oxigênio molecular em água. Durante este processo, pequenas
quantidades de formas reativas do oxigênio parcialmente reduzidas são produzidas como um produto não desejado da
respiração mitocondrial. Algumas dessas formas são radicais livres que danificam os lipídios, as proteínas e os ácidos
nucléicos. Elas são chamadas de espécies reativas de oxigênio. Um desequilíbrio entre os sistemas de geração e
eliminação de radicais livres causam um estresse oxidativo, condição que tem sido associada com a lesão celular vista
em muitas condições patológicas.
Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron sem um par correspondente na órbita
eletrosférica externa. A energia criada por essa configuração instável é liberada através de reações com moléculas
adjacentes (como proteínas, lipídios, carboidratos ou ácido nucléicos).
Os radicais livres podem ser criados nas células de várias maneiras:
 Absorção de energia radiante (como luz ultravioleta, raios X, radiações ionizantes);
 Metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou drogas;
 As reações de redução-oxidação que ocorrem durante os processos metabólicos normais.
 Metais de transição como o ferro e o cobre que doam ou aceitam elétrons livres durante as reações
intracelulares e catalisam a formação de radicais livres.
 O óxido nítrico (NO), importante mediador químico gerado por células endoteliais, macrófagos, neurônios e
outros tipos celulares. Ele pode atuar como radical livre e também pode ser convertido a um ânion altamente
reativo, como em NO2 e NO3
-
.
Os efeitos dessas espécies reativas são amplos, mas três reações são particularmente relevantes para a lesão
celular:
 Peroxidação lipídica das membranas;
 Modificação oxidativa das proteínas;
 Lesões no DNA.
OBS
6
: As células desenvolvem múltiplos mecanismos para remover os radicais livres reduzindo, assim, o grau de lesão.
Os principais sistemas enzimáticos e não-enzimáticos que contribuem para a desativação das reações de radicais livres
incluem:
 Antioxidantes que bloqueiam o início da formação dos radicais livres ou os inativa, cessando a lesão causada
por eles. Exemplos incluem vitaminas lipossolúveis A e E, como o ácido ascórbico no citosol.
 O próprio ferro e o cobre podem catalisar a formação de espécies reativas de oxigênio.
 Uma série de enzimas que agem como sistema de recolhimento (eliminador) de radicais livres e que degradam
peróxido de hidrogênio e ânion superóxido.

129
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA
A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana leva, finalmente, a um dano evidente da membrana,
sendo uma característica consistente da maioria dos tipos de lesão celular. O dano à membrana pode afetar a
mitocôndria, a membrana plasmática e outras membranas celulares. Nas células isquêmicas, os defeitos nas
membranas podem resultar de uma série de eventos envolvendo a diminuição de ATP e a ativação das fosfolipases
modulada pelo cálcio.
Vários mecanismos bioquímicos podem contribuir para o dano da membrana: disfunção mitocondrial; perda dos
fosfolipídios de membrana; anormalidades do citoesqueleto; espécies reativas de oxigênio; produtos de degradação de
lipídios; etc.
TIPOS DE LESÕES CELULARES IRREVERSÍVEIS
Estímulos nocivos persistentes ou excessivos levam a célula a cruzar o limiar da lesão irreversível. A lesão
irreversível, na maioria dos casos, está associada à morte celular. Esta morte pode ser causada, entre outros motivos,
por rompimento da membrana celular, por edema lisossomal, por vacuolização das mitocôndrias com redução da
capacidade de gerar ATP, etc. Estruturas laminares compostas de grandes massas de fosfolipídios (as figuras de
mielina) derivadas das membranas danificadas das organelas e da membrana plasmática aparecem inicialmente
durante o estágio reversível e se tornam mais pronunciadas nas células que sofreram dano irreversível.
Vale salientar também que, entre essas lesões irreversíveis, podemos destacar três lesões que acometem o
núcleo celular, o que de forma indireta, interfere na maquinaria biológica da célula. São as seguintes:
 Picnose celular: condensação generalizada do núcleo, o qual passa a apresentar um aspecto puntiforme. Além
do encolhimento do núcleo, percebe-se um aumento da basofilia da cromatina.
 Cariorréxis: fragmentação do núcleo e do material genético por ele abrigado.
 Cariólise: dissolução do material genético, fazendo com que o núcleo apresente um aspecto pálido. É
caracterizada por uma diminuição da basofilia da cromatina, alteração que possivelmente reflete a atividade da
DNAse.
MORTE CELULAR
Células que sofreram lesões irreversíveis invariavelmente sofrem alterações morfológicas que são reconhecidas
como morte celular. Existem dois tipos de morte celular, a necrose e a apoptose, que diferem quanto a sua morfologia,
mecanismos e papéis que desempenham nas doenças e fisiologia. Enquanto que a necrose é sempre um processo
patológico, a apoptose ocorre em várias funções normais e não está necessariamente associada à lesão celular. Cabe
ainda diferenciar a autólise das demais modalidades de morte celular.
 Necrose: ocorre quando o dano às membranas é muito severo, de modo que as enzimas lipossômicas entram
no citoplasma e digerem a célula e os componentes celulares extravasam. Admite-se que um tecido seja
classificado como necrosado quando este representa apenas uma área restrita que se encontra circundando por
tecido vivo, ou seja, um tecido necrosado se restringe a apenas uma área de necrose contida em um organismo

130
vivo. É caracterizada ainda por causar inflamação no tecido circunjacente. Ex: o infarto do miocárdio gera uma
área restrita de tecido morto no contexto de um organismo vivo. A necrose é sempre causada por um fator
externo e patológico, como uma isquemia, por exemplo.
 Apoptose: ocorre quando os estímulos nocivos danificam o DNA, o qual induz a dissolução nuclear sem perda
total da integridade das membranas. A apoptose é, portanto, a via de morte celular que é induzida por um
programa intracelular altamente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam
seu DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas. A apoptose, diferentemente da necrose, é causada por fatores
internos, caracterizados por uma autoprogramação de destruição celular. As enzimas envolvidas com a
apoptose são as chamadas caspases. Diferentemente da necrose, não causa inflamação.
 Autólise: destruição da massa celular que ocorre post-mortem.
NECROSE
Depois de instalada a isquemia e a carência de ATP, e depois que a célula tenha sofrido qualquer mecanismo de
lesão irreversível, o tecido entra em necrose. A massa de células em necrose pode apresentar diversos padrões
morfológicos:
 Necrose coagulativa: acontece principalmente nos órgãos parenquimatosos (sólidos). Implica a preservação do
contorno básico da célula por pelo menos alguns dias. Os tecidos afetados apresentam uma textura firme, de
modo que as células que o compõem apresentem uma delimitação visível, uma vez que suas proteínas
estruturais não sofreram ação de hidrolases. Presumivelmente, a lesão ou o aumento subsequente da acidose
intracelular desnatura não somente as proteínas estruturais mas também as enzimas, bloqueando, assim, a
proteólise celular. Ex: no infarto agudo do miocárdio, as células acidófilas, coaguladas, sem núcleo podem
persistir por semanas. Finalmente, as células do miocárdio necrosadas são removidas por fragmentação e
fagocitose dos restos celulares por leucócitos removedores e pela ação de enzimas lisossômicas proteolíticas
trazidas pelos leucócitos que migram para a região. Este tipo de necrose é característica geral dos tecidos
quando submetidos à morte por hipóxia, exceto as células que compõem o tecido nervoso.
 Necrose liquefativa: neste tipo de necrose, independente da patogenia, a liquefação digere completamente as
células mortas. O resultado final é a transformação do tecido em uma massa viscosa de odor e cor
característica. Se o processo for iniciado por uma inflamação aguda, o material geralmente é um amarelo
cremoso devido a presença de leucócitos mortos, sendo chamado de pus. Ex: é comum este tipo de necrose em
certas infecções bacterianas focais ou fúngicas; por razões desconhecidas, a morte das células nervosas leva a
este tipo de necrose. Abcessos cheios de secreção purulenta é exemplo de necrose liquefativa.
 Necrose caseosa: do latim, caseus = queijo. É uma forma distinta de necrose coagulativa, encontrada mais
frequentemente em focos de tuberculose. O termo caseosa é derivado da aparência macroscópica semelhante a
queijo branco da área de necrose. Ao contrário da necrose de coagulação, a arquitetura está completamente
destruída.
 Esteatonecrose (necrose gordurosa): descreve áreas de destruição de gordura que ocorre tipicamente como
resultado da liberação de lípases pancreáticas ativadas no parênquima pancreático e na cavidade peritoneal
(como o que ocorre na pancreatite aguda). Este extravasamento faz com que enzimas pancreáticas ativadas
quebrem as membranas dos adipócitos e os ésteres de triglicerídeos contidos nestas células. Os ácidos graxos
liberados se combinam com o cálcio e produzem áreas brancas visíveis (saponificação) que permitem que o
cirurgião e o patologista identifiquem as lesões (por eles chamados de lesões em pingo de vela).
 Necrose gangrenosa: é causada por uma isquemia periférica e acomete, na maioria das vezes, os membros
(como na diabetes; aterosclerose; Síndrome de Fournier, que é a gangrena perineal). A gangrena apresenta um
odor forte e característico pois na região necrosada se desenvolvem bactérias Clostridium perfringens. Existem
dois tipos de gangrena: a gangrena úmida (ocorre quando a necrose de coagulação é modificada pela ação de
liquefação das bactérias e os leucócitos que são atraídos para a região) e a gangrena seca (ocorre quando
predominam os fenômenos coagulativos).

131
PATOLOGIA: INFLAMAÇÃO AGUDA
A inflamação é uma reação complexa a vários agentes nocivos, como os microrganismos e células danificadas,
geralmente necróticas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e reações sistêmicas. A
principal característica do processo inflamatório é, portanto, a reação dos vasos sanguíneos, que leva ao acúmulo de
fluido e leucócitos nos tecidos extravasculares.
A resposta inflamatória está intimamente associada a um processo de reparo. O processo inflamatório é
responsável por destruir, diluir ou isolar o agente nocivo, além de desencadear uma série de eventos que tentam curar e
reconstruir o tecido danificado. Durante a fase de reparação, o tecido danificado é substituído por meio da regeneração
de células parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrização) ou, como é comum, por uma
combinação desses dois processos.
A inflamação é fundamentalmente um mecanismo de defesa do organismo, cujo objetivo final é a eliminação da
causa inicial da lesão celular e das consequências de tal lesão. Entretanto, a inflamação e o reparo podem ser
potencialmente prejudiciais: a última fase do processo inflamatório consiste em lesão tecidual e necrose, o que não
condiz em um resultado satisfatório. Por este motivo, existe o comércio farmacêutico dos medicamentos anti-
inflamatórios, os quais devem agir, preferencialmente, nesta última fase danosa, controlando as sequelas danosas da
inflamação sem interferir em seus efeitos benéficos.
A resposta inflamatória consiste em dois componentes principais: uma reação vascular e uma reação celular
(neutrófilos, monócitos, eosinófilos, basófilos e plaquetas).
A inflamação pode ser classificada ainda em aguda e crônica. A inflamação aguda se inicia rapidamente (em
alguns segundos ou minutos) e tem uma duração relativamente curta, de alguns minutos a várias horas ou alguns dias.
Suas principais características são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema) e a migração de leucócitos,
predominantemente de neutrófilos. A inflamação crônica tem uma duração maior e está histologicamente associada à
presença de linfócitos e macrófagos, à proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular. Não é obrigado
ocorrer a evolução de uma inflamação aguda para uma fase crônica.
As reações vasculares e celulares da inflamação aguda e da crônica são mediadas por fatores químicos
derivados de proteínas ou células plasmáticas e são produzidos ou ativados pelo estímulo inflamatório. Neste capítulo,
será dada ênfase ao mecanismo da inflamação aguda.
HISTÓRICO
Apesar de as características clínicas da inflamação serem descritas em papiros egípcios (datados de
aproximadamente 3000 a.C.), Celso, um escritor romano do século I d.C., foi o primeiro a listar os quatro sinais cardinais
da inflamação (Sinais Cardinais de Celso): rubor (hiperemia), tumor (edema), calor (aumento da temperatura local) e
dor (algia). Esses sinais são tipicamente mais proeminentes na inflamação aguda do que na crônica. Um quinto sinal
clínico (sinal de Virchow), a perda da função, foi posteriormente adicionado por Virchow.
Apenas no período do renascimento, em 1793, o cirurgião escocês John Hunter notou que a inflamação não é
uma doença, mas uma resposta benéfica e inespecífica do organismo que tem o intuito de debelar a permanência do
hospedeiro nocivo.
NOÇÕES GERAIS SOBRE INFLAMAÇÃO AGUDA
Clinicamente, o a resposta inflamatória aguda é inespecífica, ou seja, para qualquer que seja o agente causador,
o processo é estereotipado (podendo variar apenas de intensidade). A inflamação aguda é uma resposta rápida a um
agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro (leucócitos e proteínas plasmáticas) ao local
da lesão. A inflamação aguda possui três fases principais: (1) alterações no calibre vascular, que levam a um aumento
no fluxo sanguíneo; (2) alterações estruturais na microcirculação, que permitem que proteínas plasmáticas e leucócitos
deixem a circulação; (3) emigração dos leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco de lesão e sua ativação para
eliminar o agente nocivo.
1. Alteração vascular e do fluxo: são os primeiros sinais evidentes no foco inflamatório, no intuito de aumentar o
fluxo sanguíneo local para aumentar, deste modo, a demanda de células inflamatórias. Esta fase é guiada,
praticamente, pela liberação de histamina e serotonina.
2. Aumento da permeabilidade vascular: a dilatação do vaso gera um aumento na permeabilidade vascular daquela
região acometida pelo processo inflamatório. Além da ação da histamina e da serotonina, está fase é
caracterizada pela ação das proteínas do complemento (C3a e C5a).
3. Exsudação leucocitária: processo pelo qual os leucócitos (mais especificamente, nesta fase inicial, o
polimorfonuclear neutrófilo) realizam a marginação, rolamento, adesão e diapedese (migração) para alcançar o
tecido inflamado. Toda esta fase é guiada pela ação das selectinas, integrinas e fatores quimiotáticos.

132
OBS: A inflamação aguda é, portanto, um evento vásculo-exsudativo. O extravasamento de fluido, proteínas e células
sanguíneas do sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais é chamado de exsudação. Um
exsudato é um fluido inflamatório extravascular que possui alta concentração de proteínas e fragmentos celulares
(apresentando alta densidade). Por outro lado, um transudato é um fluido com pequeno teor proteico (sendo que a maior
parte é composta por albumina) e de baixa densidade. Ele é essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguíneo
através da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O edema significa um excesso de
fluido no interstício ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato. O pus, ou exsudato
purulento, é um exsudato rico em leucócitos (neutrófilos, em sua maioria), fragmentos de células mortas e, em muitos
casos, microrganismos.
ESTÍMULOS PARA A INFLAMAÇÃO AGUDA
As reações inflamatórias agudas são desencadeadas por vários estímulos:
 Infecções e toxinas microbianas;
 Trauma (contuso ou penetrante);
 Agentes físicos e químicos (lesão térmica, queimaduras ou congelamento; radiação; etc.)
 Necrose tissular;
 Corpos estranhos;
 Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade)
ALTERAÇÕES VASCULARES
Por definição, a inflamação é a reposta de um tecido vivo vascularizado a uma agressão. No caso da inflamação
aguda, seriam os fenômenos vasculares que acontecem nas primeiras horas da inflamação. Já que os dois principais
mecanismos da defesa do hospedeiro contra os microrganismos (anticorpos e leucócitos) se encontram normalmente na
corrente sanguínea, os fenômenos vasculares desempenham um papel de extrema importância na inflamação aguda.
As alterações vasculares da inflamação aguda acontecem por meio dos seguintes fenômenos:
 Alterações no fluxo e calibre vasculares (alterações hemodinâmicas): essas alterações se iniciam logo após
a lesão e se desenvolvem em graus variáveis dependendo de sua gravidade. As alterações são as seguintes:
vasodilatação (o que leva a um aumento focal do fluxo sanguíneo, gerando o calor e o rubor) induzida por
fatores como a histamina, serotonina, leucotrienos e neuropeptídio substância P; aumento da viscosidade
sanguínea (devido a maior presença de hemácias na região); acúmulo de leucócitos (especialmente neutrófilos)
na região.
 Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular): o aumento da permeabilidade vascular,
levando ao extravasamento de fluido rico em proteínas (exsudato) para o tecido extravascular, é uma
característica fundamental da inflamação aguda. A vasodilatação (que aumenta o espaço entre as células
endoteliais) e a perda de proteínas do plasma (reduzindo a pressão osmótica no fluido intravascular e
aumentando no fluido intersticial) são dois fatores que acarretam no extravasamento acentuado de fluido dos
vasos, levando ao seu acúmulo no interstício, caracterizando o edema.
 Exsudação leucocitária: são os eventos celulares que compõem a inflamação aguda. Os leucócitos são as
células da linhagem branca sanguínea, ou seja: linfócitos, monócitos (que em nível intersticial, passa a ser
chamado de macrófago), polimorfonucleares (neutrófilos, acidófilos e basófilos). A primeira célula a se envolver
no processo inflamatório agudo é o polimorfonuclear neutrófilo. Os eventos celulares serão detalhados logo a
seguir.
OBS²: Modelo de Starling. Sabe-se que o sangue que chega na microcirculação pelo lado arterial (arteríolas) apresenta
cerca de 32 mmHg em pressão oncótica, sendo maior que a pressão hidrostática do fluido intersticial. Neste momento, a
tendência do líquido vascular é de sair do vaso. Já na região venosa da microcirculação (vênulas), como a pressão
oncótica é muito menor que a pressão hidrostática, a tendência do líquido é voltar à luz do vaso. O restante que não
retornou, é drenado pela circulação linfática.

133
EVENTOS CELULARES (EXTRAVASAMENTO DE LEUCÓCITOS E FAGOCITOSE)
Uma das funções mais essenciais da inflamação é o
encaminhamento de leucócitos à área lesada e a ativação
que desempenham suas funções normais de defesa do
hospedeiro. A sequência de eventos na jornada dos
leucócitos do lúmen vascular para o tecido intersticial
(extravasamento ou exsudação leucocitária: mecanismo
pelo qual os polimorfonucleares deixam o capilar para atingir
o foco inflamatório), pode ser dividida nas seguintes etapas:
1. No lúmen, por meio da emissão de moléculas
sinalizadoras pelas células endoteliais, os
polimorfonucleares passam pelas seguintes etapas:
marginação, rolamento (processo induzido pelas
selectinas, que garantem uma maior eficácia neste
processo) e adesão ao endotélio (mediado pelas
integrinas). Vale salientar que o endotélio vascular
normalmente não prende as células circulantes nem
impede sua passagem. Porém, na inflamação, o
endotélio precisa ser ativado para permitir que ele se
ligue aos leucócitos, sendo este o passo inicial para
que depois eles saiam dos vasos;
2. Trasmigração (diapedese) através do endotélio;
3. Migração nos tecidos intersticiais em direção ao
estímulo quimiotático.
MARGINAÇÃO, ROLAMENTO, ADESÃO E TRANSMIGRAÇÃO LEUCOCITÁRIA
No sangue que flui normalmente através das vênulas, os eritrócitos estão confinados a uma coluna axial central,
deslocando os leucócitos na direção da parede vascular. Como logo no início da inflamação ocorre uma diminuição da
velocidade do fluxo sanguíneo (estase), as condições hemodinâmicas mudam e aumenta o número de leucócitos na
periferia do fluxo, próximo à superfície vascular. Esse processo de acúmulo dos leucócitos é chamado de marginação.
Subsequentemente, os leucócitos, inicialmente uma pequena quantidade seguida de um grande aumento desse número,
vão rolando aos saltos pelo endotélio, aderindo transitoriamente a ele (processo chamado de rolamento) e finalmente
param em um determinado ponto, onde aderem firmemente (processo chamado de adesão). O endotélio pode ficar
virtualmente coberto de leucócitos, o que é chamado de pavimentação.
A adesão leucocitária e a
transmigração são reguladas
principalmente pela ligação de
moléculas de adesão complementares
no leucócito e na superfície endotelial,
e pelos mediadores químicos
(quimiotoxinas e determinadas
citocinas) que afetam esses processos
modulando a expressão na superfície
ou a avidez dessas moléculas de
adesão. Os receptores de adesão
envolvidos pertencem a quatro famílias
moleculares: as selectinas (P-
selectina, E-selectina); a superfamília
das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM-
1); as integrinas (glicoproteínas como
a Mac-1 e VLA-4); e as glicoproteínas
semelhantes à mucina (como o
heparan sulfato).
QUIMIOTAXIA
Após o extravasamento, os leucócitos migram nos tecidos em direção ao local da lesão por um processo
chamado de quimiotaxia, cuja definição mais simples é: locomoção ao longo de um gradiente químico gerado por
mediadores produzidos no processo inflamatório.
Tanto substancias exógenas quanto endógenas podem agir como quimiotáticos. Os agentes exógenos mais
comuns são os produtos bacterianos (como os peptídeos que possuem o N-formil-metionina terminal; outros são de
natureza lipídica). Agentes quimiotáticos endógenos, que serão abordados detalhadamente mais adiante, incluem vários

134
mediadores químicos, como: componentes do sistema complemento (ver OBS³ mais adiante), especialmente o C5a e
C3a; produtos da via da lipoxigenase, especialmente o leucotrieno B4 (LTB4); e citocinas, especialmente as que
pertencem à família das quimiocinas (como o IL-8, por exemplo).
Todos os agentes quimiotáticos mencionados se unem a receptores específicos ligados à proteína G (GPCRs),
que atravessam a membrana sete vezes, na superfície dos leucócitos. Os sinais iniciados por esses receptores resultam
no recrutamento das proteínas G e na ativação de várias moléculas efetoras, incluindo a fosfolipase C (PLCγ) e a
fosfoinositol-3 cinase (PI3K). A PLCγ e a PI3K atuam no fosfolipídio inositol da membrana e geram mensageiros lipídicos
secundários que aumentam o cálcio citosólico e ativam pequenas GTPases (da família Rac/Rho/cdc42), responsáveis,
entre outras funções, por induzir a polimerização da actina do citoesqueleto celular. Desta maneira, os leucócitos são
capazes de se locomover estendendo pseudópodes até o foco inflamatório.
OBS³: O sistema complemento é um grupo de 20 proteínas (e os produtos de suas clivagens) que são encontradas em
maior concentração no plasma. Este sistema será mais detalhado na seção Mediadores Químicos da Inflamação. Dentre
as proteínas, existem as chamadas C5 e C3, que são clivadas em C5b e C5a, e C3b e C3a. As proteínas C5a e C3a são
anáfilotoxinas que promovem fenômenos vasculares (induzindo a liberação de histamina, realizando vasodilatação) além
de serem fortes agentes quimiotáticos para neutrófilos, monócitos, eosionófilos e basófilos.
OBS
4
: O ácido úrico (produto do metabolismo das purinas) é um cristal que tem a capacidade de ativar o sistema
complemento. Isso significa que o ácido úrico é capaz de desencadear todo aquele processo da cascata de ativação das
proteínas do complemento, inclusive a função quimiotática de alguns de seus produtos, recrutando células inflamatórias
para a região. Como os polimorfonucleares não apresentam uricases, eles não são capazes de destruir este cristal, o
qual passa a se depositar gradativamente no organismo, geralmente nas regiões articulares e tendinosas,
caracterizando o quadro clínico conhecido como atrite gotosa (ou, simplesmente, gota).
ATIVAÇÃO LEUCOCITÁRIA
Micro-organismos, produtos de células necróticas, complexos antígeno-anticorpo e citocinas, incluindo os fatores
quimiotáticos, induzem várias respostas nos leucócitos que são parte de suas funções de defesa (neutrófilo e
monócito/macrófago) e são incluídos sob a rubrica de ativação linfocitária. A ativação leucocitária resulta de várias vias
de sinalização iniciadas nos leucócitos, gerando um aumento na concentração de Ca
2+
no citosol e na ativação de
enzimas como a proteíno-cinase C e a fosfolipase A2. As respostas funcionais induzidas na ativação dos leucócitos
incluem:
 Produção de metabólitos do ácido araquidônico (resultante da ativação da fosfolipase A2 e do cálcio intracelular).
 Desgranulação e secreção de enzimas lisossomais e ativação do surto oxidativo;
 Secreção de citocinas, que amplificam e regulam as reações inflamatórias;
 Modulação das moléculas de adesão leucocitária.
OBS
5
: Os leucócitos apresentam vários receptores de superfície que estão envolvidos em sua ativação: receptores Toll-
like (desempenham um papel essencial na resposta celular aos lipopolissacarídeos bacterianos e nucleotídeos); vários
receptores ligados à proteína G que atravessam a membrana sete vezes e reconhecem os microrganismos e alguns
mediadores produzidos em reposta a infecções e lesão tecidual; receptores expressos por células fagocíticas para as
citocinas que são produzidas durante a resposta imunológica; receptores para as opsoninas que promovem a fagocitose
de microrganismos cobertos por diversas proteínas e encaminham os sinais que ativam a fagocitose.
FAGOCITOSE
A fagocitose e a liberação de enzimas pelos neutrófilos e macrófagos são responsáveis pela eliminação de
agentes nocivos, constituindo, assim, dois dos maiores benefícios derivados do acúmulo de leucócitos no foco
inflamatório. A fagocitose envolve três etapas distintas, mas relacionadas entre si:
 Reconhecimento e ligação: apesar de os neutrófilos e os macrófagos serem capazes de capturar bactérias e
materiais estranhos sem a ligação de receptores específicos, a fagocitose de microrganismos e células mortas é
tipicamente iniciada pelo reconhecimento das partículas por receptores expressos na superfície dos leucócitos
(como os receptores de manose, açúcar que constitui moléculas encontradas na parede celular das bactérias). A
eficácia da fagocitose é extremamente aumentada quando o organismo está opsonizado por proteínas
específicas (opsoninas, como o C5a e C3a) para as quais as células fagocitárias expressam receptores de alta
afinidade.
 Captura: a ligação de uma partícula ao receptor de um leucócito fagocitário inicia o processo de fagocitose:
extensões do citoplasma (pseudópodes) se estendem em torno da partícula até engolfá-la em um fagossomo
criado pela membrana plasmática da célula.
 Morte e degradação: a destruição do microrganismo é desempenhada em grande parte por mecanismos
dependentes de oxigênio. A fagocitose estimula o surto de consumo de oxigênio, glicogenólise, aumento da
oxidação da glicose e a produção de intermediários reativos do oxigênio (espécies reativas do O2). Depois que
os microrganismos são mortos, eles são degradados dentro dos fagolisossomos pelas hidrolases armazenadas
nos lisossomos.

135
TÉRMINO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA
É de se esperar que um sistema de defesa do hospedeiro tão potente, com sua capacidade inerente de causar
dano tecidual, precise de um controle rígido para minimizar o dano. Em parte, a inflamação diminui simplesmente porque
os seus mediadores têm uma meia-vida curta, são degradados após serem liberados e são produzidos em surtos
rápidos, somente enquanto o estímulo persiste. Além disso, vários sinais que atuam ativamente para terminar a reação
são produzidos (como os derivados do ácido araquidônico, lipoxinas anti-inflamatórias).
MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO
Os mediadores se originam de proteínas plasmáticas ou de células envolvidas no processo inflamatório. Os
mediadores derivados do plasma (como as proteínas do complemento, as cininas, etc.) estão presentes no plasma na
forma de precursores que devem ser ativados, geralmente por meio de uma série de clivagens proteolíticas. Os
mediadores derivados de células normalmente estão armazenados em grânulos intracelulares que precisam ser
secretados (como a histamina nos grânulos dos mastócitos) ou são sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas) em
resposta a um estímulo.
A produção de mediadores ativos é desencadeada por produtos microbianos ou por proteínas do hospedeiro,
tais como as proteínas do complemento. A maioria dos mediadores desempenha sua atividade biológica ligando-se,
inicialmente, a receptores específicos nas células alvo. Já outros, possuem atividade enzimática direta (como as
proteases lisossomais).
Um mediador pode, por si só, estimular a liberação de outros mediadores pelas células-alvo. Uma vez ativados e
liberados pelas células, a maioria desses mediadores têm uma meia vida curta.
OBS
6
: A maioria dos mediadores tem o potencial para causar efeitos danosos.
AMINAS VASOATIVAS
As duas aminas, histamina e serotonina, são especialmente importantes pois são armazenadas nas células,
estando entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação.
 Histamina: está distribuída por todos os tecidos, sendo que os mastócitos são sua fonte principal. A histamina
pré-formada está presente nos grânulos dos mastócitos e é liberada pela degranulação dessas células em
resposta a vários estímulos: lesão física como trauma, frio ou calor; reações imunológicas envolvendo a ligação
de anticorpos aos mastócitos; pelos fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a);
proteínas leucocitárias que liberam histamina; neuropeptídios (como a substancia P); e citocinas (IL-1 e IL-8).
 Serotonina (5-hidroxitriptamina): é um mediador vasoativo pré-formado com ações semelhantes às da
histamina. Está presente nas plaquetas e nas células enterocromafins. A liberação de serotonina (e histamina)
das plaquetas é estimulada quando ocorre a agregação plaquetária após o contato com colágeno, trombina,
difosfato de adenosina (ADP) e complexo antígeno-anticorpo.
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
 Sistema complemento: é um conjunto de 20 proteínas (e seus produtos de clivagem) encontradas em maior
concentração no plasma. É um sistema que atua tanto na resposta imune inata quanto na adquirida. As
proteínas do complemento estão presentes no plasma na sua forma inativa, e são numeradas de C1 a C9.
Muitas delas, quando ativadas, tornam-se proteínas proteolíticas que clivam outras proteínas do complemento,
formando, assim, uma cascata capaz de gerar enorme amplificação enzimática. A etapa crítica no
desenvolvimento das funções biológicas do complemento é a ativação do terceiro (e mais abundante)
componente, o C3. A clivagem de C3 pode ser feita por três vias: a via clássica, que é desencadeada por
fixação de C1 a um complexo antígeno-anticorpo (IgM e IgG); a via alternativa, que pode ser desencadeada por
moléculas da superfície bacteriana, polissacarídeos complexos, veneno de cobra e outras substâncias, na
ausência de anticorpos; e a via da lecitina, na qual a lecitina plasmática que liga manose se une a carboidratos
nos microrganismos e ativa C1 diretamente. Independente da via envolvida nas etapas iniciais da ativação do
complemento, todas levam à formação de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra a C3 em dois
fragmentos funcionalmente distintos: C3a e C3b. O C3a é liberado e o C3b se liga covalentemente à célula ou
molécula onde o complemento está sendo ativado. O C3b, então, liga a fragmentos gerados anteriormente para
formar a C5 convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5b remanescente se liga aos componentes
posteriores (C6 – 9), culminando com a formação do chamado complexo de ataque à membrana (MAC,
composto de várias moléculas de C9).
Além da lise celular por meio do MAC, tem-se ainda os efeitos dos fragmentos proteolíticos formados pela
ativação desse sistema:
 Fenômenos vasculares. C3a, C5a e, em menor extensão, C4a, são produtos da clivagem dos
componentes correspondentes do complemento que estimulam a liberação de histaminas pelos
mastócitos, aumentando, assim, a permeabilidade vascular e causando vasodilatação. Por esta ação,
elas são chamadas de anafilatoxinas (por terem efeitos semelhantes aos mediadores do mastócitos
envolvidos na reação anafilática). O C5a também ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do ácido
araquidônico nos neutrófilos e monócitos.

136
 Adesão, quimiotaxia e ativação dos leucócitos. O C5a (e o C3a) é um agente quimiotático potente para
os neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos.
 Opsonização e fagocitose. O C3b e o produto de sua clivagem (iC3b), quando fixados a parede
bacteriana, agem como opsoninas que facilitam a fagocitose por neutrófilos e macrófagos, os quais
apresentam receptores de superfície para esses fragmentos do complemento.
 Sistema das cininas: o sistema das cininas gera peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas. A
ativação deste sistema resulta na liberação da bradicinina, um nonapeptídio vasoativo que aumenta a
permeabilidade vascular e causa contração do músculo liso, dilatação de vasos sanguíneos e dor quando
injetada na pele.
 Sistema da coagulação: este sistema e a inflamação são processos que estão intimamente relacionados. O
sistema da coagulação está dividido em duas vias (a via intrínseca e a via extrínseca) que convergem,
culminando na formação da fibrina. A trombina, enzima que cliva fibrinogênio, é a principal ligação entre o
sistema da coagulação e a inflamação.
METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS E LIPOXINAS
Quando as células são ativadas por diversos estímulos, os lipídios em suas membranas são rapidamente
remodelados para gerar mediadores lipídicos biologicamente ativos, os quais funcionam como sinais intracelulares ou
extracelulares que afetam diversos processos biológicos, incluindo a inflamação e a homeostasia.
O ácido araquidônico é um ácido graxo poli-insaturado contendo 20 átomos de carbono (ácido 5,8,11,14-
eicosatetraenoico) derivado da dieta ou da conversão do ácido graxo essencial, ácido linoleico. Ele não se encontra livre
na célula, mas na forma esterificada de fosfolipídio de membrana, sendo liberado desta forma quando sofre a ação da
fosfolipase A2, que pode ser ativada por fatores físicos, químicos e mecânicos ou por outros mediadores (como a C5a).
Os metabólitos do ácido araquidônico (também chamados de eicosanoides) são sintetizados por duas classes de
enzimas: as cicloxigenases (gerando prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos e lipoxinas).
Estes eicosanoides se unem aos receptores ligados à proteína G de vários tipos celulares e podem mediar virtualmente
cada passo da inflamação.
A cicloxigenase e a lipoxigenase produzem mediadores diferentes a partir do ácido araquidônico:
 Via da cicloxigenase: iniciada por duas enzimas diferentes (COX-1: constitutivamente expressa; e a COX-2:
enzima cuja produção é induzida pelo processo inflamatório; admite-se ainda a COX-3: presente no centro
termoregulador do hipotálamo), leva a geração das prostaglandinas. As mais importantes no processo
inflamatório são PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) e a TxA2 (tromboxano). Note que o número indicado
em cada representação significa o número de ligações duplas no composto.
 O TxA2, um potente agente de agregação plaquetária e vasoconstrictor, é instável e rapidamente
convertido na sua forma inativa (TxB2).
 A prostaciclina (PGI2) é um vasodilatador e um potente inibidor da agregação plaquetária; também
potencializa o aumento da permeabilidade e o efeito quimiotático de outros mediadores.
 As prostaglandinas também estão envolvidas na patogenia da dor e da febre. A PGE2 causa
hiperalgesia, pois torna a pele sensível aos estímulos dolorosos.
 A PGD2, junto a PGE2 e PGF2α, causa vasodilatação e aumenta a permeabilidade das vênulas pós-
capilares, potencializando, assim, o edema.
OBS
5
: Vale salientar, entretanto, que a COX-1 é responsável não somente pela produção de prostaglandinas envolvidas
na inflamação, mas também atua na homeostasia (como no balanço hidroeletrolítico nos rins e do tônus vascular basal).
Por outro lado, a COX-2 só estimula a produção de prostaglandinas envolvidas na reação inflamatória. Os anti-
inflamatórios não-esteroidais agem no intuito de inibir essas duas enzimas, ou seja, são inibidores da cicloxigenase
(como a aspirina). Seria interessante, portanto, o uso de inibidores seletivos da COX-2, para evitar a inibição da COX-1,
importante no processo de homeostasia.
 Via da lipoxigenase: os produtos iniciais são gerados por três lipoxigenases diferentes que só estão presentes
em algumas células. A 5-lipoxigenase (5-LO) é a enzima predominante nos neutrófilos. Os leucotrienos, além
de potentes agentes quimiotáticos e ativadores das respostas dos neutrófilos, são muito mais potentes do que a
histamina com relação ao aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmo.
FATOR DE ATIVAÇÃO DAS PLAQUETAS (PAF)
O PAF é outro mediador bioativo derivado dos fosfolipídios que exerce suas ações através de um receptor ligado
a uma única proteína G e seus efeitos são regulados por uma família de PAF acetil-hidrolases. Vários tipos celulares,
incluindo plaquetas, basófilos (e mastócitos), neutrófilos, monócitos/macrófagos e células endoteliais, podem produzir
PAF.
Além da estimulação das plaquetas, o PAF causa vasoconstrição e broncodilatação. Ele também causa um
aumento da adesão leucocitária no endotélio (aumentando a agregação dos leucócitos mediada pelas integrinas),
quimiotaxia, degranulação e surto oxidativo. Assim, o PAF pode desencadear a maioria dos principais acontecimentos
da inflamação.

137
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
As citocinas são proteínas produzidas por vários tipos celulares (principalmente linfócitos e macrófagos ativados,
mas também células do endotélio) que modulam a função de outros tipos celulares.
 Fator de Necrose Tumoral (TNF) e Interleucina-1 (IL-1): são duas principais citocinas que participam do
processo inflamatório. Elas são produzidas principalmente pelos macrófagos ativados. A secreção de TNF e IL-1
pode ser estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes, lesão física e vários tipos
de estímulos inflamatórios. No endotélio, eles induzem a síntese de moléculas de adesão endotelial e
mediadores químicos, incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento, eicosanoides e óxido
nítrico (NO). A IL-1 e o TNF (assim como o IL-6) induzem as respostas sistêmicas da fase aguda associadas a
infecções ou traumas (como febre, perda de apetite, sono de ondas lentas, etc.).
 Quimiocinas: são uma família de proteínas pequenas que agem primariamente como quimiotáticos para tipos
específicos de leucócitos. As quimiocinas exercem sua atividade ligando-se a receptores transmembrana ligados
à proteína G.
ÓXIDO NÍTRICO
O NO, um mediador pleiotrópico da inflamação, foi descoberto como um fator liberado pelas células endoteliais
que causava vasodilatação, relaxando o músculo liso vascular, e foi, consequentemente, chamado de fator de
relaxamento derivado do epitélio (FRED). O NO é sintetizado a partir da L-arginina pela enzima óxido nítrico sintase
(NOS) e desempenha um papel importante nos componentes vascular e celular das reações inflamatórias. Ele é um
potente vasodilatador devido a sua ação no músculo liso vascular. Além disso, o NO reduz a agregação plaquetária.
Assim, a produção de NO é um mecanismo compensatório endógeno que reduz as respostas inflamatórias. Ocorrem
anormalidades na produção endotelial de NO na aterosclerose, no diabetes e na hipertensão.
RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO
Os radicais livres derivados do oxigênio podem ser liberados pelos leucócitos no meio extracelular após a
exposição a microrganismos, quimiocinas e complexos imunes, ou após uma provocação fagocitária. A liberação desses
potentes radicais livres pode ser danosa para o hospedeiro. Elas estão implicadas nas seguintes reações:
 Lesão à célula endotelial com o consequente aumento da permeabilidade vascular;
 Inativação de antiprotease;
 Lesão de outros tipos de célula.
NEUROPEPTÍDIOS
Os neuropeptídios, assim como as aminas vasoativas e os eicosanoides discutidos anteriormente, participam na
deflagração e propagação da resposta inflamatória. Os pequenos peptídeos, como a substância P e a neurocinina A,
pertencem a uma família de neuropeptídios traquicininas produzidas no sistema nervoso central e periférico.
A substância P tem muitas funções biológicas, incluindo a transmissão de sinais dolorosos, regulação da
pressão sanguínea, estimulação da secreção pelas células endócrinas e aumento da permeabilidade vascular.
EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO
Os efeitos sistêmicos da inflamação ocorrem por decorrência das reatividades dos fatores exógenos agressores
com os mecanismos de defesa do corpo como também por liberação das próprias citocinas endógenas, bem como o
produto do seu metabolismo. Os efeitos sistêmicos incluem, entre outros:
 Febre causada pela liberação de IL-1, IL-2, IL-6 e Fator de Necrose Tumoral (FNT), considerados agentes
pirogênicos endógenos. IL-1 e FNT interagem com receptores vasculares nos centros termorreguladores do
hipotálamo, induzindo a ação da cicloxigenase-3 (COX-3), que quebra ácido araquidônico em prostaglandina E2
(PGE2), resultando na estimulação dos nervos autonômicos, vasoconstricção dos vasos cutâneos e retenção de
calor na forma de febre.
 Leucocitose que ocorre devido a dois fatores: (1) liberação acelerada de células medulares, induzida por IL-1 e
FNT; e (2) proliferação dos precursores na medula óssea por fatores estimulantes de colônia (FEC);
 Elaboração de proteínas de fase aguda pelo fígado (por exemplo: proteína C reativa, amiloide A) induzida pela
liberação de IL-1, FNT e IL-6;
 Outras reações de fase aguda como sonolência, perda de apetite, hipotensão e lipólise.
RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
 Resolução completa: o próprio processo inflamatório foi capaz de destruir o agente nocivo e, por conseguinte, o
processo foi atenuado por substâncias cujas funções se remetem para tais fins (como o NO). Neste caso, o
exsudato que eventualmente surgiu na região do foco inflamatório é reabsorvido e a área lesada é restaurada.
Este caso, portanto, ocorre normalmente quando a lesão é limitada, de curta duração ou quando houver pouca
destruição tissular e as células parenquimatosas danificadas podem ser regeneradas.

138
 Cicatrização pela substituição do tecido conjuntivo: ocorre após uma destruição tecidual considerável, quando a
lesão inflamatória envolve tecidos incapazes de ser regenerar, ou quando existe um abundante exsudato de
fibrina.
 Formação de abscesso: coleção localizada de secreção purulenta, células necrosadas, neutrófilos e o
microrganismo morto que desencadeou o processo.
 Progressão tecidual a inflamação crônica: a transição de aguda para crônica ocorre quando não há uma
resolução da resposta inflamatória aguda devido à persistência do agente nocivo ou a alguma interferência com
o processo normal de cicatrização.

139
PATOLOGIA: INFLAMAÇÃO CRÔNICA
A inflamação crônica é considerada um tipo de inflamação prolongada (semanas ou meses depois da instalação
da inflamação aguda) na qual a destruição tissular e a tentativa de reparar os danos ocorrem simultaneamente.
Para se entender a instalação da
chamada fase crônica da inflamação,
devemos descrever os possíveis destinos
do processo inflamatório agudo:
 Resolução completa;
 Cicatrização pela substituição do
tecido conjuntivo;
 Formação de abscesso (coleção
localizada de secreção purulenta,
constituída de tecido destruído,
células inflamatórias e bactérias
piogênicas);
 Progressão tecidual a inflamação
crônica. Isso pode se seguir à
inflamação aguda, ou a reposta
pode ser crônica praticamente
desde o início. A transição de
aguda para crônica ocorre quando
não há uma resolução da resposta
inflamatória aguda devido à
persistência do agente nocivo ou a
alguma interferência com o
processo normal de cicatrização.
Apesar de poder ser a continuação de uma inflamação aguda, como descrito anteriormente, a inflamação crônica
frequentemente começa de maneira insidiosa como uma reação pouco intensa, geralmente assintomática. Este último
tipo de inflamação crônica é a causa de dano tecidual em algumas das doenças humanas mais comuns e debilitantes,
como a artrite reumatoide, aterosclerose, tuberculose e as doenças pulmonares crônicas.
CARACTERÍSTICAS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO CRÔNICO
Enquanto que o processo inflamatório agudo se caracteriza por eventos vasculares, formação de edema e
presença marcante de neutrófilos no foco inflamatório, o processo inflamatório crônico apresenta particularidades que
divergem da inflamação aguda:
 É desencadeado por um processo inflamatório agudo prévio não eficiente, de modo que o agente agressor ainda
persista, desencadeando os mediadores que promovem a instalação da inflamação crônica;
 Os focos inflamatórios são caracterizados por infiltrados celulares mononucleares: linfócitos, macrófagos
(chegam com cerca de 24 – 48h depois de instalado o processo inflamatório) e plasmócitos. Os eosinófilos,
mastócitos e neutrófilos só surgem caso o agente agressor persista no processo lesivo. As concentrações de
neutrófilos são muito menores quando comparadas às da inflamação aguda;
 Proliferação de fibroblastos e vasos sanguíneos (angiogênese);
 Aumento do tecido conjuntivo com deposição de colágeno e tecido fibrosado;
 Destruição tissular: o processo inflamatório, ao tentar debelar o agente agressor, passa a destruir por meio de
suas enzimas o tecido da região onde o processo se instalou.
 É um processo específico (diferentemente da inflamação aguda que, mais primitiva filogeneticamente, é
inespecífica) e mais sofisticado (envolvendo apresentações antigênicas e mais outras reações características da
resposta imune adaptativa).
CAUSAS DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
A inflamação crônica surge nas seguintes situações:
 Nas infecções persistentes por determinados micro-organismos, como o bacilo da tuberculose, o Treponema
pallidum (causador da sífilis) e determinados vírus, fungos e parasitas.
 A exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos e nocivos, sejam eles endógenos ou exógenos. Um
exemplo de agente exógeno é a sílica, material não-degradável que, quando inalado por longos períodos, causa

140
uma doença pulmonar inflamatória conhecida como silicose. A aterosclerose é considerada uma doença
inflamatória crônica da parede arterial induzida por componentes endógenos (lipídios tóxicos do plasma).
 Autoimunidade (como é o caso das doenças autoimunes). Nessas doenças, os auto-anticorpos desencadeiam
uma reação imunológica que se autoperpetua, causando lesão tecidual e inflamação crônicas. Como exemplo:
artrite reumatoide e o lúpus eritematoso.
INFILTRADO CELULAR MONONUCLEAR
O macrófago é a célula dominante na inflamação crônica (enquanto que na inflamação aguda, é o
polimorfonuclear neutrófilo), sendo acompanhado, logo então, por linfócitos e plasmócitos.
MACRÓFAGOS
Os macrófagos são um dos componentes do sistema fagocitário mononuclear. Este consiste de células
intimamente relacionadas que se originam na medula óssea, incluindo monócitos sanguíneos e macrófagos tissulares.
De uma forma geral, os monócitos e os macrófagos são a mesma célula, porém os monócitos estão localizados no
sangue, ao passo em que os macrófagos, nos tecidos: os macrófagos são derivados dos monócitos do sangue periférico
que foram induzidos a migrar através do endotélio por agentes químicos (C5a, fibrinopeptídios, citocinas, FCDP – fator
de crescimento derivado de plaquetas, etc.).
Eles estão difusamente espalhados no tecido conjuntivo ou localizados em órgãos como o fígado (células de
Kupffer), baço, linfonodos, sistema nervoso central (micróglia), alvéolos pulmonares e ossos (osteoclastos). A meia vida
dos monócitos sanguíneos é de cerca de 1 dia, enquanto um macrófago tissular sobrevive por vários meses ou anos.
Como discutido anteriormente, os monócitos começam a migrar para os tecidos extravasculares logo no início da
inflamação aguda e, em 48 horas, podem constituir o tipo celular predominante. O extravasamento dos monócitos
também é governado por moléculas de adesão e mediadores químicos quimiotáticos e de ativação. Quando o monócito
chega ao tecido extravascular, transforma-se em uma célula fagocitária maior, o macrófago.
Os macrófagos podem ser ativados por uma variedade de estímulos, incluindo as citocinas (INF-γ, por exemplo)
secretadas pelos linfócitos T ativados e pelas células NK. Os macrófagos ativados secretam uma variedade de produtos
biologicamente ativos que, se não controlados, resultam na lesão tecidual e fibrose características da inflamação
crônica. Estes produtos agentes nocivos como os micro-organismos e iniciam o processo de reparação, além de serem
responsáveis por boa parte da lesão tecidual na inflamação crônica (uma vez que a destruição tecidual é uma das
principais características da inflamação crônica).
OBS
1
: A presença de neutrófilos no foco inflamatório significa que o agente agressor que desencadeou a inflamação
aguda ainda persiste no processo nocivo.
LINFÓCITOS
Os linfócitos são mobilizados tanto nas
reações imunológicas humorais quanto celulares, e
até mesmo nas reações inflamatórias não-
imunológica. Em algumas reações inflamatórias
crônicas intensas, o acúmulo de linfócitos,
plasmócitos e células apresentadoras de antígenos
pode assumir as características morfológicas dos
órgãos linfoides, especialmente dos linfonodos, até
mesmo com centros germinativos bem
desenvolvidos. Esse padrão de organogênese
linfoide é geralmente vista na sinóvia de paciente
com atrite reumatoide de longa duração.
Os linfócitos e macrófagos interagem de maneira bidirecional e essas reações desempenham um papel
importante na inflamação crônica. Os macrófagos apresentam os antígenos via MHC aos linfócitos T e produzem
citocinas (como a IL-12) que estimulam a resposta que será desencadeada por estas células T. Os linfócitos ativados
produzem citocinas e uma delas, o IFN-γ, é o principal ativador dos macrófagos.
OBS²: A interação macrófago/linfócito é de extrema importância não só para os processos de resposta imunológica
(celular). Mas também para o processo de patogênese dos granulomas. Os linfócitos ativados secretam linfocinas: fator
quimiotático monocitário; fator inibidor da migração de macrófagos; fator ativador de macrófagos (IFN-γ e IL-4). Os
macrófagos ativados secretam monocinas: IL-1 e TNF; fatores de crescimento de vasos, fibroblastos e fibrose; espécies
reativas do oxigênio.
PLASMÓCITOS
Os plasmócitos são células originadas da diferenciação dos linfócitos B. Naquela forma, a célula é capaz de
secretar anticorpos que agem como opsoninas para auxiliar o reconhecimento e fagocitose do micro-organismo que
persiste no estímulo nocivo.

141
O plasmócito representa uma das principais células da inflamação crônica. Seu núcleo é excêntrico (chamado
pelos citologistas como em roda de carroça), com citoplasma basófilo e um complexo de Golgi bastante desenvolvido
que aparece nos cortes histológicos como um halo claro próximo ao núcleo.
É muito comum nas conhecidas osteomielites crônicas.
EOSINÓFILOS
Os eosinófilos são abundantes nas reações imunológicas mediadas pela IgE e nas infecções parasitárias. Eles
possuem grânulos que contêm proteína básica principal, uma proteína altamente catiônica que é tóxica para os parasitas
mas também causa lise das células epiteliais dos mamíferos.
MASTÓCITOS
Os mastócitos estão amplamente distribuídos no tecido conjuntivo e participam tanto da reação inflamatória
aguda quanto da crônica. Elas expressam na superfície o receptor que liga a porção Fc da IgE (FcεRI). Nas reações
agudas, a IgE ligada aos receptores Fc das células reconhece os antígenos de maneira específica e as células sofrem
degranulação e liberam mediadores, como a histamina e os produtos da oxidação do ácido araquidônico. Esse tipo de
resposta ocorre durante as reações anafiláticas a alimentos, picada de insetos ou drogas.
OBS
3
: Cortes histológicos mostrando a inflamação crônica pulmonar apresentam diferenças claras entre cortes
mostrando a inflamação aguda pulmonar. Na primeira, demonstra-se algumas características histológicas: (1) coleção de
células crônicas; (2) destruição do parênquima (os alvéolos normais são substituídos por espaços revestidos de epitélio
cuboide); (3) substituição por tecido conjuntivo; (4) o interstício torna-se mais espesso, com proliferação de fibroblastos
que liberam colágeno (ganhando características histológicas de órgãos linfoides). Já na segunda, ou seja, na inflamação
aguda (broncopneumonia aguda), vê-se que os neutrófilos enchem os espaços alveolares e os vasos sanguíneos estão
congestionados.
OBS
4
: A pneumonia intersticial pelo vírus Influenza e a sinovite crônica da artrite reumatoide são exemplo de processos
inflamatórios que já se iniciam com aspecto crônico, sem ser necessário a instalação prévia de inflamação aguda.
OBS
5
: Imunidade humoral x Imunidade celular:
 Imunidade humoral: tipo de resposta imune adquirida cujos anticorpos produzidos estão localizados livres no
plasma. A função deste tipo de resposta é a mesma desempenhada pelos anticorpos: neutralização do
antígenos (ligação íntima do anticorpo com o antígeno fazendo com que este perca sua constituição espacial
elementar, eliminando a sua antiga afinidade por um receptor alvo), opsonização (facilitação da fagocitose),
citotoxicidade dependente de anticorpo e ativação do sistema complemento (responsável por realizar a lise de
micro-organismos, fagocitose de micro-organismos opsonizados com fragmentos do complemento e inflamação),
sendo este ativado mediante o anticorpo ou não.
 Imunidade celular: A imunidade mediada por células (IMC) é a função efetora dos linfócitos T e atua como um
mecanismo de defesa contra os micro-organismos que sobrevivem dentro dos macrófagos ou que infectam
células não-fagocíticas. Assim como a resposta humoral, a resposta celular é um tipo de imunidade específica
(imunidade adquirida ou adaptativa).
MOTIVOS DA PERSISTÊNCIA DO AGENTE AGRESSOR
Veremos agora que alguns agentes agressores podem persistir independentemente da potência do processo
inflamatório que o acometeu. Esta capacidade de persistência pode estar ligada à sua natureza:
 Materiais insolúveis, inertes e não-antigênicos: corpos estranhos, estacas, vidros, silicone, substâncias oleosas);
 Micro-organismos intracelulares: bactérias (hanseníase, tuberculose, sífilis), fungos (Paracoccidioidomicose,
cromomicose, esporotricose); parasitas (doenças de Chagas); sarcoidose; infecções virais.
CLASSIFICAÇÃO DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA
A inflamação crônica pode ser dividida em: inflamação crônica inespecífica e em inflamação crônica
específica (ou granulomatosa). Esta é subdividida ainda em imunitária e não-imunitária.
Imunidade humoral Imunidade celular
 A fase efetora se caracteriza pela
neutralização dos antígenos
extracelulares (localizados no
plasma) por meio do complexo Ag-
Ig (produzidos pelos linfócitos B);
 Há uma transferência de anticorpos
no intuito de realizar a neutralização
ou a opsonização.
 A fase efetora se caracteriza pela destruição de
antígenos intracelulares (como vírus e bactérias
com ciclo intracelular) por meio do complexo
APCMHC – LTTCR.
 Há uma transferência de células T para
desencadear a resposta celular.
 Os linfócitos T ativam o macrófago (por meio do
IFN-γ), deixando-o capaz de debelar o antígeno
por si só.

142
INFLAMAÇÃO CRÔNICA INESPECÍFICA
É o tipo de inflamação crônica em que o exsudato inflamatório crônico e a proliferação de vasos se dispõem de
uma maneira irregular, de forma que não se tem indícios do agente etiológico, não podendo chegar a um diagnóstico
concreto.
Por não formar um granuloma organizado, não haverá uma referencia ou um modelo de destruição tecidual. Por
este motivo, o diagnóstico etiológico é quase que impossível.
INFLAMAÇÃO CRÔNICA GRANULOMATOSA
O exsudato inflamatório crônico se dispõe na forma de pequenos nódulos (nódulos granulomatosos).
Dependendo da sua constituição, é possível evidenciar com clareza o agente etiológico. Este tipo de inflamação crônica
pode ser subdividida em imunitária e não-imunitária.
 Imunitária (granulomas imunes): há a presença de macrófagos e linfócitos T.
 Não-imunitária (granuloma de corpos estranhos): linfócitos T não estão presentes (característica de
infecções por corpos estranhos).
INFLAMAÇÃO CRÔNICA GRANULOMATOSA
A inflamação granulomatosa é um padrão distinto de reação inflamatória crônica caracterizada pelo acúmulo
focal de macrófagos ativados, que geralmente desenvolvem uma aparência epitelioide (semelhante ao epitélio). Sua
gênese está intimamente relacionada com as reações imunológicas.
A tuberculose é o protótipo da doença granulomatosa, mas a sarcoidose, a doença da arranhadura do gato, o
linfogranuloma inguinal, a hanseníase, brucelose, sífilis, algumas infecções micóticas, a beriliose e as reações a lipídios
irritantes também estão inclusas.
Um granuloma é um foco de inflamação crônica consistindo de agregados microscópicos de macrófagos
transformados em células semelhantes a células epiteliais cercadas por um colar de leucócitos mononucleares,
especialmente linfócitos e, ocasionalmente, plasmócitos.
Existem dois tipos de granulomas, que diferem quanto a sua patogenia. (1) Granulomas de corpos estranhos
que são provocados por corpos estranhos relativamente inertes. Tipicamente, os granulomas por corpos estranhos se
formam quando materiais como o talco, suturas ou outras fibras são grandes o suficiente para impedir a fagocitose por
um único macrófago e não provocam uma resposta inflamatória. As células epitelioides e as gigantes se formam e
aderem à superfície do corpo estranho, envolvendo-o. (2) Granulomas imunes são causados por partículas insolúveis,
tipicamente micro-organismos, que são capazes de induzir uma resposta imunológica celular. Nessas, os macrófagos
engolfam o material estranho, processam-no e apresentam parte dele aos linfócitos T apropriados, ativando-os. As
células T que reagem produzem citocinas, como a IL-2, que ativam outras células T, perpetuando a resposta, e o IFN-γ,
que é importante na ativação dos macrófagos e na sua transformação em células epitelioides.
PATOGÊNESE DOS GRANULOMAS
A reação primordial para a patogênese dos granulomas é a interação macrófagos/linfócitos (ver OBS²). O
monócito circulante no sangue deixa este compartimento para alcançar os tecidos, já na forma de macrófagos. Após
fagocitar e processar o antígeno, o macrófago apresenta um epítopo (sequência de aminoácidos patogênicos derivados
do agente invasor) ao linfócito T. Após esta apresentação antigênica, o LT ativado libera IFN-γ que ativa o macrófago,
tornando-o mais reativo e agressivo do ponto de vista imunológico por meio do aumento da produção das enzimas
lisossomais e de radicais reativos do oxigênio. O macrófago ativado (também conhecido como célula epitelioide) também
libera proteases, metabólitos do ácido araquidônico e fatores de crescimento angiogênicos (que estimula a proliferação
de vasos), englobando a região lesada, formando o granuloma complexo (imune).
O esquema acima demonstra o processo que segue após uma reação inflamatória aguda cuja reposta não foi
suficiente para debelar o agente agressor. Uma vez não eliminado, o mediadores químicos fazem com que a região
onde está localizado o agente nocivo seja inundada por macrófagos. Se este agente agressor apresentar um caráter
imunogênico, o granuloma que se formará na região é classificado como granuloma epitelioide complexo. Caso o
agente agressor não apresente imunogenicidade (como um corpo estranho, por exemplo), ou seja, que não é capaz de
ativar o linfócito T, o granuloma formado é o granuloma puro.

143
OBS
6
: Resumo da formação do granuloma epitelioide complexo: o macrófago apresenta o antígeno processado aos
linfócitos T auxiliares. Estes liberam linfocinas (fator quimiotático monocitário, fator inibidor da migração, fatores
ativadores de macrófagos: IFN-γ, IL-4 e FNT). Desta maneira, ocorre o acúmulo e a ativação dos macrófagos (células
epitelioides) recrutados para região. Estas células epitelioides passam a secretar então as monocinas (favorecendo a
proliferação de fibroblastos e fibrose), fatores quimiotáticos para outros tipos celulares (linfócitos, plasmócitos, etc) e
fatores de crescimento de vasos (promovendo a angiogênese para a nutrição do granuloma). Pode haver também a
produção de produtos tóxicos aos tecidos (metabólitos do oxigênio e proteases).
OBS
7
: Resumo da formação do granuloma puro (tipo corpo estranho): diferentemente do antígeno que
desencadeou a formação do granuloma epitelioide complexo, este tipo de granuloma é formado a partir de um agente
invasor não-imunogênico. Deste modo, só haverá a formação arranjos nodulares de histiócitos. A ativação deste
histiócito não se dá de maneira eficiente.
MORFOLOGIA DO GRANULOMA EPITELIOIDE COMPLEXO (IMUNITÁRIO)
O granuloma epitelioide complexo é aquele formado após uma apresentação antigênica (com a participação de
macrófagos e linfócitos T). Com isso, este granuloma é caracterizado por pequenas coleções de células epitelioides
(macrófagos altamente ativados) circundados por um halo de linfócitos.
Os macrófagos ativados são chamados de células epitelioides por lembrarem o formato das células da camada
espinhosa da epiderme. Estas células apresentam-se agrupadas com formatos variados: redondas, ovais ou fusiformes
com citoplasma abundante e eosinófilo (quando coradas, tornam-se vermelhas). Vale salientar que estas células
epitelioides estão mais voltadas com a secreção extracelular de mediadores químicos do que com a realização do
processo de fagocitose (sendo este processo realizado pelo macrófago comum).
É comum encontrar também, neste tipo de granuloma, células gigantes multinucleadas (formadas pela fusão
de cerca de 20 macrófagos) do tipo Langhans (os núcleos se dispõem na periferia com um aspecto que lembra uma
ferradura) ou do tipo corpo estranho (os núcleos estão dispostos na forma de uma colina longitudinal no centro da
célula gigante; esta célula não é tão comum no granuloma complexo). Esta fusão favorece a potencialidade da célula
fagocítica. Dependendo da etiologia do processo inflamatório crônico, podemos encontrar também neste granuloma as
seguintes células: plasmócitos, eosinófilos (em processos de parasitismo helmíntico), neutrófilos (em processos
fúngicos), mastócitos.
No interior do granuloma, pode ser observado ainda o desenvolvimento de processos necróticos causados
principalmente pela liberação de radicais livres pelas células inflamatórias ativadas. A necrose encontrada nos
granulomas pode ser do tipo: supurativa (necrose rica em neutrófilo, característica da doença da arranhadura do gato,
causada por uma bactéria gram-negativa), caseosa (tipo de necrose típica da tuberculose e da toxoplasmose), fibrinoide.
Envolvendo toda esta coleção de células e, consequentemente o agente agressor, encontramos um halo de
proliferação de fibroblastos com o objetivo de impor limites celulares ao processo inflamatório. As vantagens da
produção deste granuloma são, portanto:
 Formação de um microambiente isolado capaz de destruir o agente agressor ou de prevenir a disseminação do
mesmo;
 Formação do processo inflamatório com participação do sistema imunológico, o que torna o processo mais
eficaz;
OBS
8
: Indivíduos que tenham imunodeficiência natural ou adquirida, com perda da atividade do sistema imunológico,
apresentam uma deficiência na diferenciação dos macrófagos em células epitelioides, favorecendo com que este
indivíduo tenha infecções oportunistas.
OBS
9
: São exemplos de inflamações granulomatosas:
 Tuberculose: ocorre a formação de granulomas tuberculosos. Este é histologicamente caracterizado por
apresentar uma coleção nodular constituída de células de Langhans e células epitelioides, com um halo de
linfócitos envolvendo-o. Frequentemente nota-se a presença de necrose caseosa central (restos de tecido
necrosado não identificado). Este padrão de granuloma também é apresentado por doenças causadas por
fungos, como a histoplasmose. Por este motivo, a presença de necrose caseosa não é uma característica
patognomônica, mas remete, na maioria das vezes, ao diagnóstico de tuberculose. Para o diagnóstico
diferencial, procura-se o bacilo causador da tuberculose em meio ao foco granulomatoso (por meio de coloração
especial de Ziehl-Neelsen).
 Sarcoidose: doença granulomatosa autoimune de etiologia desconhecida caracterizada pela aparição de
granulomas não-característicos nos pulmões e na pele (na forma de pequenas pápulas) principalmente. O
granuloma da sarcoidose se caracteriza principalmente pela grande quantidade de macrófagos ativados
(formados basicamente pelas células epitelioides) envoltos por um halo de linfócitos. Há ainda a presença de
corpúsculos asteroides (que não é patognomônico, é apenas indicativo). Não há a presença de necrose.
 Doença da arranhadura do gato: é uma doença granulomatosa causada por um bacilo gram-negativo obtido
pelo ataque das garras do gato. Há a formação de granulomas repletos de células epitelioides. No centro destes
granulomas, encontra-se necrose com a presença de neutrófilos.

144
 Hanseníase: doença granulomatosa que se manifesta por manchas esbranquiçadas, indolores ou por placas
densas causada pela Mycobacterium leprae. É importante a classificação da hanseníase por meio dos
granulomas, pois na chamada hanseníase tuberculose observa-se a formação de granulomas repletos de
células epitelioides similar ao granuloma da tuberculose (entretanto, não apresenta necrose caseosa central).
Além dessas células epitelioides, encontra-se também macrófagos e linfócitos. Se o indivíduo apresentar uma
queda da imunidade, o granuloma passa a ser inundado por macrófagos inativos (devido a consequente queda
na produção de células epitelioides), a bactéria passa a se proliferar e os granulomas passam a apresentar
histiócitos. Com a queda da imunidade, aumenta também o número de lesões na pele.
 Sífilis: é uma doença sexualmente transmissível causada por uma espiroqueta chamada Treponema pallidum. A
forma terciária desta doença é caracterizada pela formação de granulomas cutâneos repletos de plasmócitos.
 Doença de Crohn: doença inflamatória intestinal que compromete todo o trato gastrintestinal (da boca ao ânus),
sendo caracterizada pela formação de granulomas na parede intestinal.
Doença Causa Reação Tecidual
Tuberculose Mycobacterium
tuberculosis
Tubérculo não caseoso: foco de células epitelioides, circundadas por fibroblastos,
linfócitos, histiócitos, células gigantes de Larghans ocasionais.
Tubérculo caseoso: fragmentos granulares amorfos centrais, perda de todo o detalhe
celular, infiltrado de plasmócitos, granulomas e tipos epitelioides.
Lepra
Sífilis
Mycobacterium leprae
Treponema pallidum
Lesão microscópica ou macroscopicamente visível, camada envolvente de histiócitos,
infiltrado de plasmócitos; as células centrais são necróticas sem perda do contorno
celular (necrose coagulativa)
Doença da
arranhadura do
gato
Bacilos gram-negativos Granuloma arredondado ou estrelado, contendo restos granulares centrais e neutrófilos
reconhecíveis; células gigantes raras
Esquistossomose Schistosoma mansoni Embolia por ovos circundados por eosinófilos
Silicose, berilose Metais inorgânicos e
poeiras
Comprometimento pulmonar, fibrose
Sarcoidose Desconhecida Granuloma não-caseoso: células gigantes (tipo Langhans ou corpo estranho);
asteroides nas células gigantes; concreção calcificada concêntrica; sem micro-
organismos
OBS
10
: Pneumonia bacteriana ≠ Pneumonia intersticial ≠ Tuberculose.
 A pneumonia bacteriana (sempre caracterizada como um processo inflamatório agudo) se difere da
tuberculose previamente descrita não só por se tratar de um processo agudo. Cortes histológicos demonstram
claramente uma grande exsudação de polimorfonucleares neutrófilos para a luz dos alvéolos (daí a dificuldade
respiratória, devido ao edema e secreções alveolares da pneumonia).
 A pneumonia intersticial é causada por infecções virais (principalmente na infância, sendo uma importante causa
de morte). Trata-se de um processo inflamatório subagudo ou crônico inespecífico (não apresenta
granuloma característico, sendo impossível determinar um diagnóstico etiológico) no qual não há um acúmulo de
exsudato nos alvéolos, mas sim, um acúmulo de linfócitos nos septos que os divide. Diferentemente da
tuberculose, em que há uma destruição dos septos interalveolares, caso o exsudato de linfócitos seja drenado,
os septos podem voltar à integridade nesta patologia.
 A tuberculose, como descrito na OBS
9
, é caracterizada pela produção de granulomas com necrose caseosa
central. Estes granulomas, caso seja cessada a inflamação, geralmente destroem os septos interalveolares,
deixando no lugar uma região cicatricial (sequela). Há, neste caso, um comprometimento da função pulmonar na
região onde o granuloma se instalou.
GRANULOMA PURO (OU NU)
O granuloma puro é formado a partir da reação inflamatória a um material insolúvel não-antigênico (como fio de
sutura, silicone, etc.). Este material desencadeia uma inflamação aguda cujos neutrófilos são incapazes de suprimi-lo.
Com isso, o agente nocivo persiste no processo agressor, o que desencadeia uma ativação macrofágica parcial não
imunológica: formação do granuloma sem elementos acessórios. As poucas células epitelioides e as gigantes se aderem
à superfície do corpo estranho, envolvendo-o.
A formação deste granuloma evita, portanto, uma inflamação aguda persistente e destrutiva.

145
PATOLOGIA: REPARO CELULAR (CICATRIZAÇÃO)
Como a destruição tecidual na inflamação crônica envolve as células parenquimatosas e a estrutura do estroma,
a reparação deste tecido não pode ser realizada apenas por meio da regeneração das células do parênquima. Portanto,
a reparação envolve substituição por tecido conjuntivo, que com o tempo, produz fibrose e cicatrização.
Didaticamente, distinguem-se quatro componentes neste processo:
 Formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese);
 Migração e proliferação de fibroblastos;
 Deposição de matriz extracelular (MEC);
 Maturação e reorganização do tecido fibroso, processo conhecido como remodelagem.
Quatro etapas fundamentam a angiogênese: (1) degradação enzimática da membrana basal do vaso de origem;
(2) migração das células endoteliais; (3) proliferação das células endoteliais; (4) maturação e organização nos tubos
capilares. Pelo menos dois fatores de crescimento são importantes na indução da angiogênese: fator de crescimento
de fibroblastos básico (FCFb), que pode mediar todas as etapas na angiogênese; e fator de permeabilidade vascular
ou fator de crescimento endotelial vascular (FPV, FCEV), que causam angiogênese e permeabilidade aumentada.
A migração e proliferação dos fibroblastos (2º mecanismo) também são mediadas por fatores de crescimento,
como o FCDP, FCE, FCF e TGF-β (sendo este um fator crítico no favorecimento da deposição de tecido fibroso). Este
induz a migração e proliferação dos fibroblastos, assim como síntese aumentada e degradação reduzida de colágeno
que será depositado na MEC. Portanto, acredita-se que o TGF-β desempenhe um papel importante na fibrose
inflamatória crônica.
CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS
Dependendo do tipo da lesão, a cicatrização pode se desenvolver das seguintes maneiras:
 Cicatrização por primeira intenção: A cicatrização de uma incisão cirúrgica limpa aproximada (fenda tecidual é
mínima) envolve uma sequência cronológica de eventos:
 0 hora. A incisão é inicialmente preenchida por sangue e coágulo (formado pelo sistema da coagulação
para garantir a hemostasia). O coágulo inicial é composto por fibrina e fibronectina. O tecido acometido
passa a sofrer um processo inflamatório.
 3 a 24 horas. Os neutrófilos que margeiam a lesão infiltram o coágulo. Começam a surgir mitoses nas
células basais epiteliais; o fechamento do epitélio ocorre em 24 a 48 horas.
 3º dia. Os neutrófilos são substituídos por macrófagos (estes recrutam fibroblastos por meio da
liberação de interleucinas). Neste período, observa-se a formação de focos de tecido de granulação.
 5º dia. O espaço incisional é preenchido com tecido de granulação (que porventura, é um órgão
provisório como a placenta), formado pelas células endoteliais que chegam a região e fibroblastos. A
neovascularização é máxima e as fibrilas de colágeno começam a aparecer e agora a proliferação
epitelial atinge seu máximo.
 Segunda semana. Ocorre proliferação dos fibroblastos e acúmulo contínuo de colágeno. A inflamação e
os vasos recém-formados já desaparecem em grande parte.
 Segundo mês. Agora, a fibrose consiste em tecido conjuntivo sem inflamação, coberto por epiderme
intacta.
 Cicatrização por segunda intenção: ocorre quando há perda mais extensa de tecido, como infarto, ulceração,
formação de abscesso e grandes feridas. O tecido de granulação abundante cresce a partir das margens para
preencher o defeito, mas ao mesmo tempo a ferida contrai, isto é, o defeito é acentuadamente reduzido. Os
miofibroblastos contribuem para a contração da ferida.
OBS
1
: O tecido de granulação é tido como um órgão provisório, assim como é classificada a placenta. Este tecido, por
apresentar uma grande concentração de proteoglicanos, fibronectinas e plasmócitos, é muito resistente a infecções. Por
isso que cirurgiões podem realizar suturas nas alças intestinais (mesmo com a grande presença de bactérias na região)
sem nenhum problema, uma vez que a ação protetora do tecido de granulação entra em vigor.
OBS
2
: Por ser considerado um órgão, o tecido de granulação necessita de toda a irrigação e suprimento nutricional
suficiente para realizar a sua função cicatricial. Por isso que pessoas desnutridas ou com deficiência de vitamina C
apresenta distúrbios no processo de cicatrização.

146
MECANISMOS ENVOLVIDOS NA CICATRIZAÇÃO DA FERIDA
Três mecanismos são importantes por influenciar no reparo das feridas:
 Fatores de crescimento (FCDP, FCF, TGF-β);
 Interações entre células e entre células e matriz;
 Síntese de MEC (colágeno), degradação e remodelagem.
SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DE COLÁGENO E RESISTÊNCIA DA FERIDA
As fibras de colágeno são, em grande parte, responsáveis pela resistência da ferida. Os colágenos são divididos
em 15 tipos (sendo os tipos I, II e III conhecidos como os colágenos intersticiais ou de fibrila). O colágeno depositado no
início do tecido de granulação é do tipo III, que é substituído por colágeno do tipo I.
Primeiramente, a síntese de colágeno é estimulada por fatores de crescimento e por citocinas secretadas pelos
leucócitos e pelos fibroblastos na cicatrização das feridas.
O acúmulo final de colágeno não depende apenas da síntese do mesmo, mas também da degradação (que é
realizada por uma família de metaloproteínas dependentes do zinco). A secreção de metaloproteínas por fibroblastos e
leucócitos é induzida por fatores de crescimento e citocinas, e inibida pelo TGF-β.
A resistência da ferida ao final da primeira semana é de cerca de 10% do normal (depende em grande parte da
sutura cirúrgica/adesão tecidual). A recuperação progressiva da força elástica a 70 a 80% do normal no 3º mês está
associada, em primeiro lugar, à síntese aumentada de colágeno, excedendo a degradação do mesmo e
subsequentemente de ligação cruzada, e ao aumento do tamanho das fibras de colágenos.
OBS
3
: A cicatrização das feridas envolve, portanto, eventos da inflamação precoce, seguida por um estágio de
fibroplasia caracterizada por tecido de granulação, seguida por deposição de matriz extracelular, remodelagem tecidual e
fibrose.
OBS
4
: O processo da remodelagem consiste em um mecanismo equilibrado de síntese e degradação do colágeno.
Quando há uma síntese excessiva de colágeno, a cicatriz apresenta-se fenotipicamente defeituosa. Isso acontece em
dois casos bastante conhecidos: queloide (mais relacionado com a etnia) e a cicatriz hipertrófica.

147
Queloide Cicatriz hipertrófica
Limites Ultrapassa os limites da cicatriz Não ultrapassa
Aparecimento > 3 meses Precoce
Local + Clínica  Mais comum acima das clavículas;
 Principalmente no dorso e lobo
auricular;
 Mais comum em negros;
 Dor e prurido.
 Mais comum em áreas de tensão ou
superfícies;
 Áreas flexoras principalmente;
 Pode cursar com dor e prurido.
Regressão - A regressão é rara; Geralmente é refratária
ao tratamento (“uma vez queloide, sempre
queloide”)
Regressão pode ser espontânea (6 meses a 1
ano); É passível de tratamento: injeção
intralesional de corticoide (tratamento mais efetivo)
Imagem
FATORES QUE MODIFICAM A QUALIDADE DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA-REPARATIVA
Vários fatores sistêmicos e locais modificam a intensidade da resposta inflamatória e a qualidade do reparo. As
principais influências são:
 A adequação do suprimento sanguíneo;
 O estado nutricional do hospedeiro, por exemplo, ingesta de proteínas e de vitamina C;
 Existência ou ausência de infecção;
 Existência ou ausência de diabetes melito;
 Terapia intercorrente com glicocorticoides, que impede o processo inflamatório-reparador;
 Níveis adequados de leucócitos circulantes;
 Local da lesão;
 Deficiências vasculares periféricas: varizes, aterosclerose, etc.
OBS
5
: Regeneração ≠ Cicatrização. O termo regeneração tecidual está restrito a casos como, por exemplo,
escoriações, em que os queratinócitos, ao produzirem a sua matriz extracelular (a membrana basal), fornecem uma
espécie de base para fixação das células que vão recobrir novamente aquela região lesada superficialmente.

148
PATOLOGIA: DISTÚRBIOS HEMODINÂMICOS
A integridade das células e dos tecidos requer um equilíbrio líquido normal e constante. No entanto,
anormalidades na permeabilidade vascular ou na homeostasia pode resultar em lesão mesmo no cenário de um aporte
sanguíneo intacto. As principais perturbações envolvendo a hemodinâmica e a manutenção do fluxo sanguíneo incluem:
edema, hiperemia, hemorragia, manutenção do fluxo sanguíneo, trombose, embolia, infarto e choque.
A homeostase normal do líquido abrange a manutenção da integridade da parede do vaso, bem como a pressão
intravascular e osmolaridade dentro de certas variações fisiológicas. As mudanças no volume vascular, pressão ou
conteúdo proteico, ou alterações na função endotelial, todas afetam o movimento final da água através da parede
vascular. Tal extravasamento de água nos espaços intersticiais é denominado edema e tem manifestações diferentes
dependendo de sua localidade. A homeostase normal do líquido também significa manutenção do sangue como um
líquido até determinado momento quando uma lesão necessita da formação de um coágulo. A coagulação em locais
inadequados (trombose) ou a migração de coágulos (embolia) obstrui o fluxo sanguíneo aos tecidos e leva à morte da
célula (infarto). Reciprocamente, a inabilidade em coagular após lesão vascular resulta em hemorragia; o sangramento
local pode comprometer a perfusão do tecido regional, enquanto a hemorragia mais extensiva pode resultar em
hipotensão (choque) e morte.
EDEMA
O termo edema significa acúmulo anormal de líquido nos espaços intersticiais ou nas cavidades corporais
(sendo, nestes casos, mais comumente denominado de derrame: derrame pericárdico, pleural, peritoneal ou ascite)
gerando um tipo de inchaço ou tumefação. O edema pode ser:
 Inflamatório quando está relacionado à permeabilidade vascular aumentada com o escape de exsudato rico em
proteínas. O edema inflamatório surge como um evento do processo inflamatório agudo, em que as alterações
do fluxo geram um aumento da permeabilidade vascular e extravasamento de líquido, proteínas e células
(exsudato) para o espaço intersticial (hiperemia ativa).
 Não-inflamatório ou hemodinâmico, relacionado com o desequilíbrio das forças de Starling com perda de
transudato pobre em proteínas. Acontece, por exemplo, nos casos de insuficiência cardíaca, em que
desequilíbrios hemodinâmicos causam o extravasamento de um transudato para o líquido intersticial.
 Linfedema, secundário à obstrução ou diminuição da drenagem linfática (como ocorre na filariose). Neste caso,
ocorre a formação de um edema frio de pele com aspecto grosseiro, gerando ainda uma insuficiência venosa
local. Mastectomias realizadas em virtude de carcinomas (tumores de linhagem epitelial que sofrem metástase
por via linfática) de mamas podem causar linfedema de membro superior devido à retirada de linfonodos da
região axilar.
O edema pode ser localizado, como na obstrução do retorno venoso em uma extremidade ou bloqueio de um
grupo regional de linfonodos ou vasos linfáticos, ou sistêmico, denominado de anasarca, que é um tipo de edema grave
e generalizado com tumefação tecidual subcutânea profunda. As coleções edematosas nas cavidades corporais são
denominadas hidrotórax, hidropericárdio e hidroperitônio (ascite).
Normalmente, a saída de líquido para o interstício a partir da terminação arteriolar da microcirculação é quase
equilibrada pelo fluxo para dentro na terminação venular; um pequeno resíduo do excesso de líquido intersticial é
drenado pelos linfáticos. Tanto a pressão capilar elevada ou a pressão osmótica coloidal diminuída pode resultar em
líquido intersticial aumentado. Qualquer líquido de edema intersticial em excesso é, tipicamente, removido pela
drenagem linfática, retornando, ao final das contas, à corrente sanguínea via ducto linfático; claramente, a obstrução
linfática (devido à cicatrização ou tumor) também debilitará a drenagem líquida e resultará em edema.
Uma retenção primária de sódio (e sua associação obrigatória com a água) na doença renal também leva ao
edema. Casos de síndrome nefrótica, em que o paciente perde cerca de 3g de proteínas pela urina, pode causar edema.
Síndrome nefrótica e casos de insuficiência cardíaca congestiva podem causar anasarca. Cirrose hepática, por
diminuição da síntese de proteínas plasmáticas, também pode gerar uma queda na pressão osmótica vascular e levar à
formação de edemas.
PRINCIPAIS CAUSAS DE EDEMA NÃO-INFLAMATÓRIO
Os edemas não-inflamatórios, ou seja, sem sinais de processos inflamatórios associados (calor e rubor),
aparecerão sempre que houver:
 Aumento na pressão hidrostática intravascular: elevações locais na pressão hidrostática podem resultar de
drenagem venosa deficiente. Ainda que esta pressão hidrostática venosa elevada seja importante, a patogênese
do edema cardíaco é mais complexa. A insuficiência cardíaca congestiva está associada a débito cardíaco
reduzido e, portanto, perfusão renal diminuída. A hipoperfusão renal, sucessivamente, deflagra o eixo renina-
angiotensina-aldosterona, induzindo à retenção de sódio e água pelos rins (aldosteronismo secundário). Esse

149
processo é presumidamente planejado para ampliar o volume intravascular e, portanto, melhorar o débito
cardíaco (via a lei de Frank-Starling) com restauração da perfusão renal normal. Se o defeito cardíaco não puder
aumentar o débito cardíaco, entretanto, a carga extra de líquido resulta somente na pressão venosa elevada e,
eventualmente, edema.
 Queda na pressão coloidosmótica: pode resultar da perda excessiva ou síntese reduzida de albumina (como
ocorre na cirrose hepática), a proteína sérica mais responsável pela manutenção da pressão osmótica coloidal.
A síntese reduzida de albumina ocorre no cenário da patologia hepática difusa ou como uma consequência da
má nutrição proteica. Em cada caso, a pressão osmótica plasmática reduzida leva ao consequente movimento
de líquido para os tecidos intersticiais e a uma redução no volume plasmático resultante.
 Obstrução linfática: a drenagem linfática deficiente e o consequente linfedema são, em geral, localizados; e
podem resultar de obstrução inflamatória ou neoplásica. Por exemplo, a infecção parasitária filaríase causa, com
frequência, fibrose linfonódica e linfática maciça na região inguinal. O edema resultante da genitália externa e
membros inferiores é tão extremo que é denominado elefantíase.
 Retenção de sódio e água, quando existe uma doença renal subjacente (glomerulonefrite e insuficiência renal
aguda). O sal elevado, com o acompanhamento obrigatório da água, causa o aumento da pressão hidrostática
(devido à expansão do volume líquido intravascular) e a diminuição da pressão osmótica coloidal.
PRINCIPAIS SITUAÇÕES CLÍNICAS COM EDEMA SISTÊMICO
A insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é a causa mais comum de edema sistêmico. Embora o aumento da
pressão hidrostática seja o principal fator, o débito cardíaco e o fluxo renal reduzidos levam à ativação do eixo
renina-angiotensina-aldosterona, resultando em retenção renal de sódio e água, que por sua vez, expande o
volume hídrico e a carga do coração, levando a posterior insuficiência cardíaca e a aumento adicional da
pressão hidrostática.
A pressão oncótica reduzida do plasma ocorre em várias condições, mas a mais importante é a proteinúria da
síndrome nefrótica. A síntese comprometida de proteínas plasmáticas na cirrose hepática é uma outra causa
importante de pressão oncótica reduzida, o que faz com que o líquido se mova para fora do compartimento
vascular, provocando o edema não-inflamatório.
O edema pulmonar é um problema clínico comum visto mais tipicamente no cenário da insuficiência ventricular
esquerda, mas também ocorre na insuficiência renal, síndrome da angústia respiratória aguda, infecções
pulmonares e reações de hipersensibilidade. Os pulmões têm duas a três vezes o seu peso normal e
seccionamento revela líquido espumoso, tingido de sangue, representando uma mistura de ar, líquido de edema
e eritrócitos extravasados. Ocorre hipertensão pulmonar.
O edema cerebral pode ser localizado (devido ao abscesso ou neoplasma) ou pode ser generalizado, como na
encefalite, crises hipertensivas ou obstrução do fluxo externo venoso do cérebro. O trauma pode resultar em
edema local ou generalizado, dependendo da natureza ou extensão da lesão. Com o edema generalizado, o
cérebro é excessivamente expandido, com sulcos estreitados e giros distendidos, mostrando sinais de
achatamento contra o crânio inflexível.
PRINCIPAIS SITUAÇÕES CLÍNICAS COM EDEMA LOCALIZADO
Edema de membro inferior bilateral: obstrução ou estenose da veia cava inferior por trombose ou pressão
externa, por exemplo, gestação, tumor, ascite.
Edema de membro inferior unilateral: obstrução das principais veias de efluxo de um perna, por exemplo,
trombose das veias femoral ou ilíaca; veias varicosas nas pernas com retorno venoso comprometido
Causas incomuns de edema localizado: destruição ou bloqueio dos linfonodos inguinais ou linfáticos, por
exemplo, filaríase, excisão cirúrgica, linfonodos, radiação e tumor.
MORFOLOGIA
 Edema subcutâneo: mas evidente nos pés, tornozelos e parte inferior das pernas (edemas gravitacionais). O
edema generalizado (anasarca) é caracterizado por edema facial, sobretudo, periorbitário.
 Edema de órgãos sólidos: discreto aumento no tamanho e no peso, separação dos elementos
parenquimatosos e compressão da microcirculação.
 Pulmões: pesados, subcreptantes e úmidos. Septos alargados e líquido pobre em proteínas nos espaços
alveolares. Pode causar insuficiência respiratória aguda e morte por “afogamento” se não tratado prontamente.
HIPEREMIA E CONGESTÃO
Os dois termos significam aumento do volume sanguíneo no tecido ou na parte afetada. A hiperemia é um
processo ativo resultante do fluxo interno tecidual aumentado devido à dilatação arteriolar, como no músculo esquelético

150
durante o exercício ou em locais de inflamação. O tecido afetado é avermelhado pelo congestionamento dos vasos com
sangue oxigenado.
A congestão (hiperemia passiva) é um processo passivo resultante do efluxo externo deficiente de um tecido. A
parte afetada adquire uma coloração vermelho-azulada devido à desoxigenação dos eritrócitos represados (cianose).
Pode ser localizada, como na obstrução venosa, ou sistêmica, como na insuficiência cardíaca.
Na insuficiência ventricular esquerda, os pulmões estão principalmente afetados; na insuficiência cardíaca
direita, os órgãos sistêmicos são afetados, por exemplo, fígado, baço, com preservação dos pulmões.
A congestão e o edema, em geral, ocorrem juntos, de maneira primária visto que a congestão no leito capilar
pode resultar em edema devido à transudação líquida aumentada. Na congestão de longa duração, denominada
congestão passiva crônica, a estase do sangue pouco oxigenado também causa hipóxia crônica, que pode resultar em
degeneração celular parenquimatosa ou morte, algumas vezes, com cicatrização microscópica.
MORFOLOGIA
Em geral, a hiperemia e a congestão estão associados ao edema. Quando agudas, os vasos estão distendidos e
os órgãos estão incomumente sanguinolentos. Quando crônicas, podem levar a atrofia hipóxica ou a morte das células
parenquimatosas, ou a micro-hemorragias com deposição de Fe
2+
e fibrose.
Os órgãos mais afetados são os pulmões, fígado e baço. Os pulmões sofrem por congestão e edema
visualizados principalmente com insuficiência ventricular esquerda, como por exemplo, no infarto do miocárdio,
miocardite, miocardiopatia; cardiopatia reumática com estenose mitral; válvula mitral insuficiente com regurgitação. Os
capilares alveolares ficam ingurgitados e tortuosos; ocorre extravasamento de líquido proteináceo nos espaços aéreos;
com o decorrer do tempo, os septos edemaciados e impregnados com hemossiderina tornam-se fibrinóticos (induração
parda dos pulmões).
O fígado sofre com a congestão aguda e crônica, com insuficiência cardíaca direita (cor pulmonale), raramente
com obstrução da veia hepática ou da veia cava inferior. Quando agudas, o sangue apresenta-se vermelho-escuro,
tenso, ligeiramente pesado, com perda de sangue das veias centrais quando seccionadas. Quando crônicas, o sangue
apresenta-se vermelho-azulado, centro dos lóbulos congestionados com bordas de parênquima acastanhado, algumas
vezes gorduroso. Se ocorrer rotura de sinusoides centrais, verifica-se necrose hemorrágica central.
O baço sofre congestões agudas com infecções hematogênicas. O baço, durante hiperemia aguda, apresenta-se
discretamente aumentado, cianótico; aos cortes, exsudação de sangue e colapso. Quando crônicas, ocorre
esplenomegalia congestiva, fibrose perissinusoidal; a organização de micro-hemorragias leva à fibrose.
HEMORRAGIA
A hemorragia indica, em geral, extravasamento de sangue devido à ruptura do vaso. Como descrito previamente,
o sangramento capilar pode ocorrer sob condições de congestão crônica e uma tendência aumentada à hemorragia de
lesão geralmente insignificante é vista numa grande variedade de disfunções coletivamente clínicas denominadas
diáteses hemorrágicas.
Todavia, a ruptura de uma grande artéria ou veia é quase sempre devido à lesão vascular, incluindo trauma,
aterosclerose, ou erosão inflamatória ou neoplásica da parede do vaso.
A hemorragia pode ser manifestada em uma variedade de padrões, dependendo do tamanho, da extensão e da
localização do sangramento:
 A hemorragia pode ser externa ou interna (confinada dentro de um tecido). O acúmulo de sangue dentro do
tecido é chamado hematoma.
 As diminutas hemorragias de 1mm a 2mm na pele, mucosas ou superfícies séricas são denominadas petéquias
(com formato punctiforme) e são associadas tipicamente a pressão intravascular localmente elevada, baixa
contagem de plaquetas (trombocitopenia), função plaquetária defeituosa (como na uremia) ou déficits no fator de
coagulação.
 As hemorragias levemente maiores de 3mm são denominadas púrpuras e podem ocorrer de forma secundária
ao trauma, inflamação vascular ou fragilidade vascular aumentada.
 Hemorragias subcutâneas maiores que 1cm ou 2cm são denominadas equimoses e são caracteristicamente
vistas após trauma, porém podem ser exacerbadas por quaisquer das condições previamente mencionadas. Os
eritrócitos nessas hemorragias locais são degradados e fagocitados pelos macrófagos; a hemoglobina (cor
vermelho-azulada) é então enzimaticamente convertida em bilirrubina (cor azul-esverdeada), causando as
mudanças de características na cor de um hematoma.
 Os grandes acúmulos de sangue em uma ou outra cavidade corporal são denominados hemotórax,
hemopericárdio, hemoperitôneo ou hemartrose.
OBS
1
: Melena e hematêmese são consideradas tipos de hemorragias externas partindo do pressuposto que a luz do
trato gastrointestinal é tido como parte do meio externo.
A rápida perda de até 20% do volume de sangue ou perdas lentas de até grandes quantidades pode ter pouco
impacto em adultos sadios; perdas maiores, entretanto, podem resultar em choque hemorrágico (hipovolêmico). O local
da hemorragia também é importante: o sangramento que seria trivial em tecidos subcutâneos pode causar morte de

151
localizado no cérebro. Finalmente, a perda de ferro e uma anemia subsequente pela deficiência deste elemento tornam-
se um evento importante na perda sanguínea externa crônica ou recorrente (Ex: úlcera péptica ou sangramento
menstrual). Ao contrário, quando os eritrócitos são retidos, como na hemorragia dentro de cavidades ou tecidos
corporais, o ferro pode ser reutilizado para a síntese de hemoglobina.
HEMOSTASIA E TROMBOSE
Os dois processos estão intimamente relacionados. A hemostasia é vital para o controle normal do sangramento,
ocorre através da formação de um coágulo sólido no local da lesão no vaso, mas a trombose é um processo patológico,
com formação de uma massa coagulada de sangue no sistema vascular sem rotura.
A trombose tem o potencial de diminuir ou obstruir o fluxo vascular para as estruturas críticas, por exemplo,
coração e cérebro; deslocar-se ou fragmentar-se criando êmbolos obstrutivos; produzir infarto.
PROCESSO DE HEMOSTASIA NORMAL
Existem três fatores contribuintes importantes para a hemostasia e a trombose:
 A parede vascular com seu revestimento de endotélio e tecidos conjuntivos subendoteliais subjacentes;
 Plaquetas, essenciais para a hemostasia e para a formação de trombos;
 Sistema de coagulação.
A sequência geral de eventos na hemostasia no local da lesão vascular é a seguinte:
 Após a lesão inicial, há um breve período de vasoconstrição arteriolar mediado pela endotelina. O efeito é
transitório. Entretanto, o sangramento reiniciar-se-á se não houver ativação dos sistemas plaquetários e de
coagulação.
 A lesão endotelial expõe a matriz extracelular (MEC) subendotelial altamente trombogênica, permitindo que
as plaquetas se adiram e tornem-se ativadas, isto é, submetendo uma mudança na forma e liberação de
grânulos secretório. Em minutos, os produtos secretados recrutam plaquetas adicionais (agregação) para
formar um tampão hemostático; este é o processo da hemostasia primária;
 O fator tecidual, um fator pró-coagulante fixado à membrana sintetizando pelo endotélio, também é exposto
no local da lesão, culminando na ativação da trombina. Sucessivamente, a trombina converte o fibrinogênio
solúvel circulante em fibrina insolúvel, resultando na deposição local de fibrina. A trombina também induz
adicionalmente o recrutamento plaquetário e a liberação granular. Esta sequência, a hemostasia
secundária, leva mais tempo que o tampão plaquetário inicial;
 A fibrina polimerizada e os agregados plaquetários formam um tampão permanente e sólido para prevenir
qualquer hemorragia adicional. Neste estágio, os mecanismos contrarregulatórios (Ex: ativador do
plasminogênio tecidual – APT) são estabelecidos em movimento para limitar o tampão hemostático ao local
da lesão.
Por um lado, as células endoteliais possuem propriedades antiplaquetárias, anticoagulantes e fibrinolíticas,
mas, por outro lado, quando lesadas ou ativadas, exercem funções pró-coagulantes. Quando ocorre a lesão, as
plaquetas (que desempenham um papel central na hemostasia e na trombose) são expostas ao colágeno subendotelial
e a outras glicoproteínas do tecido conjuntivo. As plaquetas, além de uma grande variedade de receptores, apresentam
grânulos citoplasmáticos, nos quais encontramos infusões de serotonina, adenosinadifosfato (ADP) e de tromboxanos,
além de alguns fatores da coagulação. A seguir, são submetidas a adesão e alteração em sua forma, secreção (reação
de liberação) e agregação, eventos estes coletivamente chamados de ativação plaquetária.
 A adesão refere-se à inserção nos locais de lesão endotelial do fator de von Willebrand (fixam as plaquetas
ao colágeno como um “cimento”), pontes moleculares e dos receptores glicoproteicos no colágeno e
elementos do tecido conjuntivo. A deficiência genética da doença de von Willembrand causa distúrbios
hemorrágicos.
 Secreção ou reação de liberação libera conteúdos de grânulos plaquetários (proteínas de coagulação,
fatores de crescimento e enzimas) e corpúsculos densos (com ADP), resultando no aparecimento de um
complexo fosfolipídico da membrana na superfície da plaqueta, ao qual os fatores da coagulação aderem.
 Agregação implica na interaderência, iniciada por ADP e tromboxano A2, seguida pela geração de trombina
e, finalmente, fibrina.
O sistema de coagulação consiste, em essência, uma série de transformações de pró-enzimas em enzimas
ativadas, culminando na polimerização de fibrinogênio em fibrina. É comum dividir-se a coagulação em uma via
extrínseca e em uma via intrínseca, convergindo ambas para ativação do fator X. Na teoria, a via intrínseca é ativada
pelo fator de Hangeman (fator XII) e a via extrínseca pelo fator tecidual. Entretanto, há muitos elos entre as duas vias,
inclusive o fator tecidual que também ativa a via intrínseca.

152
Uma vez formada a fibrina, ocorre a agregação plaquetária sobre a lesão vascular, culminando na formação de
um trombo sobre a mesma. Além de induzir a coagulação, a ativação da cascata da coagulação estabelece em um
movimento uma cascata fibrinolítica que limita e regula o tamanho do coágulo final. Isso é realizado principalmente pela
geração da plasmina a partir do plasminogênio (por uma via dependente do fator XIIa).
TROMBOSE
A trombose é um tipo de coagulação intravascular patológico. O trombo representa a hemostasia no sistema
vascular intacto. Na trombose, atuam três influências (tríade de Virchow):
 Lesão endotelial: é o fator trombogênico mais importante, podendo induzir a trombose sozinha. É
particularmente importante nas artérias do coração (como ocorre na aterosclerose ulcerativa e no infarto
transmural do miocárdio). Quando ocorre lesão, as células são ativadas com liberação de fatores trombolíticos
(e antitrombolíticos), o colágeno é exposto e tem início a série de eventos plaquetários e da coagulação.
 Alterações no fluxo normal: a turbulência nas artérias no coração ou a estase nas veias interrompe o fluxo
laminar e lâmina plasmática que separa os elementos figurados da parede vascular.
o Plaquetas são ativadas pelo contato com endotélio;
o Redução do fluxo retarda a diluição dos fatores de coagulação ativados e a depuração hepática;
o Estase ou turbulência retardam o influxo dos inibidores;
o A turbulência pode induzir lesão endotelial.
 Hipercoagulabilidade: trata-se de um fenômeno mal definido, que não está associado e achados laboratoriais
compatíveis e significativos. Considerado como fator responsável pela tendência aumentada à trombose com
deficiência de antitrombina III ou de proteína C; politraumatizados; câncer disseminado; síndrome nefrótica;
anticoncepcionais orais; no final da gravidez ou após o parto.
Os trombos podem formar-se em qualquer parte do sistema cardiovascular. Nas câmaras cardíacas e na aorta,
devido ao rápido fluxo, são não-oclusivos (mural). Nos locais de origem, os trombos costumam estar firmemente fixados,
mas nas extremidades ascendentes e descendentes podem propagar-se produzindo cabeças ou caudas frouxamente
fixadas que podem fragmentar-se e embolizar.
DESTINO DO TROMBO
Depois de formado o trombo, se o paciente sobreviver aos efeitos isquêmicos imediatos do mesmo, pode ocorrer
uma das seguintes sequências:

153
 Propagação do trombo obstruindo um vaso ou um ramo crítico: o trombo pode acumular mais plaquetas e fibrina,
levando eventualmente à obstrução do vaso.
 Embolização parcial ou total: os trombos podem deslocar-se e viajar para outros locais na vasculatura.
 Resolução e dissolução: remoção dos trombos por atividade fibrinolítica. Algumas moléculas são sintetizadas
para agir no mecanismo de regulação da coagulação: antitrombina III, proteínas C e S, inibidor da via do fator
tecidual-TFPI, heparina.
 Organização e recanalização: os trombos podem induzir a inflamação e fibrose (organização) e podem tornar-se
eventualmente recanalizadas; isto é, podem restabelecer o fluxo vascular, ou podem ser incorporados na parede
vascular espessada, formando uma cicatriz com pequenos novos vasos.
SIGNIFICADO CLÍNICO
Os trombos arteriais podem obstruir vasos críticos, por exemplo, coronário, cerebral. Aqueles localizados nas
câmaras cárdicas podem embolizar para a perna, rins e baço. No lado arterial, os trombos tendem a cinza-avermelhados
e podem atingir os seguintes locais: ventrículo esquerdo sobre infarto do miocárdio, apêndices auriculares; aorta sobre
ateromas ulcerados e fissurados; artérias ateroscleróticas; sacos aneurismáticos; etc.
Os trombos venosos nas veias profundas das pernas são problemas comuns. Em geral são silenciosos, podem
embolizar para os pulmões (causando tromboembolismo pulmonar) e tendem a ocorrer em certos quadros clínicos: idade
avançada; repouso ao leito e imobilização (associada a estase vascular); cardiopatias (infarto do miocárdio, estenose
mitral reumática, insuficiência cardíaca congestiva, lesão vascular ou anomalia cardíaca congênita); lesão tecidual
(fraturas, queimaduras, trabalho de parto); câncer visceral disseminado; final de gestação ou período pós-parto; uso de
anticoncepcionais orais (estrogênio em altas doses).
OBS³: A coagulação intravascular disseminada (CIVD) é definida como um fenômeno caracterizado por formação
rápida e insidiosa de trombos de fibrina disseminada na microcirculação. É mais comum em mulheres pós-parto, mas o
sistema de ativação pode ser ativado de forma disseminada por meio de células cancerígenas ou venenos de cobras.
Com o desenvolvimento de trombos múltiplos, há um consumo concomitante de plaquetas e proteínas coagulantes (daí,
o sinônimo coagulopatia de consumo); ao mesmo tempo, os mecanismos fibrinogênicos são ativados e como resultado
uma disfunção inicialmente trombótica pode desenvolver-se numa disfunção grave de hemorragias por falta de fatores
de coagulação. Deve ser enfatizado que a CID não é uma doença primária, mas sem dúvida uma complicação potencial
de qualquer condição associada com ativação disseminada de trombina.
EMBOLIA
Representa uma massa intravascular sólida, líquida ou gasosa transportada pelo sangue até um local distante de
sua origem. Mais de 98% têm como origem trombos (tromboembolia). Entre os outros tipos possíveis, os mais comuns
são fragmentos de placas ateromatosas (ateroêmbolos) e embolia gordurosa.
Os êmbolos que surgem nas veias impactam nos pulmões e podem causar tromboembolismo pulmonar, cuja
principal complicação é a embolia pulmonar. Os êmbolos que surgem no lado arterial da circulação, mais amiúde nos
trombos intracardíacos, costumam impactar para as pernas, cérebro e vísceras e, em geral, causam infartos.
 Tromboembolismo pulmonar: os êmbolos venosos originam-se de trombos venosos profundos da coxa, e
são, em geral, carregados através de canais progressivamente maiores, passando para o lado direito do
coração e, daí, para a vasculatura pulmonar. Dependendo do tamanho do embolo, ele pode ocluir a principal
artéria pulmonar, impactar-se através da bifurcação ou distribuir-se nas arteríolas menores ramificadas. A morte
súbita, insuficiência cardíaca direita (cor pulmonale) ou colapso cardiovascular ocorre quando 60% ou mais da
circulação pulmonar é obstruída com êmbolos.
 Tromboembolismo sistêmico: refere-se aos êmbolos que viajam dentro da circulação arterial. A maioria surge
de trombos murais intracardíacos, dois terços dos quais estão associados a infartos da parede ventricular
esquerda e outro quatro com átrios esquerdos dilatados e fibrilantes. Ao contrário dos êmbolos venosos que
tendem a alojar-se principalmente num leito vascular (o pulmão), os êmbolos arteriais podem viajar para uma
ampla variedade de locais.
 Embolia gordurosa: glóbulos microscópicos podem ser encontrados na circulação após fraturas de ossos
longos (que tem medula óssea amarela) ou, raramente, no cenário do trauma de tecido mole e queimaduras.
Placas ateromatosas podem ainda formar êmbolos migratórios. A síndrome embólica gordurosa é caracterizada
por insuficiência pulmonar, sintomas neurológicos, anemia e trombocitopenia. Os pacientes apresentam
sintomas que se originam 3 dias após a lesão: taquipneia, dispneia e taquicardia; podem apresentar ainda
trombocitopenia devido à adesão plaquetária a miríades de glóbulos gordurosos, sendo removidos da
circulação; a anemia pode resultar como consequência da agregação plaquetária.
 Embolia gasosa: as bolhas gasosas dentro da circulação podem obstruir o fluxo vascular quase tão
prontamente como as massas trombóticas. As bolhas (geralmente de Nitrogênio ou gás Hélio) agem como
obstruções físicas e podem coalescer-se para formar massas espumosas suficientemente grandes para ocluir
os grandes vasos. Uma forma particular de embolia gasosa, denominada doença de descompressão, ocorre
quando os indivíduos são expostos a mudanças bruscas na pressão atmosférica. Os mergulhadores e os

154
praticantes de pesca submarina, os trabalhadores de construções subaquáticas e indivíduos em aeronaves
despressurizadas em rápida ascensão estão todos sob risco.
 Embolia do líquido amniótico: é uma complicação grave e incomum. O início é caracterizado por dispneia
abrupta grave, cianose e choque hipotensivo, seguido de convulsões e coma. A causa de base é a infusão de
líquido amniótico ou tecido fetal na circulação materna via um rasgo nas membranas placentárias ou ruptura
das veias uterinas.
INFARTO
Um infarto é uma área de necrose isquêmica causada pela oclusão do suprimento arterial ou da drenagem
venosa num tecido particular. Raramente é causado por obstrução da drenagem venosa, em geral em órgão sem canais
de desvio, como por exemplo, ovários e testículos.
As obstruções vasculares apresentam as seguintes características:
 Na maioria dos casos têm origem trombótica ou embólica;
 Raramente são provocados por tumores expansíveis, espasmo, aprisionamento de uma víscera em um saco
herniário, torção de uma víscera móvel, compressão das veias de paredes delgadas, etc.
Nem todas as oclusões vasculares levam a infarto. Os fatores que modificam o resultado incluem:
 Estado geral do sangue e do sistema cardiovascular (anemia e ICC aumentam a probabilidade);
 Padrão anatômico do suprimento vascular (Ex: o polígono de Willis diminui a probabilidade de infartos)
 Velocidade do desenvolvimento de oclusão;
 Vulnerabilidade do tecido à isquemia: os neurônios e as células miocárdicas e epiteliais dos túbulos
proximais dos rins são especialmente sensíveis à isquemia (hipóxia).
Os infartos são classificados como hemorrágicos ou anêmicos, e também sépticos ou moles.
 Os infartos hemorrágicos ocorrem com oclusão venosa e nos tecidos que são frouxos ou que apresentam
circulação dupla ou anastomótica.
 Os infartos brancos ou pálidos ocorrem nos órgãos sólidos com artérias terminais.
CHOQUE
O choque (colapso vascular) consiste em um sério distúrbio hemodinâmico e metabólico devido a uma
hipoperfusão disseminada das células e tecidos devido ao volume sanguíneo circulante inadequado. Este fato gera uma
incapacidade do sistema circulatório de manter aporte sanguíneo adequado a microcirculação devido à diminuição da
perfusão de nutrientes aos órgãos vitais, depuração inadequada de metabólitos e um desvio hipóxico proveniente do
metabolismo aeróbico para anaeróbico, às vezes resultando em acidose láctica.
As causas do choque estão relacionadas a uma queda do volume sanguíneo circulante efetivo por conta de uma
propulsão cardiopulmonar inadequada (problemas em nível do pulmão e coração) ou uma grande vasodilatação
periférica (o que pode fazer com que os órgãos não sejam bem perfundidos).
O choque pode ser agrupado em cinco grandes categorias: choque cardiogênico, hipovolêmico, anafilático,
neurogênico e séptico.
TIPOS DE CHOQUE
 Choque cardiogênico: resulta da falência da bomba miocárdica. Isso pode ser causado por dano miocárdico
intrínseco (infarto), arritmias ventriculares, compressão extrínseca (tamponamento cardíaco), obstrução ao fluxo
externo (embolia pulmonar), rupturas ventriculares, miocardites, etc. Em suma, qualquer afecção que previna o
enchimento cardíaco direito ou esquerdo (embolia pulmonar, tamponamento cardíaco e mixoma atrial) pode
causar uma dificuldade de expulsão do sangue do coração em direção aos demais órgãos.
 Choque hipovolêmico: é um fenômeno secundário à perda do volume sanguíneo ou plasmático. Isso pode ser
causado por hemorragia, perda líquida por queimaduras graves, trauma, diarreia, vômitos, formação excessiva
de urina, transpiração excessiva.
 Choque anafilático: decorre de uma reação de hipersensibilidade do tipo 1 a injeção de drogas ou soros,
picadas de insetos, ingestão de alimentos. Indivíduos previamente sensibilizados com anticorpos do tipo IgE, ao
manter um novo contato com aquele mesmo antígeno que o sensibilizara previamente, apresentam a formação
de complexos antígeno-anticorpos. Estes complexos se aderem à membrana plasmática dos mastócitos, que
passam a liberar mediadores químicos como a histamina, a heparina, fator quimiotático para neutrófilos, etc.
Estes mediadores desencadeiam então uma vasodilatação sistêmica, aumento da permeabilidade vascular e
edema generalizado, o que culmina em uma hipotensão grave e falência da circulação periférica, caracterizando
o estado de choque.
Os sintomas respiratórios ocorrem devido a espasmos da musculatura bronquial e edema das mucosas
brônquicas e glótica. É comum também o desenvolvimento de prurido generalizado devido à ação irritativa da
histamina sobre as terminações nervosas.

155
 Choque neurogênico: é decorrente do comprometimento do controle neural do tônus vasomotor provocando
vasodilatação generalizada. É causada por lesão aguda do cérebro ou da medula espinhal e por acidente
anestésico.
 Choque séptico: é a causa mais comum de morte na UTI. O choque séptico é consequência da resposta do
sistema imunológico do hospedeiro a agentes infecciosos. A maioria dos casos (70%) é provocada por bacilos
gram-negativos produtores de endotoxinas (daí o termo choque endotóxico).
As endotoxinas são lipopolissacarídios (LPSs) da parede bacteriana que são liberados quando as paredes
celulares são degradadas como ocorre durante uma resposta inflamatória. Esta LPS, ao cair na corrente
sanguínea, une-se a uma proteína circulante e torna-se capaz de se ligar a um receptor de superfície celular dos
monócitos e macrófagos (CD14). Esta reação desencadeia a liberação de uma grande variedade de citocinas
como a IL-1 e o TNF que geram e propagam o estado patológico. Este induz a produção de proteínas
coagulantes, óxido nítrico (hipotensão), aumento da expressão das moléculas de adesão para neutrófilos pelas
células endoteliais (o que gera focos inflamatórios), efeito tóxico direto sobre o endotélio e a ativação da via
extrínseca da coagulação (com a tendência de formação de tromboembolismos). Deste modo, as extremidades e
órgãos periféricos não vão ser bem perfundidos (principalmente os pulmões e o fígado). Todos estes fatores
causam, portanto:
 Vasodilatação sistêmica (hipotensão)
 Contratilidade miocárdica diminuída
 Lesão e ativação endotelial, causando adesão leucocitária e dano capilar alveolar pulmonar
 Ativação do sistema de coagulação, culminando em coagulação intravascular disseminada (ver OBS³).
Os resultados clínicos da liberação destes mediadores são:
 Tríade de hipotensão (devido à liberação de óxido nítrico), coagulação intravascular disseminada (devido
à ativação de proteínas coagulantes por TNF) e distúrbios metabólicos (por diminuição da perfusão);
 Lesões endoteliais devido à ação danosa do TNF (que induz à apoptose) o que também favorece à
trombose;
 Hipotensão devido à vasodilatação sistêmica com queda da pressão arterial
 Redução da contratilidade miocárdica devido à diminuição da pressão de perfusão com lesão das células
miocárdicas e consequente diminuição do débito e perfusão tissular;
 Lesão endotelial pode ocorrer devido a ativação dos neutrófilos antes deles saírem dos vasos o que
associado a uma maior aderência endotelial pode resultar em lesão difusa dos capilares alveolares
(síndrome da angústia respiratória do adulto por edema pulmonar).
 O fígado também é suscetível a lesão pelos neutrófilos, podendo ocorrer falta da gliconeogênese com
insuficiência na capacidade de manter os níveis normais de glicose;
 A ativação do sistema de coagulação, o que gera a CID (devido a uma maior expressão de proteínas de
coagulação, lesões endoteliais e ativação da via extrínseca da coagulação). Muitos órgãos passam a
apresentar inflamações e trombose intravascular, podendo ocorrer falência de múltiplos órgãos.
ESTÁGIOS DO CHOQUE
O choque é uma disfunção que, se não corrigida, leva à morte. A menos que o insulto seja maciço e rapidamente
letal, o choque tende a desenvolver-se através de três fases gerais:
 Uma fase não-progressiva inicial durante a qual os mecanismos compensatórios reflexos são ativados e a
perfusão dos órgãos vitais é mantida. Uma variedade de mecanismos neuro-humorais ajuda a manter o débito
cardíaco e a pressão sanguínea nesta fase: reflexos barorreceptores, liberação de catecolaminas, ativação do
eixo renina-angiotensina-aldosterona, liberação hormonal diurética e estimulação simpática generalizada. O
efeito final é taquicardia, vasoconstricção periférica e conservação renal de líquido.
 Um estágio progressivo, caracterizado por hipoperfusão tecidual e início da piora circulatória e desequilíbrios
metabólicos, incluindo acidose. Neste cenário de hipóxia, a respiração aeróbia intracelular é substituída pela
glicólise anaeróbia com produção excessiva de ácido láctico. A acidose láctica metabólica diminui o pH tecidual
e torna menos intensa a resposta vasomotora, as arteríolas dilatam-se e o sangue começa a acumular-se na
microcirculação. Este acúmulo expõe as células endoteliais ao desenvolvimento de lesão anóxica com CID
subsequente.
 Um estágio irreversível, que se estabelece após o corpo ter causado a si próprio lesão celular e tecidual tão
grave que mesmo se os defeitos hemodinâmicos fossem corrigidos, a sobrevivência não seria possível. A lesão
celular disseminada é refletida na fuga enzimática lisossomal, com agravamento adicional do estado do choque.
Neste ponto, o paciente tem uma interrupção renal completa devido à necrose tubular aguda e, apesar das
medidas médicas heroicas, a piora clínica quase que inevitavelmente culmina em morte.

156
PATOLOGIA: DOENÇAS INFECCIOSAS
As doenças infecciosas matam mais de 10 milhões de pessoas por ano nos países em desenvolvimento, onde a
maior parte das crianças morre por infecções respiratórias e diarreias provocadas por vírus e bactérias comuns. Os
postulados de Koch, assim como esse capítulo, ligam um micro-organismo específico a uma patologia específica e suas
manifestações clínicas.
Em medicina, uma doença infecciosa ou doença transmissível é qualquer doença causada por um agente
biológico (por exemplo: vírus, bactéria ou parasita), em contraste com causa física (por exemplo: queimadura ou
intoxicação química).
TRANSMISSÃO E DISSEMINAÇÃO DOS MICRÓBIOS
Por muitas vezes, a via de entrada pra micro-organismos é a própria superfície epitelial ou mucosas, que são
barreiras da defesa imunológica inata. Os micróbios podem entrar no hospedeiro por inalação, ingestão, transmissão
sexual, picadas de insetos ou animais. Estes apresentam propriedades quimiotáxicas que fazem com que os agentes
patogênicos tenham afinidade pelo seu sítio de ação.
Em geral, as infecções dos tratos
respiratório, gastrointestinal ou geniturinário
ocorrem em pessoas saudáveis e são causadas por
micro-organismos relativamente virulentos que são
capazes de lesionar ou penetrar barreiras epiteliais
intactas. As principais barreiras biológicas são:
 Pele: o ressecamento constante e a
descamação do epitélio queratinizado
impermeável servem como barreira, além
da competição com as bactérias comensais.
 Trato gastrointestinal (TGI): a maioria dos
patógenos gastrointestinais é transmitida
pela alimentação ou por bebidas
contaminadas com material fecal. As
principais barreiras deste sistema são:
acidez gástrica, camada mucosa viscosa
que reveste o intestino, as enzimas
pancreáticas líticas e dos detergentes
biliares, os anticorpos IgA secretados e a
competição com as bactérias comensais no
colo.
 Trato respiratório: as principais barreiras são os envoltórios mucociliares nas vias aéreas superiores e
macrófagos e neutrófilos dentro dos alvéolos. Os micro-organismos são contidos pelo muco secretado pelas
células caliciformes e são transportados então pela ação ciliar de volta à garganta, onde são engolidos ou
depurados. O dano à defesa mucociliar resulta de ataques repetidos por tabagistas e pacientes com fibrose
cística, enquanto a lesão aguda ocorre em pacientes intubados e naqueles que aspiram acido gástrico.
 Trato urogenital: o trato urogenital é quase sempre invadido do exterior via uretra. O fluxo (do jato urinário),
através do trato urinário várias vezes ao dia, e a acidez secundária à hiperinfecção com lactobacilos são meios
de prevenção a infecções.
Alguns micro-organismos proliferam-se no local da infecção, ainda que outros penetrem na barreira epitelial e se
propaguem em outros locais via vasos linfáticos, sangue ou nervos. A propagação microbiana segue, inicialmente, o
plano tecidual de menor resistência e a anatomia linfática regional e vascular. No sangue, os micro-organismos podem
ser transportados livremente ou dentro de células hospedeiras.
As manifestações de doença infecciosa podem surgir em locais distantes daqueles em que os micróbios entram.
Os agentes infecciosos, para causar doenças, lesionam diretamente os tecidos ao penetrar nas células, liberam toxinas
ou comprometem os vasos sanguíneos. Os micróbios também induzem respostas celulares que provocam lesão tecidual
adicional, incluindo supuração, cicatrização e reações de hipersensibilidade. Os agentes infecciosos estabelecem a
infecção e lesionam os tecidos de três maneiras: (1) eles podem contatar ou entrar nas células hospedeiras e causar
diretamente a morte da célula; (2) podem liberar toxinas que destroem as células à distância ou danificar vasos
sanguíneos, causando morte isquêmica; (3) podem induzir as respostas celulares do hospedeiro que, mesmo
direcionadas contra o invasor, causam dano tecidual adicional.

157
 Mecanismo da lesão viral: os vírus podem danificar diretamente as células hospedeiras entrando nelas e
replicando-se à custa do hospedeiro. A predileção dos vírus em infectar certas células e não outras é
denominado tropismo tecidual e é determinada por vários fatores, incluindo: receptores da célula hospedeira aos
vírus; fatores de transcrição celular que reconhecem o intensificador viral; barreiras anatômicas; temperatura
local, pH e defesas do hospedeiro. Os vírus matam as células do hospedeiro por inibir o DNA, o RNA ou a
síntese proteica da célula-hospedeira, por lesionar a membrana plasmática, por lisar as células e por induzir uma
resposta imunológica do hospedeiro às células infectadas pelo vírus.
 Mecanismos da lesão bacteriana: o dano bacteriano aos tecidos do hospedeiro depende da habilidade da
bactéria em se aderir às células hospedeiras, invadir células e tecidos, e liberar toxinas. As adesinas bacterianas
incluem os pelos filamentosos e hemaglutininas, que determinam quais células do hospedeiro serão atacadas.
As bactérias podem se reproduzir dentro dos fagolisossomas ou do citosol.
CATEGORIAS DE AGENTES INFECCIOSOS
VÍRUS
 Constituem organismos intracelulares obrigatórios;
 Contém DNA ou RNA dentro de um capsídeo ou revestimento proteico ou esférico, o qual pode ser circundando
por uma dupla camada lipídica (envelope);
 Causa doença aguda (Ex: resfriados, gripes), latência por período prolongado e reativação a longo prazo (Ex:
herpes-vírus) ou doença crônica (Ex: HBV e HIV).
BACTERIÓFAGOS E PLASMÍDEOS
São elementos genéticos móveis que codificam fatores de virulência bacteriana (Ex: adesinas, toxinas ou
resistência ao antibiótico).
BACTÉRIAS
 Carecem de núcleos, porém apresentam paredes celulares rígidas, contendo duas camadas duplas de
fosfolipídios (espécies Gram-negativas) ou uma única dupla camada (bactérias Gram-positivas).
 São as principais causas de doença infecciosa severa;
 Crescem no meio extracelular (Ex: Pneumococcus) ou intracelular (Ex: Mycobacterium tuberculosis)
CLAMÍDIA, RICKETISA E MICOPLASMA
 São similares às bactérias, porém carecem de certas estruturas (uma parede celular-micoplasma) ou
capacidades metabólicas;
 As clamídias provocam infecções geniturinárias, conjuntivite e infecções respiratórias dos neonatos.
 As Ricketsias são transmitidas por insetos, inclusive piolhos, carrapatos e ácaros.
 Os microplasmas ligam-se à superfície das células epiteliais e provocam pneumonia atípica ou uretrite não-
gonocócica.
FUNGOS
 Apresentam paredes celulares espessas, contento ergosterol, e crescem em seres humanos como tubos
delgados e brotamento de células leveduriformes;
 Podem produzir em indivíduos saudáveis infecções superficiais, abcessos ou granulomas; em indivíduos
imunocomprometidos, geram infecções sistêmicas caracterizadas por necrose tecidual, hemorragia e oclusão
vascular.
 Em pacientes com AIDS, o organismo oportunista Pneumocystis carinii provoca uma pneumonia letal.
PROTOZOÁRIOS
 São células únicas com um núcleo, uma membrana plasmática flexível e organelas citoplasmáticas complexas
 O Trichomonas vaginalis é transmitido por via sexual.
HELMINTOS
 São organismos multicelulares altamente diferenciados com ciclos de vida complexos
 Provocam doença em proporção ao número dos organismos infectantes
ECTOPARASITAS
 São artrópodes (Ex: piolho e carrapatos) que se fixam e vivem sobre a pele e podem ser vetores para outros
patógenos.

158
INFECÇÕES VIRAIS
Para danificar as células do hospedeiro, os vírus necessitam ser reconhecidos por receptores das células
hospedeiras. Os vírus possuem proteínas específicas na superfície celular que se ligam às proteínas particulares da
superfície da célula hospedeira (Ex: a proteína gp120 do HIV liga-se ao CD4 nas células T). Vale ressaltar que a primeira
célula que chega a um foco de infecção viral não é o neutrófilo, mas sim, o linfócito.
Uma vez que os vírus estejam dentro das células hospedeiras, eles podem destruí-las ou causar dano tecidual
de várias maneiras:
 Realizar uma fase epissomal, ou seja, utilizar do próprio citoplasma do hospedeiro para replicar sem ser
necessário imprimir seu genoma. Entretanto, os vírus podem, por meio de uma transcriptase reversa, imprimir
seu genoma e tomar o controle da maquinaria genética de uma célula;
 Inibindo a síntese de DNA, RNA ou de proteínas da célula hospedeira;
 Danificar diretamente a integridade da membrana plasmática da célula hospedeira;
 Causar a lise das células hospedeiras como faz o vírus influenza com as células epiteliais respiratórias e o vírus
da poliomielite e da raiva com os neurônios;
 Manipular e induzir a morte programada das células (apoptose);
 Induzir a ativação do sistema imune, em que os macrófagos podem atacar as células infectadas por vírus. Estas
células passam a apresentar proteínas (via MHC de classe I) que foram sintetizadas pelo genoma viral;
 Podem danificar as células envolvidas na defesa antimicrobiana do hospedeiro, gerando infecções secundárias;
 Destruição viral de um tipo de célula que pode causar a morte de outras células que dependem delas;
 Alguns vírus podem causar a proliferação e transformação celulares resultando em cânceres.
INFECÇÕES POR CITOMEGALOVÍRUS
São infecções latentes crônicas (infecções por herpes-vírus) de grande importância clínica. O citomaglovírus
(CMV), um herpesvírus do grupo-β, pode produzir uma grande variedade de doenças, dependendo da idade do
hospedeiro e, mais importante, da condição imune deste. O principal envelope glicoproteico do CMV liga-se ao receptor
de crescimento epidérmico do hospedeiro e passa a causar uma infecção do tipo mononuclear ou assintomática em
indivíduos saudáveis, mas causa infecções sistêmicas devastadoras em neonatos e pacientes imunocomprometidos.
Em cortes histológicos, não é possível observar o vírus dentro da célula, mas sim, os seus efeitos citopáticos na
mesma. O que aparece é a visualização de inclusões mal definidas citoplasmáticas e nucleares, deixando a célula com
um aspecto de olho de coruja devido à formação de uma grande esfera basofílica circundada por um halo claro. Pode
atingir o epitélio, o endotélio, os pneumócitos e células do TGI. O CMV disseminado causa necrose focal com inflamação
em qualquer órgão.
Podem ocorrer infecções congênitas, em que o vírus é adquirido da mãe com infecção primária (que não tem
imunoglobulinas protetoras), desenvolvendo a doença da inclusão citomegálica (DIC). A DIC se parece com
eritroblastose fetal. Os lactantes afetados podem sofrer retardo do crescimento intrauterino, ser profundamente doentes
e manifestar icterícia, hepatoesplenomegalia, anemia e encefalite.
A manifestação clínica mais comum da infecção pelo CMV em hospedeiros imunocompetentes além do período
neonatal é uma doença infecciosa do tipo mononucleose, com febre, linfocitose atípica, linfadenopatia, e hepatomegalia
acompanhada por resultados de testes anormais da função hepática.
Em indivíduos imunocomprometidos (pacientes beneficiários de transplantes de órgãos sólidos ou de medula
óssea e pacientes com AIDS) apresentam uma séria disseminação do CMV, pondo em risco a sua vida por afetar
principalmente os pulmões (pneumonite), TGI (colite) e retina (retinite). O sistema nervoso central é geralmente poupado.
Na infecção pulmonar, um infiltrado mononuclear intersticial com focos de necrose se desenvolve acompanhado por
células aumentadas típicas com inclusões.
VÍRUS DO HERPES SIMPLES
O HSV-1 (acomete o hemicorpo superior) e o HSV-2 (acomete principalmente o hemicorpo inferior) difere
sorologicamente, porém são geneticamente similares e causam um conjunto similar de infecções primárias e
recorrentes. São vírus grandes, com duplo filamento de DNA, circundados por um envelope, os quais são neurotrópicos
e provocam o herpes simples (HSV-1), o herpes genital (HSV-2), cegueira corneal e encefalite (raramente).
Nas infecções primárias, o HSV-1 e HSV-2 replicam-se e provocam lesões vesiculares na epiderme da pele e
das mucosas. Nas infecções secundárias, os herpes-vírus, que permanecem latentes nos neurônios, espalham-se, a
partir dos gânglios regionais, para pele e membranas mucosas.
A gengivoestomatite, geralmente encontrada em crianças, é causada pelo HSV-1. Trata-se de uma erupção
vesicular que se estende da língua à retrofaringe e causa linfadenopatia cervical. O herpes genital é causado geralmente
pelo HSV-2, sendo caracterizado pela formação de vesículas nas membranas da mucosa genital, bem como na genitália
externa que são rapidamente convertidas em ulcerações superficiais, cercadas por um infiltrado inflamatório.
As lesões por herpes-vírus mostram grandes inclusões intranucleares portadoras do vírus, róseas ou purpúreas,
com a produção de sincícios multinucleados, os quais são diagnosticados em esfregaços do líquido oriundo de vesículas
intraepiteliais (preparações de Tzanck).

159
VÍRUS VARICELA-ZOSTER
Duas condições (varicela e herpes-zóster) são causadas pelo vírus varicela-zóster (VVZ). A infecção aguda com
VVZ causa varicela (catapora); reativação do VVZ causa herpes-zóster. Varicela e herpes-zoster nada mais são que
manifestações clínicas diferentes de uma mesma doença. Como o HSV, o VVZ infecta membranas mucosas, pele e
neurônios e causa uma infecção primária autolimitada em indivíduos imunocompetentes. Ao contrário da HSV, o VVZ é
transmitido de forma epidérmica por aerossois, dissemina-se hematogenicamente e causa lesões cutâneas vesiculares
disseminadas. O VVZ infecta os neurônios e/ou células satélites em torno dos neurônios no gânglio da raiz nervosa
dorsal sensitiva (por isso a razão de tanta dor, que é tratada com vitamina B1 que é antineurítica) e a infecção pode
retornar muitos anos depois causando o herpes-zoster. A recorrência localizada do VVZ é mais frequente e dolorosa nos
dermátomos inervados pelo gânglio do trigêmeo.
O enxantema da varíola ocorre aproximadamente duas semanas após a infecção respiratória. Cada lesão
avança rapidamente de uma mácula para uma vesícula, e se parece com uma gota de orvalho numa pétala de rosa. No
exame histológico, as vesículas da varíola contêm inclusões intranucleares nas células epiteliais como aquelas do HSV-
1. Após poucos dias, a maioria das vesículas da varíola se rompe, descama e cura-se por regeneração, deixando
cicatrizes.
O herpes-zóster ocorre quando os VVZ que permaneceram por um longo período em latência no gânglio da raiz
dorsal após uma infecção prévia de varicela são reativados e infectam nervos sensitivos que carregam o vírus para um
ou dois dermátomos correspondentes. Ocorre dor especialmente forte quando os nervos trigêmeo e facial são
acometidos, causando paralisia facial (síndrome de Ramsay Hunt). Nos gânglios sensitivos, há um infiltrado
predominantemente mononuclear, denso, com inclusões herpéticas mononucleares dentro dos neurônios e suas células
de sustentação.
VÍRUS DA HEPATITE A
A hepatite A é uma doença aguda do fígado causada pelo vírus da Hepatite A (HAV  Familia: Picornaviridae;
Gênero: Hepatovírus), geralmente de curso benigno. O vírus da Hepatite A é de RNA unicatenar (simples) positivo (é
usado diretamente como mRNA na síntese proteica). Tem capsídeo icosaédrico, mas não possui envelope.
O vírus é muito resistente a condições externas adversas (sobrevivendo em temperaturas relativamente altas,
como a 60
o
C por 30min). A transmissão se dá por via oral-fecal, uma vez que o vírus não se encontra nas secreções
naturais do corpo, sendo mais frequente em crianças e adolescentes. É transmitido, por exemplo, por meio de alimentos
contaminados ou água (do mar ou de piscinas, por exemplo). O período de incubação dura cerca de um mês (2 a 4
semanas). No intestino infecta os enterócitos da mucosa onde se multiplica. Daí dissemina-se pelo sangue, e depois
infecta principalmente as células para as quais mostra a preferência, os hepatócitos do fígado (causando icterícia). Este
tropismo é devido à abundância nessas células dos receptores membranares a que o vírus se liga durante a invasão. Os
vírions produzidos são secretados nos canais biliares e daí migra para o duodeno, sendo expelidos nas fezes. Os
sintomas são tantos devidos aos danos do vírus como à reação destrutiva para as células infectadas pelo sistema
imunitário. No sangue, ocorre a produção de IgM e IgG anti-HAV, garantindo uma imunidade permanente ao indivíduo.
Mais da metade dos doentes poderão ser assimtomáticos, particularmente crianças. Surgem geralmente de
forma abrupta febre, dor abdominal, náuseas, alguma diarreia que se mantém durante cerca de um mês. Mais de
metade dos doentes desenvolve icterícia. Em 99,9% dos casos segue-se a recuperação e cura sem problemas. Em
0,1% dos casos, o HVA pode gerar uma hepatite fulminante por insuficiência hepática aguda, diferentemente da hepatite
B e C, que geram quadros mais complexos. A hepatite A, por se tratar de uma doença benigna, não provoca, portanto,
uma fase crônica, sem cursar para uma fase de portador, cirrose ou hepatocarcinoma (cancro do fígado).
VÍRUS DA HEPATITE B
O vírus da hepatite B (HBV), o agente etiológico da “hepatite sérica”, é uma causa significante de doença
hepática aguda e crônica em todo o mundo. É uma doença infecciosa frequentemente crônica causada pelo vírus da
Hepatite B (HBV  Família: Hepadnaviridae; Gênero: Orthohepadnavirus), um vírus de DNA, mais complexo, com um
período de incubação que pode chegar a 6 meses. A transmissão pode se dar por via parenteral (agulhas infectadas e
transfusão sanguíena), perinatal (transmissão vertical, que geralmente forma portadores assintomáticos) e sexual.
Diferentemente do HAV, está presente nas secreções corpóreas.
A hepatite B apresenta uma fase aguda (de forma fulminante em 1% dos casos) mas que pode regridir; e pode
progredir ainda para uma fase crônica (em uma pequena porcentagem), com cirrose hepática ou hepatocarcinoma.
O vírus da hepatite D é um vírus defeituoso (não tem a capacidade de formar cápsulas e antígenos de
superfície) que só ataca células já infectadas pelo HBV piorando o prognóstico dos doentes com hepatite B crônica. Isso
acontece porque o HDV necessita de um antígeno de superfície gerado por infecções do HBV. Quando os dois vírus são
contraídos simultaneamente por um mesmo indivíduo, desenvolve-se coinfecção, sendo um pouco mais grave. A
superinfecção acontece naqueles casos em que a criança, portadora assintomática do vírus B, contraiu o vírus D,
passando a apresentar um prognóstico mais reservado e mais grave que a coinfecção. A hepatite B pode, portanto, se
manifestar clinicamente das seguintes maneiras:
 Infecção assintomática;
 Infecção aguda que pode regredir totalmente;
 Raramente, desenvolver uma hepatite aguda fulminante;

160
 Estado de portador assintomático (geralmente, acontece quando a via de transmissão foi vertical);
 Hepatite crônica sem evolução;
 Hepatite crônica com evolução para cirrose ou para hepatocarcinoma;
 Desenvolvimento da hepatite D.
VÍRUS DA HEPATITE C
A hepatite C é uma doença viral do fígado causada pelo vírus da hepatite C (HCV  Família: Flaviviridae;
Gênero: Hepacivirus). A hepatite C pode ser considerada a mais temida e perigosa de todas as hepatites virais, devido à
inexistência de vacina e limitações do tratamento, e a sua alta tendência para a cronicidade que complica eventualmente
em cirrose hepática mortal. É uma das causas mais frequêntes de cirrose hepática de etiologia desconhecida. O vírus da
hepatite C é um RNA-vírus flavivirus, um dos poucos dessa família (que inclui os vírus da dengue, febre amarela e Nilo
ocidental) que não é transmitido por artrópodes. A transmissão deste vírus é feita por via parentérica (por transfusão
sanguínea). Ele é capaz de sobreviver em temperaturas de 100
o
C por 2 minutos.
Em 85% dos casos, incluindo quase todas as crianças, a
hepatite inicial pode ser assintomática ou leve. O sistema imune não
responde eficazmente ao vírus, e o resultado é cronicidade em 80%
dos casos. Destes, 40% progridem rapidamente para cirrose e morte;
25% progridem lentamente com cirrose e morte ao fim de 10 anos; e
outros 35% após 20 anos. O cancro do fígado surge em mais 5% após
30 anos. Os restantes tornam-se portadores a longo prazo, infecciosos.
A incidência de hepatite C pôde ser reduzida pelo rastreamento
adequado de doadores de sangue nas últimas décadas. Hoje, apenas
5% dos novos casos são adquiridos dessa forma. A melhor forma de
prevenção reside no combate ao uso de drogas endovenosas. Há
evidências de que o tratamento da hepatite C reduz o risco de
surgimento do hepatocarcinoma.
PAPILOMAVÍRUS HUMANO (HPV)
Os vírus do papiloma humano (HPV) são vírus de DNA não-envelopados membros da família papovavírus.
Alguns HPV causam papilomas (verrugas), tumores benignos de células escamosas sobre a pele, enquanto outros tipos
de HPV estão associados a verrugas que podem evoluir para malignidades, particularmente, carcinoma de células
escamosas do cérvix. Em resumo, os subtipos HPV1, HPV2 e HPV4 produzem verrugas vulgares; determinados
subtipos produzem condilomas aculminados genitais e perineais. Estes grupos
de lesões elementares da pele produzidas pelo HPV são genericamente
chamadas de papilomas, neoplasias benignas.
Os subtipos HPV16, HPV18 e HPV31 apresentam uma capacidade
carcinogênica elevada, com a tendência de desenvolver câncer de colo do
útero, de penis e de vagina.
Em cortes histológicos, as mucosas acometidas por HPV apresentam
células claras características com núcleos enrrugados semelhantes à uva-
passa, sendo encontradas, geralmente, binucleações. Estas lesões consistem
de alterações citoarquiteturais compatíveis com lesão HPV induzida. Nas
camadas espinhosas superiores do epitélio, o HPV leva a uma vacuolização
perinuclear característica nas células epiteliais (coilocitose) formando o próprio
halo claro em torno do núcleo enrugado.
VÍRUS INFLUENZA E PARA-INFLUENZA
São vírus que acometem o trato respiratório. O vírus influenza é o agente etiológico da gripe, enquanto que o
para-influenza causa a laringotraqueobronquite. Esta afecção é caracterizada por um edema na traqueia que causa uma
estenose na mesma, fazendo com que a tosse da criança se assemelhe a um latido, daí a denominaçãode crup para
esta patologia.
O vírus influenza é, portanto, o causador da gripe. A sintomatologia clássica da doença engloba febre, dores
musculares, tosse, dor de cabeça, irritação na garganta e secreções nasais (diferentemnte da gripe, o resfriado
apresenta apenas sintomas respiratórios). Os vírus se multiplicam no epitélio ciliado das vias respiratórias superiores e
inferiores, causando necrose celular e irritação.
OBS
1
: O Haemophilus influenzaa é uma bactéria resistente a penicilina casadora de meningite em crianças.
VÍRUS EPSTEIN-BARR
O EBV causa mononucleose infecciosa, uma disfunção linfoproliferativa autolimitada, benigna, associada ao
desenvolvimento de leucopatia pilosa e um número de neoplasma, especialmente a maioria de certos linfomas e
carcinomas nasofaríngeo.

161
O EBV é transmitido por contato humano íntimo, frequentemente por meio da saliva duranta o beijo. A
glicoproteína do envelope do EBV liga-se à CD21 (CR2), receptor do componente C3d do complemento, presente nas
células B. A infecção viral começa nos tecidos linfoides da nasofaringe e orofaringe, particularmente as tonsilas. Devido
a sua capacidade de infectar células epiteliais, pode alcançar os tecidos linfoides da submucosa.
Os sintomas da mononucleose infecciosa (febre, linfadenopatia generalizada, esplenomegalia, dor de garganta e
presença de linfócitos T ativados atípicos no sangue) aparecem sob a iniciação da resposta imune do hospedeiro. A
imunidade celular mediada pelas células T citotóxica CD8+ e células NK (natural killers) é o componente mais importante
desta resposta.
INFECÇÕES BACTERIANAS
O dano bacteriano aos tecidos do hospedeiro (virulência bacteriana) depende da habilidade da bactéria em se
aderir às células hospedeiras, invadir células e tecidos, ou liberar toxinas.
As adesinas bacterianas são moléculas de superfície que se ligam às células hospedeiras. Diferentemente dos
vírus que infectam uma grande variedade de células hospedeiras, as bactérias intracelulares facultativas infectam tanto
as células epiteliais, macrófagos ou ambos. Para tal invasão intracelular, as bactérias fazem uso de um grande número
de mecanismos.
Qualquer substância bacteriana que contribui para uma doença pode ser considerada uma toxina. As toxinas são
classificadas como endotoxinas, que são componentes da célula bacteriana, e exotoxinas, que são proteínas secretadas
pela bactéria.
Deve-se lembrar que o achado patológico causado por bactérias piogênicas é um processo inflamatório agudo
com exsudato purulento.
INFECÇÕES ESTAFILOCÓCICAS
Os organismos Staphylococcus aureus são piogênicos, imóveis, cocos Gram-positivos que formam
agrupamentos em cachos de uva. Essas bactérias causam uma grande série de lesões cutâneas (bolhas, cabúnculos,
impetigo, tersol, furúnculo, síndrome da pele escaldada) e também causam osteomielites, síndrome do choque tóxico,
tampões, pneumonias, endocardite e envenenamento alimentar. O S. epidermidis, relacionada ao S. aureus, causa
infecções oportunistas em pacientes cateterizados, pacientes com valvas cardíacas protéticas e viciados em drogas. O
S. saprophyticus é uma causa comum de infecções do trato urinário em mulheres jovens.
O S. aureus e outros virulentos possuem uma variedade de fatores de virulência: proteínas de superfície celular
envolvidas na aderência, enzimas secretadas que degradam proteínas, toxinas, etc. Os Staphylococcus são distinguidos
por seu grande número de plasmídeos, que decodificam as proteínas envolvidas na resistência antibiótica e outros
fatores de virulência.
A lipase do S. aureus degrada os lipídios sobre a superfície da pele, e sua expressão está correlacionada à
habilidade da bactéria em produzir abscessos cutâneos. As toxinas esfoliativas também produzidas pelo S. aureus são
proteases serinas que dividem a pele pela clivagem da proteína desmogleína 1, que é parte dos desmossomos que
sustentam as células epidérmicas estritamente juntas. A esfoliação pode ocorrer no local da infecção cutânea
estafilocócica (impetigo bolhoso) ou ser disseminada (síndrome estafilocócica da pele escaldada). Os superantígenos
produzidos pelo S. aureus causam envenenamento alimentar e, de mais interesse, a síndrome do choque tóxico
(hipotensão, insuficiência renal, coagulopatia, doença hepática, desconforto respiratório, exantema eritematoso
generalizado e necrose de tecido mole no local da infecção).
Se a lesão estiver localizada na pele, nos pulmões, nos ossos ou nas valvas cardíacas, o S. aureus causa
inflamação piogênica distinta para a sua destruição local. Um furúnculo é uma inflamação supurativa focal da pele e de
tecido subcutâneo, tanto isolada como múltipla ou recorrente nas manifestações sucessivas. Um carbúnculo está
associado à supuração profunda que se propaga lateralmente sob a fáscia subcutânea profunda e então se esconde
superficialmente, para sair por erupção em seios cutâneos múltiplos adjacentes.
A síndrome estafilocócica da pele escaldada (doença de Ritter) é causada pela liberação de citotoxinas
esfoliativas A e B. Trata-se de uma dermatite esfoliativa, semelhante a uma queimadura solar, que se propaga sobre
todo o corpo e forma bolhas frágeis, que levam à perda parcial de toda a pele.
INFECÇÕES ESTREPTOCÓCICAS
Os estreptococos são cocos Gram-positivos obrigatoriamente anaeróbios ou anaeróbios facultativos que
crescem em pares ou cadeias e causam uma miríade de infecções supurativas da pele (erisipela, impetigo crostroso,
escarlatina), da orofaringe, dos pulmões e das valvas cardíacas, amigdalites, síndromes pós-estreptocócicas, incluindo
febre reumática, glomerulonefrite por imunocomplexo e eritema nodoso. As doenças estreptocócicas conhecidas como
não-supurativas são: doença reumática e glomerulonefrites. Os Streptococcus pyogenes causam faringite, escarlatina,
erisipelas, impetigo, febre reumática, síndrome do choque tóxico e glomerulonefrite.
As diferentes espécies de Streptococcus produzem muitos fatores de virulência e toxinas. Muitos deles, incluindo
o S. pyogenes e S. pneumoniae, têm cápsulas que resistem à fagocitose.
As infecções estreptocócicas são caracterizadas por infiltrados neutrofílicos intersticiais difusos com destruição
mínima dos tecidos do hospedeiro. As lesões cutâneas causadas por estreptococos (furúnculos, carbúnculos e impetigo)
lembram aquelas dos estafilococos.

162
As erisipelas são muito comuns em pessoas de meia-idade, sendo caracterizada pela rápida propagação da
tumefação cutânea eritematosa, que pode iniciar na face ou, menos frequentemente, no tronco ou nas extremidades. O
exantema tem uma margem serpiginosa, bem demarcada e nítida, lembrando asas de borboleta. A infiltração
leucocitária é mais intensa em torno dos vasos e dos anexos da pele.
OBS²: As lesões estreptocócicas podem ser purulentas (escarlatina, erisipela, impetigo bolhoso, amigdalite, etc.) e não-
purulentas (doença reumática, glomerulonefrite aguda pós-estreptocócica, cardiopatias por doenças valvares, etc.). As
bactérias que causam as lesões purulentas, por apresentarem semelhanças a alguns antígenos do organismo, podem
causar reação cruzada que culmina na forma não-purulenta dessas doenças.
DIFTERIA
A difteria é causada por um bastonete Gram-positivo delgado com extremidades baqueteadas, o
Corynebacterium diphtheriae, que é transmitido de pessoa a pessoa através de aerossóis ou dispersos na pele. A
apresentação da doença pode ser assintomática ou desenvolver uma variedade de sinais e sintomas: lesões cutâneas,
síndromes que inclui a formação de uma membrana faríngea rígida e lesão mediada por toxinas ao coração.
A liberação de endotoxinas causa necrose do epitélio acompanhada por um derrame de um denso exsudato
fibrinossupurativo. A coagulação do exsudato na superfície necrótica ulcerada cria uma membrana superficial de
coloração acinzentada e preta. A infiltração neutrófila nos tecidos subjacentes é intensa e é acompanhada por congestão
vascular marcada, edema intersticial e exsudação de fibrina. Quando a membrana se separa do leito da nasofaringe, da
orofaringe, da laringe ou da traqueia, pode ocorrer sangramento e asfixia. Importante são as lesões cardíacas que as
toxinas liberadas pelo agente etiológico causam.
ANTRAZ
O Bacillus anthracis é uma bactéria grande, em forma de bastonete, cujos esporos podem ser moídos a um pó
fino, tornando uma arma biológica potente. Existem três principais síndromes de antraz: cutâneo (pápula prurítica que
evolui gradativamente a vesícula, culminando úlcera coberta com uma escara), inalatório (tosse, febre, dor torácica e
mediastinite hemorragia) e gastrointestinal (diarreia e morte).
As lesões por antraz em qualquer local são caracterizadas por necrose e inflamação exsudativa com infiltração
de neutrófilos e macrófagos. A presença de bactérias extracelulares Gram-positivas de formação sequencial em cadeia
deve sugerir o diagnóstico.
COQUELUCHE
A coqueluche, causada pelo cocobacilo Gram-positivo Bordetella pertussis, trata-se de uma doença altamente
comunicável e aguda, caracterizada por paroximos de tosse violenta acompanhada por um estridor inspiratório alto. A B.
pertussis coloniza a borda ciliada do epitélio brônquico e invade os macrófagos, causando, assim,
laringotraqueobronquites que, em casos graves, evoluem em erosões da mucosa brônquica, hiperemia e exsudato
mucopurulento abundante. Os sintomas revelam tosses paroxísticas seguidas de dispneia, com inspiração profunda e
angustiada.
OBS³: A vacina tríplice viral combate o tétano, a difteria e a coqueluche, sendo de grande importância por diminuir
notoriamente a prevalência de tais patologias.
CANCROIDE (CANCRO MOLE)
O cancroide é uma infecção ulcerativa aguda, transmitida sexualmente e causada pelo Haemophilus ducreyi. O
cancro mole, diferentemente da sífilis, desenvolve lesões de aspecto amolecido, disseminadas, mais escavadas e
dolorosas.
Após 4 a 7 dias da inoculação, o paciente desenvolve uma pápula eritematosa macia envolvendo a genitália
externa. Com o passar de vários dias, a superfície da lesão primária se deteriora para produzir uma úlcera irregular. Ao
contrário do cancro primário da sífilis, a úlcera do cancroide não é endurecida e podem estar presentes lesões múltiplas.
Em casos não tratados, os nódulos inflamados e aumentados podem deteriorar a pele sobrejacente para produzir
úlceras crônicas drenantes.
SÍFILIS (CANCRO DURO)
A sífilis é uma doença infecciosa causada pelo micoplasma Treponema pallidum, uma espiroqueta
microaerofílica. O intercurso sexual da sífilis é o modo comum de propagação. A transmissão placentária do T. Pallidum
ocorre prontamente, e a doença ativa durante a gestação resulta em sífilis congênita. A sífilis gera lesões únicas e
isoladas, indolores e que podem regredir, sendo denominadas genericamente de cancro duro, ou sífilis primária. A
sífilis secundária é caracterizada pela presença de lesões com aspecto rosado. A sífilis terciária é um quadro mais raro
e de difícil prognóstico.
 Sífilis primária: ocorre aproximadamente 3 semanas após o contato, caracterizando-se por lesão (cancro) única
firme, insensível, vermelha e localizada no local da invasão do treponema. O cancro é uma pápula avermelhada,

163
firme e levemente elevada, que deteriora para criar uma úlcera superficial de base limpa. No exame histológico,
os treponemas são visíveis na superfície da úlcera com corantes de prata ou por meio da imunofluorescência.
 Sífilis secundária: ocorre geralmente 2 a 10 semanas após o cancro primario e se deve à disseminação e
proliferação das espiroquetas dentro da pele e tecidos mucocutâneos. As lesões cutâneas, que ocorrem
frequentemente nas palmas das mãos ou nas solas dos pés, podem ser maculopalmares, escamosas ou
pustulares.
 Sífilis terciária: é raro, porém ele ocorre em um terço dos pacientes sem tratamento. Apresenta três maifestações
principais: sífilis cardiovascular (na forma de aortite sifilítica: dilatação gradativa da raiz e do arco aórtico,
causando insuficiência valvar aórtica e aneurisma da aorta), neurossífilis (tabes dorsalis: destruição das divisões
mediais das raízes posteriores dos nervos espinhais, acometendo fibras que formam os fascículos gracil e
cuneiforme) e sífilis terciária supostamente benigna.
Fortuitamente, o agente etiológico da sífils é sensível à penicilina, sendo facilmente combatido com benzetacil®.
O problema é que apenas um pequeno e seleto grupo da população tem acesso à informação e aos medicamentos, e
neste grupo, a doença é facilmente disseminada não só entre os parceiros, mas a transmissão vertical (forma congênita)
ainda é muito importante.
CLAMÍDIAS
A Chlamydia trachomatis é uma pequena bactéria Gram-negativa que é um parasita obrigatoriamente
intracelular. São bactérias mais rudimentares responsáveis por causar as infecções uretrais mais comuns nos EUA.
Tais bactérias são agentes etiológicos das chamadas linfogranulomas genitais ou venéreos (mais conhecidos
como mula), caracterizados por grandes bulbos (linfoadenomegalias) resultados de uma reação inflamatória causada
pelas clamídias, que entraram previamente por uma lesão e atingiram os linfonodos via circulação linfática. Estes
linfonodos, com o tempo, podem fistulisar e serem destruídos e substituídos por tecido fibrosado (cicatriz). Os vasos
linfáticos que antes chegavam a este linfonodo extravasam, causando um linfedema característico (elefantíase genital).
Os linfogranulomas genitais são mais comuns em mulheres e, em países desenvolvidos, nos homossexuais.
As lesões do linfogranuloma venéreo contêm resposta inflamatória neutrofílica e granulomatosa mistas, com um
número variável de inclusões de clamídias no citoplasma de células epiteliais ou células inflamatórias. O envolvimento
do linfonodo é caracterizado por uma reação inflamatória granulomatosa associada a focos de formas irregulares de
necrose e infiltração neutrofílica. Com o tempo, a reação inflamatória é dominada por infiltrados inflamatórios
inespecíficos crônicos e fibrose extensiva.
INFECÇÕES CLOSTRÍDEAS
O gênero Clostridium alberga bacilos Gram-positivos que crescem em condições anaeróbicas e produzem
esporos que estão presentes no solo. Três tipos de doença são causados pelo Clostridium:
 A gangrena gasosa, causada pelo C. perfrigens. Observa-se um edema marcado e necrose enzimática de
células musculares envolvidas 1 a 3 dias após a lesão. Um exsudato líquido extensivo, que é desprovido de
células inflamatórias, causa tumefação da região afetada e da pele sobrejacente.
 O tétano, causado pelo C. tetani, que libera uma neurotoxina potente, denominada tetanoespasmina, que
causa contrações convulsivas nos músculos esqueléticos;
 O C. botulinum que cresce em alimentos enlatados inadequadamente esterilizados e libera uma neurotoxinas
potente que bloqueia a ação sináptica da acetilcolina e causa uma paralisia grave dos músculos respiratórios e
esqueléticos (botulismo).
TUBERCULOSE
O Mycobacterium tuberculosis, bastonete aeróbio Gram-positivo, é responsável pela maioria dos casos de
tuberculose. Após o HIV, a tuberculose é a principal causa infecciosa de morte no mundo. A infecção com o M.
tuberculosis leva tipicamente ao desenvolvimento de hipersensibilidade retardada aos antígenos do agente etiológico,
que pode ser detectado pelo teste tuberculínico por meio da proteína purificada do M. tuberculosis (PPD). O achado
patológico aqui, diferentemente das bactérias piogênicas, é um processo inflamatório crônico granulomatoso com
necrose caseosa ao centro.
As manifestações patológicas da tuberculose, como os granulomas caseificados e cavitação, são o resultado da
hipersensibilidade que é parte e parcela da resposta imune do hospedeiro..
 Tuberculose primária: é a forma da doença que se desenvolve previamente numa pessoa não-exposta e,
portanto, não sensibilizada. Começa quase sempre nos pulmões, atingindo o lobo superior dos mesmos,
próximo à pleura. No centro do foco inflamatório, existe, quase sempre, necrose caseosa. Histologicamente, os
locais de envolvimento ativo são marcados por uma reação inflamatória granulomatosa característica que forma
os tubérculos caseificados e não-caseificados.
 Tuberculose secundária: é um padrão da doença que surge no hospedeiro previamente sensibilizado. Pode se
manifestar na forma pulmonar (localizada no ápice dos lobos superiores de ambos os pulmões) e localizada
(pode ser assintomática ou apresentar sintomas sistêmicos: febre de baixo grau, transpiração noturna,
hemoptise, dor pleurítica, etc.).

164
INFECÇÕES FÚNGICAS
As infecções fúngicas são denominadas micoses. Os fungos são organismos eucariontes.
CANDIDÍASE
Residindo normalmente na pele, na boca, no trato gastrointestinal e na vagina, o gênero Candida são micro-
organismos versáteis. Todavia, a C. albicans é a causa mais frequente de infecções fúngicas humanas. Essas infecções
variam de lesões superficiais em pessoas saudáveis para infecções disseminadas em pacientes imunocomprometidos.
Uma única cepa de Candida pode ser bem-sucedida como um comensal ou um patógeno. Por apresentar vários
tipos morfológicos, pode chegar a exibir antigenicidade e virulência. A Candida produz um número de enzimas que
contribuem à invasão que podem estar envolvidas na degradação das proteínas da matriz extracelulares.
As candidíases mais comuns tomam a forma de uma infecção superficial nas superfícies das mucosas da
cavidade oral (sapinhos). A esofagite por cândida é comumente vista nos pacientes com AIDS. A vaginite por
cândida (colpites) é uma forma comum de infecção vaginal em mulheres, especialmente em diabéticas, grávidas, ou nas
que fazem uso de pílulas contraceptivas orais.
CRIPTOCOCOSE
O Cryptococcus neoformans é uma levedura encapsulada que causa meningoencefalite em indivíduos normais,
porém mais frequentemente se apresenta como uma infecção oportunista em pacientes com AIDS, leucemia, linfoma,
lúpus eritematoso sistêmico, etc. É responsável por desenvolver uma das doenças conhecidas como micoses profundas,
com difícil prognóstico. O principal achado é de fungos na meninge (a qual forma exsudato gelatinoso na meninge),
sendo uma infecção oportunista, principalmente pós-pneumonia estreptocócica.
O C. neoformans está presente no solo e nos excrementos de pássaros (especialmente dos pombos) e infecta
pacientes quando inalados. A cápsula de polissacarídeo do C. neoformans é o principal fator de virulência, prevenindo a
fagocitose dos criptococos por macrófagos alveolares. O diagnóstico é feito por punção e exame do líquor ou por
coloração por PAS.
Ao contrário da Candida, os criptococos têm leveduras, porém não pseudo-hifas ou formas hifais. Nos pacientes
imunocompetentes ou naqueles com doença prolongada, os fungos induzem uma reação granulomatosa crônica
composta de macrófagos, linfócitos e células gigantes do tipo corpo-estranho. Os neutrófilos e a supuração também
podem ocorrer, bem como raras arterites granulomatosas do polígono de Willis. Em pessoas gravemente
imunocomprometidas, o C. neoformans pode disseminar-se amplamente para a pele, o fígado, baço, as adrenais e os
ossos. Podem ainda causar lesões de meninges, resultando em materiais gelatinosos.
ASPERGILOSE
O Aspergillus é um mofo ubiquitinoso que causa alergias (pulmão do cervejeiro) em diferentes pessoas
saudáveis e sinusite, pneumonia e fungemia em indivíduos imunocomprometidos. As espécies de Aspergillus são
transmitidas pelo ar por conídios, e o pulmão é a principal porta de entrada.
As cavidades respiratórias, geralmente, colonizadas por fungos, resultam de tuberculose preexistente,
bronquiectasias, infartos anteriores ou abscessos. Os pacientes com aspergilomas têm, geralmente, hemoptise
recorrente.
As lesões pulmonares por aspergilose invasiva tomam a forma de pneumonia necrosante com focos
acinzentados, circulares e bem-definidos com margens hemorragias, referidas com frequência como lesões em alvo.
HISTOPLASMOSE
Histoplasma é um gênero de fungos que causa uma doença chamada histoplasmose, doença que simula os
sintomas da tuberculose.
OBS
4
: Todas estas infecções fúngicas ganharam mais importância epidemiológica depois da disseminação da AIDS.
Para realizar o diagnóstico laboratorial de tais infecções por fungos, faz-se uso de coloração ideal: PAS (Ácido Periódico
de Shift), que realça em vermelho a cápsula do fungo; ou por meio da impregnação por prata.
INFECÇÕES PARASITÁRIAS (PROTOZOÁRIOS)
Os protozoários são organismos unicelulares e eucariontes. Os protozoários parasíticos são transmitidos por
insetos ou pela rota fecal-oral e, em humanos, ocupam principalmente o sangue ou intestino.
TRICOMONAS VAGINALIS
O Trichomonas vaginalis é um parasita eucariota flagelado anaérobio facultativo. O T. vaginalis é o agente
causador da tricomoníase: caracterizada por corrimentos de odor pútrido, vaginite e ardor.
Muitas mulheres que são infectadas pelo T. vaginalis usualmente desenvolvem poucos sintomas. Quando os
sintomas surgem, caracterizam-se principalmente como corrimento abundante juntamente com um prurido (coceira)
vaginal. Em outros casos, a mulher pode apresentar um corrimento fluido com pouca cor e ainda um certo desconforto

165
na micção. A maioria dos homens não apresentam sintomas, e, quando existe, consiste em uma irritação na ponta do
pênis ou da uretra. É incomum, mas possível, o comprometimento mais extenso no sexo masculino.
MALÁRIA
A malária é causada pelo parasita intracelular Plasmodium. O P. falciparum, que causa a malária grave, e os três
outros parasitas da malária que infectam os humanos (P; vivax, P. ovale e P. malariae) são transmitidos pelo mosquito-
fêmea Anopheles. Quando o mosquito suga o sangue, os esporozoitos são liberados no sangue humano e, dentro de
minutos, atacam e invadem as células hepáticas pela ligação ao receptor do hepatócito às proteínas séricas
trombospondina e properdina. Os parasitas alcançam, então, eritrócitos, causando a lise dessas células liberando cada
vez mais merozoítos na circulação.
Os parasitas estão presentes dentro das hemácias e há atividade fagocitária aumentada dos macrófagos no
baço. Na infecção crônica da malária, o baço torna-se cada vez mais fibrótico e frágil, com uma cápsula espessa e
trabéculas fibrosas. O parênquima é cinza ou preto devido às células fagocitárias contento o pigmento hemozoína
indistintamente birrefringente, marrom-escuro granular. Com a progressão da malária, o fígado torna-se cada vez mais
aumentado e pigmentado. As células de Kupffer são densamente carregadas com pigmento malárico.
FILARÍASE LINFÁTICA
A filaríase linfática é transmitida por mosquitos e causada por dois nematoides estritamente relacionadas,
Wuchereria brancofti e Brugia malayi, que são responsáveis por 90% e 10%, respectivamente, das 90 milhões de
infecções por todo o mundo.
Estes parasitas, quando alcançam a corrente linfática e ativam respostas imunes, estimulam a formação de
granulomas em torno dos parasitas adultos por meio de uma reação inflamatória. Este fato gera uma obstrução definitiva
dos vasos linfáticos, causando estase na circulação linfática, com a formação de linfedema e elefantíase.
A filaríase crônica é caracterizada por linfedema persistente do escroto, do pênis, da vulva, da perna ou do
braço. Frequentemente há hidrocele e aumento de linfonodo. A pele elefantoide mostra dilatação dos linfáticos dermais
com infiltrados linfocíticos disseminados e depósitos focais de colesterol; a epiderme está espessa e hiperceratosa.

166
PATOLOGIA: DEGENERAÇÕES CELULARES
Degenerações são danos celulares não-letais caracterizados por um acúmulo intracelular de quantidades
anormais de várias substâncias, devido a uma alteração metabólica na célula. As substâncias acumuladas pertencem a
três categorias: (1) um componente celular normal, tal como água, lipídios, proteínas e carboidratos; (2) uma substância
anormal, exógena, como um mineral ou produtos de agentes infecciosos, ou endógena, como um produto de uma
síntese anormal ou do metabolismo; e (3) um pigmento. Essas substâncias podem se acumular transitoriamente ou
permanentemente no citoplasma ou no núcleo, podendo ser inócuas para as células, mas ocasionalmente são altamente
tóxicas.
Vários processos resultam em uma deposição
intracelular anormal:
1. Uma substância endógena normal é produzida a
um índice normal ou aumentado, mas a
velocidade de seu metabolismo é inadequada
para removê-la. Um exemplo desse tipo de
processo é a alteração gordurosa que ocorre no
fígado devido ao acúmulo intracelular de
triglicerídeos.
2. Mutações genéticas em proteínas específicas
geram um defeito no dobramento e excreção da
mesma, resultando em seu acúmulo dentro do
retículo endoplasmático rugoso, trazendo
posterior prejuízo à célula.
3. Uma substância endógena normal que se
acumula devido a defeitos genéticos ou
adquiridos do metabolismo, armazenamento,
transporte ou secreção destas substâncias. Um
exemplo é o grupo de condições causadas por
defeitos genéticos de enzimas específicas
envolvidas no metabolismo dos lipídios e dos
carboidratos, resultando na deposição
intracelular dessas substâncias, especialmente
nos lisossomos.
4. Uma substância exógena anormal é depositada e
se acumula, pois a célula não possui as enzimas
necessárias para degradá-la nem a habilidade
para transportá-la para outros locais. A
deposição de partículas de carbono (derivados
do petróleo) e substâncias químicas não-
metabolizáveis, como a sílica, são exemplos
deste tipo de alteração.
Qualquer que seja a natureza e a origem da
deposição intracelular, ela implica o armazenamento de
alguns produtos pelas células individualmente. Se o
excesso ocorrer devido a uma alteração sistêmica que
pode ser controlada, o acúmulo é reversível. Nas
doenças genéticas de deposição, o acúmulo é
progressivo e as células podem se tornar tão
sobrecarregadas que ocorre lesão secundária, levando,
em alguns casos, à morte do tecido e do paciente.
As degenerações mais conhecidas e que serão
aqui abordadas são:
 Degeneração hidrópica
 Degeneração hialina
 Degeneração lipídica
 Degeneração com acúmulo de carboidratos

167
DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA
A degeneração hidrópica (inchação turva ou hidrópica, tumefação turva ou celular, degeneração vacuolar ou
edema celular) é uma alteração que se caracteriza pelo acúmulo de água no citoplasma, que se torna volumoso e pálido
com núcleo normalmente posicionado. É vista com mais frequência nas células parenquimatosas, principalmente do rim,
fígado e coração.
Consiste na lesão não-letal celular mais comum, uma vez que pode ser causada por qualquer agente físico,
químico (tetracloreto, toxinas, etc.) ou biológico (deficiência de oxigênio, etc.) que gera um desequilíbrio hidroeletrolítico
na célula.
A degeneração hidrópica ocorre em função do comprometimento da regulação do volume celular, que é um
processo basicamente centrado no controle de sódio (Na
+
) e potássio (K
+
) no citoplasma. A bomba Na
+
/K
+
-ATPase é
responsável por retirar o Na
+
de dentro da célula e colocar e manter o K
+
intracelularmente. Para este feito, é necessário
o gasto de energia (ATP). Qualquer fator que altere o funcionamento desta bomba, seja por destruição da bomba Na
+
/K
+
ou por carência de ATP celular, ocorre uma retenção de Na
+
no citoplasma, deixando escapar o K
+
e com isto há um
aumento de água citoplasmática no intuito de manter as condições isosmósticas e o consequente inchaço da célula.
A causa mais comum de degeneração
hidrópica é a hipóxia (como ocorre no
choque). A falta de oxigênio altera a
respiração celular, reduzindo a respiração
aeróbica, levando à queda de ATP. Todos os
processo que requerer ATP, como a própria
bomba Na
+
/K
+
-ATPase são afetados. Enfim,
todos os processos que interfiram na
fosforilação oxidativa que produzirá ATP, seja
por hipóxia ou por falta de substratos como
ocorre na desnutrição grave, seja pela lesão
da membrana por enzimas de oxidação
(toxinas bacterianas/químicas e radicais livres
produzidos no processo inflamatório), podem
produzir degeneração hidrópica.
Condições que agridem a membrana
celular como, por exemplo, os vírus, o cálcio,
substâncias químicas e toxinas bacterianas
podem lesar diretamente a membrana
plasmática e levar a um edema celular.
A hipóxia força, ainda, a célula a entrar em respiração anaeróbica, o que leva a um aumento na produção de
ácido láctico. Esta condição leva a uma redução do pH, culminando no desacoplamento dos ribossomos e um
decréscimo na síntese proteica, o que afeta, também, na síntese da Na
+
/K
+
-ATPase.
Nos estados de vômitos constantes e diarreia, há perda acentuada de vários eletrólitos, incluindo o potássio
(hipocalemia). Acredita-se que este fator reflita em uma alteração da bomba Na
+
/K
+
pela perda do potássio intracelular,
O K
+
tem ainda uma importante função nas reações enzimáticas e na manutenção da permeabilidade da membrana.
Todos estes fatores levam a uma retenção de Na
+
e água dentro da célula seguidos de uma expansão
isosmótica.
ASPECTOS MORFOLÓGICOS
Os órgãos acometidos por este tipo de degeneração aumentam de volume e apresentam certa palidez por
motivo da compressão da microcirculação. Entretanto, a função dos órgãos continuará preservada.
Microscopicamente, observa-se uma distensão das células, que passam a apresentar citoplasma completamente
vacuolizado, mais alargado e mais claro.
EVOLUÇÃO E CONSEQUÊNCIAS
A degeneração hidrópica é um fenômeno reversível que, se o agente lesivo for retirado, a célula pode voltar ao
normal, sem levar a nenhum comprometimento da função do órgão.
DEGENERAÇÃO HIALINA
O termo hialino refere-se simplesmente a qualquer material que, ao microscópio óptico, apresente-se
homogeneamente corado em róseo pela HE, amorfo e acidófilo (coloração rósea). É importante conhecer tais
constituições pois existe uma série de doenças de diferentes patogenias que cursam com o acúmulo deste material
hialina.
A degeneração hialina é classificada em extracelular (quando o material hialino se acumula no espaço intersticial
ou ao longo da parede dos vasos) e intracelular (quando o material se acumula dentro das células).

168
DEGENERAÇÃO HIALINA EXTRACELULAR (CONJUNTIVO-VASCULARES)
Pode se apresentar na forma de degeneração hialina (DH) propriamente dita ou na forma da amiloidose.
 DH propriamente dita: é o tipo mais comum de DH, atingindo o tecido conjuntivo fibroso colágeno e a parede
dos vasos. A hialinização do tecido conjuntivo fibroso é encontrada em cicatrizes antigas decorrentes de
organização de processos inflamatórios. Ao microscópio, vê-se que nesta área cicatricial branca corada pela HE
existem poucos fibroblastos, além de alargamento, fusão e compactação das fibras colágenas, dando a este
tecido o aspecto eosinofílico, portanto, hialinizada.
o Cicatrizes antigas: quando ocorre um acúmulo de fibrina para o local de uma lesão prévia, acontece um
recrutamento de fibroblastos que passam a sintetizar fibras colágenas e, posteriormente, desaparecem.
Na microscopia, aparecem apenas feixes espessados de colágenos (praticamente acelular) corados em
e róseo pela HE, caracterizando uma DH propriamente dita. Quando ocorre uma hiperprodução de
colágeno para o reparo da lesão, ocorre o fenômeno denominado por queloide.
o Trombos: do mesmo modo que a fibrina dos exsudatos inflamatórios, a fibrina dos trombos também se
organiza, conferindo aos trombos, depois de um certo tempo, o aspecto hialino. Isso acontece depois
que o trombo, aderido à parede do vaso, sofre uma infiltração por células da resposta inflamatória, em
que ocorre a proliferação de fibroblastos e de colágeno, o qual substitui gradativamente o trombo.
o Lúpus eritematoso cutâneo: na junção da epiderme com a derme, ocorre um espessamento hialino
causado por um depósito de complexos antígenos-anticorpos e fibrina justamente nessa região. Sabe-se
que a patogenia do lúpus eritematoso, doença autoimune, está relacionada à formação de auto-
anticorpos contra fatores nucleares. As lesões do lúpus são caracterizadas pelo tipo de
hipersensibilidade do complexo autoimune, em que complexos Ag/Ac se depositam em regiões
específicas e induzem a proliferação de fibroblastos.
o Diabetes mellitus: pode aparecer hialinização das arteríolas sistêmicas, nas arteríolas renais e nas
ilhotas de Langerhans. Na chamada microangiopatia diabética, que afeta as arteríolas sistêmicas, há
hialinização da parede que corresponde ao espessamento da membrana basal e hiperplasia do músculo
liso.
o Hipertensão arterial: ocorre espessamento hialino das arteríolas (arteriolosclerose) e também da
arteríola aferente renal. Como consequência, os glomérulos tornam-se isquêmicos, atrofiam-se e
hialinizam-se, transformando-se em bola hialina, homogênea e acidófila. Em cortes histológicos, o vaso
apresenta-se espessado com a luz bastante diminuída. Isso ocorre porque a hipertensão estimula as
células endoteliais a produzirem componentes da membrana basal sob a forma de colágeno e
fibronectina. Neste processo, o glomérulo também aprisiona algumas proteínas plasmáticas e matriz
mesangial, que fazem parte da composição do glomérulo hialino. O rim atrofia, deixando a superfície
capsular finamente granular (nefrosclerose arteriolar).
o Nefrosclerose vascular: é causada pelo mesmo processo que ocorre na hipertensão arterial
(arteriosclerose hiperplásica), sendo a nefrosclerose arteriolar consequência da hipertensão. Os
glomérulos que se tornam isquêmicos passam a atrofiar, fazendo com que a superfície renal torne-se
irregular e descontínua, deixando a superfície com um aspecto granular e áspero. Esta condição pode
ocorrer nas glomerulonefrites, devido ao espessamento hialino dos glomérulos que é dado geralmente
por depósitos de imunoglobulinas (IgG) e complemento, bem como pode ocorrer no lúpus eritematoso
devido ao próprio depósito de imunocomplexos nas paredes vasculares renais.
o Síndrome da Angústia Respiratória das crianças e dos adultos: nesta patologia, a membrana hialina que
atapeta os alvéolos é composta de fibrina condensada extravasada do processo inflamatório, proteínas
plasmáticas, lipídios e restos de células epiteliais necróticas. Este revestimento hialínico na superfície
alveolar dificulta as trocas gasosas, gerando a síndrome da angústia respiratória.
 Amiloidose: engloba um grupo de várias doenças que cursa com o depósito de uma substância amorfa de
origem proteica em nível do interstício e da parede vascular dos órgãos. Estas substâncias proteicas,
geralmente, têm origem de imunoglobulinas. Conceitualmente, a amiloidose é uma síndrome que agrupa
processos patológicos diversos, cuja característica comum é o depósito intercelular (intersticial) e na parede dos
vasos de uma substância hialina, amorfa, proteinácea, patológica, que com o acúmulo progressivo induz atrofia
por compressão isquêmica das células adjacentes. Podem ser sistêmicas ou localizadas.
o Classificação:
 Primária (atípica): amiloidoses sem causa aparente;
 Secundária: seguem a doenças crônicas como tuberculose, hanseníase, processos supurativos
crônicos, etc.;
 Forma tumoral: associada a algum processo neoplásico (geralmente, plasmocitomas).
o Consequências do depósito: são muito variáveis. Os sintomas variam com a quantidade e o local dos
depósitos, bem como a doença básica subjacente. As manifestações clínicas mais frequentes se
relacionam com o envolvimento renal, cardíaco e gastrointestinal.
o Principais repercussões clínicas: os órgãos mais acometidos são rim (mais grave), fígado, coração e
tubo digestivo.

169
 Nos rins, a proteinúria que se estabelece com a amioloidose renal consequente à síndrome
nefrótica pode levar à grave hipoalbuminemia; como avanço dos depósitos e obliteração
glomerular, há insuficiência renal, uremia forte e morte.
 O envolvimento cardíaco pode levar a arritmias fatais
 O envolvimento gastrointestinal pode levar a síndromes de má absorção, constipação ou diarreia
ou mesmo dificuldade de deglutição ou da fala nos casos de tumor da língua.
o Diagnóstico: o diagnóstico clínico da amiloidose não é fácil e é feito apenas por meio da biópsia
mostrando depósitos hialinos por coloração especial, mostrando-se estes depósitos róseos ao HE,
vermelho-congo (coloração alaranjada) positivos e birrefringentes à luz polarizada firma o diagnóstico. A
gengiva, o reto e o rim são os locais preferidos para biopsiar.
DEGENERAÇÃO HIALINA INTRACELULAR
Nas DH intracelulares, encontramos a substância hialina no interior das células, sob a forma de pequeninos
grânulos acidófilos, homogêneos ou na forma de aglomerados irregulares, resultando da coagulação de parte de
proteínas citoplasmáticas e por isso representando grave alteração da célula.
 Degeneração hialina goticular: caracterizada pelo aumento de numerosas gotículas hialinas refrateis
(geralmente menores do que o núcleo ou uma hemácia) no citoplasma de células dos túbulos contornados do
rim. Isso acontece porque as proteínas que passam pelos glomérulos em processo patológios (como nas
síndromes nefróticas) são pinocitadas pela célula tubular e se unem aos lisossomos formando um
fagolisossomo, que é visto sob a forma de uma gotícula hialina ao microscópio.
 Corpúsculo de Russell: são corpúsculos hialinos esféricos em células localizadas na proximidade de certos
cânceres. Sabe-se que as células que contém estes corpúsculos são os plasmócitos que podem fazer parte da
reação inflamatória aparecendo, sobretudo, nos processos inflamatórios crônicos em que há prolongada
estimulação antigênica. A substância hialina corresponde a imunoglobulinas (principalmente IgG)
hiperproduzidas e não-excretadas por estas células, que se cristaliza no citoplasma dos plasmócitos no interior
do retículo endoplasmático.
 Corpúsculos de Councilman-Rocha-Lima: nas doenças hepáticas virais (como as
hepatites por vírus A ou B e na febre amarela), os hepatócitos podem entrar em
apoptose e aparecerem diminuídos com citoplasma hialino (com organelas diminuídas
por destruição apoptótica), soltos da trabécula e com núcleos, picnóticos, fragmentados
ou ausentes. Estas verdadeiras “múmias” celulares, refringentes e vermelhas, são os
corpúsculos de Councilman-Rocha-Lima.
 Degeneração hialina de Mallory: os hepatócitos acometidos apresentam no citoplasma massas hialinas
grumosas de tamanho e formas diferentes com bordas irregulares floconosas ou filamentosas. É mais comum na
cirrose hepática alcoólica. A DH de Mallory corresponde basicamente a filamentos paralelos de disposição
irregular e tamanhos diferentes. Isso ocorre porque os produtos metabólicos do álcool atingem estruturas da
mitocôndria, dos microtúbulos e microfilamentos (que formam os filamentos irregulares citoplasmáticos).
 Degeneração hialina com deficiência de alfa-1 antitripsina: a deficiência congênita de alfa-1 antitripsina
promove o acúmulo de material hialino proteico nas células do fígado. Esta
deposição ocorre porque a enzima não está sendo excretada, se
acumulando nos hepatócitos sob a forma de inclusões globulares de hialina
(quando coradas pelo ácido periódico de Shift, demonstrando-se PAS+) de
diferentes tamanhos dentro das cisternas do retículo endoplasmático. A alfa-
1 antitripsina é uma antiprotease produzida pelos fagócitos mononucleares
do fígado e lançada no plasma que mantém um equilíbrio nos processos
inflamatórios, destruindo as proteases produzidas pelas células
inflamatórias. Deficiências nesta enzima propicia o sujeito à enfisema
pulmonar, pancreatite, cirrose hepática, hepatite neonatal com evolução pra
cirrose.
 Degeneração hialina de Crooke: esta DH é uma alteração observada nas células basofílicas hipofisárias
produtoras de ACTH na Síndrome de Cushing. São caracterizados por agregados de filamentos intermediários.
 Degeneração cerea de Zenker: é secundária a processos degenerativos e necróticos celulares associados à
coagulação focal de proteínas citoplasmáticas que levam ao aparecimento de massas homogêneas acidofílicas
(hialinas). Ocorre principalmente na musculatura esquelética dos retroabdominais, gastrocnêmio e diafragma nos
casos de doenças febris graves como a febre tifoide, difteria e no choque anafilático. O sarcoplasma dos
músculos citados se coagula, perda e estriação, assumindo um aspecto róseo, homogêneo (hialino) nos cortes
rotineiramente corados pela HE.
DEGENERAÇÃO MUCOIDE
Degeneração mucoide celular acontece nas células epiteliais que produzem muco. Nas inflamações das
mucosas (inflamação catarral), há acumulo excessivo de muco no interior das células. Em alguns cânceres, como do

170
estômago, intestino e ovário, o aspecto gelatinoso observado na macroscopia é dado por células malignas que
produzem muco em excesso.
Acúmulo de muco intersticial (mucopolissacarídeos) pode acontecer no tecido conjuntivo cartilaginoso dos discos
intervertebrais e meniscos do joelho, promovendo as hérnias de disco e ruptura dos meniscos; no conjuntivo das valvas
cardíacas ou subendocárdio nos casos de doença reumática, artrite reumatoide e lúpus eritematoso.
DEGENERAÇÃO GORDUROSA (ESTEATOSE)
Degeneração gordurosa ou esteatose se refere ao acúmulo anormal de lipídios no interior das células
parenquimatosas. Como o fígado é o órgão diretamente relacionado com o metabolismo lipídico, é nele que vamos
encontrar mais comumente a esteatose. Mas esta pode desenvolver-se em órgãos como coração (miocardite diftérica
que leva a esteatose), musculatura estriada e rins.
Para entender a esteatose, devemos relembrar um pouco do metabolismo lipídico que ocorre em nível hepático.
Diariamente ingerimos cerca de 25g-105g de lipídeos, que são geralmente ingeridos sob a forma de triglicérides (TG).
No intestino delgado, sob ação da bile (constituída de saís biliares+fosfolipídios+colesterol), os lipídios da dieta são
emulsionados. Juntam-se a eles então o colesterol e vitaminas lipossolúveis através de uma micela de bile, formando
desta maneira uma micela mista que vai progressivamente incorporando mais colesterol e vitaminas.
O TG+fosfolipídios+colesterol e seus ésteres+ácidos graxos
livres+vitaminas lipossolúveis reagem no RE Liso com proteínas lá
sintetizadas, formando partículas estáveis denominadas
quilomicrons.
Uma vez na circulação, os quilomicrons passam através dos
sinusoides hepáticos, que possuem uma parede descontínua, caem
no especo de Disse e são ofertados às vilosidades dos hepatócitos.
Dos quilomícrons, os hepatócitos removem os TG, hidrolizando-os
em ácidos graxos livres e glicerol. Os AG livres são usados para o
metabolismo energético ou são esterificados no RER, onde são
conjugados com proteínas (apoproteínas), formando lipoproteínas
que são exportadas pelo hepatócito para serem utilizadas por outros
órgãos.
Não só da dieta, mas os lipídios que chegam aos
hepatócitos têm origem do próprio tecido gorduroso corporal ou da
própria célula hepática. Os TG no RER podem ainda servir como
fonte de energia, ao serem convertidos em colesterol e ésteres que,
incorporando fosfolipídios, são oxidados em corpos cetônicos.
De acordo com as necessidades, os TG dos adipócitos são transformados em ácidos graxos livres e colesterol.
Os ácidos graxos circulam ligados à albumina, que é então fundamental na utilização da gordura dos depósitos.
CAUSA DA ESTEATOSE E PATOGÊNESE
Se, eventualmente, interferimos em vários passos desse metabolismo, podemos determinar o acúmulo de
lipídios no interior dos hepatócitos. Por vezes, uma única agressão pode determinar alterações em mais de um passo
metabólico. Portanto, o aumento de TG no fígado pode ter as seguintes causas e gêneses:
1. Entrada excessiva de ácidos graxos livres:
 A fome e o jejum produzem o aumento da mobilização de lipídios dos depósitos corporais ofertados ao
fígado e transformados em TG. No entanto, na falta de proteínas, carboidratos ou lipídios na dieta
(desnutrição), não há como formar depósitos de gordura ou mobilizar tais lipídeos. A criança que come
apenas carboidratos, isto é, tem um desbalanço proteico, mas não calórico (doença de Kwashiokor),
desenvolve fígado gorduroso.
 Dieta hipercalórica estimula o fígado a produzir mais TG e, quando sobrecarregado, estocar
patologicamente,
 O aumento de ingestão de alimentos, observado nas dietas hipercalóricas, produz entrada excessiva de
ácidos graxos livres no fígado.
 A adrenalina, o hormônio de crescimento e os corticoides também aumentam a mobilização de gordura
dos depósitos, produzindo fígado gorduroso.
 O diabetes mellitus ou a falta de insulina favorece uma lipólise, promovendo uma maior mobilização de
ácidos graxos livres do tecido adiposo para o fígado, acumulando-se neste tecido.
2. Decréscimo na síntese proteica:
 Um decréscimo na síntese proteica resulta em uma formação deficiente de lipoproteínas, o que diminui a
excreção de TG do fígado, os quais passam a se acumular no fígado. Intoxicação por tetraciclina pode
resultar neste processo.

171
 Através da formação de compostos tóxicos no seu metabolismo, o Tetracloreto de carbono (CCl4) lesa o
RE impedindo a síntese de apoproteínas, o que compromete a formação de lipoproteínas.
 O álcool produz esteatose por vários mecanismos que agem conjuntamente. No seu metabolismo
hepático, há formação de acetoaldeídos que são tóxicos mitocondriais, diminuindo assim a função
mitocondrial de oxidação de ácidos graxos e de produção de proteínas.
 Falta de colina e seu precursor, a metionina, que são aminoácidos essenciais para a formação de
fosfolipídios e a ausência deles na dieta leva à formação de moléculas lipoproteicas instáveis sem o
essencial revestimento fosfolipídico.
 Drogas como o bismuto, a tetraciclina e a dietilnitrosamina são drogas capazes de interferir com a
síntese proteica e, portanto, na produção de lipoproteínas.
3. Diminuição na oxidação de ácidos graxos:
 Déficit de O2 (anemias prolongadas, insuficiência cardíaca e choque): a diminuição na oxidação dos
ácidos graxos resulta, por outro lado, na melhor esterificação para TG, fazendo com que haja assim
maior acúmulo deles dentro da célula. Outros agentes hepatotóxicos que inferem na mitocôndria
também levam a esteatose. Neste caso está o álcool e seus metabólitos (principalmente, o acetoaldeído,
que é tóxico à membrana do retículo endoplasmático rugoso e mitocôndrias).
4. Aumento na esterificação de ácidos graxos:
 Álcool: a esterificação de ácidos graxos para TG tem participação ativa do alfa-glicerolfosfato, que está
aumentado no alcoolismo devido ao aumento do glicerol plasmático, promovendo assim acúmulo de
maior quantidade de TG na célula.
 Outro fator que envolve o álcool seria uma concorrência do etanol com os ácidos graxos: o etanol, por
ser mais facilmente metabolizado, impede o catabolismo dos TG, os quais passam a se acumular no
fígado.
5. Aumento de TG plasmáticos
 Álcool: promove elevação dos TG plasmáticos, determinando maior chegada de gordura ao fígado.
 Diabetes: no diabetes descompensado também existe uma maior elevação dos ácidos graxos livres,
colesterol e TG plasmáticos, aumentando a síntese de TG no fígado e tecido gorduroso. Este aumento
na lipólise é consequência da influência inibitória que a insulina exerce na liberação de gordura do tecido
adiposo.
6. Obstáculo na liberação de lipoproteínas:
 Álcool: o álcool impede a união adequada dos lipídios (TG) às proteínas para a formação de complexos
lipoproteicos, levando assim ao acúmulo intracelular dos TG.
 Ácido orótico: apresenta-se como agente de fígado esteatótico pelo mesmo mecanismo: impedindo a
conjugação de TG a proteínas.
ASPECTOS MORFOLÓGICOS
O fígado gorduroso, esteatótico, apresenta-se aumentado de volume e peso (pode chegar a mais de 3kg). Tem a
cor amarelada e a consistência amolecida de um pacote de manteiga.
Microscopicamente, quando a esteatose é discreta, as gotículas são adjacentes ao RE e são vistas ao
microscópio óptico como pequenos vacúolos no citoplasma, próximo ao núcleo. Com a progressão do processo os
pequenos vacúolos se fundem para criar um espaço claro maior que preenche todo o citoplasma (cistos gordurosos),
deslocando o núcleo perifericamente.
As consequências da esteatose hepática são variáveis, dependendo da intensidade e da associação com outros
fatores. Na maioria dos casos, a lesão é rapidamente reversível e, cessada a causa, a célula volta ao normal. Quando a
esteatose é grave e duradoura, pode ocasionar morte do hepatócito com alterações funcionais do órgão e a progressão
para a cirrose hepática.
Acredita-se que a fibrose que acompanha a esteatose esteja relacionada com o consumo de álcool, uma vez que
este tem a capacidade de estimular a fibrinogênese hepática.
OUTRAS CONDIÇÕES EM QUE HÁ AUMENTO DE LIPÍDIOS INTRACITOPLASMÁTICOS
1. Doenças do acúmulo (ou armazenamento): existem doenças por erro genético do metabolismo, cujo
resultado é o acúmulo da substância não-metabolizada no organismo. Das doenças por acúmulo de substâncias
de origem lipídica (lipidoses), as mais frequentes são:
 Doença de Niemann-Pick: deficiência de esfingomielinase, acumulando esfingomielina.
 Doença de Gaucher: acumulação de glicocerebrosídeo
 Doença de Tay-Sachs: acumulação de gangliosídeo.

172
2. Aterosclerose: nesta condição, de enorme importância na patologia humana,
existem acúmulos de colesterol e seus ésteres no interior de células musculares
lisas e macrófagos da íntima da aorta, grandes vasos arteriais, coronárias e
polígono de Willis (artérias cerebrais). Com o tempo, estes agregados podem
sofrer fibrose e outras complicações (calcificações, ulcerações, hemorragias, etc),
levando à obstrução do vaso e consequente infarto.
3. Hiperlipidemias: nas hiperlipidemias, que podem ter origem genética (primárias) ou adquirida (secundárias),
existe um aumento dos níveis de colesterol plasmático. São exemplos de hiperlipidemias secundárias aquelas
que acompanham o diabetes mellitus, a síndrome nefrótica e o hipotireodismo.

173
PATOLOGIA: PIGMENTOS E PIGMENTAÇÃO PATOLÓGICA
Pigmentos são substâncias que têm cor própria. No organismo humano há três classes de pigmentos: melanina,
hemoglobina e derivados, lipocromos. Estes são considerados pigmentos endógenos, pois são produzidos através da
atividade metabólica das próprias células do organismo, ao contrário dos pigmentos exógenos que alcançam o interior
do organismo por via respiratória, digestiva ou quando inoculados através da pele, vindos já pré-formados do meio
exterior.
A não ser pelo fato de serem dotados de cor, estes pigmentos e seus distúrbios metabólicos quase nada tem de
comum entre si e são estudados em conjunto na patologia geral por motivos meramente didáticos.
OBS
1
: A grande variação de cores que se observa nos animais a nas plantas nem sempre depende da presença de
pigmentos, isto é, de substâncias com cor própria. Muitas vezes, as cores são produzidas por difusão, reflexão e
refração da luz. Os olhos azuis, por exemplo, não possuem nenhum corante azul; eles são a consequência da reflexão
da luz nos humores do olho contra o fundo negro da retina. Aliás, é por um mecanismo semelhante que o céu é azul.
Os pigmentos orgânicos podem ser endógenos (melanina, hemoglobina e derivados, lipocromos) e exógenos
(antracose, siderose, pigmentação medicamentosa, chumbo e tatuagens).
MELANINA
A coloração normal da pele, dos pelos e do olho é devida fundamentalmente à melanina, que é um pigmento
acastanhado que aparece em negro quando mais concentrado. Contribuem, no entanto, para a coloração da pele:
pigmentos exógenos amarelos, que são os carotenoides e também o tom vermelho dado pela hemoglobina oxigenada
nos capilares e a coloração azulada da hemoglobina reduzida nas vênulas da derme.
A coloração da pele humana é relacionada ao número, tamanho, tipo e distribuição de partículas citoplasmáticas
pigmentadas, denominadas melanossomas, que contêm um biocromo marrom, a melanina. Estas organelas
especializadas são o produto de glândulas unicelulares exócrinas, os melanócitos, que repousam na membrana basal e
projetam seus dendritos dentro da epiderme.
Os melanócitos são células secretoras de melanina presentes na camada basal da epiderme, juntos aos
queratinócitos. São células neuroectodérmicas, derivadas da crista neural. A diferença entre a pele do negro e do
caucasiano não está no número de melanócitos – que, aliás, é praticamente igual – mas sim, na ativação e capacidade
destas glândulas em produzir melanina, que é maior nos negros. Na derme superficial ou profunda, frequentemente
identificam-se macrófagos contendo pigmento melânico no citoplasma – os melanóforos ou melanófagos.
A pigmentação da pele humana é dividida em dois componentes:
 Cor natural: cor básica da pele, que é a quantidade de pigmento melânico que surge de acordo com programas
genéticos, sem ação da radiação solar.
 Cor induzida: é a coloração que inclui a pigmentação melânica não permanente, que surge após uma exposição
direta à radiação ultravioleta, a qual lesa células dessas regiões, que passam a produzir melanina para suprir e
recobrir tal lesão e proteger esta epiderme.
A coloração da pele deriva de processo complexo que vai desde moléculas que são relevantes à síntese
melânica até a pele como um sistema totalmente integrado. Os principais eventos incluem:
 Migração dos melanoblastos da crista neural e sua diferenciação até a formação de malanócitos
epidérmicos;
 Formação de proteínas estruturais e de uma enzima, a tirosinase e sua posterior localização nos
melanossomas dentro dos melanócitos;
 Quando o melanócito é ativado (como por radiação solar), a tirosinase dá início à melanização dos
melanossomas. A melanina se forma através dos seguintes passos a partir do aminoácido tirosina:
TIROSINA  DOPA  L-alanina  DOPAQUINONA  LEUCODOPACROMO  DOPACROMO  5,6
DIIDROXIINDOL  MELANINA
 Ocorre movimento dos melanossomos para os processos dendríticos do melanócito;
 Transferência e incorporação dos melanossomas nos queratinócitos, que se faz por mecanismos ainda
discutidos, isolados ou agregados.
 Degradação de melanossomas dentro dos queratinócitos, que se faz através de lisossomas nestas
células. Os próprios melanócitos são capazes, de maneira similar, de degradar melanossomos.
OBS²: As sardas são acúmulos isolados de excessos de melanina.
OBS³: É importante tomar nota que nem todos os pigmentos particulados de coloração marrom ou negra em nosso
organismo devem ser considerados como melanina. Pigmentação com estas características, e designada como

174
neuromelanina, está presente em neurônios do sistema nervoso central (como na substância negra e locus caeruleus),
nas células da medula adrenal e em outros componentes do sistema cromafim e também nas próprias células que
compreendem o sistema melânico. Os melanócitos também são encontrados nas leptomeninges e no olho (úvea e
retina) e caracteristicamente estas células conservam o pigmento durante toda a sua existência.
A melanina da pele tem a função fundamental de proteção: protege a pele da ação lesiva dos raios solares, os
quais, ao causar lesões na pele, induzem a produção de melanina para cobrir a área afetada. Além da influência dos
raios ultravioletas, os melanócitos recebem também influência hormonal e, evidentemente, genética. Este controle no
homem se dá pela hipófise anterior, que secreta o hormônio estimulante de melanócitos. Este hormônio é muito
semelhante, senão igual, à parte da molécula do ACTH e parece que é produzido juntamente e pelas mesmas células
que produzem o ACTH. Por este motivo, tanto o ACTH quanto o hormônio estimulante de melanócitos sofrem uma ação
repressora por parte dos hormônios corticais da suprarrenal. Quando um processo patológico causa a destruição das
suprarrenais, aumenta a produção do hormônio estimulador de melanócitos e ocorre um progressivo escurecimento da
pele, especialmente das partes expostas ao sol. Estas alterações caracterizam a doença de Addison, em que
insuficiência da glândula suprarrenal crônica ocorre por destruição das suprarrenais seguida de hiperpigmentação.
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DO PIGMENTO MELÂNICO
Os distúrbios que envolvem o metabolismo da melanina podem ser classificados em dois grandes grupos:
quando ocorre formação excessiva e quando ocorre ausência ou formação deficiente da melanina. Ambas as
classificações podem ser subdivididas em focais ou generalizadas.
 Formação excessiva (hipercrômicas):
o Sardas (focal): trata-se de o acúmulo de melanina que gera manchas que aparecem na pele clara após
exposição aos raios solares, em que o excesso de pigmento produzido fica em parte retido,
especialmente em células epiteliais e macrófagos.
o Nevus melanocítico (focal): significa sinal benigno, comum em qualquer raça. Caracteriza-se pelo
aglomerado de células melanocíticas (células névicas) neoplásicas, formando um pequeno nódulo. O
nevus melanocítico pode ser intradérmico, juncional e composto.
o Lentigo simples (focal): acontece uma hiperplasia de melanócitos, produzindo uma camada linear basal
hiperpigmentada; é um quadro benigno que pode aparecer em qualquer idade, principalmente na
infância. Na neurofibromatose e na síndrome de Albright, há o aparecimento de manchas “café com
leite” em várias partes do corpo. Na neurofibromatose, uma condição em que aparecem múltiplas
neoplasias derivadas dos nervos periféricos, as áreas hiperpigmentadas lembram a relação entre nervos
e melanócitos. Na síndrome de Albright, há lesões ósseas que configuram uma displasia junto a vários
distúrbios endócrinos. Na síndrome de Peutz-Jeghers, há pólipos do intestino com áreas
hiperpigmentadas na mucosa oral e na mucosa labial.
o Melanoma (focal): por definição, o melanoma (melanocarcinoma) é uma neoplasia maligna da pele que
geralmente não evolui para metástase por não alcançar as vias linfáticas.
o Doença de Addison (generalizada): insuficiência crônica da glândula suprarrenal seguida de
hiperpigmentação, partindo do pressuposto que as mesmas células que produzem ACTH produzem o
hormônio estimulante de melanócitos. Quando o córtex da suprarrenal é destruído, o ACTH, assim como
o hormônio estimulante de melanócitos, aumentam de concentração por defeitos no feedback negativo.
 Ausência ou formação deficiente:
o Vitiligo (focal): é uma doença não-contagiosa em que ocorre a perda da pigmentação natural da pele (a
qual torna-se acrômica). Sua etiologia ainda não é bem compreendida, embora o fator autoimune pareça
ser importante. Contudo, estresse físico, emocional, e ansiedade são fatores comuns no
desencadeamento ou agravamento da doença. Patologicamente, o vitiligo se caracteriza pela redução
no número ou função dos melanócitos em que, diferentemente do albinismo, os melanócitos estão
ausentes na área acometida. Essa despigmentação ocorre geralmente em forma de manchas brancas
(hipocromia) de diversos tamanhos e com destruição focal ou difusa. Pode ocorrer em qualquer
segmento da pele, inclusive na retina (olhos). Os locais mais comuns são a face, mãos e genitais. Os
pêlos localizados nas manchas de vitiligo se tornam esbranquiçados. O local atingido fica bastante
sensível ao sol, podendo ocorrer sérias queimaduras caso exposto ao sol sem protetor, conferindo um
risco para o desenvolvimento de câncer de pele.
o Hanseníase: a hanseníase é uma doença granulomatosa que se manifesta, geralmente, na forma de
manchas hipocrômicas e anestesiadas na pele. A hanseníase indeterminada é a forma inicial da doença,
e consiste na maioria dos casos em manchas de coloração mais clara que a pele ao redor, podendo ser
discretamente avermelhada, com alteração de sensibilidade à temperatura, e, eventualmente, diminuição
da sudorese sobre a mancha (anidrose). A partir do estado inicial, a hanseníase pode então permanecer
estável (o que acontece na maior parte dos casos) ou pode evoluir para hanseníase tuberculoide ou
lepromatosa, dependendo da predisposição genética particular de cada paciente.

175
o Albinismo (generalizado): a negatividade da DOPA-reação (reação para formação de melanina) nos
melanócitos dos indivíduos albinos permite também a evidenciação de que o defeito básico nestes
indivíduos consiste em que seus melanócitos, por defeito genético, não contêm tirosinase. É interessante
notar que os albinos mostram pigmentação nos núcleos do encéfalo (como a substância negra), o que
prova que a melanina nestes locais não é formada por ação da tirosinase. No albinismo, os melanócitos
estão presentes, porém há falta ou defeito na produção da tirosina por deficiência da tirosinase.
OBS
4
: Um achado patológico importante é quando se observa uma hiperpigmentação escurecida do intestino grosso, de
modo que esta coloração se encerra abruptamente quando se observa o intestino delgado. Esta hiperpigmentação,
denominada melanose coli, não se trata de uma hiperprodução de melanina ou neoplasia de melanócitos. Caracteriza-
se por um distúrbio iatrogênico observado em pacientes constipados que fazem uso crônico de laxantes.
HEMOGLOBINA E DERIVADOS
A hemoglobina é o pigmento que dá a cor vermelha às hemácias e a substâncias responsável pelo transporte de
oxigênio dos pulmões para os tecidos e de gás carbônico para os pulmões. A sua molécula consta de dois constituintes
fundamentais: a globina, uma proteína, e o heme, que possui quatro aneis pirrólicos que contêm ferro.
Quando as hemácias são destruídas (vida média de 100-120 dias) no baço, a sua molécula de hemoglobina é
cindida em três partes: a globina (que reverte como uma proteína para a engrenagem metabólica do organismo), a
bilirrubina (que constitui o pigmento da bile) e o ferro. Se o ferro se deposita em excesso vai formar um pigmento
denominada hemossiderina. No final, dois pigmentos podem se formar a partir da destruição das hemácias: a bilirrubina
e a hemossiderina.
 Bilirrubina: a bilirrubina não-conjugada (indireta e lipossolúvel), formada a partir do radical heme da
hemoglobina, é transportada pelo sangue ligada à albumina. A bilirrubina, ao chegar ao fígado, é conjugada no
hepatócito junto ao ácido glicurônico (por meio da enzima UDP-glicuronil transferase) e torna-se bilirrubina
conjugada (direta e hidrossolúvel). Desta maneira, a bilirrubina é capaz de ser eliminada pela bile. A bilirrubina é
excretada pelo hepatócito, juntamente com os sais biliares, íons orgânicos e água. Tais distúrbios podem ocorrer
na dependência dos mecanismos gerais expostos a baixo:
o Excessiva produção de bilirrubina: ocorre quando há hemólise intravascular ou excessiva destruição
das hemácias anormais no baço. A destruição excessiva das hemácias provoca uma dificuldade de
oxigenação no fígado e a captação e a conjugação de um excesso de bilirrubina em condições de anoxia
se tornam críticas. O resultado é a presença de excesso de bilirrubina não conjugada, com icterícia e
anemia.
o Dificuldade na conjugação da bilirrubina: é bem evidente na chamada doença de Criggler-Najjar
tipo 1, em que a criança nasce com defeito genético, não possuindo glicuroniltransferase nos seus
hepatócitos. Essa doença é fatal porque a bilirrubina não-conjugada, em elevada concentração no
plasma, acaba impregnando os núcleos da base do encéfalo provocando sua morte (ver OBS
5
). Os
casos em que o defeito enzimático é apenas parcial (Criggler-Najjar tipo 2) ou que resulta da
imaturidade do sistema de conjugação (crianças prematuras) podem ser melhorados com o uso de
indutores enzimáticos como o fenobarbital.
o Dificuldade da célula hepática lesada em metabolizar a bilirrubina: lesão do hepatócito o incapacita
de captar, conjugar e excretar a bilirrubina. As doenças difusas dos hepatócitos (inflamatórias ou tóxicas)
se acompanham geralmente de icterícia.
o Dificuldade de excreção da bile: por obstrução do fluxo biliar, seja dentro dos próprios lóbulos
hepáticos (obstrução biliar intra-hepática), seja nos ductos mais calibrosos intra ou extra-hepáticos
(obstrução biliar extra-hepática) faz com que a bile fique retida no fígado e haja uma profunda elevação
no plasma da bilirrubina conjugada.
OBS
5
: Na eritroblastose fetal, por haver uma maciça destruição de hemácias no recém-nascido (o qual apresenta um
aparelho conjugador hepático deficiente), ocorre uma hiperbilirrubinemia não-conjugada, a qual, por ser lipossolúvel não
é facilmente excretada. Este pigmento passa então pela barreira hemato-encefálica e impregna os núcleos da base,
gerando um quadro chamado de kernicterus (kern= núcleo, em alemão), que se trata de uma complicação fatal. Este
quadro é caracterizado por uma insuficiência total da UDP-glicuronil-transferase

176
OBS
6
: A síndrome de Gilbert se caracteriza por icterícia intermitente na ausência de hemólise ou hepatopatia
subjacente. Diferentemente do kernicterus, a síndrome de Gilbert é uma doença benigna caracterizada por uma
insuficiência parcial da UDP-glicuronil transferase. A hiperbilirrubinemia é leve e, por definição, inferior a 6 mg/dl. No
entanto, a maioria dos pacientes exibe níveis inferiores a 3 mg/dl. São observadas consideráveis variações diárias e
sazonais, e os níveis de bilirrubina ocasionalmente podem ser normais em até um terço dos pacientes. A síndrome de
Gilbert pode ser precipitada por desidratação, jejum, períodos menstruais ou estresse, como uma doença intercorrente
ou exercício vigoroso. Os pacientes podem queixar-se de desconforto abdominal vago e de cansaço geral, para os quais
não se encontra causa. Esses episódios se resolvem espontaneamente, não sendo necessário tratamento, exceto de
suporte. A síndrome de Gilbert se diferencia de Crigler-Najjar tipo 2 uma vez que esta síndrome apresenta uma icterícia
mais recorrente e mais intensa, diferentemente de Gilbert, caracterizada por uma icterícia mais leve e que raramente se
desenvolve (apenas no jejum prolongado).
OBS
7
: Na síndrome de Dubin-Johnson, há um defeito na excreção da bilirrubina, com hiperbilirrubinemia direta,
icterícia e pigmentação enegrecida do fígado. A síndrome de Rotor é semelhante a Dubin-Johnson, porém sem a
pigmentação dos hepatócitos.
OBS
8
: A colestase deve ser diferenciada da hiperbilirrubinemia. A colestase significa retenção de bile por cálculo ou
neoplasias que comprimam as vias biliares externas, acumulando não só bilirrubina, mas também sais biliares e
colesterol.
 Hemossiderina: o ferro oriundo da hemoglobina é transportado pela corrente sanguínea por meio da
transferrina até chegar ao fígado e daí, para a medula óssea para reaproveitar o ferro pelos eritroblastos. As
principais fontes de ferro no nosso organismo são a hemólise e a absorção intestinal (distúrbios nesses
mecanismos podem causar acúmulo de ferro). A maneira normal e mais comum de armazenamento de ferro no
organismo se faz sob a forma de ferritina (que consiste em micélios de hidrofosfato férricos ligados a
apoferritina), e quando o organismo necessita de ferro, retira desse
estoque.
Quanto a estes distúrbios, a transferrina passa a circular saturada de ferro,
depositando-o nos hepatócitos. O ferro da apoferritina é descongregado e
passa a se acumular na hemossiderina, de onde não é mais reutilizado. A
hemossiderina é uma forma de armazenamento do excesso de ferro, o qual
deixa de ser estocado pela ferritina. Trata-se de um produto heterogêneo e
complexo, insolúvel em água, que contém quantidades variáveis de
carboidratos, proteínas, lipídeos e ferro. Quando consideramos os
distúrbios causados pela deposição da hemossiderina, é fundamental
saber se ela decorre de um dos dois mecanismos:
o Excessiva destruição das hemácias: a hemossiderina aparece principalmente em células macrofágicas,
notadamente no baço (devido a via sanguínea) e, em menor porporção, nas células de Kupffer do
fígado.
o Excessiva absorção intestinal de ferro: a deposição de pigmento se faz predominantemente no
citoplasma dos hepatócitos (devido à circulação porta) e em menor grau nas células macrofágicas do
baço.
Assim como a icterícia é o termo utilizado para o acúmulo de bilirrubina, a hemossiderose significa o acúmulo
de hemossiderina devido à hemólise, que se acumula primeiramente no baço; enquanto a hemocromatose é o
acúmulo de hemossiderina devido a uma deficiência genéticamente determinada caracterizada por uma
absorção exagerada do ferro, que passa a se acumular, primeiramente, no fígado.
OBS
9
: A hemossiderose pode ser focal ou difusa. As formas focais são consequentes a hemorragias ou hematomas, em
que as hemácias são destruídas em grande parte localmente e o seu pigmento aprisionado nos macrófagos ou
depositado no colágeno. Nas formas difusas, há aquelas que são resultado de destruição excessiva de hemácias
(anemias hemolíticas, transfusões repetidas) em que a hemossiderina aparece nos macrófagos do baço e em outros
locais, sem maiores repercussões clínicas. A hemossiderina pode se acumular nos pulmões e nas células cardíacas.
OBS
10
: Se o distúrbio na absorção do ferro progredir (hemocromatose), a hemossiderina passa a impregnar não só o
fígado e o baço, mas passa a destruir estes órgãos, bem como o pâncreas, tecido conjuntivo e tecido cardíaco. A
destruição das ilhotas de Langerhans do pâncreas, por aumento da glicemia, desencadeia a conhecida diabetes
bronzeada (cirrose pigmentaria causada por hemocromatose). Doença rara, caracterizada por coloração bronzeada,
pardacenta e metálica da pele e dos órgãos internos, devido principalmente a depósitos de hemossiderina, substância
ferruginosa derivada da hemoglobina. Manifesta-se também uma cirrose com hipertrofia do fígado, bem como um
diabetes açucarado, que resiste ao tratamento da insulina. Essa doença ataca sobretudo os homens idosos. Suas
origens são diversas: anomalia hereditária, excesso de álcool, alimentação demasiadamente rica em ferro, anemia com
destruição dos glóbulos vermelhos, etc. O tratamento dos sintomas diabéticos é semelhante ao do diabetes açucarado,
exceto no que concerne a insulina. São empregadas substâncias que eliminam o ferro do organismo.

177
O diagnóstico diferencial do acúmulo de hemossiderina com o de bilirrubina no fígado é feito por coloração de
cortes histológicos com o corante azul da Prússia, que tem afinidade pelo ferro, corando-se densamente em azul.
ANTRACOSE
Dos pigmentos exógenos, o mais frequente é o carvão. Presente como um poluidor do ar atmosférico,
principalmente nas cidades, o carvão é inspirado sob a forma de pequeníssimas partículas e atinge os alvéolos
pulmonares. O mesmo ocorre com os fumantes.
As partículas suficientemente pequenas para chegarem aos alvéolos são aí fagocitados por macrófagos que
podem retornar com a sua carga de carvão para o tecido intersticial pulmonar, onde entram nos linfáticos para serem
depositados ao longo dos mesmos ou, preferencialmente, nos linfonodos hilares e mediastínicos. Nas áreas cicatriciais,
principalmente nas vizinhanças de antigas lesões tuberculosas, a pigmentação se acentua pois a fibrose dificulta a
drenagem linfática. O processo, conhecido com antracose, não causa qualquer alteração, não sendo responsável por
fibrose pulmonar. Porém, relaciona-se ao hábito de fumar cigarros, agrava os efeitos nocivos do fumo sobre os pulmões.
De fato, estudos realizados em mineiros de carvão demonstraram que entre eles só fumantes desenvolviam alterações
da função pulmonar suficientes para produzir sintomas.
OBS
11
: Lipofucsina (lixo celular) é um pigmento tido como resto de membrana mitocondrial que sofreu ação de radicais
livres (peroxidação lipídica); trata-se de um material insolúvel que é fagocitado e se acumula nas células (ex: células do
músculo cardíacas e fígado). Esse acúmulo faz com que os órgão fiquem pardos, geralmente estando presentes em
regiões onde ocorreram atrofias, em células que sofrem alterações regressivas lentas, estando por isso intrinsecamente
relacionado com o processo de envelhecimento.
SIDEROSE
Nos mineiros que trabalham em minas de minério de ferro, pequenas partículas ferruginosas podem ser inaladas
do ar atmosférico, e um processo em tudo semelhante à antracose costuma aparecer.
Na siderose pulmonar dos mineiros, em vez de enegrecidos, os pulmões tomam uma tonalidade ferruginosa.
Desde que não haja sílica presente (um fator fibrinogênico para os pulmões), a siderose, assim como a antracose, não
provocam maiores transtornos. Processos semelhantes podem ocorrer com os soldadores.
PIGMENTAÇÃO MEDICAMENTOSA
Dos pigmentos ingeridos, a maior parte pertence à classe dos medicamentos. Analgésicos, como a fenacetina,
produz uma pigmentação amarelada nos hepatócitos dos que fazem uso crônico desta droga. Da mesma forma, sais de
prata podem ser depositados nas mucosas.
CALCIFICAÇÃO (CONCREÇÕES)
CÁLCULOS BILIARES (COLELITÍASE)
Os cálculos biliares de pigmento são misturas complexas de sais de cálcio insolúveis anormais de bilirrubina
não-conjugada juntamente com sais inorgânicos de cálcio. A bilirrubina não-conjugada é normalmente um componente
secundário da bile, mas aumenta em certos casos de infecção do trato biliar (como por Escherichia coli ou pelo Ascaris
lumbricoides). Estes agentes apresentam glicuronidades que podem desconjugar a bilirrubina, fazendo aparecer
bilirrubina não-conjugada na bile. Alternativamente, a hemólise intravascular leva à secreção hepática aumentada de
bilirrubina conjugada.
Os cálculos de pigmento são classificados simplesmente como “negros” e “castanhos”. Os cálculos de
pigmento negro (contém polímeros oxidados dos sais de cálcio de bilirrubina não-conjugada) são encontrados em bile
vesicular estéril, e os cálculos castanhos (contém sais de cálcio puros de bilirrubina não-conjugada) são encontrados em
ductos intra-hepáticos ou extra-hepáticos infectados. Aproximadamente 50 a 75% dos cálculos negros são radiopacos.
Os cálculos de colesterol (a maioria, 80%, estando relacionado com obesidade e gestação) originam-se
exclusivamente na vesícula biliar e são compostos de colesterol variando de 100% (puro) a cerca de 50%. Os cálculos
de colesterol puro são amarelos-claros, redondo a ovoides, e têm uma superfície externa dura finamente granular. As
superfícies de cálculos múltiplos podem ser arredondadas ou facetadas, devido à aposição apertada. Os cálculos
compostos predominantemente de colesterol são radiotransparentes (radiolúcidos); suficiente carbonato de cálcio é
encontrado em 10% a 20% dos cálculos de colesterol para torná-los radiopacos. Um achado incidental, pertinente à
biologia do colesterol, mas não diretamente relacionado à formação de cálculos biliares, é a colesterolose.
Proeminente entre os sintomas dos cálculos biliares é a dor biliar, que tende a ser excruciante e constante ou em
cólica (espasmódica), devido à natureza obstrutiva dos cálculos biliares. A presença crônica dos cálculos na vesícula
podem causar inflamações (colecistite) que, em associação aos cálculos, também gera dor. As complicações mais
graves incluem empiema, perfuração por fístulas, necrose com gangrena da parede biliar, inflamação da árvore biliar
(colangite) e colestase obstrutiva ou pancreatite com problemas subsequentes.

178
Quanto maiores os cálculos, é menos provável que eles entrem nos ductos cístico ou colédoco para produzir
obstrução; são cálculos muito pequenos que são os mais perigosos. Mais notável é o risco aumentado de carcinoma da
vesícula biliar.
OBS
12
: A causa mais frequente de pancreatite em mulher é a colelitíase, enquanto que no homem é o alcoolismo.
CÁLCULOS RENAIS (NEFROLITÍASE)
Cálculos de oxalato de cálcio estão associados à hipercalemia e hipercalciúria, causados pelo
hiperparatireoidismo, doença óssea difusa, sarcoidose ou outros estados hipercalêmicos. Isto é causado por diversos
fatores, incluindo hiperabsorção de cálcio a partir do intestino, um comprometimento intrínseco na reabsorção tubular
renal de cálcio (hipercalciúria renal) ou hipercalciúria de jejum idiopática com função paratireoidiana normal. Pessoas
vegetarianas (o tomate, por exemplo, é rico em oxalato de cálcio) e com ácido úrico (que sofrem de gota) elevado
predispõem à formação desses cálculos.
Os estruvitas são cálculos de fosfato-amônio-magnésio formados amplamente após infecções urinárias por
bactérias clivadoras de ureia (Ex: Proteus e alguns estafilococos). São cálculos enormes que podem se moldar em toda
porção da pelve renal (formando cálculos em chifre de alce).

179
PATOLOGIA: ATEROSCLEROSE
A aterosclerose é uma doença degenerativa e inflamatória das artérias musculares, acometendo principalmente
a artéria aorta e seus ramos. A aterosclerose é caracterizada por lesões na íntima denominadas ateromas ou placas
ateromatosas ou fibrogordurosas, que invadem e obstruem o lúmen vascular e enfraquecem a média subjacente.
Estas placas podem provocar sérias complicações.
A aterosclerose é responsável por aproximadamente a metade de todas as mortes no ocidente. Somente o
infarto do miocárdio responde por 20% a 25% de todas as mortes nos Estados Unidos.
HISTOLOGIA ARTERIAL
Os vasos musculares apresentam, basicamente, seis camadas:
 O endotélio, uma fina camada de
células pavimentosas que estão em
contato com a luz do vaso;
 A íntima, uma camada de tecido
conjuntivo bastante fina. É
justamente nesta camada onde o
processo de aterosclerose se
desenvolve;
 A camada elástica interna: é uma
membrana elástica limitante
localizada entre a íntima e a
camada média.
 A túnica média, que corresponde à própria camada muscular lisa;
 A camada elástica externa;
 A camada adventícia, camada mais externa que reveste o vaso externamente. Apresenta pequenos filetes nervosos
e vasos responsáveis pela irrigação de todas as camadas arteriais chamados de vaso-vasorum.
GENERALIDADES
A aterosclerose é definida como uma doença das artérias
de grande ou médio calibre, afetando principalmente a aorta
abdominal e seus ramos. É caracterizada pelo acúmulo lipídeos,
carboidratos complexos, componentes do sangue (fibrina e
anticorpos), células (mastócitos, macrófagos, linfócitos T,
linfócitos B) ou material intercelular na camada íntima dos vasos,
a qual passa a ser cronicamente alterada. Em bases
epidemiológicas, a aterosclerose é uma das principais causas de
morte em todo o mundo. Seus meios para tal afirmação é a sua
capacidade de provocar infartos, síndromes coronarianas,
acidente vascular cerebral, gangrena nos membros inferiores em
indivíduos diabéticos, etc.
As principais sedes arteriais da aterosclerose são: artéria
aorta abdominal, artérias ilíacas, artérias femorais e poplíteas,
óstio de abertura das artérias mesentéricas superior e das
artérias renais, artérias coronárias no coração e as artérias
carótidas internas e vertebrais no polígono de Willis.
A classificação da American Heart Association divide as
lesões ateroscleróticas em seis tipos, iniciando com células
espumosas isoladas (pontos gordurosos), estágios de estrias
gordurosas, ateromas e fibroateromas, até as lesões mais
avançadas. Ver OBS
1
.
As estrias gordurosas compreendem a lesão inicial da
aterosclerose. São compostas por células espumosas
(macrófagos repletos de lipídeos) que surgem como múltiplas
manchas amarelas planas com menos de 1mm de diâmetro, que
coalescem em longas estrias de 1cm ou mais de comprimento.
As estrias gordurosas surgem na aorta de algumas
crianças com menos de 1 ano de idade, e em todas as crianças

180
com mais de 10 anos, independentes fatores de risco. As estrias gordurosas coronarianas começam a se formar na
adolescência, em locais anatômicos que podem ser propensos ao desenvolvimento de placas.
As estrias gordurosas relacionam-se com os fatores de risco conhecidos para a aterosclerose em adultos
(especialmente concentrações plasmáticas de colesterol e tabagismo), e algumas evidências experimentais apóiam o
conceito da evolução das estrias gordurosas em placas. As estrias gordurosas, no entanto, ocorrem com frequência em
áreas da vasculatura que não são particularmente suscetíveis ao desenvolvimento de ateromas nos estágios posteriores
da vida.
As placas ateroscleróticas surgem primariamente nas artérias elásticas (Ex: aorta, artérias carótidas e ilíacas) e
nas artérias musculares de grande e médio calibre (Ex: artérias coronárias e poplíteas). A doença aterosclerótica
assintomática acomete mais frequentemente as artérias que irrigam o coração, o encéfalo, os rins e as extremidades
inferiores. Infarto do miocárdio, infarto cerebral (acidente vascular encefálico), aneurismas da aorta e doença vascular
periférica (gangrena das pernas) são as principais consequências da aterosclerose.
Nas artérias pequenas, os ateromas podem obstruir os lumens, comprometendo o fluxo sanguíneo dos órgãos
mais distantes e resultando em lesão isquêmica. As placas podem se romper e precipitar, formando trombos que
aumentam a obstrução do fluxo sanguíneo. Nas artérias maiores, as placas invadem a média subjacente e enfraquece a
parede dos vasos afetado, causando aneurismas que podem se romper. Além disso, ateromas extensos podem ser
friáveis, liberando êmbolos na circulação distal.
OBS
1
: Classificação da American Heart Association para as lesões ateroscleróticas humanas:
 Lesão do tipo I (inicial): células espumosas isoladas derivadas de macrófagos. Ocorre crescimento
principalmente por acúmulo de lipídios. É comum a partir da primeira década de vida e é clinicamente silenciosa.
 Lesão do tipo II (estrias de gordurosas): ocorre crescimento por acúmulo e lipídico intracelular. Acontece a partir
da primeira década de vida e é clinicamente silenciosa.
 Lesão do tipo III (intermediária): surgem alterações de tipo II e pequenos reservatórios lipídicos extracelulares. O
crescimento da placa também acontece por acúmulo de lipídios e se estabelece a partir da terceira década de
vida, mas ainda é clinicamente silenciosa.
 Lesão do tipo IV (ateroma): alterações do tipo II e núcleo lipídico extracelular caracterizam esta lesão que se
estabelece também a partir da terceira década de vida. Contudo, os sinais clínicos são silenciosos ou evidentes.
 Lesão do tipo V (fibroateroma): caracterizado por núcleos lipídicos e camadas calcificadas ou fibróticas. O
mecanismo de crescimento se baseia no aumento acelerado de músculo liso e colágeno que ocorre a partir da
quarta década de vida, sendo clinicamente silenciosa ou evidente.
 Lesão do tipo VI (avançada): caracterizada por defeitos de superfície, hematoma-hemorragia e trombo. Nesta se,
que se manifesta principalmente a partir da quarta década de vida, ocorre trombose e hematoma.
BIOQUÍMICA E TRANSPORTE DOS LIPÍDEOS
Os lipídeos oriundos da dieta são empacotados na forma de quilomícrons e, do intestino, são transportados, via
sangue, até o fígado, onde são convertidos na lipoproteína VLDL. Esta é lançada no sangue para que, a medida que vai
sendo distribuída as células, o HDL e o LDL sejam disponibilizados e distribuídos.
A presença de colesterol no plasma é importante, uma vez que funciona como componente de membrana,
participa na produção de hormônios esteroidais, etc. Os lipídeos saem do fígado e são distribuídas para as células na
forma de lipoproteínas e, sob esta forma, são incorporados às células por meio de receptores específicos na membrana.
A LDL é a principal transportadora de colesterol para as células, enquanto que o HDL faz o caminho inverso:
transporta o colesterol das células e das placas ateromatosas para o fígado, onde será metabolizado e excretado pela
bile. O HDL chega ser comparado como um coletor ou “carro de lixo” de colesterol para retirá-lo da corrente sanguínea e
devolvê-lo ao fígado para sua excreção.
Os níveis plasmáticos de lipoproteínas dependem da dieta e do consumo celular dependente de receptores
celulares específicos geneticamente regulados. Quando se faz dieta rica em colesterol (gema de ovo, frituras, carnes
gordurosas, manteiga, etc.) ocorre aumento dos níveis de LDL e do colesterol plasmático, lipoproteína que apresenta
receptores específicos nas células. Quando a célula não precisa de colesterol, os receptores das lipoproteínas somem
da superfície celular (ocorre inibição da biossíntese desses receptores e da expressão, uma vez que eles são
geneticamente regulados), ocorrendo o acúmulo de LDL no plasma.
Contudo, os monócitos e macrófagos não só possuem receptores para LDL geneticamente regulados como
também apresentam receptores independentes da necessidade ou não de colesterol. Com isso, essas células continuam
a receber e fagocitar as lipoproteínas, independente da necessidade de LDL, e as englobam até se transformar em
células grandes e cheias de gorduras (chamadas células xantomatosas ou espumosas).
Existem certos ácidos graxos poli-insaturados presentes em óleos vegetais que fazem o efeito inverso do LDL,
podendo baixar os níveis de colesterol. A gordura de certos peixes, por exemplo, apresentam o lipídeo ômega-3, que
diminui os níveis de colesterol plasmático.

181
FATORES DE RISCO
 Idade: para que aterosclerose se instale como um processo crônico, é necessário tempo. Por isso, a
aterosclerose não costuma ser evidente até a meia idade. Ocorre na faixa etária entre 40-60 anos, faixa em que
a incidência de infarto miocárdico 5x.
 Sexo: os homens são mais propensos ao desenvolvimento de aterosclerose. As mulheres são protegidas do
desenvolvimento da aterosclerose até o advento da menopausa, uma vez que o estrógeno tem um efeito
protetor contra a aterosclerose (diminuindo os níveis das lipoproteínas e aumentando os níveis de HDL). A partir
da fase da menopausa, o as mulheres apresentarão a mesma propensão ao desenvolvimento da aterosclerose
que os homens.
 Hiperlipidemia: é o principal fator de risco da aterosclerose. Está associado ao aumento dos níveis de colesterol
plasmático que, uma vez aumentado (hipercolesterolemia) pode provocar:
o Disfunção endotelial, ocorrendo uma diminuição da síntese de substâncias vasodilatadoras como o óxido
nítrico, aumentando o tônus vascular e a pressão arterial.
o Aumento dos espaços interendoteliais, o que favorece a passagem de lipoproteínas para a íntima.
o Lipídeos transportados no sangue sob a forma de lipoproteínas são incorporados às células por meio de
receptores específicos que deixam de ser expressos quando a célula não mais necessita englobar lipídeo.
Contudo, macrófagos e monócitos, além deste receptor regulado pela quantidade de gordura, apresentam
receptores constitutivos cuja expressão não é diminuída com o aumento de gordura, o que faz com que
essas células continuem fagocitando lipídeos para formar as células xantomatosas, repletas de gordura.
 Genética: a predisposição familiar bem estabelecida para aterosclerose e cardiopatia isquêmica é mais
provavelmente poligênica. Mais comumente, a propensão genética está relacionada com um agrupamento
familiar de outros fatores de risco, como hipertensão ou diabetes. Com menor frequência, há o envolvimento dos
distúrbios genéticos hereditários bem conhecidos no metabolismo das lipoproteínas, que resultam em níveis
excessivamente elevados de lipídios no sangue, como ocorre na hipercolesterolemia familar.
 Hipertensão arterial: favorece para agravar a aterosclerose. A pressão mecânica sobre o endotélio também é
responsável por promover uma disfunção endotelial, reduzindo a síntese de oxido nítrico (principal promotor de
relaxamento vascular derivado do endotélio). Com isso, ocorre aumento do tônus vascular e da pressão arterial.
Além disso, a força mecânica sobre a parede dos vasos estimula a expressão de receptores que favorecem a
proliferação da musculatura lisa e elementos da matriz extracelular, dois eventos fundamentais para a
fisiopatogênese da placa ateromatosa. A placa de aterosclerose não somente se forma pelo acúmulo de lipídios
como também por meio da proliferação da musculatura lisa vascular e da matriz extracelular.
 Diabetes mellitus: diabéticos apresentam disfunção endotelial e diminuição da síntese de NO, tendendo a
apresentar hipertensão arterial. Além disso, tendem a hiperlipidemia e hipercolesterolemia, uma vez que a
deficiência de insulina promove a lipólise e aumento dos níveis de lipídios no sangue. Esses pacientes
apresentam ainda um sistema antioxidante (necessário por degradar citocinas, debelar processos inflamatórios e
combater a LDL-oxidada, um dos principais fatores para a formação da placa ateromatosa) deficiente.
 Hipercolesterolemia familiar: deficiência nos receptores de LDL, gerando o aumento dos níveis de LDL no
plasma e favorecendo a sua infiltração na intima dos vasos, predispondo, até mesmo em indivíduos jovens, ao
infarto.
 Tabagismo: aumenta a taxa de óbito por cardiopatia isquêmica, pois, acelera o processo da aterosclerose. O
tabaco é rico em substancias oxidantes que podem levar à oxidação da LDL, predispondo à produção das
placas. A própria toxina do cigarro também favorece a destruição do endotélio.
EVENTOS MORFOLÓGICOS E FISIOPATOLÓGICOS DA ATEROSCLEROSE
O processo chave que caracteriza a aterosclerose é o espessamento da íntima e o acúmulo de lipídeos na
região afetada. Um ateroma (derivado da palavra grega para “mingau”) ou placa ateromatosa consiste uma lesão
elevada que tem início na íntima, apresentando um centro lipídico grumoso consistente, amarelo (principalmente
colesterol e ésteres de colesterol), coberto por uma cápsula fibrosa firme e branca. Também denominadas palcas
fibrosas, fibrogordurosas, lipídicas ou fibrolipídicas, as placas ateromatosas são brancas ou branco-amareladas, e
invadem o lúmen das artérias.
Uma lesão endotelial ou uma disfunção no endotélio (que pode ser gerada pela própria lesão ou por alterações
da permeabilidade endotelial provocada pelo fumo, hiperlipidemia e infecções) acarreta um aumento da permeabilidade
endotelial e, se o indivíduo já apresenta uma taxa elevada de lipoproteínas no plasma, ocorre acúmulo dessas
lipoproteínas na matriz subendotelial (que é a camada íntima).
Uma vez na camada intima, o LDL passa a sofrer modificações estruturais (oxidação pela ação dos radicais
livres formados pelas células endoteliais ou por macrófagos ou mesmo pelas substâncias tóxicas do fumo). O LDL,
agora oxidado, promove o aumento da expressão de receptores no endotélio (principalmente para monócitos) e também
favorece a adesão de plaquetas na superfície endotelial. É fundamental saber também que a própria LDL oxidada tem a
capacidade de promover a expressão de receptores para mastócitos, linfócitos B e linfócitos T, além de ter caráter tóxico
contra a própria camada endotelial.

182
Todos esses fatores pré-citados favorecem a migração das células inflamatórias para a camada íntima. Os
macrófagos passam a englobar as lipoproteínas que penetram na camada subendotelial e se transformam em células
espumosas (ou xantomatosas).
Por meio da interação e ativação celular, os macrófagos e linfócitos que migraram para a região da lesão liberam
fatores (citocinas) importantes que vão promover a migração das células musculares da camada média para a camada
íntima, crescimento e proliferação destas células musculares além da produção de matriz extracelular (por meio da
estimulação da proliferação de fibroblastos), fazendo com que a região lesionada seja infiltrada por fibrose mediada por
colágeno e proteoglicanos.
Ao final do processo, ocorre acúmulo de lipídios dentro dos macrófagos (formação das células xantomatosas) e
proliferação de células musculares na camada íntima, além de depósito de matriz extracelular e de outros elementos
inflamatórios nesta região (linfócitos T, B e mastócitos). Estes são os principais componentes da placa ateromatosa. A
medida que este processo evolui, o processo inflamatório e a fibrose se prolonga, tendendo à calcificação e necrose.
Em resumo, temos:
 A lesão endotelial crônica, geralmente sutil, com
consequente disfunção endotelial, resulta em elevada
permeabilidade, adesão leucocitária e potencial trombócito;
 Ocorre acúmulo de lipoproteínas nas paredes vasculares,
principalmente LDL, com seus elevados conteúdos de
colesterol (indivíduos com hiperlipidemia podem apresentar
disfunções endoteliais que favorece a passagem de
monócito para íntima, bem como a adesão de plaquetas na
abertura inter-endotelial, uma vez que as plaquetas tendem
a se agregar onde a íntima estiver exposta);
 Modificação de lipoproteínas lesionais por oxidação,
formando LDL oxidada (capaz de aumentar a expressão de
receptores de leucócitos e monócitos no endotélio, além de
causar lesão direta no endotélio);
 Adesão de monócitos plasmáticos (e outros leucócitos) ao
endotélio, seguida por sua migração para a íntima e
transformação em macrófagos e células espumosas;
 Adesão plaquetária na região lesionada;
 Interação entre linfócitos (que também são recrutados para a
região) e macrófagos, que faz com que sejam produzidas e
liberadas fatores que promovem a migração e proliferação
das células musculares lisas (CML), as quais saem da
camada média para acumular-se na íntima.
 Proliferação de células musculares lisas na íntima e
elaboração da matriz extracelular, levando o acúmulo de
colágeno e proteoglicanos;
 Maior acúmulo de lipídios, tanto no interior das células
(macrófagos e CML) quanto no espaço extracelular (quando
há rompimento das células espumosas);
 Continuação do processo inflamatório, calcificação e
necrose. O aumento do volume da região lesada obstrui,
gradativamente, a luz do vaso, caracterizando os efeitos
nocivos da placa ateromatosa (infarto, isquemia, etc.).
As placas ateroscleróticas possuem três principais componentes: (1) células, incluindo as CML, macrófagos,
demais leucócitos e restos de células necróticas e rompidas; (2) matriz extracelular, incluindo colágeno, fibras elásticas e
proteoglicanos; e (3) lipídios intracelulares e extracelulares. Estes componentes ocorrem em proporções e configurações
variadas em diferentes lesões.
Outro fator importante que acontece no advento da
formação da placa é a formação de pequenos e frágeis vasos
sanguíneos com a função de suprir e nutrir esta nova formação na
parede do vaso. Contudo, o rompimento desses vasos
neoformados pode causar hemorragias e rompimento da placa
ateromatosa. Isso gera a ulceração da placa e do endotélio
subjacente, expondo a matriz e fatores trombogênicos. Isto faz com
que plaquetas e fibrina se agreguem na região do rompimento da
placa, provendo a formação de um trombo que, se ocorrer seu
desprendimento, promove a formação de um êmbolo, que pode
obstruir pequenos vasos distantes da região onde se formara.

183
OBS
2
: Como vimos, um dos principais eventos da
fisiopatologia da aterosclerose é a oxidação da
LDL. Quando a LDL, oriunda da hiperlipidemia,
penetra na camada subendotelial, pode sofrer
oxidação (ou já pode entrar oxidada), ou seja,
perder elétrons e ficar desestabilizada. É por este
motivo que indivíduos fumantes tendem a
desenvolver placas ateromas: as substâncias
tóxicas e oxidantes do tabaco promovem a
oxidação da LDL mais rapidamente. Uma vez
oxidada, a LDL é reconhecida de forma mais rápida
pelos macrófagos que passam a se transformar em
células espumosas. Além disso, como já vimos, a
LDL oxidada promove a expressão de receptores
endoteliais para células inflamatórias.
OBS
3
: Ao contrário do efeito patogênico da LDL, a
HDL é o tipo de colesterol desejado para maior
oferta na dieta do indivíduo. Além de promover o
retorno do colesterol de uma forma geral para o
fígado (onde será excretado), o HDL é responsável
ainda por reverter o processo de acúmulo de
lipídeos dentro da placa, realizando um efluxo do
excesso de colesterol, promovendo uma verdadeira
limpeza da placa.
Diversos aspectos do processo
aterogênico serão agora considerados em detalhes.
LESÃO ENDOTELIAL
A lesão endotelial crônica ou repetida é o ponto principal da hipótese de resposta a lesão. A causa específica da
disfunção endotelial na aterosclerose inicial não é conhecida: possíveis candidatos incluem subprodutos da fumaça do
cigarro, homocisteína e possivelmente vírus e outros agentes infecciosos. Citocinas inflamatórias, como o fator de
necrose tumoral (TNF), estimulam a expressão de genes endoteliais que podem promover a aterosclerose. Contudo,
admite-se que os dois principais fatores desencadeantes são: alterações hemodinâmicas e hipercolesterolemia.
INFLAMAÇÃO
Os mecanismos inflamatórios medeiam o estabelecimento, a progressão e as complicações das lesões
ateroscleróticas. O endotélio normal não permite a ligação de leucócitos. No entanto, nas fases iniciais da aterogênese,
as células endoteliais começam a expressar em sua superfície moléculas de adesão seletivas (como a VCAM-1), que se
ligam a diversas classes de leucócitos. Após a adesão dos monócitos ao endotélio, eles migram entre as células
endoteliais para se alojar na íntima, em grande parte estimulados por citocinas e/ou transformam-se em macrófagos e
englobam avidamente lipoproteínas, principalmente LDL oxidadas. Os macrófagos produzem IL-1 e TNF, que elevam a
adesão de leucócitos.
Os macrófagos produzem espécies tóxicas que aumentam ainda mais a oxidação do LDL nas lesões e
produzem fatores de crescimento que podem contribuir para a proliferação das células musculares lisas.
Os linfócitos T (tanto os CD4+ quanto os CD8+) também são recrutados para a íntima por quimioatração. O
diálogo entre os macrófagos e células T induz a ativação imune celular e humoral, características do estado inflamatório
crônico. As células T recebem sinais para produzir citocinas inflamatórias, como o IFN-γ e linfotoxina, que podem, por
sua vez, estimular macrófagos, células endoteliais vasculares e CML. Os antígenos responsáveis por esta ativação
ainda não são conhecidos, mas antígenos bacterianos e virais ou proteínas do choque térmico e novos antígenos
induzidor por constituintes da parede arterial modificada ou por lipoproteínas são algumas possibilidades.
LIPÍDIOS
Como sabemos, os principais lipídios nas placas ateromatosas são colesterol e ésteres de colesterol que
derivam do plasma. O LDL oxidado, encontrado em macrófagos presentes em estrias gordurosas, é um dos principais
componentes da placa ateromatosa.
A hiperlipidemia crônica, particularmente hipercolesterolemia, pode prejudicar diretamente a função das células
endoteliais por elevar a produção de radicais livres de oxigênio que desmobilizam o NO, principal fator de relaxamento
derivado de endotélio. Além disso, na hiperlipidemia crônica, as lipoproteínas se acumulam no interior da íntima em
locais de elevada permeabilidade endotelial.
Alterações lipídicas químicas induzidas por radicais livres, gerados em macrófagos ou nas células endoteliais
nas paredes vasculares, geram LDL oxidada (modificada) responsável pelos seguintes fatores: (1) ser ingerida mais
facilmente por macrófagos (por ser reconhecida por um receptor depurador) e formar células espumosa; (2) acúmulo de
monócitos nas lesões; (3) liberação de fatores de crescimento e citocinas; (4) ser tóxica para as células endoteliais e
CML.

184
CÉLULAS MUSCULARES LISAS (CML)
As CML migram da camada média para a íntima, onde se proliferam e depositam componentes da matriz
extracelular, transformando as estrias gordurosas em ateromas fibrogordurosos e contribuindo para o crescimento
progressivo das lesões ateroscleróticas. Diversos fatores de crescimento estão relacionados com este processo: PDGF
(liberado por plaquetas, macrófagos, células endoteliais e as próprias CML), FGF e TGF-α. As CML também podem
absorver lipídios modificados, contribuindo para a formação de células espumosas.
INFECÇÕES
Estudos recentes mostram que há uma possibilidade de contribuição de infecções para a aterosclerose;
bactérias e vírus foram relacionados, particularmente Chlamydia pneumoniae e citomegalovirus, respectivamente.
As evidências da participação de C. pneumoniae são as mais fortes. A evidência mais concreta foi a detecção de
componentes bacterianos em lesões ateroscleróticas. No entanto, evidências de mecanismos específicos através dos
quais as bactérias ou vírus podem causar aterosclerose continuam desconhecidos. Admite-se que uma infecção
secundária da lesão pode potencializar os efeitos locais dos fatores de risco conhecidos, como a hipercolesterolemia,
por acelerar as vias de inflamação crônica associadas a lesões ateroscleróticas, ou por alterar a resposta das células da
parede vascular à lesão. Podem provocar ainda alterações no metabolismo lipídico sistêmico, causando o
desenvolvimento de lesões ateromatosas e suas complicações.
Além disso, organismos infecciosos podem potencializar as complicações das lesões já existentes. Por exemplo,
proteínas de choque térmico de C. pneumoniae podem ativar macrófagos e induzir a produção de proteinases que
degradam a matriz, enfraquecendo as placas ateroscleróticas e tornando-as suscetíveis à ruptura, e portanto, à
trombose.
A própria Chlamydia pneumoniae e o vírus da Herpes simples tipo 1 (HSV-1) podem garantir um processo
inflamatório dentro da placa e piorar ainda mais o processo inflamatório que já estava instalado.
EFEITOS CLÍNICO-PATOLÓGICOS DA DOENÇA ARTERIAL CORONARIANA ATEROSCLERÓTICA
As complicações da doença arterial coronariana aterosclerótica podem ocorrer
por perfusão coronariana prejudicada relativa à demanda miocárdica (isquemia
miocárdica). As alterações vasculares que podem causar isquemia no coração e em
outros órgãos envolvem uma complexa interação dinâmica entre o estreitamento
aterosclerótico fixo das artérias coronárias, trombose intraluminal sobrejacente a uma
placa aterosclerótica rompida, agregação plaquetária e vasosespamos.
As principais complicações são: formação de trombo sobre a placa;
tromboembolismo por deslocamento do trombo pré-formado; aneurismas devido à
fragilidade vascular; hemorragia dentro da placa por lesão dos pequenos vasos
neoformados; e rompimento da placa ateromatosa; estenose crítica por completa
obstrução da luz do vaso pelo crescimento da placa. Quando esta obstrução se dá de
maneira súbita, as consequências são piores, uma vez que não é possível realizar
mecanismos compensatórios ou circulações colaterais em pouco tempo.
Em situações graves, as doenças ateroscleróticas podem causar infarto do
miocárdio, acidentes vasculares encefálicos, gangrena e aneurisma de aorta; etc.

185
NEOPLASIA
Neoplasia (neo = novo + plasia = tecido) significa, literalmente, o processo de um “novo crescimento” e um novo
crescimento é chamado de neoplasma. Oncologia (do grego, oncos = tumor) é o estudo dos tumores ou dos
neoplasmas. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema, mas há muito tempo o emprego não-neoplásico do
tumor saiu de uso. Portanto, tumor agora equivale a neoplasma.
Biologicamente, neoplasia é o termo utilizado para proliferações locais de clones celulares atípicos que, devido a
alguma alteração nos genes que regulam o processo de divisão e proliferação celular normais, acontece uma replicação
celular excessiva, desregulada e progressiva, tendendo para a perda da diferenciação celular. Normalmente, as células
se proliferam de forma coordenada por mecanismos genéticos bastantes rigorosos. Contudo, alterações nesses
mecanismos geram um descontrole do desenvolvimento celular, fazendo com que as células acometidas se proliferem e
passem dos limites teciduais, tendendo a perder a diferenciação celular, ou seja, perder as características histológicas e
funcionais do tecido que lhe deu origem.
Todos os tumores benignos e malignos apresentam dois componentes básicos: (1) células neoplásicas em
proliferação que constituem seu parênquima e (2) o estroma de sustentação formado por tecido conjuntivo e vasos
sanguíneos.
NOMENCLATURA
A nomenclatura dos tumores é baseada no componente parenquimatoso dos mesmos:

186
 Tumores benignos: em geral, os tumores benignos são designados com a inclusão do sufixo OMA na célula de
origem. Os tumores de células mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo, um tumor benigno
que surge de células fibroblásticas é chamado de fibroma, tumor que se origina no tecido adiposo lipoma, um
tumor cartilaginoso é um condroma, e um tumor dos osteoblastos é um osteoma. Em contraste, a nomenclatura
dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. Eles são classificados de modo diverso, alguns com base nas
suas células de origem, outros na arquitetura microscópica, outros ainda no seu padrão macroscópico: adenoma
(neoplasia epitelial benigna que forma padrões glandulares), papilomas (neoplasmas epiteliais benignos que
produzem projeções digitiformes), cistoadenomas (lesões que formam grandes massas císticas no ovário),
cistoadenomas papilares (tumores que produzem padrões papilares com protrusão para os espaços císticos),
pólipo (neoplasma benigno que produz uma projeção visível acima da camada mucosa), etc.
 Tumores malignos: a nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado
para os neoplasmas benignos, com a adição de algumas expressões. Os tumores malignos que surgem no
tecido mesenquimal são geralmente chamados de sarcomas (do grego, sar = carne) porque apresentam pouco
estroma conjuntivo e são carnosos (Ex: fibrossarcoma; lipossarcoma, leiomiossacroma para o câncer do
músculo liso; rabdomiossarcoma para um câncer que se diferencia como um músculo estriado;
hemangiossarcoma para câncer do tecido sanguíneo). Os neoplasmas malignos originados a partir das células
epiteliais, derivadas de qualquer uma das três camadas germinativas, são chamados de carcinomas (Ex:
adenocarcinoma para padrões glandulares; carcinoma de células escamosas para qualquer tumor que produza
células escamosas identificáveis). Outros tipos de tumores malignos que apresentam uma nomenclatura
bastante semelhante à dos tumores benignos são: melanoma (tumor maligno de melanócitos), mesotelioma
(tumor maligno que se origina em qualquer mesotélio), linfoma (tumor maligno de células do tecido linfoide),
seminoma (tumor maligno nos túbulos seminíferos).
OBS
1
: Para caracterizar bem os tumores benignos e malignos, é necessário tomar conta de alguns termos como
diferenciação e anaplasia. A diferenciação se refere à extensão com que as células neoplásicas lembram células
normais comparáveis tanto morfologicamente como funcionalmente; a falta de diferenciação é chamada anaplasia (ou
desdiferenciação). Anaplasia acontece quando a célula tumoral perde suas características histomorfológicas,
estruturais e funcionais. Tumores bem diferenciados são formados por células que lembram as células normais maduras
do tecido de origem, enquanto células anaplásicas, ou seja, não diferenciadas, apresentam células não especializadas e,
portanto, pouco semelhantes ao tecido de origem.
CARACTERÍSTICAS DIFERENCIAIS ENTRE NEOPLASMAS BENIGNOS E MALIGNOS
Em muitos aspectos, os neoplasmas malignos e benignos se diferenciam entre si. As principais diferenças entre
tumores malignos e benignos correspondem aos mecanismos de diferenciação a anaplasia, taxa de crescimento,
invasão local e metástases. Os principais pontos diferenciais serão aqui abordados:
 Biologia do crescimento tumoral: o tumor benigno tende a crescer de forma mais regular e bem delimitada; já
o tumor maligno não apresenta uma ordem de crescimento regular, apresentando formas variadas, com bordas
irregulares e digitalizadas, com aparência mais grosseira.
 Ritmo de crescimento: nos tumores benignos, o crescimento tende a ser lento e expansivo, de forma a
comprimir os tecidos circunvizinhos; enquanto que nos tumores malignos, tende a ser rápido e progressivo, de
forma a invadir os tecidos circunvizinhos.
 Presença da pseudocápsula: revestimento formado nos tumores benignos pelo tecido circunvizinho
comprimido; este processo não ocorre com os tumores malignos devido a seu caráter invasivo. É por este motivo
que o cirurgião ao realizar a retirada cirúrgica de um tumor maligno, para se ter uma margem de segurança,
retira todo o tecido circunvizinho pois uma simples lingueta de célula neoplásica que permaneça no tecido após
a cirurgia (lingueta esta não perceptível a olho nu), pode desenvolver novamente a neoplasia.
 Mitoses: são poucos frequentes em tumores benignos; são bastante frequentes e atípicas em tumores
malignos, refletindo a maior atividade proliferativa das células parenquimatosas. Contudo, a presença de mitoses
não indica necessariamente que um tumor é maligno ou que o tecido é neoplásico. Mais importante
característica morfológica de neoplasia maligna são as mitoses atípicas, bizarras, produzindo às vezes fusos
tripolares, quadripolares ou multipolares.
 Cromatina: tende a ser homogênea nos tumores benignos; apresenta aspecto grosseiro nos tumores malignos,
fazendo com que os núcleos de células acometidas mostrem-se hipercromáticos.
 Formas das células: tende a ser preservada nos tumores benignos, mantendo a forma das células do tecido de
origem; nos tumores malignos, entretanto, apresentam uma grande variação de tamanho e de forma
(pleomofismo celular).
 Volume das células: as células dos tumores benignos tendem a manter o volume a forma semelhante às
células do tecido de origem, aumentando apenas em número; os tumores malignos tendem a apresentar células
tumorais gigantes, algumas possuindo apenas um ou mais núcleos polimórficos enormes, tendendo a perder a
diferenciação normal das células. As células dos tumores malignos não podem ser confundidas com células
inflamatórias de Langhans ou células gigantes de corpo estranho, que são derivadas de macrófagos e contêm
diversos núcleos pequenos, de aspecto normal.

187
 Relação núcleo/citoplasma: tende a ser normal nas células tumorais benignas; tendem a ser extremamente
diferentes nas células tumorais malignas, estando o núcleo em tamanho completamente desproporcional.
Algumas células, na microscopia, tendem a apresentar apenas o núcleo. A proporção núcleo/citoplasma, nas
neoplasias malignas, pode chegar a 1/1 (quando o normal é 1/4 ou 1/6).
 Diferenciação: nas formações benignas, a diferenciação é quase que preservada; nas neoplasias malignas, o
tecido é menos diferenciado e, portanto, é mais diferente que o tecido que o originou (com isso, dizemos que ele
é indiferenciado). Os tumores malignos tendem a perder a diferenciação do tecido de origem. Esta afirmação é
tão verdade que, na microscopia, é quase impossível determinar qual o tecido de origem daquele campo
neoplásico. A figura abaixo mostra, de maneira esquemática, a constituição normal de um tecido mamário e dos
ductos mamários e, ainda na figura, um exemplo de câncer benigno (bem diferenciado e praticamente normal) e
um câncer maligno (pouco diferenciado e, portanto, totalmente diferentes do tecido de origem). De um modo
geral, o tumor maligno apresenta-se como cortes histológicos exibindo uma desorganização da estrutura natural
ou habitual representada pela proliferação neoplásica constituída de trabéculas ou ninhos de células sólidas.
Isso ocorre porque a arquitetura do tecido neoplásico maligno é perdida devido à falta de diferenciação que
caracteriza este tipo de neoplasia. À medida que o tempo passa, as mutações continuam acontecendo e se
generalizando, fazendo com que as células, cada vez mais, tornem-se ainda mais desdiferenciadas.
 Invasão de vasos: o tumor benigno não invade vasos, mas permanecem in situ (não ultrapassam a membrana
basal); o único tumor que tem a capacidade de invadir vasos é o tumor maligno. Quando as células
cancerígenas malignas, através de mutações, passam a secretar colagenases e proteases, elas passam a
apresentar a capacidade de degradar a membrana basal, podendo alcançar um vaso e promover metástase.
Daí, tem-se a importância de tratar o câncer de forma precoce para evitar a formação de células capazes de
produzir enzimas invasivas.
 Necrose, hemorragia, ulcerações: são mais frequentes nos tumores malignos uma vez que estes apresentam
uma massa de proliferação celular maior. Este fato faz com que estroma vascularizado não acompanhe este
crescimento e, com isso, gere necrose e isquemia.
 Metástase: significa disseminação das células tumorais para tecidos distantes de onde o processo neoplásico
se iniciou. Em outras palavras, metástase ocorre quando há formação de colônias neoplásicas em um órgão a
distância. Classicamente, apenas tumores malignos cursam com metástase.
 Recidiva: significa a manifestação de novas neoplasias mesmos depois de tratada ou retirada cirurgicamente.
Acontece principalmente em tumores malignos devido ao seu caráter de crescimento irregular e invasivo.
 Repercussão sobre o estado geral: geralmente, apenas os tumores malignos têm alguma repercussão sobre o
estado geral do portador. Por exemplo, existem tumores pulmonares em que se tem sarcoma de pequenas
células (oat cells) que produzem hormônios paraneoplásicos com capacidade de promover a produção de
hormônios (ADH, corticosteroides) que influenciam na homeostasia do paciente. Nos tumores benignos, a
repercussão sobre o estado geral não é tal preocupante, como por exemplo, ocorre em certos leiomiomas
uterinos, alterações menstruais e cólicas.
OBS
2
: De uma forma geral, as neoplasias benignas são muito semelhantes ao tecido de origem, sendo perceptíveis
macroscopicamente apenas pela formação de uma massa tumoral que se destaca do tecido normal. Entretanto, isto não
acontece com as formações malignas, que passam a ser tão diferentes do tecido de origem que são irreconhecíveis
durante uma biópsia. Para determinar qual o tipo de tecido durante uma biópsia, é necessário o exame de imuno-
histoquímica, teste que, por meio de anticorpos especiais, pode determinar o local de origem daquele corte histológico.

188
Em resumo, observando a imagem ao lado, temos o
exemplo de dois tumores da musculatura lisa no útero: o
leiomioma (benigno) e o leiomiossarcoma (maligno).
 Leiomioma: pequeno, bem delimitado
macroscopicamente, crescimento lento, não-
invasivo, não-metastático, bem diferenciado.
 Leiomiossarcoma: grande e irregular, difícil
delimitação, rápido crescimento expansivo com
hemorragias e necrose, invasivo (se infiltra por todo
miométrio), metastático e pouco diferenciado.
CARACTERÍSTICAS MACROSCÓPICAS GERAIS
As neoplasias, de uma forma geral, podem apresentar tamanho, peso, forma, cor, consistência e superfície de
cortes variados. Existem tumores ovarianos que podem chegar a pesar até 10 kg (como os cistoadenomas serosos
mucinoides, por exemplo). Entretanto, pode haver ainda neoplasias tai pequenas que não ultrapassam 1 cm de diâmetro
(como os microcarcinomas papiliferos de tireoide).
O tamanho da massa tumoral (sendo ela capaz de secretar colagenase) e o grau de indiferenciação são
diretamente proporcionais à disseminação. Contudo, em massas tumorais pequenas, já podem existir células
potencialmente capazes de formar metástase. Isso acontece porque é a característica biológica do tumor é quem define
a possibilidade de metástase. Muito embora, tumores menores apresentam menor probabilidade de disseminação e são
mais fáceis de tratar.
Quanto à forma, os tumores podem ser sólidos, rígidos, etc. A cor do tumor vai depender da vascularização e
presença de necrose. Quanto à consistência, depende da formação ou não de fibrose.
ASPECTOS MICROSCÓPICOS
Em nível microscópico, podemos destacar alguns pontos que caracterizam e individualizam cada tipo de
neoplasia.
 Componentes básicos: os componentes básicos de uma neoplasia são dois: o componente que compõe o
estroma e o componente vascular, responsável pela nutrição da massa tumoral. Em um carcinoma, por exemplo,
seria o componente epitelial o estroma e o componente vascular responsável por nutrir esta neoplasia em
proliferação. Quando há o crescimento tumoral, é necessária uma nutrição bastante regular e, para isso, o
próprio tumor é capaz de secretar fatores angiogênicos que induzem a formação de vasos (neovascularização).
As principais terapias utilizadas contra tumores são quimioterápicos que induzem uma diminuição da
angiogênese neoplásica, diminuindo, assim, a sua nutrição.
 Disposição arquitetural: varia conforme o grau de diferenciação (ver OBS
1
). Quanto mais bem diferenciado,
melhor a neoplasia vai lembrar o tecido natural ou de origem (o que acontece, na maioria das vezes, com as
neoplasias benignas). Já aquelas neoplasias pouco diferenciadas, como ocorre nas neoplasias malignas, mais
diferentes serão estas massas tumorais com relação à arquitetura do tecido de origem.
Por exemplo, um carcinoma de mama, quanto mais bem diferenciado, mais vai lembrar o tecido mamário hígido
(íntegro). Inclusive, em neoplasias bem diferenciadas, é possível e mais fácil de perceber características
histológicas que definem a origem do tecido na lâmina histológica. Diferentemente do acontece em tumores
pouco diferenciados: quando há uma desdiferenciação muito intensa, no caso do carcinoma de mama, os
túbulos mamários vão se tornando sólidos, a sua luz desaparece, formando trabéculas e ilhas tumorais sólidas
que desconfiguram a arquitetura normal.
Quanto mais diferenciado, melhor é o prognóstico, pois, assemelha-se mais com o tecido do local em neoplasia.
O termo desdiferenciado significa que está se afastando da arquitetura do tecido normal.
Ex: um laudo que determina “Carcinoma mamário ductal moderadamente diferenciado” e outro com “Carcinoma
mamário ductal pouco diferenciado” sugere que o primeiro tem melhor prognóstico e o segundo é de ruim
prognóstico, pois, o termo pouco diferenciado em nível molecular refere que o tecido possui muitas alterações
genéticas (aberrações) e não consegue mais se diferenciar (ou seja, amadurecer) a partir do tecido original.
Quando se fala em bem diferenciado, o tecido está próximo do normal.
 Grau de malignidade: o grau de malignidade de um tumor está relacionado à sua arquitetura tumoral: quanto
maior o grau de malignidade de um tumor, pior é a sua arquitetura tumoral e menos diferenciado ele é. Se um
tumor é pouco diferenciado, significa dizer que a arquitetura tumoral pouco se parece com o tecido original. Isto

189
quer dizer que o portador apresenta um pior prognóstico e malignidade do tumor é maior. Provavelmente, já
existem nesta área grupos tumorais capazes de invadir vasos.
À medida que o tempo de desenvolvimento tumoral é maior, as células se multiplicam mais e, com isso, as
aberrações cromossômicas (alterações genéticas) aumentam a cada divisão. Este fator é importante pois, com o
passar do tempo e do desenvolvimento tumoral, a formação neoplásica passa a apresentar novas características
e podem se tornar mais resistentes à ação quimioterápica, realizar metástases com maior facilidade (maior
produção de fatores de neovascularização ou formação de colagenases) e se tornar ainda mais maligno do que
já era no início.
OBS
3
: Carcinoma in situ (com base nos carcinomas, ou seja, tumores de origem epitelial) é um termo utilizado na
patologia para indicar que a proliferação neoplásica formada ainda não rompeu a membrana basal do epitélio. Como
sabemos, profundamente a camada basal, já encontramos tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. Quando o carcinoma é
in situ, não ocorreu extravasamento para o estroma (possível local onde poderia ocorrer a invasão vascular). Em casos
de cirurgia, não é necessário, neste caso, realizar a retirada de linfonodos, locais de possível disseminação neoplásica
quando esta formação deixa de ser in situ. O termo carcinoma in situ foi introduzido para indicar as lesões em que
células displásicas ocupavam a espessura total do epitélio, sem ruptura da membrana basal.
OBS
4
: Desenvolvimento cronológico
de uma lesão pré-neoplásica em
epiteio escamoso cervical. A figura ao
lado mostra, em quatro cortes, a
evolução do epitélio cervical escamoso
que recobre o colo uterino, desde um
aspecto normal a um pré-aspecto
neoplásico. Na primeira imagem
(Normal), podemos perceber o epitélio
escamoso normal que possui camadas
de células basais, logo após uma camada de células parabasais, células intermediárias (com muito mais citoplasma e
inclusões de glicogênio) e mais acima, há uma camada de células intersticiais. Para o desenvolvimento do tumor em
qualquer tecido, existe uma ordem de proliferação. No caso do epitélio cervical escamoso, quando ele começa a sofrer
uma transformação neoplásica, passará por três fases conhecidas como NIC (neoplasia intra-epitelial cervical, hoje
conhecidas como lesões intra-epiteliais cervicais), tratando de uma neoplasia in situ (intra-epitelial).
A primeira fase seria uma neoplasia intra-epitelial cervical grau I, ou NIC-I (hoje, chamada de lesão intra-epitelial cervical
de baixo grau), em que o epitélio começou a sofrer transformação neoplásica, mas ainda não virou carcinoma. Esta
lesão caracteriza, provavelmente, a maioria das transformações neoplásicas do epitélio cervical escamoso está
associada com o HPV (vírus do papiloma humano), que possui tropismo pelo epitélio escamoso cervical. Este vírus
promove alterações genéticas que vai desregular a proliferação celular, começando a ocorrer uma proliferação
desregulada e o epitélio começa a perder sua arquitetura normal. Nesta fase, as células começam a se proliferar.
Portanto, em NIC-I, acontecem alterações genéticas e morfológicas localizadas no terço inferior do epitélio
À medida que essas alterações genéticas e epiteliais se proliferam, o resto do epitélio começa a ser tomado. Células
com o mesmo aspecto das células da camada basal passam a tomar a parte intermediária do tecido (cada vez mais vão
se tornando mais indiferenciadas). Com isso, observa-se que esta parte intermediária passa apresentar grande número
de mitoses (onde normalmente não se via, uma vez que mitose é comum apenas na camada basal). Isto caracteriza, por
tanto, uma neoplasia intra-epitelial cervical de grau mais elevado, neste caso o NIC-II. O NIC-II e o NIC-III são lesões
intra-epiteliais de alto grau. Contudo, as fases do NIC ainda não constituem um câncer e, inclusive, existem relatos de
NIC-II que são passíveis de regressão (o que não caracteriza uma neoplasia).
Durante a fase do NIC-III, se espera que toda a arquitetura do epitélio seja alterada. Isto é, toda espessura do epitélio é
acometida e deixa de se diferenciar. Apenas uma fina camada superficial (não mostrada na figura) permanece normal.
Se esta lesão evoluir, toda espessura do epitélio passa a ser desdiferenciada. Observa-se claramente na figura (ao
comparar a figura intitulada como CIN III e a figura intitulada como Normal) a presença de células parabasais em toda a
extensão do epitélio, isto é, células semelhantes àquelas que deveriam se encontrar apenas na camada basal, passam a
se mostrar em toda extensão do epitélio. Além disso, as células repletas de glicogênio presentes no tecido normal
deixam de existir ao serem substituídas pelas células parabasais.
Quando as mulheres têm lesão deste tipo (NIC-I, II ou III), podem ser submetidas ao teste de Schiller. Neste teste,
aplica-se iodo em cortes histológicos do colo uterino e, se positivo para as lesões do tipo NIC, não se observa coloração.
Isto porque o iodo apresenta afinidade pelo glicogênio presente nas células do epitélio cervical. Contudo, como as
células repletas de glicogênio são gradativamente substituídas pelas células parabasais (devido ao processo de
desdiferenciação), o iodo não consegue reagir com o glicogênio. Os locais que não se coram com iodo refletem,
portanto, a ausência de células do tecido normal (que eram repletas de glicogênio). As zonas claras do colo uterino
devem ser biopsiadas, pois este teste demonstra a perda da diferenciação. Quando todo o tecido está tomado, pode-se
dizer que o carcinoma é in situ. Com a desdiferenciação, deixa-se de produzir ceratina (que é uma característica típica
do epitélio escamoso).

190
OBS
5
: O princípio do teste de Schiller é que o epitélio escamoso metaplásico maduro original e o epitélio escamoso
metaplásico maduro recém-formado contêm glicogênio, ao passo que a NIC e a neoplasia invasiva contêm pouco ou
nenhum glicogênio. O epitélio colunar não contém glicogênio. O epitélio escamoso metaplásico imaturo em geral não
tem glicogênio ou, às vezes, pode conter glicogênio em pequenas quantidades. O iodo é glicofílico e, portanto, a
aplicação de solução iodada resulta na captação do iodo pelo epitélio que contém glicogênio. Assim, o epitélio escamoso
normal que contém glicogênio se cora de cor castanho-escura ou preto depois da aplicação do iodo. O epitélio colunar
não capta o iodo e não se cora, mas adquire um aspecto ligeiramente descorado devido a uma película fina de solução
de iodo; as áreas de epitélio escamoso metaplásico imaturo podem não se corar com iodo ou corar-se apenas
parcialmente. Se há descamação (ou erosão) das camadas de células superficiais e intermediárias associadas com
afecções inflamatórias do epitélio escamoso, essas áreas não se coram com iodo e continuam sendo acentuadamente
incolores contra um fundo circundante preto ou castanho escuro. As áreas de NIC e neoplasia invasiva não captam o
iodo (já que não possuem glicogênio) e apresentam-se como áreas espessas de coloração amarelo-mostarda ou cor de
açafrão. As áreas com leucoplasia (hiperqueratose) não se coram com iodo.
OBS
6
: Neoplasia invasiva é aquela capaz de romper a membrana basal e invadir o estroma, podendo alcançar vasos
sanguíneos e se disseminar. Quanto maior for o tumor, mais provável de que aconteça invasão vascular. Contudo, a
biologia molecular do tumor é quem prevalece para que ocorra ou não metástase. Por isso, podem ocorre casos, de que
tumores de 23 cm tenham menor probabilidade de dá metástase do que tumorações de 2,5 cm.
OBS
7
: Na OBS
4
vimos o exemplo da progressão de
uma lesão pré-neoplásica em epitélio cervical
escamoso. Contudo, podemos ainda falar do mesmo
exemplo em glândulas. Na imagem ao lado,
percebe-se a evolução de alterações pré-
neoplásicas da mucosa glandular do estômago ou
do intestino. Nesta mucosa, mediadas por fatores
carcinogênicos, as alterações seguem a seguinte
cronologia: as células começam a sofrer displasias e
passam a não sofrer diferenciação; à medida que se
tornam menos diferenciadas, as células passam a
apresentar-se tortuosas; pode chegar ao ponto em que um grupo populacional de células neoplásicas mostre a
capacidade de romper a membrana basal e invadir o estroma para ganhar os vasos sanguíneos.
CLASSIFICAÇÃO TUMORAL
O câncer é classificado de acordo com o tipo de célula normal que o originou, e não de acordo com os tecidos
para os quais se espalhou. Isso é o que pode se chamar de classificação primária. Pelo que se sabe sobre classificação
primária do câncer, quase todos os tipos podem ser colocados em um dos seguintes grupos, onde o sufixo “—oma”
significa “tumor”, literalmente:
 Carcinomas: São os tipos mais comuns de câncer, originando-se de células que revestem o corpo, incluindo a
pele (ectodermais) e uma série de revestimentos internos (endodermais), como os da boca, garganta, brônquios,
esôfago, estômago, intestino, bexiga, útero e ovários, e os revestimentos dos dutos mamários, próstata e
pâncreas. Há também os carcinosarcomas, tumores geralmente de alta malignidade, derivados de dois tipos de
tecidos embrionários e os teratomas, derivados de três tipos de tecidos embrionários. Em outras palavras, são
tumores de células originadas a partir do ectoderma e do endoderma embrionário. Metastizam mais comumente
por via linfática (gânglios e, em segundo lugar, vísceras e ossos).
 Sarcomas: Originam-se de tecidos de suporte em vez dos de revestimento, tais como ossos, tecido gorduroso,
músculo e tecido fibroso de reforço, encontrados na maior parte do corpo. Portanto, diferentemente dos
carcinomas, os sarcomas são tumores de células originadas a partir do mesoderma embrionário. Metastizam
mais comumente por via hematológica (direcionando-se para órgãos ricamente vascularizados, como pulmão,
cérebro, fígado, rins, ossos, etc.).
 Linfomas: Originam-se de células conhecidas como linfócitos, encontradas em todo o organismo,
particularmente em glândulas linfáticas e sangue. Os linfomas são divididos em Hodgkin e não-Hodgkin, de
acordo com o tipo de célula afetada.
 Leucemia: Este câncer origina-se de células da medula óssea que produzem as células sanguíneas brancas.
Na leucemia ocorre uma concentração muito elevada de glóbulos brancos (de cerca de 7,5.10
3
/mm
3
para 10
5
-
10
6
/mm
3
) causando problemas nos quais as células anormais não funcionam apropriadamente, além de
restringirem o espaço da medula óssea para que novas células sejam produzidas.
 Mielomas: Malignidades nas células plasmáticas da medula óssea que produzem os anticorpos (plasmócitos).
 Tumores das células germinativas: Desenvolvem-se a partir de células dos testículos e/ou dos ovários,
responsáveis pela produção de esperma e óvulos.
 Melanomas: Originam-se das células da pele que produzem pigmento, os melanócitos.

191
METÁSTASE
Metástase significa o desenvolvimento de uma segunda população tumoral
a partir da primeira, mas sem uma conexão direta entre as duas. Em outras
palavras, metástase ocorre quando um tumor primário localizado em uma dada
região é submetido a uma proliferação celular neoplásica e ainda sofreria uma
expansão clonal (as células se multiplicariam) e, decorrente disto, iria surgir um
subclone que teria capacidade de invadir a membrana basal. Ocorrendo o
rompimento desta membrana basal, as células neoplásicas migram através dos
tecidos até alcançar as paredes dos vasos, invadindo-os e caindo na circulação
onde sofrem ação de células do sistema imunitário. Sobrevivendo a ação das
células imunológicas (por meio do mecanismo de escape tumoral), as células
neoplásicas continuam migrando até chegar a um novo sítio de instalação.
Para que o processo de metástase se estabeleça é necessária uma série de
ações pelas células tumorais e pelo sangue. No local onde ocorre o extravasamento
a distância, ocorre a liberação de fatores angiogênicos que promover a nutrição do
tumor e seu crescimento. Por isto é importante tratar o tumor o quanto antes,
prevenindo o surgimento de um subclone metastático.
Acredita-se que alguns tumores têm maior predileção para desenvolver
metástases para alguns lugares. Isso se dá principalmente devido a interação de
vasos sanguíneos entre o local sede e o local hospedeiro. Por exemplo, tumores de
pulmão dão metástases para suprarrenal: quando se faz necropsia de neoplasia de
pulmão, pode-se identificar a suprarrenal com neoplasias provenientes de
metástases. Existem alguns tumores de mama (carcinoma lobular) que dão
metástases para parede intestinal ou útero (dada pela interação de receptores do
tumor com a parede destes locais). O osteossarcoma, muito comumente (e
principalmente, em adolescentes), produz metástase para o pulmão, sendo ele
muito maligno.
Contudo, nem toda neoplasia maligna promove metástase. Por exemplo, o carcinoma basocelular de pele,
apenas infiltra o sentido da pele e área circunvizinha sem produzir metástase. Os tumores do SNC (como os
astrocitomas) vão apenas infiltrando as estruturas neurais circunvizinhas, porém não dão metástases. Em um laudo
médico, pode-se perceber ou não se a neoplasia pode desenvolver metástase. O tamanho e a característica de
diferenciação são os principais fatores na análise nestes laudos (embora não seja uma regra geral).
VIAS DE DISSEMINAÇÃO
 Disseminação hematogênica: é a via preferencial dos sarcomas, sendo o fígado (recebe a veia porta) e pulmões
(sangue de todo o corpo) os principais órgãos de predileção.
 Disseminação linfática: é a principal via de disseminação dos carcinomas. Todos os órgãos apresentam uma
cadeia ganglionar relacionada para onde a sua linfa será drenada em um primeiro plano. Um tumor invasivo que se
origina em um determinado órgão, quando chega à via linfática, segue para o primeiro linfonodo da cadeia
ganglionar. A expressão “linfonodo sentinela” é o conceito anatômico que foi definido para o primeiro linfonodo a
receber a drenagem da linfa de um determinado órgão. Com isso, em casos de metástase, trata-se do primeiro
linfonodo a receber a linfa do órgão que vai apresentar uma determinada neoplasia.
Contudo, pode haver algumas exceções, como no caso do gânglio de Virchow, que é um linfonodo sentinela para
carcinomas esofágicos ou gástricos invasores de esôfago. Este gânglio localiza-se na fossa supra-clavicular
esquerda (quando aumentado, temos o sinal de Troisier) e, portanto, não faz parte da cadeia ganglionar do
estomago ou do esôfago.
Hoje em dia, se o tumor não for muito grande e o paciente não apresentar nódulos
palpáveis, pode-se optar por realizar um exame pré-operatório que consiste na
congelação e infusão de corante para identificar linfonodo sentinela e avaliar se seria
realmente necessária a retirada do complexo ganglionar do paciente (processo
cirúrgico necessário em casos de metástases mas que traz complicações adversas,
como o surgimento de edemas). Em casos de câncer de mama, por exemplo, injeta-se
o corante na árvore ductal da mama. Para o primeiro linfonodo que ser corar, o
patologista deve realizar o seu congelamento e identificar se houve disseminação para
cadeias ganglionares próximas. Com isto, pode-se fazer o tratamento seletivo de
somente retirar um quadrante ou toda a mama, em casos de câncer de mama, sem
ser necessário realizar o esvaziamento ganglionar.
O linfonodo sentinela (LNS) é definido, portanto, como o primeiro linfonodo a drenar o
câncer, e por esta razão será o primeiro sítio a receber metástases se ocorrer
disseminação linfática. A biópsia de linfonodo sentinela no câncer de mama está

192
emergindo como um método de amostragem axilar seletiva, minimamente invasivo e altamente sensível na
identificação de metástases. Se o exame histopatológico do LNS evidenciar que este está livre de comprometimento
tumoral, então o restante dos linfonodos da mesma axila tem baixa probabilidade (1% a 2%) de conter células
tumorais. Ele será o único linfonodo acometido em mais de 40% dos casos. Em caso de melanoma do pé, se retira
o primeiro linfonodo inguinal e se faz o estudo histopatológico.
 Disseminação por esfoliação (por cavidades corporais): a metástase pode ocorrer por implantação pelas
cavidades corporais (saco pericárdico, espaço pleural, cavidade peritoneal, etc.). A principal via de disseminação
pelas cavidades corporais ocorre pela cavidade peritoneal (principalmente em tumores de ovário e apêndice). O
ovário é um órgão que está livre dentro do próprio peritônio, daí que é facilmente disseminado.
o Os tumores mucossecretores de ovário e apêndice enchem a cavidade peritoneal de muco
(pseudomixoma peritoneal: quando se abre o abdômen, a cavidade peritoneal está cheia de muco por
conta desses tumores metastáticos).
o Quando o cirurgião faz uma laparotomia e observa múltiplos nódulos tumorais
na cavidade peritoneal a olho nu, indicando a carcinomatose peritoneal.
o Um tumor de Krukenberg se refere a uma malignidade ovariana secundária
cuja localização primária foi o trato gastrointestinal. Os tumores de
Krukenberg frequentemente são encontrados em ambos os ovários. Ocorre
quando os dois ovários recebem células metastáticas que extravasaram de
tumores do trato gastrintestinal (geralmente, do estômago). O tumor pode
romper a parede gástrica e, via cavidade peritoneal, alcançar os dois ovários.
Eles aumentam de volume e ficam comprometidos quanto a sua função.
FATORES CARCINOGÊNICOS
A causa básica do câncer é o dano em genes específicos, o qual pode ser herdado ou adquirido. No entanto, é
curioso observar que alguns indivíduos que vivem no mesmo ambiente desenvolvem câncer e outros não. O risco para
câncer depende, evidentemente, da interação entre fatores herdados e componentes ambientais.
Em relação às causas do meio ambiente, observa-se que a exposição continuada a certos agentes ambientais
faz com que o risco do indivíduo para desenvolver câncer se altere, por estes possuírem propriedades carcinogênicas.
Por exemplo, o cigarro, o pó de urânio, asbestos, todos implicados diretamente no câncer de pulmão.
Dentre os principais fatores ambientais predisponentes ao câncer, temos:
 Tabagismo: o fumo é o fator carcinogênico que mais diretamente se mostra implicado no desenvolvimento de
vários cânceres, como de pulmão, de laringe, de boca, de faringe, de esôfago, de bexiga e de pâncreas.
Descobertas recentes mostram que componentes do cigarro interferem no supressor tumoral – proteína p53,
considerada a guardiã do genoma -, explicando o envolvimento do fumo em diferentes cânceres.
 Alcoolismo: o consumo de bebidas alcoólicas pode atuar como um potencializador dos efeitos do tabaco,
contribuindo para o câncer de boca, faringe, esôfago e laringe. O consumo de álcool também tem sido
relacionado ao câncer de fígado, mama, cólon e reto.
 Nutrição e obesidade: dietas ricas em gorduras, com excesso de calorias, consumo de carne vermelha e
aumento de peso têm sido implicados na carcinogênese do intestino grosso. Dietas contendo fibras solúveis,
presentes em frutas, verduras e certos grãos (como aveia) são importantes, por exemplo, na redução da
carcinogênese do cólon.
 Radiação ultravioleta e ionizante: a radiação ultravioleta de raios solares é apontada como a principal causa de
câncer de pele, incluindo o melanoma maligno. Os efeitos deletérios dos raios ionizantes ocorrem em pessoas
expostas a doses altas ou moderadas de radiação, por motivos médicos, ocupacionais ou militares.
 Poluição: são inúmeras as substâncias poluentes implicadas na etiologia do câncer. Hidrocarbonetos policíclicos,
arsênicos inorgânicos, gás randônico, substâncias halogenadas encontradas na água e o uso indiscriminado de
organofosforados e organoclorados utilizados na agricultura são apontados como a causa de 4% de mortes por
câncer na atualidade.
 Ocupação: a exposição a carcinógenos ocupacionais é responsável por 5% das mortes por câncer. Os efeitos
deletérios destas exposições tornam-se mais graves devido ao grande número de indivíduos expostos.
 Vírus: os vírus mais implicados na carcinogênese são: vírus Epstein-Barr (no linfoma de Burkitt e no câncer
nasofaríngeo), o papiloma vírus humano (no câncer de colo uterino), o vírus de hepatite B (no câncer de fígado)
e o vírus de células T tipo I, na leucemia de células T e no linfoma. O vírus da imunodeficiência humana (HIV)
está relacionado a uma predisposição ao sarcoma de Kaposi e ao linfoma não-Hodgkin.
 Alterações hormonais: há muito, os hormônios são objetos de estudo na carcinogênese humana, apesar de
serem considerados, de uma forma geral, não mutagênicos. O estrogênio natural 17 beta-estradiol (E2) e o
estrogênio sintético (DES) aumentam a incidência de tumores mamários, pituitários, uterinos, cervicais, vaginais,
linfoides e de testículos em camundongos. Os estrogênios promoveriam ainda o crescimento do câncer de
mama já estabelecido e níveis farmacológicos de progesterona induziriam sua remissão.
 Envelhecimento

193
CARCINOGÊNESE
Um câncer se forma a partir das alterações genéticas (mutações) dos genes
que controlam a proliferação celular normal. Dentre os genes que podem sofrer
alterações, destacam-se:
 Proto-oncogenes (promotores do crescimento): genes que codificam, por
exemplo, fatores de crescimento que estimula seu próprio crescimento ou o
crescimento de células vizinhas. Uma vez alterado, o proto-oncogene pode
promover uma maior produção de fatores de crescimento ou um aumento na
expressão de receptores destes fatores, promovendo uma aceleração do
crescimento celular. Este crescimento acelerado predispõe a alterações de
outros genes celulares, como o próprio gene que regula a síntese de DNA,
promovendo, assim, mutações celulares.
 Genes supressores de tumor/inibidores de crescimento
 Genes que regulam a apoptose
 Genes envolvidos no reparo do DNA
Os proto-oncogenes e os antioncogenes (genes supressores de crescimento)
controlam diretamente o crescimento do tumor ao funcionar, respectivamente, como
aceleradores e freios para a proliferação celular. Na neoplasia maligna ocorre mutação
combinada, ou seja, são mutações que ocorrem em vários genes concomitantemente.
Quando ocorre mutação em um dos genes, não é possível a transformação neoplásica.
Em (a), na figura ao lado, pode-se perceber a ativação de oncogenes que
codifica um fator de crescimento, ocorrendo produção anormal de determinados fatores
de crescimento. Este se liga ao receptor e ativa-o, ligando a uma molécula transdutora
e sinalizando ao núcleo, ocorrendo a formação de sinais positivos de crescimento que
estimulam a divisão da célula.
Em (b), pode-se perceber que a ampliação de oncogenes que codificam
receptores para fator de crescimento, ocorrendo grande quantidade de receptores que
estimulam a proliferação celular. As células podem produzir fatores de crescimento que
estimulam seu próprio crescimento. Se estes proto-oncogenes sofrerem uma mutação
genética, vai se transformar em oncogenes. Uma vez alterado, produz uma maior
quantidade de receptor de crescimento ou de fator de crescimento e as células se
proliferam muito rapidamente. A taxa de mitoses vai aumentar, predispondo mutação
em outro gene. A multiplicação celular muito rápida favorece a mutação de uma
segunda carga genética (por exemplo, gene do reparo do DNA).
Em (c) um proto-oncogene que se transformou em oncogene começa a
secretar uma determinada proteína que vai simular a ligação dos receptores de
crescimento com os fatores de crescimento. Ocorrendo, deste modo a sinalização para
o núcleo promover a divisão celular, sem ser necessária a interação com fatores de
crescimento.
Em (d), observa-se um oncogene que produziu um agente ativador da
transcrição responsável por promover a produção de uma proteína mutante ativadora
da transcrição. Isso faz com que ocorra uma estimulação inadequada do crescimento
celular pela ativação da transcrição.
Em (e) e (f), observamos carcinogênese mediada pela inativação dos genes
responsáveis pela apoptose celular (morte celular programada).
A própria célula determina através de mecanismos genéticos a sua morte. Por
exemplo, tem-se o gene bcl-2 que codifica um fator que inibe a morte celular (pois vai
determinar a produção de uma proteína que vai estabilizar a membrana mitocondrial,
evitando o escape de determinadas enzimas saiam da mitocôndria e gerem a
destruição celular). O gene BAX, ao contrário da bcl-2 que inibe a apoptose, favorece a
saída de caspases que vão destruir o núcleo.
Quando há mutação do gene que codifica a enzima do reparo do DNA, a
síntese deste ácido nucleico não passará por suas correções necessárias. O p53 é
considerado um gene guardião do genoma e representa uma das mutações mais
frequentes encontradas nos tumores. É ativado quando ocorre uma mutação do DNA:
as enzimas codificadas por este gene são responsáveis por inibir a multiplicação celular
quando há um erro no metabolismo do DNA, ocorrendo diminuição da mitose para que
haja correção dos ácidos nucleicos por enzimas competentes. Se a mutação não é
corrigida, o gene p53 induz a expressão de outro gene, que é o gene BAX (responsável
pela apoptose), fazendo com que as membranas mitocondriais tornem-se mais
permeáveis e as enzimas passem para o citosol e promovam a apoptose.

194
Caso ocorra mutação no gene p53, ocorre repercussão em uma série de outros genes e na proliferação celular
normal. A proliferação celular já não teria seu gene guardião e as células passariam a se proliferam erroneamente. Isto
favorece uma progressão das mutações, que serão passadas para as células filhas.
OBS
8
: Gene p53 – o “Guardião do genoma”. O gene p53 está localizado no cromossomo 17p13.1 e é o alvo mais
comum para alterações genéticas nos tumores humanos. Um pouco mais de 50% dos tumores apresentam mutações
neste gene. A perda homozigótica da atividade do p53 pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de câncer, inclusive
carcinomas de pulmão, cólon e mama (três principais causas de morte por câncer). Na maioria dos casos, as mutações
de inativação afetam ambos os alelos p53 e são adquiridas nas células somáticas (não são herdadas na linhagem
germinativa). Com menor frequência, indivíduos herdam um alelo p53 mutante.
O fato de as mutações p53 serem comuns em diversos tumores humanos sugere que a proteína do p53 funciona como
um guardião crítico contra a formação do câncer. As principais atividades funcionais da proteína p53 são a parada do
ciclo celular defeituoso para sua correção e início do processo de apoptose (por ativação do gene BAX) em resposta a
lesão do DNA. O gene é chamado para aplicar freios de emergência quando o DNA é lesionado pela radiação, luz UV ou
agentes químicos mutagênicos e também em respostas a alterações no potencial celular de oxirredução, hipóxia,
senescência e outras condições de estresse que podem não lesionar diretamente o DNA. Seguindo a lesão do DNA,
existe um aumento rápido nos níveis de p53. Ele estimula a produção de diversos genes que medeiam a parada do ciclo
celular (tardiamente na fase G1 por meio da proteína CDK inibidor p21) e a apoptose (por meio da ativação de genes
indutores da apoptose, como o BAX, que se liga e antagoniza a proteína inibidora da apoptose, a bcl-2, promovendo a
morte celular).
A p53 modificada não se liga ao DNA e produz uma proteína defeituosa (mutação missense) que bloqueia a atividade da
proteína normal.
OBS
9
: Alterações essenciais para a transformação maligna. Com a visão que tivemos no nosso estudo até agora,
podemos abordar algum detalhe da patogênese molecular do câncer e então discutir os agentes carcinogênicos que
infligem lesão genética. São eles;
 Autossuficiência nos sinais de crescimento: os tumores apresentam capacidade própria de proliferação sem
estímulos externos, em geral como consequência da ativação de oncogenes.
 Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: os tumores podem não responder às moléculas inibidoras
da proliferação de células normais.
 Evasão da apoptose: os tumores podem ser resistentes à morte celular programada, como consequência da
inativação do p53.
 Defeitos no reparo do DNA: os tumores deixam de reparar a lesão no DNA causada por carcinógenos ou
proliferação celular desregulada.
 Potencial infinito de replicação: células tumorais apresentam uma capacidade infinita de proliferação associada
à manutenção do comprimento e da função do telômero.
 Angiogênese mantida: os tumores não são capazes de crescer sem a formação de um aporte vascular, que é
induzido por diversos fatores (como o fator de crescimento endotelial vascular – VEGF).
 Capacidade de invadir e metastizar: as metástases tumorais são a causa da maior parte de mortes por câncer e
dependem de processos intrínsecos à célula ou são iniciados por sinais do ambiente tissular.
CONDIÇÕES PREDISPONENTES NÃO-HEREDITÁRIAS
Há fatores ambientais que favorecem a mutação genética. Há ainda fatores congênitos que também favorecem o
processo de formação tumoral.
A única maneira segura de evitar um câncer é “não nascer”: viver significa correr este risco. Como a replicação
celular está envolvida na transformação neoplásica, as proliferações regenerativas, hiperplásicas e displásicas
consistem num solo fértil para a origem de um tumor maligno. As principais condições que podem predispor a formação
de neoplasias, sem que haja um componente genético, são:
 Inflamação crônica: em 1863, Virchow propôs que o câncer se desenvolve em locais de inflamação crônica, e
as relações potenciais entre o câncer e inflamação crônica foram estudadas desde então. É fato que pacientes
afetados por diversas doenças inflamatórias do aparelho gastrintestinal, por exemplo, apresentam maior risco de
desenvolvimento de câncer. Entre elas, inclui-se colite ulcerativa, doença de Chron, gastrite pelo Helicobacter
pylori, hepatite viral e pancreatite crônica. Os mecanismos exatos que relacionam a inflamação e os processos
inflamatórios podem resultar na produção de citocinas, que estimulam o crescimento das células transformadas.
Em alguns casos, a inflamação crônica pode aumentar o grupo de células-tronco tissulares, que se tornam
sujeitas ao efeito de mutágenos. É interessante notar que a inflamação crônica também pode promover uma
instabilidade genômica através da produção de espécies reativas ao oxigênio, predispondo assim a uma
transformação maligna. Seja qual for o mecanismo exato, tal elo pode apresentar implicações de ordem prática.
Por exemplo, a expressão da enzima cicloxigenase-2 (COX-2), que converte o ácido araquidônico em
prostaglandinas, é induzida por estímulos inflamatórios e está aumentada nos tumores de cólon e noutros
tumores. O desenvolvimento dos inibidores da COX-2 para o tratamento de câncer é uma área promissora.
É necessário lembrar também que a simples presença dos mediadores inflamatórios (como citocinas e fatores de
crescimento) em um microambiente de proliferação celular neoplásica cria um efeito sinérgico neste processo.

195
 Condições pré-cancerosas: algumas condições não-neoplásicas (a gastrite crônica atrófica da anemia
perniciosa, a ceratose cutânea solar, a colite ulcerativa crônica e a leucoplasia da cavidade oral, da vulva e do
pênis) apresentam uma associação tão bem definida com o câncer que foram denominadas condições pré-
cancerosas.
CARCINOGÊNESE MICROBACTERIANA
1. Vírus de DNA
 Vírus do papiloma humano (HPV): alguns subtipos do HPV (1, 2, 4 e 7) causam os papilomas escamosos
benignos (verrugas) em humanos. Contudo, outros subtipos do HPV foram relacionados experimentalmente
com diversos tipos de tumor (carcinoma de células escamosas da cérvice interna, da região anurretal,
cavidade oral e faringe). As sequências de DNA do HPV 16 e 18, e com menor frequência 31, 33, 35 e 51 são
encontrados em aproximadamente 85% dos carcinomas invasivos de células escamosas e seus precursores
presumidos (displasias graves e carcinomas in situ).
O potencial oncogênico do HPV16 e 18 pode ser relacionado com dois produtos genéticos virais iniciais que
agem em conjunto para causar danos à célula: as proteínas E6 e E7. A proteína E6 se liga ao gene p53 e E7
se liga ao gene RB, p21 e também ao p53. Assim, a E6 e E7 bloqueiam as vias de supressão do ciclo celular
da p53 e da RB. Assim, as proteínas E6 e E7 do HPV de alto risco incapacitam dois genes supressores de
tumor importantes que regulam o ciclo celular.
o O APV apresenta um tropismo/afinidade pelo epitélio escamoso cervical.
o Pode provocar proliferações hiperplásicas do epitélio escamoso. Os subtipos que apresentam
tropismo pelo epitélio escamoso cervical podem causar lesões pré-neoplásicas intra-epiteliais (in situ)
cervicais escamosas do colo uterino ou mesmo carcinomas invasores de células escamosas.
o Contudo, alguns subtipos de HPV pode causar ainda verrugas vulgares, papiloma de laringe com
hiperplasia de epitélio laríngeo, condilomas aculminados,
o O vírus do HPV produz duas proteínas (E6 e E7) que vai interromper a função das proteínas do gene
p53.
 Vírus da hepatite B (HBV): a infecção pelo HBV e a ocorrência do câncer de fígado estão diretamente
associadas. Contudo, fatores ambientais favorecem nesta associação: nos países do Oriente de da África,
em que o HBV é endêmico, apresentam uma incidência maior de carcinoma hepatocelular. Em praticamente
todos os casos de câncer de células hepáticas relacionadas com o HBV, o DNA viral está integrado no
genoma da célula hospedeira e como ocorre com o HPV, os tumores são clonais em relação com estas
inserções. O genoma do HBV não codifica qualquer oncoproteína e foi sugerido que os tumores poderiam se
desenvolver através da mutagênese de inserção.
Causando uma lesão hepática crônica e a hiperplasia regenerativa consequente, o HBV aumenta o número
de células no ciclo celular com risco de subsequentes alterações genéticas. O HBV codifica ainda um
elemento regulador chamado de proteína HBx que interrompe o controle do crescimento celular normal dos
hepatócitos infectados. Além disso, o processo inflamatório (e seus mediadores) produzido pela infecção do
HBV, associado à capacidade de autorregeneração hepática, gera um microambiente proliferativo alterado e,
presumivelmente, gera uma instabilidade genética e desenvolvimento do câncer.
o 5% dos indivíduos portadores podem se tornar portadores crônicos, tornando-se 200x mais
susceptíveis a desenvolver o hepatocarcinoma.
o Ocorre não só pela integração do DNAviral e DNAhospedeiro, mas também pelo processo
inflamatório que o vírus determina no fígado.
o Durante o processo inflamatório, ocorre liberação de citocinas, fatores de crescimento (em um
microambiente em que já se tem mutação), radicais livres de oxigênio (que podem promover mais
mutação), restos de células mortas, regeneração celular rápida, etc. Promove-se, portanto, um
microambiente propício ao desenvolvimento da neoplasia devido aos mediadores da inflamação.
 Vírus Epstein-Barr (EBV): o EBV, membro da família do herpes, foi implicado na patogênese de quatro tipos
de tumores: a forma africana dos linfomas de Burkitt, os linfomas de células B nos pacientes
imunossuprimidos, linfomas de Hodgkin e carcinomas da nasofaringe.
O EBV infecta células epiteliais da faringe e os linfócitos B. Conseguem entrar nessas células por meio da
molécula CD21. Sugere-se que os genes virais desregulam os sinais proliferativos e de sobrevida normais
das células portadoras da infecção latente. A membrana proteica 1 latente (LMP-1) se liga e ativa uma
molécula de sinalização que normalmente é ativada pelo receptor CD40 nas células B. A LMP-1, simulando a
CD40, ativa as vias NFκB e JAK/STAT e promove sobrevida e proliferação das células B
o O EBV tem tropismo por células B e está relacionado com a mononucleose infecciosa (doença
infecciosa autolimitada e debelada pela imunidade do portador).
o Está relacionado ainda com linfomas de células B e com o subgrupo de Linfoma de Hodgkin
(principalmente, em pacientes imunodeprimidos).

196
o O linfoma de Burkitt (um tipo de linfoma não-Hodgkin) é um tumor de linfócitos B mais comum na
infância em certas regiões da África e em Nova Guiné. Nestas regiões, a forma mais comum deste
tipo de tumor é o que se manifesta na região malar e mandibular. A sorologia destes pacientes indica
imunossupressão e malária concomitante. Existe, portanto, um cofator ambiental – a malária.
2. Vírus de RNA
 Vírus da Leucemia de Células T Humanas tipo 1 (HTLV1): o HTLV1 está associado com uma forma de
leucemia/linfoma de células T (principalmente no Caribe e no Japão). Este vírus apresenta tropismo por
células T CD4+ (assim como o HIV) e promove uma aceleração na proliferação celular. Contudo, a leucemia
só se desenvolve entre 3 a 5% dos indivíduos infectados depois de um grande período de latência de 40 a 60
anos.
O vírus infecta a célula T, promove a alteração de proto-oncogenes que regulam a proliferação celular e faz
com que ocorra grande quantidade de fatores de crescimento e expressão de receptores na superfície
celular. Essas células infectadas começam a se multiplicar de forma exacerbada. Também determina a
liberação do fator estimulador de colônias de monócitos-granulócitos (GM-CSF), estimulando a mitose de
macrófagos que, por sua vez, estimulam mais ainda a mitose de linfócitos que já se encontravam em rápida
proliferação, gerando um clone neoplásico. Ocorre também mutação do gene supressor do tumor.
3. Bactérias
 Helicobacter pylori: existem muitas evidências que relacionam a infecção gástrica com a bactéria H. pylori
na etiologia dos carcinomas gástricos e dos linfomas gástricos, como também de ulceras pépticas.
Acredita-se que a infecção crônica com H. pylori leva à formação de infiltrados linfoides em que as células B
se proliferam ativamente e podem adquirir anormalidades genéticas. O crescimento do tumor é inicialmente
dependente de estímulo imune pelo H. pylori, mas em estágios posterior não requer mais a presença da
bactéria.
Toxinas desta bactéria funcionam como fator mitogênico, no momento em que estimula o processo de
proliferação celular. Estas células vão se proliferar muito rapidamente e, podem ocorrer algumas alterações
em outros genes ainda. A bactéria também provoca a inflamação (ocorre estimulação de proliferação) em um
meio cheio de citocinas pró-estimulatórias.
CARCINOGÊNESE POR RADIAÇÕES
A energia radioativa (seja sob a forma de raios UV ou como radiação eletromagnética) e a radiação de partículas
são capazes de transformar praticamente todos os tipos celulares in vitro e induzir neoplasmas in vivo em humanos e
nos modelos experimentais.
 Raios ultravioletas: os raios UV derivados do sol levam a uma maior incidência de carcinoma de células
escamosas, carcinomas basocelulares e possivelmente de melanoma cutâneo maligno. Esses raios apresentam
alguns efeitos sobre as células, inclusive a inibição da divisão celular, a inativação das enzimas, indução das
mutações e, numa dose suficiente, morte celular. A carcinogenicidade da luz UVB é atribuída a formação de
dímeros de pirimidina no DNA. Este tipo de lesão no DNA é dificilmente corrigido pela via de excisão de
nucleotídeos. Isto leva a grandes erros de transcrição e, em alguns casos, ao câncer.
o São os principais responsáveis pelo carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas e pelos
melanomas, determinando mutações no DNA. Ocorre formação de pontes de pirimidina.
o O xeroderma pigmentoso é um distúrbio autossômico recessivo que se caracteriza por extrema
fotossensibilidade, gerando um aumento de 2000 vezes no risco de câncer de pele nas áreas expostas e
em alguns casos em anormalidade neurológicas. A base molecular das alterações degenerativas na pele
exposta ao sol e a ocorrência de tumores cutâneos encontram-se numa incapacidade hereditária de
corrigir a lesão causada pelos raios UV no DNA. A incapacidade está exatamente em um dos genes que
controla a via de excisão de nucleotídeos.
 Raios-X: promove quebra direta da estrutura do DNA. No pescoço, podem desenvolver o microcarcinoma
papilífero de tireoide.
 Fissão nuclear: Promove quebra direta da estrutura do DNA.
 Radionuclídeos: Promove quebra direta da estrutura do DNA.
CARCINOGÊNESE POR AGENTES QUÍMICOS
Como sabemos, a carcinogênese é um processo que se manifesta em etapas múltiplas. A carcinogênese por
agentes químicos é dividida em três estágios:
 Iniciação: resulta da exposição de células a uma dose suficiente de um agente carcinogênico (iniciador); uma
célula iniciada está alterada geneticamente, tornando-se potencialmente capaz de dar origem a um tumor. A
iniciação isolada, no entanto, não é suficiente para a formação do tumor. A iniciação causa lesão DNA
permanente (mutações)
 Promoção: os promotores (tais como hormônios, fenois e drogas) podem induzir tumores nas células
previamente iniciadas, mas não são tumorigênicos por si só. Além do mais, os tumores não ocorrem quando o

197
agente promotor é aplicado antes, em vez de depois, do agente iniciador. Isto significa dizer que os agentes
químicos promotores não afetam o DNA diretamente e são reversíveis.
 Progressão: indução de novas mutações genéticas com desenvolvimento de subclones de células neoplásicas.
Onde o desenvolvimento de uma neoplasia invasiva é o ponto final da progressão.
Os agentes químicos que iniciam a carcinogênese são de estrutura extremamente diversa e incluem tanto os
produtos sintéticos como os naturais. Eles podem ser de dois tipos: (1) os carcinógenos de ação direta não precisam
sofrer metabolismo hepático já agem aderindo às moléculas de DNA e as lesando; (2) e os carcinógenos de ação
indireta (hidrocarbonetos policíclicos - fumaça de churrasco; aminas aromáticas – corantes; nitrosaminas – alimentos
enlatados; asbestos – que causam mesotelioma; cloreto de vinil – que causam hepatocarcinoma; cromo – presente no
cimento que câncer de pele) precisam de conversão metabólica para produzir carcinógenos finais capazes de
transformar células.
Os principais agentes químicos carcinogênicos são:
 Agentes alquilantes com ação direta: parecem exercer efeitos terapêuticos com a interação e lesão do DNA,
mas são exatamente estas ações que os tornam carcinogênicos.
 Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: precisam de ativação metabólica e podem induzir tumores numa
grande variedade de tecidos e espécies. Eles podem ser produzidos a partir da combustão do tabaco,
especialmente com o fumo de cigarros, e acredita-se que contribuem com o estabelecimento dos tumores do
pulmão e bexiga. Também são produzidos a partir da gordura animal no processo de cozimento de carnes (como
em churrascos) e presentes nas carnes defumadas e nos peixes.
 Aminas aromáticas e corantes nitrogenados: a ação carcinogênica destes elementos se dá principalmente no
fígado, onde o agente carcinogênico final se forma pela ação dos sistemas do citocromo p450 oxigenase.
 Agentes carcinogênicos de ocorrência natural: a aflatoxina b1, potente agente carcinogênico hepático, é
produzida naturalmente por algumas cepas do fungo Aspergillus flavus que cresce no milho mal armazenado,
arroz e amendoins. A aflatoxina e o HBV colaboram na produção de carcinoma hepatocelular em algumas partes
da África e da China.
 Agentes diversos:
o Arsênico ou compostos de arsênico: é um subproduto da fundição de metais, componente de ligas,
equipamentos elétricos e semicondutores. Causam tumores de pulmão, pele e hemangiossarcomas.
o Asbestos: usado em diversas aplicações devido a sua resistência ao fogo, calor e atrito. Causa câncer
de pulmão, mesotelioma (tumor maligno de serosas, como a pleura), trato gastrointestinal.
o Benzeno: principal componente da luz a óleo e de algumas tintas, borrachas e adesivos. Causa
leucemia, linfoma de Hodgkin.
o Compostos do cromo: componente de ligas metálicas, tinas, pigmentos, preservativos, cimento. Causa
câncer de pulmão e do pelo
o Óxido de etileno: agente usado para o amadurecimento de frutas e nozes. Causa leucemia.
o Cloreto de vinil: é utilizado como refrigerantes, monômero para polímeros de vinil, adesivos para
plásticos, entre outros. Causa angiossarcoma e câncer de fígado.

Medresumos 2016 mad ii

Mais conteúdo relacionado

Mais procurados

Semelhante a Medresumos 2016 mad ii

Mais de Jucie Vasconcelos

Medresumos 2016 mad ii