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Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2



FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)

                                INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO
                                         (Profª Karina Carla)

        O sistema imunológico (do latim: imuunis =
insento de pagamento de impostos; logos = estudo,
conhecimento), tamb€m conhecido como sistema
imunitário, compreende todos os mecanismos pelos
quais um organismo multicelular se defende de
invasores internos, como bact€rias, v•rus ou parasitas.
Por tanto, a imunologia € a ci‚ncia que estuda o
sistema imunitƒrio: suas c€lulas e „rg…os, sua fisiologia
e patologia e suas rea†‡es com os demais sistemas
orgˆnicos.
        Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou n…o espec•ficos (imunidade inata), como a
prote†…o da pele, a acidez gƒstrica, as c€lulas fagocitƒrias ou a secre†…o de lƒgrimas; e o sistema imunitƒrio
adaptativo (imunidade adquirida), como a a†…o direcionada dos linf„citos e a sua produ†…o de anticorpos
espec•ficos.
      Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, jƒ nascemos. Como
        exemplo de um dos integrantes desse sistema tem-se os macrófagos e neutrófilos, c€lulas
        fagocitƒrias com receptores de baixa especificidade (MHC – Complexo Principal de
        Histocompatibilidade – € um complexo prot€ico da c€lula fagocitƒria responsƒvel por apresentar o
        ant•geno ao linf„cito).
      Imunidade Adquirida: sistema imunitƒrio que se potencializa a partir da exposi†…o Š ant•genos, sendo
        ela mais espec•fica. Como exemplo de integrantes, tem-se os linfócitos com receptores CD (Classes
        de Diferencia†‡es) muito mais espec•ficos e seletivos. Esses receptores tamb€m determinam o grau de
        maturidade da c€lula.

OBS: Antígeno € toda part•cula ou mol€cula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual come†a pelo
reconhecimento pelos linf„citos e cumula com a produ†…o de um anticorpo espec•fico. Anticorpo
(imunoglobulinas) s…o glicoprote•nas sintetizadas e excretadas por c€lulas plasmƒticas derivadas dos linf„citos
B, os plasm„citos, presentes no plasma, tecidos e secre†‡es que atacam prote•nas estranhas ao corpo (
ant•genos), realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Depois que o sistema imunol„gico
entra em contato com um ant•geno (proveniente de bact€rias, fungos, etc.), s…o produzidos anticorpos
espec•ficos contra ele.
OBS²: Epítopo (determinante antigenico) s…o sequ‚ncias de aminoƒcidos presentes na estrutura prot€ica do
ant•geno que € reconhecida por receptores espec•ficos nos anticorpos.

Hist•rico
     S€culo XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade atrav€s da variola†…o.
     1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pƒdua, diz "O contƒgio € uma infec†…o que passa de um para
        outro...a infec†…o se origina de part•culas muito pequenas - impercept•veis"
     1798: Sir Edward Jenner, vacina†…o, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que
        contra•ram var•ola bovina ficavam protegidas da var•ola humana. Inoculou ent…o um menino de 8 anos
        com a var•ola bovina e obteve resultados satisfat„rios. A t€cnica foi denominada de “vacina†…o” (de
        vaca).
     1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bact€ria que causa a c„lera,
        cultivando-a e injetando em galinhas. Ao voltar de f€rias, ele usou uma cultura velha para injetar e,
        surpreendentemente, as galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez
        uma cultura fresca. Desta vez, como ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento
        anterior. Resultado: as galinhas do experimento anterior sobreviveram e as n…o inoculadas
        previamente morreram. Pasteur reconheceu que o envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a
        bact€ria, a ponto de tornƒ-la n…o letal, e aplicou este conhecimento para proteger outras doen†as. Ele
        chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur ent…o produz vacinas para cólera, anthrax,
        e raiva.
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       Elie Metchnikoff, teoria dos fag„citos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leuc„citos e
        antecipou a id€ia de que a imunidade era devido Šs c€lulas brancas do sangue. Partiu da• a defini†…o
        de imunidade celular.
       1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes Š
        difteria pode transferir a prote†…o. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar
        toxinas, aglutinar e lisar bact€rias. Partiu da• a defini†…o de imunidade humoral.
       1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas
        por c€lulas T (restri†…o das c€lulas T).
       1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de c€lulas Th1/Th2, atrav€s do
        perfil de citocinas que produzem.

Sistema Imune e Homeostasia




         Os sistemas imune, nervoso e end„crino s…o considerados os tr‚s principais sistemas de contato entre
o indiv•duo e seu meio ambiente.
     Sistema Nervoso  origem embrionƒria: ectoderma; c€lulas: neur•nios; substˆncias:
         neurotransmissores.
     Sistema End„crino  origem embrionƒria: endoderma; substˆncias: horm•nios
     Sistema Imunol„gico  origem embrionƒria: mesoderma; c€lulas: leuc„citos; substˆncias: citocinas.

        As c€lulas do sistema imune, diferentemente das c€lulas desses outros dois sistemas, exercem suas
fun†‡es circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de mol€culas pr„prias. Essas
c€lulas utilizam como principais vias de entrada as mucosas e tecidos os vasos sangu•neos e linfƒticos, que
seriam como estradas de acesso aos tecidos.
        As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em tr‚s fases: o reconhecimento do ant•geno, a
ativa†…o dos linf„citos e a fase efetora. Todas as respostas imunes s…o iniciadas pelo reconhecimento do
ant•geno espec•fico. Isso induz a ativa†…o do linf„cito que reconhece o ant•geno e culmina na instala†…o de
mecanismo efetores que medeiam a fun†…o fisiol„gica da resposta, ou seja, a elimina†…o do ant•geno. Depois
de eliminado o ant•geno, a rea†…o imune € atenuada e a homeostase € restaurada.
     Reconhecimento dos Antígenos: todo indiv•duo possui numerosos linf„citos derivados clonalmente.
        Cada clone origina-se de um precursor Žnico e € capaz de reconhecer e responder a um determinante
        antig‚nico distinto e, quanto o ant•geno entra, seleciona um clone espec•fico pr€-existente, ativando-o.
        Em um primeiro momento, a linha primordial de defesa imune – imunidade inata – entra em cena por
        meio de c€lulas apresentadoras de ant•genos (macr„fagos), que fagocitam e “digerem” o ant•geno
        patog‚nico, degradando-o a n•vel de pept•deo (ep•topo). Esse mesmo macr„fago apresenta o ep•topo
        aos linf„citos por meio do seu MHC.
     Ativação dos Linfócitos: a ativa†…o dos linf„citos requer dois sinais distintos: o primeiro € o ant•geno
        e o segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos
        microorganismos. A exig‚ncia do ant•geno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja
        espec•fica. A exig‚ncia de um est•mulo adicional, desencadeado pelos microorganismos ou por
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       rea†‡es imunes inatas (sinal 2), assegura que as respostas imunes sejam induzidas quando
       necessƒrias (isto €, contra microorganismos e outras substˆncias nocivas), e n…o contra substˆncias
       in„cuas, incluindo os ant•genos pr„prios. As respostas dos linf„citos aos ant•genos e aos segundos
       sinais constituem da s•ntese de novas prote•nas, prolifera†…o celular e diferencia†…o em c€lulas
       efetoras e de mem„ria.
           o S•ntese de Novas prote•nas: os linf„citos come†am a transcrever os genes que anteriormente
               estavam silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas prote•nas (citocinas secretadas que
               estimulam o crescimento e a diferencia†…o dos pr„prios linf„citos e de outras c€lulas efetoras;
               receptores de citocinas; e outras prote•nas envolvidas na transcri†…o dos genes e na divis…o
               das c€lulas).
           o Prolifera†…o celular: em resposta ao ant•geno e aos fatores de crescimento formados pelos
               linf„citos estimulados pelos ant•genos e por outras c€lulas, os linf„citos ant•geno-espec•fico
               sofrem divis…o mit„tica. Isso resulta em prolifera†…o e aumento de tamanho do clone ant•geno-
               espec•fico, a chamada expans…o clonal.
           o Diferencia†…o em c€lulas efetoras: parte da prog‚nie de linf„citos estimulados por ant•genos
               diferenciam-se em c€lulas efetoras, cuja fun†…o € a de eliminar o ant•geno. As c€lulas T
               auxiliares diferenciadas secretam citocinas que ativam outras c€lulas.
           o Homeostase – decl•nio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune
               retorna ao seu estado basal, em grande parte porque a maioria da prog‚nie de linf„citos
               estimulados por ant•genos morre por apoptose (morte celular limpa, fisiol„gica e regulada).
               Uma grande fra†…o dos linf„citos estimulados por ant•genos sofrem apoptose, provavelmente
               porque a sobreviv‚ncia desses linf„citos € dependente do ant•geno, e dos fatores de
               crescimento induzidos pelo ant•geno e, como a resposta imune elimina o ant•geno que a
               iniciou, o linf„cito fica privado do estimulo essencial para a sobreviv‚ncia.
           o Diferencia†…o em c€lulas de mem„ria: parte da prog‚nie dos linf„citos B e T estimulados por
               ant•genos n…o se diferenciam em c€lulas efetoras. Em vez disso, tornam-se linf€citos de
               mem€ria funcionalmente quiescentes, que s…o capazes de viver por longos per•odos,
               aparentemente na aus‚ncia de ant•genos.
      Fase Efetora das Respostas Imunes – elimina‚ƒo de ant„genos: Durante a fase efetora das
       respostas imunes, os linf„citos que foram ativados especificamente por ant•genos executam as
       fun†‡es efetoras que induzem a elimina†…o dos ant•genos. Os anticorpos e os linf„citos T eliminam,
       respectivamente, os microorganismos extracelulares e os intracelulares. Essas fun†‡es dos anticorpos
       e das c€lulas T exigem, muitas vezes, a participa†…o de outras c€lulas n…o-efetoras e de mecanismos
       de defesa que tamb€m operam na imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que
       proporcionam as linhas de defesa iniciais contra agentes infecciosos podem ser usados pela resposta
       adquirida subseq•ente para eliminar microorganismo. De fato, como mencionado anteriormente, uma
       fun†…o geral importante das respostas imunes adquiridas € a de facilitar os mecanismos efetores da
       imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos e c€lulas que contenham
       ant•genos estranhos. A fase efetora, por tanto, necessita da participa†…o de vƒrios mecanismos de
       defesa, incluindo o sistema do complemento e os fag„citos, que tamb€m atuam na imunidade inata. As
       respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata.

Mecanismos Inatos (N‚o-Especƒficos)
        O sistema inato € composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma n…o
espec•fica, contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele seja. Constituem as estrat€gias
de defesa mais antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos,
nas plantas e fungos.

BARREIRAS F…SICAS
   A pele € a principal barreira f•sica. A sua superf•cie lipof•lica € constitu•da de c€lulas mortas ricas em
     queratina, uma prote•na fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As secre†‡es ligeiramente
     ƒcidas e l•pidicas das glˆndulas sebƒcea e sudor•para criam um microambiente cutˆneo hostil ao
     crescimento excessivo de bact€rias.
   O †cido g†strico € uma poderosa defesa contra a invas…o por bact€rias do intestino. Poucas esp€cies
     s…o capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no est•mago.
   A saliva e as l†grimas cont‚m enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular
     das bact€rias.
   No intestino, as numerosas bact‡rias da flora normal competem com potenciais patog€nios por
     comida e locais de fixa†…o, diminuindo a probabilidade de estes Žltimos se multiplicarem em nŽmero
     suficiente para causar uma doen†a. • por isso que o consumo de demasiados antibi„ticos orais pode
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        levar à depleção da flora benigna normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies
        perigosas podem multiplicar-se sem competição, causando, posteriomente, diversas doenças.
       O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos
        invasores, sendo a sua composição hostil para muitos microorganismos. Além disso, contém
        anticorpos do tipo IgA.

FAGÓCITOS
        Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender
porções celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou microorganismo
estranho. Este microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas,
vacúolos ricos em enzimas e ácidos, que digerem a particula ou organismo. Os fagócitos reagem a citocinas
produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda que menos eficazmente, de forma autónoma sem
qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de defesa é importante contra infecções
bactérianas, já que virus são demasiado pequenos e a maioria dos parasitas demasiado
grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na limpeza dos detritos
celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. No entanto
os fagocitos morrem após algumas fagocitoses, e se o numero de invasores e de detritos
for grande, poderão ambos, fagocitos e bactérias, ficarem presos num liquido pastoso e
rico em proteínas estruturais, que se denomina pús.
        Além disso estas células produzem radicais livres, formas altamente reativas de
oxigénio, que danificam as bactérias e outros invasores além dos tecidos a sua volta.
     Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, o mais abundante e é sempre o
        primeiro a chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus.
        Eles ingerem, matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos
        mastócitos e basófilos.
     Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de
        fagocitar e destruir microorganismos intracelulares. A sua diferenciação é
        estimulada por citocinas. É mais eficaz na destruição dos microorganismos , tem
        vida longa ao contrário do neutrófilo. São móveis e altamene aderentes quando em
        atividade fagocítica.Macrófagos especializados incluem: células de Kupffer (figado),
        células de Langerhans (pele) e micróglias (Sistema Nervoso Central).
     Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas
        em defesa contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica
        mediadas por IgE.
     Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra
        parasitas também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de
        citotoxidade. Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por
        antígeno IgE.

SISTEMA COMPLEMENTO
        O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas
reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias(via alternativa), ou são ativados por
anticorpos ligados a bactérias (via clássica). Então inserem-se na membrana celular do invasor e criam um
poro (chamdo de MAC, ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise
(rebentamento osmótico da célula).
        Outras proteínas não especificas incluem a proteína c-reactiva, que também é produzida no fígado e se
liga a algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a
fagocitose.

RESPOSTA INFLAMATÓRIA
         A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática
controlada pelos mecanismos específicos (pelos linfócitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais,
definidos na antiguidade greco-romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crôcicos) perda da
função.
         A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos
mecânicos. Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem
vasodilatação local (rubor e tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia).
Os neutrofilos que chegam primeiro fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam
linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas produzidas, as principais sao InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator
de necrose Tumoral).
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Mecanismos Adaptativos ou Adquiridos (Especƒficos)
         Todo o sistema específico se concentra na capacidade das células imunitárias distinguirem proteínas
produzidas pelas células do próprio corpo (antigénio "self" - ou seja do próprio organismo), e proteínas
produzidas por invasores ou pelas células humanas sob o controle de vírus (antigénio "non-self" - ou seja, que
não é reconhecido como sendo do próprio organismo). Esta distinção é feita através de receptores, os TCR (T-
cell receptors) ou BCR (B cell receptors que são anticorpos presos à membrana). Estes receptores, TCR ou
BCR, para serem eficazes têm de ser produzidos com milhões de conformações. De outro modo não se
ligariam a muitos tipos de proteínas de invasores, e não os reconheceriam.
         Muitos dos TCR e BCR assim gerados vão reagir com péptidos próprios. Uma das funções do Timo e
Medula óssea é manter os jovens linfócitos sequestrados até que seja possivel determinar quais reagem com
moléculas do próprio organismo. Essa função é feita por células especializadas desses orgãos que apresentam
aos linfócitos jovens moléculas produzidas por elas (e portanto próprias). Todos os linfócitos que reagem a elas
são destruidos, e apenas aqueles indiferentes a própria (mais possivelmente reativos a não-próprios) são
largados na corrente sanguinea.
         Os linfocitos que não reagem a própria são milhões, cada um com milhões de configurações possiveis
de receptores e haverá inclusive vários, cada um com receptor para zonas diferentes de cada proteína
microbiana possivel. A esmagadora maioria dos linfócitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu
receptor seja específico. Aqueles poucos que a encontram, são estimulados e multiplicam-se. São geradas
células efetoras com o receptor específico (produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e
células memória. As células de memória são quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse
antígeno mesmo muito depois, multiplicando-se em maior numero e respondendo mais rapidamente a
infecções futuras.

LINFÓCITOS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
         Os linfócitos B possuem um BCR (IgD e IgM), que é em tudo semelhante ao anticorpo, mas está preso
na membrana. Os linfócitos B concentram-se nos ganglios linfáticos, onde filtram a linfa, à espera de uma
molécula que seja não-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatório. Para cada molécula possivel
há vários linfócitos específicos. Logo assim que haja uma ligação específica antigênio-receptor e se o linfócito
                                                                                +
for estimulado simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4 (reguladores,ou Helper), eles
multiplicam-se e diferenciam-se em plasmócitos e em células-memória. Estas, se a infecção se repetir muitos
anos depois, podem iniciar a reposta mais rapidamente. Os plasmócitos produzem então grandes quantidades
BCR solúvel e não preso à membrana, ou seja, anticorpos específicos para aquela molécula.
         Os anticorpos são assim proteinas receptoras livres no sangue, que são especificas e se ligam à
molecula não-self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antígenos na superfície de
bactérias, virus ou parasitas. Eles os eliminam de várias formas. Podem neutralizar o invasor diretamente
(cobrindo a superficie de um virus e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas células por exemplo);
atrair fagócitos (que reconhecem e são estimulados por eles); ativar o sistema complemento de forma a lisa-
los; ou ainda estimular as células citotóxicas (assassinas) para destruirem as células identificadas pelo
anticorpo.
         Há vários tipos de anticorpos: IgM é sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG é o principal grupo de
anticorpos sangüíneos e há vários subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e têm maior afinidade após
hipermutação; os IgAs são anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as
IgE têm funções de luta contra parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitário.

LINFÓCITO T E CITOTOXICIDADE
                              +
        Os Linfócitos T CD8 são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um,
um tipo de receptor especifico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação
genética do seu desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula
B, mas de localização membranar). Esses receptores ligam-se a outros que todas as células humanas
possuem (complexo MHC I), e que apresentam peptídios (fragmentos de proteínas) que elas estejam a
produzir à superficie da célula. No caso que os complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido
                                         +
seja reconhecidos por uma célula T CD8 , esta última desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido
atravéz de enzimas citoliticas chamadas de perfurinas e granzimas que induzem a apoptose da célula alvo por
desequilíbrio osmótico.
                                    +
        Todos os linfócitos T CD8 que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem
                                                          +
durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8 reconhece um antígeno não-self com o seu receptor
numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um
poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que
                                                                                              +
induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8 em circulação
no organismo, cada um com receptores aleatórios para todos os péptidos possiveis não-self. Normalmente o
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              +                                                                           +
linfócito T CD8 só destrói as células se for estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4 (reguladores). Se um
                +
linfócito T CD8 com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células
citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de longa esperança de vida, as células memória,
manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). Estas células de memória podem ser
ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e independentemente da presença de citocinas
                                +
produzidas pelos linfócitos CD4 , após reconhecimento do péptido para o qual são específicas apresentado por
uma molécula de MHC classe I.

FAGÓCITOS
         Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles
também são efetores de primeira linha das decisões dos linfócitos.
         Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os
monócitos são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por
citocinas dos T4. Além disso são atraidos por outras citocinas e fatores libertados de células em locais de
infecção activa.
         Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos
linfócitos T4, os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir
totalmente uma região localizada, matando ambos invasores e células humanas.
         Além disso, sob controle dos linfócitos, os macrófagos são responsáveis por algumas reações
imunológicas especificas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e
fungos, sendo o exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reação ordenada por citocinas dos T4, quando há
infecção intracelular dos próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro
dessas células móveis, os linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais
resistentes à infecção ("alerta de bactéria endocelular"). Além disso as citocinas provocam a adaptação pelos
macrofagos de morfologia epitelial em volta do nucleo da invasão, com numerosas camadas de células
imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a sequestrar o invasor.

Filogenia do Sistema Imune
       Em nível da escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitário) é muito mais antigo que o
Sistema Imune Adquirido (sistema linfóide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, já
apresentavam células fagocitárias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do
sistema linfóide e dos órgãos linfóides.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2



FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)

                                          CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
                                              (Profª Karina Carla)

        As c€lulas que est…o envolvidas nas respostas imunes adquiridas s…o os linf„citos ant•geno-
espec•ficos, c€lulas acess„rias especializadas que participam na ativa†…o dos linf„citos, e c€lulas efetoras que
atuam na elimina†…o de ant•genos. As c€lulas do sistema imune est…o, normalmente, circulando no sangue e
na linfa, como cole†‡es definidas anatomicamente nos „rg…os linf„ides e como c€lulas dispersas em
virtualmente todos os tecidos. A organiza†…o anat•mica dessas c€lulas e sua capacidade para circular e
permutar entre sangue, linfa e tecidos t‚m importˆncia essencial para a gera†…o das respostas imunes.

Hematopoiese
           Hematopoiese € o processo de forma†…o, desenvolvimento e matura†…o dos elementos do sangue (eritr„citos,
plaquetas e leuc„citos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como c€lula hematopoi€tica
pluripotente, ou c€lula-tronco, unidade formadora de col•nias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As c€lulas-tronco que no
adulto encontram-se na medula „ssea s…o as responsƒveis por formar todas as c€lulas e derivados celulares que circulam
no sangue. A hematopoiese € fun†…o do tecido hematopoi€tico, que aporta a celularidade e o microambiente tissular
necessƒrios para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoi€tico forma parte da medula
„ssea e ali € onde ocorre a hematopoiese normal. A medula „ssea € o „rg…o mais importante da g‚nese das mais diversas
c€lulas sangu•neas pois lƒ est…o as c€lulas-tronco que d…o origem a c€lulas progenitoras de linhagens mieloc•ticas,
linfoc•tica, megacari„citos e eritroblastos.




        As células-tronco s…o as c€lulas menos diferenciadas responsƒveis pela forma†…o dos elementos figurados do
sangue; as c€lulas-tronco d…o origem as células progenitoras cuja prog‚nie s…o as células precursoras.
     Todas as c€lulas do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem
        cell, que passarƒ a sofrer sucessivas mitoses e participarƒ de um processo de diferencia†…o para dar origem as
        duas principais linhagens: a miel„ide e a linf„ide.
     Depois de sucessivas divis‡es celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco
        hematopoéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de col•nias do ba†o (CFU-S) – antecessoras das
        linhagens de células mielóides (hemƒcias, granul„citos, mon„citos e plaquetas) – e a unidade formadora de
        col•nia-linf„cito (CFU-Ly) – antecessoras das linhagens de células linfóides (linf„citos T e linf„citos B). Estas
        unidades formar…o as c€lulas progenitoras.
     As células progenitoras s…o unipotentes (est…o comprometidas a forma†…o de uma Žnica linhagem celular) e
        t‚m uma capacidade limitada de auto-renova†…o.
     As células precursoras originam-se das c€lulas progenitoras e n…o tem capacidade de auto-renova†…o. Com o
        avan†o da matura†…o e diferencia†…o celular, passando por estƒgios intermediƒrios em que c€lulas
        sucessivamente tornam-se menores, os nucl€olos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as
        caracter•sticas citoplasmƒticas aproximam-se mais de c€lulas maduras (induzidos por citocinas). Estas c€lulas
        passam por uma s€rie de divis‡es e diferencia†‡es at€ se transformarem em uma c€lula madura. Todas as c€lulas
        amadurecem na medula e s…o lan†adas na corrente, com exce†…o dos linf„citos T, que se originam na medula,
        mas amadurecem e se diferenciam no timo, para s„ depois cair na circula†…o.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2



Citocinas
    As citocinas s…o mediadores celulares do sistema imunitƒrio que permitem Šs c€lulas comunicar entre si e com outras
de outros org…os. S…o um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas citocinas mais
importantes:
     IL-1: libertadas aquando de infec†‡es. Produzem nos centros cerebrais regulat„rios febres, tremores, calafrios e
        mal-estar; promovem a inflama†…o, estimulam os linf„citos T. A sua a†…o € responsƒvel por estes sintomas
        comuns na maioria das doen†as. No c€rebro hƒ liberta†…o de prostaglandina E2, que estimula o centro da
        temperatura, aumentando a sua configura†…o. A aspirina inibe a forma†…o da prostaglandina (bloqueia a enzima
        que a produz) e € por isso que diminui a febre e mal estar nas afec†‡es virais.
     IL-2: Estimula a multiplica†…o dos linf„citos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfocitos
     IL-3: Estimula o crescimento e a secre†…o de histamina.
     IL-4: Estimula multiplica†…o dos linf„citos B; produ†…o de anticorpos, resposta do tipo TH2.
     IL-5: Estimula multiplica†…o e diferencia†…o de linf„citos B; produ†…o de IgA e IgE, alergias.
     IL-6: Estimula a secre†…o de anticorpos.
     IL-7: Induz a diferencia†…o em c€lulas B e T progenitoras.
     IL-8: Quimiocina;induz a ades…o ao endot€lio vascular e o extravazamentoaos tecidos.
     IFN-alfa: Interferon. Ativa as c€lulas em estado de "alerta viral". Produ†…o diminuida de prote•nas, aumento de
        enzimas anti-virais (como as que digerem a dupla h€lice de RNA tipica dos virus) e aumentam tamb€m a
        apresenta†…o de p€ptidos internos nos MHC I aos linf„citos. Estimula os linf„citos NK e T8.
     IFN-gama: Ativa os macr„fagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflama†…o, e estimula a
        resposta TH1, inibindo a TH2.
     TNF-alfa: Induz a secre†…o da citocina e € responsƒvel pela perda extensiva de peso associada com inflama†…o
        cr•nica.
     TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1).

C„lulas do Sistema Imunol•gico
        C€lulas do sistema imune s…o altamente organizadas como um ex€rcito. Cada tipo de c€lula age de
acordo com sua fun†…o. Algumas s…o encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou
mensagens de supress…o (inibi†…o), outras apresentam o “inimigo” ao ex€rcito do sistema imune, outras s„
atacam para matar, outras constroem substˆncias que neutralizam os “invasores” ou neutralizam substˆncias
liberadas por eles. As c€lulas est…o organizadas nos seguintes grupos:
      Sistema Fagocitƒrio Mononuclear
      Sistema Granul„cito Polimorfonucleares
      Sistema Linfocitƒrio
      Sistema de C€lulas Dendr•ticas (C€lulas Apresentadoras Profissionais)

SISTEMA FAGOCITÁRIO MONONUCLEAR
       Dessa fam•lia fazem parte c€lulas (monócitos e macrófagos) cujas caracter•sticas s…o: nŽcleo de
morfologia Žnica e capacidade de fagocitar part•culas, degradƒ-las e expressƒ-las, na membrana, na forma de
pequenos pept•dios associados a mol€culas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do ingl‚s,
major histocompatibility complex). Al€m de realizar fagocitose e opsoniza†…o, os macr„fagos podem
apresentar efeito citot„xico sobre c€lulas tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC.
       1. Monócitos: Os mon„citos est…o presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leuc„citos
            circulantes. Participam da forma†…o dos granulomas (turbeculose, lepra, filariose). O granuloma € o
            ant•geno rodeado por uma barreira de mon„citos no processo de defesa. Realizam um mecanismo
            denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que € um mecanismo da
            imunidade inata.
       2. Macrófagos: S…o c€lulas teciduais e de grande poder fagoc•tico derivadas dos mon„citos. Dentre
            suas principais fun†‡es na imunidade destaca-se: Apresenta†…o de ant•genos (MHC-II); C€lulas de
            limpeza; Produ†…o de citocinas inflamat„rias e regulat„rias. Podem ser encontradas: no SNC
            (Micr„glia); no F•gado (C€lulas de Kupppfer); na pele (C€lulas de Langehans); no Pulm…o
            (Macr„fagos Pulmonares).

SISTEMA GRANULÓCITO POLIMORFONUCLEARES
        Fazem parte dessa fam•lia as c€lulas que t‚m como caracter•sticas comuns: a presen†a de grˆnulos
no citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes ƒcidos e bƒsicos, e um nŽcleo multilobulado
(2-4 l„bulos) ou segmentado. Essas c€lulas, presentes sobretudo no sangue e nas mucosas, s…o os
neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos.
        1. Basófilos: apresentam nŽcleo em forma irregular sem a divis…o em l„bulos e grˆnulos com
           afinidade por corantes bƒsicos (se coram em azul-violeta). Sua principal fun†…o € a libera†…o de
           diferentes mediadores, como a histamina (associada Š heparina), os leucotrienos, as
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           prostaglandinas e serotonina. O basófilo é uma célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula
           que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas e no tecido conjuntivo.
        2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade
           seletiva para corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais
           rapidamente ao local da injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como
           funções: Fagocitose; Liberação de Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina,
           colagenase e citocinas).
        3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como
           a eosina, apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é
           de 3%. Apresentam diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína
           Básica Principal (MBP); Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em
           infecções parasitárias. Sua função principal é a realização de mecanismo denominado
           citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que é um mecanismo da imunidade
           inata.

SISTEMA LINFOCITÁRIO
        Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T
podem ser de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam
ativando outras células para exercer suas funções:
     Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras);
     Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de
        memória;
     Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas
        intracelulares.

        Por tanto, tem-se como células do sistema linfocitário:
        1. Linfócitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativação onde fazem parte os receptores de
           células T (TCR), responsável por reconhecer o complexo MHC-peptídeo, expresso nas células
           apresentadoras de antígenos. Podem ser do tipo T citotóxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, também
           chamado de helper).
        2. Linfócitos B (LB): Apresentam receptores de células B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas
           ou anticorpos são chamadas de plasmócitos (principal produtor de anticorpos, em que há uma
           diferenciação e amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O
           antígeno tem a função de se ligar e neutralizar o anticorpo ou a função de facilitar a fagocitose
           desse anticorpo (opsonização).

OBS: O TCR é um receptor altamente específico com função de
reconhecer o complexo peptídeo MHC, por meio da resposta adquirida.
Além do TCR, há moléculas presentes na membrana do linfócito que
tem com função permitir uma co-estimulação, que são do tipo CD
(grupo de diferenciação), sendo elas CD8 ou CD4. Essas moléculas
servem como característicos marcadores fenotípicos de cada respectivo linfócito: O LTc está marcado com
CD8 e o LTh com o CD4. Quando uma célula APC (Célula Apresentadora de Peptídeo), como uma célula
dendrítica, fagocita um antígeno, esta metaboliza o mesmo até degradá-lo a moléculas de peptídeo. Para
degradá-lo totalmente, a APC necessita da ação de um linfócito. Simultaneamente à degradação do antígeno,
outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao peptídeo. Em sua membrana, a APC
expõe o complexo peptídeo-MHC aos linfócitos T, que por meio de seu receptor TCR, reconhece o peptídeo
antigênico via MHC. Outras moléculas, como o CD8 ou CD4 (em outra célula), amplia essa avidez de
reconhecimento da célula.
OBS²: De um modo geral, o linfócito T citotóxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ação
sobre peptídeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a
membrana da APC para liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas,
que penetram pelo poro produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando células
estão infectadas por proteínas estranhas (como as tumorais), é necessária a sua morte completa, sendo
importante a ação direta do LTc e de suas enzimas. Já os LTh reconhecem
o complexo MHC-peptídeo vindo da APC, mas respondem a ameaças de
naturezas extra-celulares: parasitose, bactérias extra-celulares, etc.
OBS³: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o
complexo MHC-peptídeo, o linfócito T libera citocinas que ativa o LB, o qual
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se diferencia em plasm„cito, capaz de produzir imunoglobulinas (anticorpo) que neutralizam ant•genos.
     4
OBS : Opsonina € qualquer fator que auxilia a fagocitose de ant•genos por c€lulas fagocitƒrias, como o pr„prio
anticorpo funciona. Esse processo de facilita†…o € chamado de opsonização.


       3. Células Natural Killers (NK Cells): As c€lulas assassinas naturas (NK – de, natural killer), s…o
       semelhantes aos linf„citos, mas n…o apresentam TCR. S…o de natureza linf„ide mas n…o tem a
       especificidade dos linf„citos T e B, n…o fazendo parte ent…o da resposta imune adiquirida, mas sim, da
       resposta inata. Tem como fun†‡es a lise de c€lulas infectadas por v•rus, de c€lulas tumorais;
       citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa citotoxicidade se dƒ por meio do mecanismo da
       ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, hƒ a libera†…o de mediadores celulares,
       ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas por n…o conseguir, libera
       esses mediadores qu•micos). Esse processo ocorre quando o ant•geno se liga ao anticorpo.

SISTEMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS
        Essas c€lulas s…o assim chamadas porque apresentam expans‡es citoplasmƒticas em forma de
dendritos, assim como os neur•nios. Apresentam como principal fun†…o a fagocitose e a apresenta†…o de
ant•genos na sua membrana. As primeiras c€lulas dendr•ticas identificadas foram as c€lulas de Langerhans da
epiderme.
        Acredita-se que essas c€lula migram da pele para os linfonodos regionais e ba†o, onde ocupam locais
diferentes e desempenham fun†‡es distintas. As c€lulas dendr•ticas que ficam nos fol•culos linf„ides, onde as
c€lulas predominantes s…o LB, s…o encontradas sob o epit€lio da maioria dos „rg…os. Sua fun†…o € a captura
de ant•genos estranhos e seu transporte para os „rg…os linf„ides secundƒrios.

OBS: ADCC: quando ocorre a infec†…o por microrganismos, jƒ sabemos que ocorrerƒ um processo de rea†…o
em que anticorpos ser…o liberados para realizar a opsoniza†…o, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose
do agente invasor. Contudo, se este for muito grande, as c€lulas efetoras como os macr„fagos produzir…o
                                              -     -
fatores de morte intra-celular (como o NO, O2 , OCl : intermediƒrios reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um
processo de morte do microrganismo. As c€lulas NK passam a secretar substancias como perfurimas e
granzimas, causando a morte do microrganismo por apoptose.
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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)

                                      ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE
                                          (Profª Karina Carla)

                                    As células do sistema imune estão organizadas em tecidos ou órgãos
                           linfóides. Essas estruturas são denominadas linfóides porque as células que
                           predominam no estroma são linfócitos; no entanto, outras células do sistema
                           imune (macrófagos, células dendriticas e polomorfonucleares) e de outros
                           sistemas (células epiteliais, endoteliais, fibroblastos) estão presentes, nesses
                           órgãos, em menor proporção.
                                     Os órgãos linfóides, de acordo com sua função, podem ser classificados
                           em primários (geram e amadurecem células do sistema imune) ou secundários
                           (local onde ocorre a reposta imune: encontro do antígeno com o anticorpo). Vale
                           ressaltar que, uma célula é caracterizada fenotipicamente amadurecida quando
                           apresenta seus marcadores celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB).
                           Para isso, essas células precisam ser amadurecidos nos órgãos linfóides
                           primários.
                                 Órgãos linfóides primários: os linfócitos passam por processos de
                                    maturação e diferenciação. Os principais órgãos linfóides primários nos
                                    mamíferos são: a medula óssea e o timo.
                                 Órgãos linfóides secundários: são os linfonodos (ou gânglios linfáticos),
                                    o baço, a própria medula óssea e os tecidos linfóides associados à
                                    mucosa (MALT, mucosal-associated lymphoid tissue).

…rg‚os Linf•ides Prim†rios

MEDULA ÓSSEA
         A medula óssea, popularmente conhecida
como "tutano", é um tecido gelatinoso que preenche a
cavidade interna de vários ossos e fabrica os
elementos figurados do sangue periférico como:
hemácias, leucócitos e plaquetas. A medula óssea é
constituída por um tecido esponjoso mole localizado no
interior dos ossos longos. É nela que o organismo
produz praticamente todas as células do sangue:
glóbulos vermelhos (Eritrócitos),
glóbulos brancos (Leucócitos) e
plaquetas      (Trombócitos).     Estes
componentes       do    sangue      são
renovados continuamente e a medula
óssea é quem se encarrega desta
renovação. Trata-se portanto de um
tecido      de     grande     atividade
evidenciada pelo grande número de
multiplicações celulares.
         No início da gestação, a
hematopoiese é função do saco
vitelínico.   Semanas     depois,     o
processo de geração das células do
sangue passa a ser função do baço e
fígado, para só depois, assumir a
medula óssea repleta de steam cells.
Ao nascer, a hematopoise acontece
predominantemente na medula óssea.
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TIMO
         O timo € um „rg…o linfƒtico bilobulado que estƒ localizado na
por†…o antero-superior da cavidade torƒcica. Limita-se, superiormente
pela traqu€ia, a veia jugular interna e a art€ria car„tida comum,
lateralmente pelos pulm‡es e inferior e posteriormente pelo cora†…o.
         Os lobos timicos s…o revestidos por uma cƒpsula de colƒgeno
frouxo, que invade o interior do „rg…o, delimitando estruturas
denominadas l„bulos. Esses l„bulos s…o formados por duas regi‡es
distintas: a cortical e a medular. Na intersec†…o entre essas duas
regi‡es, delimita-se a jun†…o corticomedular.
         No ambiente lobular, pelo contato com c€lulas do epit€lio t•mico,
macr„fagos e c€lulas dendr•ticas interdigitantes, percusores dos
linf„citos T oriundos da medula „ssea (denominados timócitos) s…o
submetidos aos processos de matura†…o, sele†…o e diferencia†…o.
         Durante o processo de matura†…o, os timocitos passam a
expressar receptores espec•ficos de ant•genos (TCR, do ingl‚s, T cell
receptor) e outras mol€culas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4
e CD8), importantes nos mecanismos de ativa†…o dessas c€lulas.
         O timo, que apresenta como fun†…o principal a matura†…o do LT, possui uma cƒpsula de tecido
conjuntivo denso n…o modelado que dele partem septos que dividem os lobos em l„bulos. Cada l„bulo do timo
€ constitu•do por c„rtex e medula.
     o Córtex: € composto por um grande numero de linfócitos T (tim„citos) que migram da medula „ssea
         para a periferia do c„rtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Al€m
         disso, o c„rtex possui macr„fagos e c€lulas reticulares epiteliais.
     o Medula: caracteriza-se pela presen†a dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no
         conjunto de c€lulas dendr•ticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os tim„citos da medula
         s…o c€lulas T imunocompetentes. A fun†…o dos corpŽsculos t•micos pode ser associada ao local de
         morte dos linf„citos T da medula. Encontra-se tamb€m, nessa regi…o, vasos linfƒticos e sangu•neos.

         A partir do momento em que os tim„citos expressam os receptores de ant•genos na membrana, esses
s…o selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de mol€culas que reconhecem. Durante o processo de
sele†…o, os tim„citos passam pelo processo de diferencia†…o e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citot„xico
(LTc).
OBS: O linf„cito T imaturo € marcado com CD44+. • por meio desse marcador que o mesmo € reconhecido
para entrar no timo. Vale ressaltar tamb€m que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele
€ citot„xico, apresenta CD3 e CD8, e quando ele € auxiliar, CD3 e CD4.

     1. Mecanismo de maturação do LT
     Os precursores dos linf„citos T (c€lulas CD44+), provenientes da medula „ssea, chegam ao timo e, sob a
influencia de fatores quimiotƒticos derivados do epit€lio t•mico, instalam-se na regi…o logo abaixo da cƒpsula
(regi…o subcapsular) e Š medida que se tornam maduros, migram do c„rtex para a medula. A transi†…o atrav€s
dos vasos ocorre provavelmente pela associa†…o da mol€cula CD44, presente nos precursores de LT, a
mol€culas de hialuronato.
     Durante a migra†…o no timo, as c€lulas s…o submetidas aos efeitos de horm•nios t•micos (timopoetina,
tomisina-α1 e timosina-β4, timulina e fator t•mico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por
c€lulas epiteliais t•micas e passam a proliferar e expressar mol€culas de membrana.
     Quando chegam da medula „ssea, essas c€lulas precursoras n…o apresentam mol€culas de membrana
t•picas de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na
prolifera†…o dessa popula†…o de tim„citos imaturos, que d…o origem a c€lulas CD3+ CD4+ CD8+ (triplo-
positivas). Durante o progresso de matura†…o, as c€lulas CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e
passam a expressar CD25, o que as leva a proliferar sob est•mulo da IL-2 (fator de crescimento LT).
     Al€m disso, temos dois tipos de TCR conhedicos:
      TCR-1: apresenta uma cadeia gama (γ) e outra delta (δ)
      TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (α) e outra beta (β), mais comum no sistema linfƒtico.

As c€lulas que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e s…o menos dependente do
timo, podendo maturar em locais extrat•micos. O TCR, como sabemos, € o receptor de LT que reconhece
mol€culas do complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a ant•genos pept•dicos. No
entanto, enquanto o TCR-2 reconhece o MHC-pept•dio, o TCR-1, al€m destes complexos, reconhece
fosfoa†Žcares, fosfo€steres e outros ant•genos n…o prot€icos. De acordo com a capacidade dos linf„ticos T
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2



(expressam TCR-2) em reconhecer complexos MHC-peptídios, eles são selecionados e essa seleção é
realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa.
     Seleção positiva: à medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico
        (que sintetizam moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das
        membranas celulares ou dos liquidos corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs
        pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que apresentam TCR com um limite mínimo de avidez
        por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou seja, sobrevivem. Os que
        apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não ataquem
        células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR
        reconhecem o complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere
        à molécula de classe I e um sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas
        células tornam-se linfócitos T citotóxicos (CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs
        reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à molécula de classe II e um sinal é
        emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos T auxiliares
        (CD3+CD4+).
     Seleção Negativa: os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção
        negativa. Esse tipo de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timocitos com peptídeos
        apresentados tanto pelas células epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas
        interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe
        I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Por
        tanto, os timocitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que reconhece com média afinidade
        complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos. Após o processo
        seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular, para
        os órgãos linfóides secundários onde ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas
        regiões timo-dependetes ou T-dependentes.




       No timo, portanto, há também um ensinamento ao linfócito T quanto à composição de peptídeos
estranhos e próprios do organismo, de modo que o LT, ao sair do timo, seja treinado a diferenciar proteínas
estranhas das produzidas pelo próprio organismo.


…rg‚os Linf•ides Secund†rios
       Os tecidos linfóides secundários são os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela
humoral ou celular. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários,
que migraram pela circulação e atingiram o tecido. Neles estão presentes os nodos linfáticos difusos, ou
encapsulados como os linfonodos, as placas de Peyer, tonsilas baço e medula óssea. Devemos aqui destacar
a medula óssea, que é órgão primário e secundário ao mesmo tempo.
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LINFONODO
                                                  Linfonodos s…o „rg…os pequenos em forma de feij…o que
                                         aparecem no meio do trajeto de vasos linfƒticos. Normalmente est…o
                                         agrupados na superf•cie e na profundidade nas partes proximais dos
                                         membros, como nas axilas, na regi…o inguinal, no pesco†o, regi…o
                                         estenal, etc. Tamb€m encontramos linfonodo ao redor de grandes
                                         vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega at€ eles, e
                                         removem bact€rias, v•rus, restos celulares, etc.
                                                  S…o caracterizados por concentrar os folículos linfóides (LB)
                                         e as regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfƒticos,
                                         exercendo a fun†…o de filtra†…o da linfa. Os linfonodos apesentam uma
                                         cƒpsula de colƒgeno que se estende em forma de trab€culas para o
                                         interior do „rg…o e Šs quais se associam fibras reticulares. A linfa entra
                                         nos linfonodos pelos vasos linfƒticos aferentes, percola pelos seios
                                         subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso
linfƒtico eferente. Ao longo dos seios, hƒ um grande numero de macr„fagos responsƒveis pela fagocitose das
part•culas que entram no linfonodo com a linfa. Carreados pela linfa, tamb€m chegam aos linfonodos c€lulas
dendriticas ou macr„fagos que capturam ant•genos na pele e nas mucosas.
         O par‚nquima do linfonodo € constitu•do pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular
(concentrado de LT). A regi…o cortical € subdividida em c„rtex superficial, onde est…o os fol•culos linf„ides,
constitu•dos de LB e de c€lulas dendriticas foliculares, e em c„rtex profundo ou parac„rtex (linf„citos T e
c€lulas dendriticas interdigitantes). Na regi…o medular est…o presentes macr„fagos, linf„citos, c€lulas
dendr•ticas e, quando o linfonodo foi recentemente ativado, s…o encontrados os plasm„citos, linf„citos B
secretores de anticorpos.

BAÇO
         Diferentemente dos linfonodos (que captam ant•genos
da linfa), o ba†o capta ant•genos do pr„prio sangue. O ba†o €
um „rg…o linf„ide secundƒrio presente no quadrante superior
esquerdo do abdome e responsƒvel pela remo†…o tanto de
part•culas estranhas do sangue como de hemƒcias e plaquetas
envelhecidas.
         O ba†o € revestido por uma cƒpsula de colƒgeno da
qual se estendem fibras reticulares que formam o arcabou†o do
par‚nquima espl‚nico. A maior parte do par‚nquima €
composta por cord‡es espl‚nicos celulares e uma rede de
sinus„ides/seios vasculares, preenchidos de sangue. Essa regi…o € denominada de polpa vermelha. A outra
parte do par‚nquima, que corresponde a 5-20% de massa espl‚nica, e estƒ presente ao redor das art€rias e
arter•olas centrais, € a por†…o linf„ide denominada de polpa branca.
         A polpa branca estƒ disposta ao redor das arter•olas formando o que se chama de bainha periarteriolar
(PALS), composta de linf„citos T e c€lulas dendriticas interdigitantes; entre os LT est…o presentes os fol•culos
linf„ides primƒrios e secundƒrios, compostos, como jƒ mencionado, de LB e c€lulas dendr•ticas foliculares.
Entre a polpa vermelha e a polpa branca, encontra-se uma regi…o denominada zona marginal, onde est…o os
macr„fagos e os linf„citos. Os macr„fagos presentes na zona marginal s…o importantes na resposta a
ant•genos T-independentes, que s…o na sua maioria polissacar•deos complexos.

TECIDOS LINFÁTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT)
         S…o constitu•dos por infiltra†‡es de linf„citos e n„dulos
linfƒticos do trato gastrointestinal, respirat„rio e urinƒrio.
      GALT: estƒ localizado no •leo (onde formam agregados
         linfƒticos denominados Placa de Peyer), sendo constitu•dos
         por c€lulas B e T.
      NALT: localizado na mucosa nasal.
      SALT: localizado na pele.
      DALT: localizados no ductos associados aos ganglios
         linfƒticos.
      BALT: localizados na parede dos br•nquios.
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OBS: Em resumo, temos: ao entrar no epitélio, o
antígeno é fagocitado por células fagocíticas e o levam
em direção a vasos linfáticos. Esses vasos se
encarregam de levar o antígeno fagocitado em direção
ao vaso aferente do linfonodo mais próximo. Neste
linfonodo, por meio da apresentação antigênica, se inicia
a reposta imune: reconhecimento, proliferação das
células, síntese de proteínas como citocinas (que ativam
e potencializam ainda mais a resposta para deletar o
antíngeno) e a formação de células de memória (que não
reagiram à resposta, mas que obtiveram outros
marcadores para responder futuras agressões).
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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)

                                           IMUNIDADE INATA
                                            (Profª Karina Carla)

        Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que,
embora ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de
resposta.
        O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem precisar de
substâncias ou estruturas exteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo.
        É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de
proteção contra microorganismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele
principalmente); pelo sistema complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é
uma imunidade nativa, natural e inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual microorganismo invasor
esse tipo de sistema atua. Ele apenas defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda.
        Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade
adaptativa. Podemos indentificar, por tanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune:




       Especificidade: Os microorganismos apresentam estruturas comuns entre eles denominadas de
        padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), de modo que é por meio desses padrões que
        as células da resposta imune inata os reconhece. É por isso que não há diferença de especificidade
        pelo sistema imune inato, uma vez que os PAMPs são estruturas em comum a todos os
        microorganismos. Diferentemente da imunidade adaptativa, que reconhece peptídios específicos dos
        microorganismos, que serão degradados e apresentados, para serem reconhecidos especificamente
        por receptores dos linfócitos (TCR e BCR).
       Receptores: os receptores das células dos dois tipos de respostas são codificadas de maneira
        diferente. Os receptores da imunidade inata são representados por receptores da linhagem
        germinativa (lipopolissacarídeos, resíduos de N-formil metionina, receptores de manose e de
        scavenger), com uma diversidade limitada. Já a produção dos receptores da resposta imune
        adaptativa são sintetizados por recombinação somática de genes para que haja uma alta
        especificidade de receptores.
       Distribuição dos receptores: células do sistema imune inato apresentam receptores não-clonais
        (receptores idênticos em todas as células de uma mesma linhagem). Já as células do sistema imune
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2



        adpatativo s…o da s€rie clonal (clones de linf„citos com especificidades distintas expressam receptores
        diferentes).
       Discrimina‚ƒo entre pept„deos pr€prios e nƒo-pr€prios: a imunidade inata € capaz de diferenciar
        as c€lulas do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as c€lulas do primeiro n…o s…o
        reconhecidas. Bem como ocorre no sistema imune adaptativo, sendo que nesta, a diferencia†…o €
        baseada na sele†…o contra-linf„citos auto-reativos (que quando falha, dƒ origem a auto-imunidade).

Componentes da Imunidade Inata

BARREIRAS
   Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de
     componentes estranhos para o organismo.
   Defensinas: enzimas com fun†…o microbicida (morte microbiana).
   Linf€citos intra-epiteliais: linf„citos presentes no epit€lio (que n…o t‚m caracter•sticas de resposta
     adquirida) que causam a morte microbiana.

CˆLULAS EFETORAS CIRCULANTES
    Neutr€filos: fagocitose inicial e morte de microrganismos.
    Macr€fagos: fagocitose eficiente de microrganismos, secre†…o de citocinas que estimulam a
     inflama†…o. Caso seja necessƒrio, ele serve como um apresentador de ant•geno, solicitando um outro
     tipo de resposta imune.
    C‡lulas NK: responsƒvel pela lise de c€lulas infectadas e ativa†…o de macr„fagos. • um tipo de
     linf„cito que, como exce†…o, n…o participa da reposta imune adquirida por n…o possuir TCR ou BCR
     (receptores de alta especificidade).

PROTE…NAS EFETORAS CIRCULANTES
    Complemento: causam a morte de microrganismos, opsoniza†…o (facilita†…o da fagocitose) e ativa†…o
      de leuc„citos. Quando as c€lulas do complemento s…o ativadas, geram uma cascata de ativa†‡es que
      terminam na forma†…o de um complexo de ataque Š membrana, que se liga ao microrganismo, na
      tentativa de causar lise no mesmo.
    Lectina de liga‚ƒo ‰ manose (colectina): opsoniza†…o de microrganismos, ativa†…o do complemento
      (via da lectina).
    Prote„na C-reativa (pentraxina):
      opsoniza†…o de microrganismos e
      ativa†…o     do   complemento.     A
      presen†a da bact€ria ativa a PCR,
      servindo como um fator facilitador
      da fagocitose, se ligando a bact€ria
      e eliminando cargas que repelem a
      bact€ria e o macr„fago. A PCR €
      mensurada       em processos     de
      inflama†…o aguda.
    Fatores da coagula‚ƒo: bloqueio dos tecidos infectados.

CITOCINAS
    TNF, IL-1, quimiocinas: inflama†…o
    IFN-α, IFN-β: resist‚ncia Š infec†…o viral
    IFN-γ: ativa†…o de macr„fagos
    IL-12: produ†…o de IFN-γ pelas c€lulas NK e pelas c€lulas T
    IL-15: prolifera†…o de c€lulas NK
    IL-10, TGF-β: controle da inflama†…o.

Resist‡ncia Natural Externa

PELE
        A pele € a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superf•cie lipof•lica € constitu•da de
c€lulas mortas ricas em queratina, uma prote•na fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As
secre†‡es ligeiramente ƒcidas e l•pidicas das glˆndulas sebƒcea e sudor•para criam um microambiente
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cutâneo hostil ao crescimento excessivo de bactérias. Podemos destacar alguns componentes da mesma,
como:
     Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no
       organismo por meio da pele.
     Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial.
     Glandulas sebácias e sebo
     Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas.
     Microbiota da pele

EPITÉLIO RESPIRATÓRIO
        Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias
naurais:
    Microbiota
    Cílios
    Muco
    Enzimas (amilase, lisozima)

EPITÉLIO GASTRO-INTESTINAL
    Microbiota
    Peristaltismo
    Ác. Clorídrico
    Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima)

SISTEMA UROGENITAL
    Microbiota
    Urina (pH e fluidez)
    Muco (canal endocervical)
    Enzimas (esperminas e espermidinas)

Resist‡ncia Natural Interna – C„lulas do Sistema Imune Inato
        A resistência natural interna do sistema imune inato reúne aquelas células que, sem uma avidez
específica por antígenos, têm capacidade de fagocitá-los, produzir citocinas (e outros mediadores), além de
apresentar esses antígenos, ativando o sistema imune adaptativo.

MACRÓFAGOS (MØ)
        São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos,
que fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrófagos derivam dos monócitos
do sangue (que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrófagos) e de
células conjuntivas ou endoteliais. Intervêm na defesa do organismo contra infecções.
Possuem duas grandes funções na resposta imunitária: fagocitose e destruição do
microrganismo; e apresentação de antigénios a linfócitos T. Suas funções mais
relevantes são:
     Fagocitose
     APC (apresentação do antígenos para os linfócitos)
     Secreção de citocinas e mediadores

NEUTRÓFILOS
        Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte
do sistema imunitário do corpo humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de
vida médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de
inflamação, tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra
bactérias e fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de
proteínas do complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de
adesão. Tem como funções:
      Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação
        de enzimas hidrolíticas e de espécie reativa de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de
        espécies de oxigênio é chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou
        produção de energia.
      Secreção de Citocinas e Mediadores
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      Degranulação: liberam grânulos específicos ou "secundários" (Lactoferrina e Catelicidina); Grânulos
       azurófilos ou "primários" (Mieloperoxidase, Proteína de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI),
       Defensina e Serino protease neutrófilo elastase e Catepsina G); Grânulos terciários (Catepsina,
       Gelatinase)

CˆLULAS NK
         As c‡lulas exterminadoras naturais ou c‡lulas NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de
linfócito (glóbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunológico de defesa. Elas são activadas em
resposta a vários diferentes estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do
sistema imunitário, por estimulação dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem
a porção Fc das imunoglobulinas e pelos receptores de ativação ou inibição, específicos das células NK.
         As células NK são citotóxicas (tóxicas para a célula) e identificam as células que estão com vírus
(consequentemente comprometidas) e as destroem.
         As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um
progenitor comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e
granulares. Estas células não destroem os microorganismos patogénicos diretamente, tendo uma função mais
relacionada com a destruição de células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células
fagocíticas. Destroem as outras células através do enfraquecimento da membrana plasmática, causando
difusão de água e íons para o interior da célula e aumentando o seu volume interno até um ponto de ruptura no
qual ocorre a lise. São quimicamente caracterizadas pela presença de CD56 e ausência de CD3.
         Podemos destacar as seguintes funções:
      Vigilância
      Apoptose

OBS: PAMPs e PRRs. Os patógenos
possuem         moléculas       altamente
conservadas presentes em suas células.
Essas moléculas são chamadas de
PAMPs (padrões moleculares associados
aos patógenos). O S.I. Inato reconhece
esses PAMPs por meio dos PRRs
(receptores    de   reconhecimento    de
padrões; Ex: receptores Toll-like ou
TLRs).
     Receptor Toll-like  LPS, RAS,
        bactérias GRAM negativas;
     Receptor Manose  manose
        presente nos microrganismos.
     Receptor Transmembrana 7 α-
        h‡lice  peptídeos N-formil
        metionil.

OBS•: Fun‚ƒo microbicida dos fag€citos - Fagocitose
  1. Reconhecimento:         reconhecimento dos padrões
       (PAMPs) pelos PRRs.
  2. Emissão dos pseudópodes para que ocorra o
       envolvimento do microrganismos
  3. Formação da vesícula endocítica (fagossoma) ou
       engolfamento.
  4. Fusão do lisossomo com o fagossoma, formando o
       fagolisossomo, no qual ocorre a liberação de enzimas
       lisossômicas
  5. Morte do microrganismos: os mecanismos de morte
       interacelular, induzidos nos neutrofilos e nos
       macrófagos, podem ser de dois tipos:
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2




             Mecanismo de morte intracelular independente de oxig‚nio: o microrganismo morre devido ao
              acŽmulo      de ƒcido lƒctico produzido pela pr„pria c€lula hospedeira, proveniente do
              metabolismo anaer„bio da glicose. O acumulo desse acido causa diminui†…o do pH
              intracelular, criando um abiente bactericida ou bacteriostƒtico, dependendo da bact€ria em
              quest…o.
            Mecanismos de morte intracelular dependente de oxig‚nio: a endocitose de microrganismos
              aumenta o consumo de oxigenio nas c€lulas fagoc•ticas, o que desencadeia o chamado desvio
              da hexose monofosfato (“explos…o respirat„ria”) e a forma†…o de intermediƒrios reativos de
              oxig‚nio (ROI, reactive oxygen intermediates). A ativa†…o desses mecanismos envolve a
              participa†…o de duas enzimas principais:
                    o A NADPH oxidase (fag„cito oxidase), que remove um hidrogenio do NADPH para
                       formar NADP+, convertendo simultaneamente o O2 e, radical super„xido. O radical
                       super„xido, pela presen†a de um el€tron n…o partilhado, torna-se extremamente
                       reativo e € toxico para vƒrias esp€cies bacterianas.
                    o A superóxido dismutase (SOD), que catalisa a rea†…o na qual radicais de
                       super„xidos s…o convertidos em per„xido de hidrog‚nio (H2O2) e O2. O H2O2,
                       produzido pela a†…o super„xido dismutase, € degradado pela mieloperoxidase, na
                       presen†a de •ons cloro e iodo para produzir hipoclorito ou hipoiodeto, tamb€m t„xicos
                       para esp€cies bacterianas. Esses produtos gerados pela a†…o da mieloperoxidase s…o
                       t„xicos para uma s€rie de microrganismos incluindo bact€rias, v•rus, fungos,
                       Mycoplasma, Chlamydia, Leishmania donovani e Schistossoma mansoni.
             Mecanismo de morte intracelular dependente de nitrog‚nio (RNI): uma via de morte intracelular
              dependente de oxigenio leva a produ†…o de intermediƒrios reativos de nitrog‚nio. A principal
              mol€cula produzida por esta via € o oxido n•trico (NO), uma mol€cula diatomica sintetizada e a
              partir do aminoƒcido L- arginina, t„xica para bact€rias, protozoƒrios e c€lulas tumorais. A
              produ†…o de NO por macr„fagos depende da express…o da enzima iNOS (sintase induzida de
              „xido n•trico), cuja a produ†…o € estimulada por mol€culas como o LPS (em bact€rias gram-
              negativas). O iNOS catalisa a rea†…o que remove de forma oxidativa o ƒtomo de nitrogenio
              guanidino terminal da L-arginina para formar o NO e L-citrulina. O NO, em meio l•quido, €
              altamente reativo e instƒvel. Essa alta instabilidade faz essas mol€culas reagirem entre si, com
              ƒgua e oxigenio, gerando outro radial, o di„xido de nitrogenio (NO2), nitrito e nitrato.

OBS³: Função das células NK. As NK cells s…o responsƒveis por eliminar c€lulas infectadas com v•rus e
c€lulas tumorais. O macr„fago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as
c€lulas NK (que possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a
produzir o IFN-γ, que tem a fun†…o de estimular a lise do macr„fago. De forma mais detalhada, hƒ duas formas
de as c€lulas NK reconhecerem macr„fagos infectados e macr„fagos normais:
     Os macr„fagos normais expressam um MHC de receptor de c€lulas pr„prias. A c€lula NK apresenta dois
      receptores: um receptor que ativa e outro que inativa a sua a†…o. Quando ocorre a liga†…o NK-
      macr„fago, o receptor ativante se liga com o MHC espec•fico do macr„fago e o receptor inativante se
      liga com o MHC da classe I pr„prio (presente em organelas pr„prias do organismo). Agindo
      simultaneamente, o receptor inibit„rio predomina, realizando a remo†…o de fosfatos da NK, induzindo a
      sua inibi†…o.
     Macr„fagos infectados apresentam o seu MHC da classe I inativado, o que impede o reconhecimento
      inibit„rio pela NK, ativando a a†…o citot„xica da NK.
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Proteƒnas

PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO
         São proteases que se tornam ativas na
presença do microorganismo, e passam a atuar em
cascata e culminam com a lise do mesmo,
formando uma estrutura protéica chamada de MAC
(complexo de ataque á membrana). Em síntese, o
sistema complemento é formado por um conjunto
de proteínas ativadas em cascata, sendo suas
funções:     lise  celular,    a    opsonização,     o
desenvolvimento do processo inflamatório e a
retirada de complexos imunes (complexos antígeno-
anticorpo) da circulação. As moléculas desse
sistema, produzidas na sua grande maioria no
fígado, estão presentes no plasma sanguíneo na
forma ativa ou em baixo nível de ativação
espontânea.
         A ativação das moléculas do sistema
complemento pode ocorrer pela via clássica
(ativada pela associação de antígenos a molécula
de IgG ou IgM), via alternativa (ativada
diretamente por alguns tipos de antígenos sem a
participação de moléculas de imunoglobulinas) e
via da lectina.
         Com a presença do anticorpo, a via
clássica, de maneira específica, é ativada (por
tanto, faz parte do sistema imune adaptativo). Já a
via alternativa se inicia sem ser necessária a
presença do anticorpo (inespecífica). O modo de
como se inicia a ativação de cada via é a única
diferença entre elas.
         Cabe a nós iniciarmos a cascata de ativações do sistema complemento a partir da via alternativa, que
está enquadrada no sistema imune inato, que é mais antiga, em termos evolucionários, que a via clássica. Na
ativação do complemento pela via alternativa, há algumas moléculas comuns à via clássica, como C3, C4, C5,
C6, C7, C8 e C9.
         A ativação da via alternativa ocorre porque, no sangue, há sempre uma concentração de C3, protease
que na forma íntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pró-enzima. Ao dar-se início na via alternativa,
ocorre hidrólise da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira é responsável por se depositar
na membrana da bactéria, com função de opsonização e fagocitose. A segunda, está envolvida no processo de
inflamação. Quando a C3b se dissocia da membrana do microorganismo, esta se liga e ativa a enzima C5
convertase, que cliva outra protease C5 em C5a (também relacionada com o processo inflamatório) e C5b
(associa-se às moléculas C6, C7, C8 e C9, formando um poro na membrana celular chamado de MAC,
levando-a à lise, de forma similar ao que ocorre na ativação pela via clássica).

PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
         São proteínas que se ativam na presença
de microrganismo (principalmente de bactérias, que
possuem em sua parede estruturas que ativam as
mesmas), aumentando a sua concentração na
corrente sanguínea. São sintetizadas normalmente
pelo fígado, determinando uma concentração basal
no sangue. Mas na presença do microrganismo, o
fígado intensifica a produção das mesmas.
         Todas elas servem como opsoninas que
facilitam a fagocitose.
      Proteína C Reativa: se liga, principalmente,
         à fosforilcolina presente na membrana das
         bactérias, facilitando a fagocitose das
         mesmas.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2



      Lectina (proteínas que se ligam a manose): realizam a mesma função da PCR, mas se ligam a manose
       da membrana bacteriana.
      Fibrinogênio
      Proteína amilóide do soro

OBS: As estruturas com as quais as proteínas de fase aguda se ligam são classificadas como PAMPs, uma
vez que são estruturas comuns nas bactérias patogênicas.

CITOCINAS
    IFN- α: infecção viral
    IFN- β: infecção viral
    TNF- α: inflamação; atua no hipotálamo para
      desencadear a febre.
    IL-1: inflamação; atua no hipotálamo para
      desencadear a febre.
    IL-6: estimula o fígado a produzir mais citocinas
    IL-12: + NK
    IFN- γ: + macrófagos; estimula o fígado a produzir
      mais citocinas; induz o macrófago à lise; estimula a
      medula óssea para produzir mais células.
    IL-6: + Proteinas C Reativa, PMN
    IL-10: controle

OBS: Corticoides inibem a secreção
de algumas citocinas, diminuindo a
sintomatologia     do     processo
inflamatório.




Inflamaˆ‚o
        É um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que há o recrutamento de células e síntese de
mediadores sempre no intuito de proteger o organismo contra a invasão.
        Frente a uma agressão ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos
biológicos) e não-infecciosa, que danificam o tecido íntegro. É esse dano que desencadeia um processo
inflamatório como resposta de defesa do organismo, em que as células do sistema imune participam
ativamente para reparar o tecido danificado (cicatrização).
        A inflama‚ƒo (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamat€rio é uma resposta dos
organismos vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo
capaz de causar lesão celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada
por diversas substâncias produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se
encontram eventualmente nas proximidades da lesão.
        Como sabemos, a inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o
chamado sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica
contra padrões de agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição
se contrapõe à da imunidade adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores
específicos segundo seu potencial antigênico. Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o
agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente nocivo e só então produzir uma resposta.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2



FISIOPATOLOGIA (MECANISMO DE INSTALAÇÃO)
        À agressão tecidual se seguem imediatamente fenômenos
vasculares mediados principalmente pela histamina. O resultado é um
aumento localizado e imediato da irrigação sangüínea, que se traduz em
um halo avermelhado em torno da lesão (hiperemia ou rubor). Em seguida
tem início a produção local de mediadores inflamatórios que promovem
um aumento da permeabilidade capilar e também quimiotaxia, processo
químico pelo qual células polimorfonucleares, neutrófilos e macrófagos
são atraídos para o foco da lesão. Estas células, por sua vez, realizam a
fagocitose dos elementos que estão na origem da inflamação e produzem
mais mediadores químicos, dentre os quais estão as citocinas (como, por
exemplo, o fator de necrose tumoral e as interleucinas), quimiocinas,
bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos. Também as plaquetas e o
sistema de coagulação do sangue são ativados visando conter possíveis
sangramentos. Fatores de adesão são expressos na superfície das células
endoteliais que revestem os vasos sanguíneos internamente. Estes
fatores irão mediar a adesão e a diapedese de monócitos circulantes e
outras células inflamatórias para o local da lesão.
        Em resumo, todos estes fatores atuam em conjunto, levando aos eventos celulares e vasculares da
inflamação. Resulta em um aumento do calibre de capilares responsáveis pela irrigação sanguínea local,
produzindo mais hiperemia e aumento da temperatura local (calor). O edema ou inchaço ocorre a partir do
aumento da permeabilidade vascular aos componentes do sangue, o que leva ao extravassamento do líquido
intravascular para o espaço intersticial extra-celular. A dor, outro sintoma característico da inflamação, é
causada primariamente pela estimulação das terminações nervosas por algumas destas substâncias liberadas
durante o processo inflamatório, por hiperalgesia (aumento da sensibilidade dolorosa) promovida pelas
prostaglandinas, mas também em parte por compressão relacionada ao edema.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
        Classicamente, a inflamação é constituída pelos seguintes
sinais e sintomas:
    1. Calor: aumento da temperatura no local devido a atuação
         de citocinas no hipotálamo
    2. Rubor (hiperemia): causado por uma alteração vascular
         local, aumentando o fluxo sanguíneo na região para
         atender a demanda de células.
    3. Edema (inchaço): desencadeado pelo aumento do
         espaçamento entre as células endoteliais dos vasos,
         causando o extravasamento de células e líquido para o
         espaço intesticial, aumentando o volume extracelular no
         local.
    4. Dor: compressão de nervos pelo edema e pela liberação de alguns mediadores responsáveis pela
         sensação de dor (como a bradicinina)
    5. Perda da função

OBS: No processo inflamatório, é secretado o Fator
XII (de Hangeman), que estimula vários sistemas e
cascatas relacionados com o processo inflamatório:
cascata da coagulação, sistema fibrinolítico e
sistema das cininas.
     Cascata da coagulação: é ativado no intuito de
        formar um coágulo no objetivo de estancar o
        sangue e evitar uma consequente perda de
        sangue no local. Há também a liberação de
        mediadores como peptídeios quimiotáticos, que
        atraem, quimicamente, polimorfonucleares.
     Sistema fibrinolítico: degrada o coágulo para
        que o sangue flua normalmente e para que haja
        reparo tecidual, ativando, simultaneamente, o
        sistema complemento.
     Sistema das cininas: dá origem as
        bradicininas, que autam estimulando a sensação de dor.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2



ETAPAS DA MIGRAÇÂO CELULAR
    Fase de rolamento: primeiramente, o macr„fago, dentro dos tecidos, fagocita o agente invasor e inicia
     a secre†…o de mediadores (como o TNF-α e IL-1) que, al€m de aumentar a viscosidade do sangue no
     local fazendo com que as celulas fluam mais lentamente, estimulam c€lulas epiteliais e c€lulas do
     sistema imune a expressar mol€culas de ades…o. At€ a c€lula do sistema imune encontrar o local
     pr„prio de ades…o e penetra†…o no tecido, ela realiza um rolamento sobre o endotelio. No endot€lio,
     sob o efeito do TNF-α, € induzida a express…o de E-selectina (E=endot€lio) e L-selectina
     (L=leuc„cito), permitindo que estas c€lulas passem pelo rolamento sobre o endot€lio. Esse tipo de
     associa†…o, de fraca afinidade, propicia um tipo de ades…o temporƒria entre o endot€lio e a c€lula,
     fazendo-a rolar sobre o mesmo.
    Fase de adesão celular: mol€culas que propiciam forte ades…o, como as integrinas, entre o endot€lio
     e as c€lulas sanguineas s…o expressas. Al€m dessas mol€culas, citocinas quimiotƒticas (quimiocinas)
     s…o produzidas por macr„fagos ativados e outras c€lulas e se associam ao endot€lio vascular.
    Fase de diapedese (transmigração): as c€lulas aderidas ao endot€lio por meio dessas intera†‡es
     fazem a diapedese ou a transmigra†…o para o tecido por intera†…o hom„loga entre as mol€culas CD31
     (expressas pelo neutrofilo) e a c€lula endotelial. Durante esse processo, hƒ a secre†…o intensa de
     quimiocinas, fazendo com que haja uma mudan†a na conforma†…o do citoesqueleto do leuc„cito e
     este penetre em dire†…o aos tecidos, por meio das fenestra†‡es dos vasos.




OBS: Inicialmente, em uma resposta inflamat„ria, os neutr„filos s…o os
primeiros a aumentar em concetra†…o no local, aumentando o pico em 6h
ap„s o in•cio da inflama†…o. Por isso que em uma inflama†…o cr•nica, n…o hƒ
presen†a de neutr„filo (como na asma), pois os neutr„filos s…o c€lulas que
respondem apenas no in•cio. Ap„s algumas horas, por€m, cai a concentra†…o
de neutr„filos para aumentar de concentra†…o outras c€lulas como
eosin„filos e mon„citos.
OBS²: Prote•nas relacionadas no processo de migra†…o celular:
     Selectina: carboidratos que se ligam entre si, presente tanto
         nos leuc„citos quando no endot€lio. Por€m, essa liga†…o se
         dƒ de maneira fraca, o que permite que o leuc„cito circule ao
         longo da parede endotelial Š procura de intera†‡es mais
         firmes.
     Integrinas: confere a ades…o da segunda fase da migra†…o.
         Esta presente nos mon„citos, macr„fagos, c€lulas
         dendr•ticas e neutr„fios, ligando-as ao epit€lio, que
         apresenta ICAMs (mol€cula de ades…o intercelular).
     Imunoglobulinas: apresentam-se lateralemnte nas c€lula do
         SI e no endot€lio.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2



Colaboraˆ‚o – Imunidade Inata x Imunidade Adquirida
         A resposta imune inata se comunica
com a resposta adquirida, de forma que um
componente de uma resposta auxilia os
componentes da outra.
         O macrófago, por exemplo, quando
não consegue por si só destruir agentes
invasores,     ele     libera  citocinas    e
coestimuladores que solicitam o auxílio de
células da resposta imune adquirida.
         A própria ativação do sistema
complemento, quando há a presença de
microrganismo, há a ativação simultânea de
linfócitos B, que apresentam receptores que
reconhecem        proteínas   do      sistema
complemento,         estabelecendo        uma
integração das duas respostas.
Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2



FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)

                                         ANTÍGENO E ANTICORPOS
                                             (Profª Karina Carla)

Antƒgeno
         Antígenos (Ag) são substâcias particuladas (células, bactérias, esporos de fungos e vírus, entre outras)
ou moléculas solúveis (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, polissacarídios) que apresentam duas
características principais: imunogenicidade (capacidade de ativar linfócitos T e/ou B) e antigenicidade
(capacidade de reagir com os produtos específicos dessas celulas, no caso os anticorpos (Acs) produzidos por
linfócitos B ou receptores de LT).

CARACTERÍSTICAS DA IMUNOGENICIDADE
   O elemento deve ser estranho;
   Peso molecular acima de 10 mil daltons;
   Ter configuração espacial que propicie a resposta imune;
   Ter determinantes antigênicos acessíveis;
   Ser administrados em doses adequadas;
   Ter um bom estado nutricional;
   Idade funcional do sistema imune

        Pelas suas caracterísitcas fisico-quimicas, as proteinas e alguns polissacarídios complexos são as
principais moléculas que apresentam essas duas propriedades (imunogenicidade e antigenicidade). Essa
definição é utilizada porque há moléculas que, apesar de terem antigenicidade, não são imunogênicas; essas
moléculas são denominadas de haptenos. Haptenos são portanto moleculas de baixo peso molecular que não
tem poder imunogênico, apesar de ter antigenicidade. As características físico-quimicas de lipídios,
carboidratos simples e ácidos nucléicos propiciam que estas moléculas atuem como haptenos.

OBS: Os haptenos (como a insulina, penicilina, anilina) podem até serem fagocitados por macrófagos e
apresentados aos linfócitos, mas por já serem pequenos e ainda degradados (ficarem menor ainda), não são
capazes de apresentar imunogenicidade. Já quando um hapteno se liga a uma proteína carreadora, ao ser
fagocitado, degradado e apresentado, pode sim, de maneira sucinta, desencadear uma resposta imune.

DETERMINANTE ANTIGÊNICO
        Determinantes antigênicos (epítopos) são seqüências específicas de aminoácidos capazes de
desencadear uma resposta imune. Quando ocorre a degradação de microrganismos pela APC, esta apresenta
apenas essa seqüência específica chamada de epítopo ao linfócito, que inicia, por sua vez, a resposta imune.
        Um anticorpo não apenas reconhece a seqüência dos aminoácidos (estrutura primária) como também
a sua conformação espacial (estruturas secundária e terciária). Cada estrutura pode formar diferentes
determinantes antigênicos, as estruturas reconhecidas pelos anticorpos.
        Tem proteínas que, por exemplo,
precisam ser desnaturadas ou clivadas para
desvendarem seu determinante antigênico,
uma vez que este estava inacessível. Outro
caso importante são aquelas proteínas que
apresentam um epítopo específico e quando
elas são desnaturadas, perdem essa
afinidade com o anticorpo.

OBS: Determinantes neoantigênicos são
aquelas     proteínas     que   apresentam
sequencias      típicas     que   poderiam
desencadear uma resposta imune, mas estão
inacessíveis na molécula peptídica. Daí, ao
entrar em ação uma protease, o peptídeo é
clivado   dando     origem    a  um   novo
determinante.
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  • 1. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino. IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO) INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO (Profª Karina Carla) O sistema imunológico (do latim: imuunis = insento de pagamento de impostos; logos = estudo, conhecimento), tamb€m conhecido como sistema imunitário, compreende todos os mecanismos pelos quais um organismo multicelular se defende de invasores internos, como bact€rias, v•rus ou parasitas. Por tanto, a imunologia € a ci‚ncia que estuda o sistema imunitƒrio: suas c€lulas e „rg…os, sua fisiologia e patologia e suas rea†‡es com os demais sistemas orgˆnicos. Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou n…o espec•ficos (imunidade inata), como a prote†…o da pele, a acidez gƒstrica, as c€lulas fagocitƒrias ou a secre†…o de lƒgrimas; e o sistema imunitƒrio adaptativo (imunidade adquirida), como a a†…o direcionada dos linf„citos e a sua produ†…o de anticorpos espec•ficos.  Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, jƒ nascemos. Como exemplo de um dos integrantes desse sistema tem-se os macrófagos e neutrófilos, c€lulas fagocitƒrias com receptores de baixa especificidade (MHC – Complexo Principal de Histocompatibilidade – € um complexo prot€ico da c€lula fagocitƒria responsƒvel por apresentar o ant•geno ao linf„cito).  Imunidade Adquirida: sistema imunitƒrio que se potencializa a partir da exposi†…o Š ant•genos, sendo ela mais espec•fica. Como exemplo de integrantes, tem-se os linfócitos com receptores CD (Classes de Diferencia†‡es) muito mais espec•ficos e seletivos. Esses receptores tamb€m determinam o grau de maturidade da c€lula. OBS: Antígeno € toda part•cula ou mol€cula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual come†a pelo reconhecimento pelos linf„citos e cumula com a produ†…o de um anticorpo espec•fico. Anticorpo (imunoglobulinas) s…o glicoprote•nas sintetizadas e excretadas por c€lulas plasmƒticas derivadas dos linf„citos B, os plasm„citos, presentes no plasma, tecidos e secre†‡es que atacam prote•nas estranhas ao corpo ( ant•genos), realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Depois que o sistema imunol„gico entra em contato com um ant•geno (proveniente de bact€rias, fungos, etc.), s…o produzidos anticorpos espec•ficos contra ele. OBS²: Epítopo (determinante antigenico) s…o sequ‚ncias de aminoƒcidos presentes na estrutura prot€ica do ant•geno que € reconhecida por receptores espec•ficos nos anticorpos. Hist•rico  S€culo XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade atrav€s da variola†…o.  1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pƒdua, diz "O contƒgio € uma infec†…o que passa de um para outro...a infec†…o se origina de part•culas muito pequenas - impercept•veis"  1798: Sir Edward Jenner, vacina†…o, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que contra•ram var•ola bovina ficavam protegidas da var•ola humana. Inoculou ent…o um menino de 8 anos com a var•ola bovina e obteve resultados satisfat„rios. A t€cnica foi denominada de “vacina†…o” (de vaca).  1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bact€ria que causa a c„lera, cultivando-a e injetando em galinhas. Ao voltar de f€rias, ele usou uma cultura velha para injetar e, surpreendentemente, as galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez uma cultura fresca. Desta vez, como ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento anterior. Resultado: as galinhas do experimento anterior sobreviveram e as n…o inoculadas previamente morreram. Pasteur reconheceu que o envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a bact€ria, a ponto de tornƒ-la n…o letal, e aplicou este conhecimento para proteger outras doen†as. Ele chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur ent…o produz vacinas para cólera, anthrax, e raiva.
  • 2. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2  Elie Metchnikoff, teoria dos fag„citos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leuc„citos e antecipou a id€ia de que a imunidade era devido Šs c€lulas brancas do sangue. Partiu da• a defini†…o de imunidade celular.  1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes Š difteria pode transferir a prote†…o. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar toxinas, aglutinar e lisar bact€rias. Partiu da• a defini†…o de imunidade humoral.  1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas por c€lulas T (restri†…o das c€lulas T).  1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de c€lulas Th1/Th2, atrav€s do perfil de citocinas que produzem. Sistema Imune e Homeostasia Os sistemas imune, nervoso e end„crino s…o considerados os tr‚s principais sistemas de contato entre o indiv•duo e seu meio ambiente.  Sistema Nervoso  origem embrionƒria: ectoderma; c€lulas: neur•nios; substˆncias: neurotransmissores.  Sistema End„crino  origem embrionƒria: endoderma; substˆncias: horm•nios  Sistema Imunol„gico  origem embrionƒria: mesoderma; c€lulas: leuc„citos; substˆncias: citocinas. As c€lulas do sistema imune, diferentemente das c€lulas desses outros dois sistemas, exercem suas fun†‡es circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de mol€culas pr„prias. Essas c€lulas utilizam como principais vias de entrada as mucosas e tecidos os vasos sangu•neos e linfƒticos, que seriam como estradas de acesso aos tecidos. As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em tr‚s fases: o reconhecimento do ant•geno, a ativa†…o dos linf„citos e a fase efetora. Todas as respostas imunes s…o iniciadas pelo reconhecimento do ant•geno espec•fico. Isso induz a ativa†…o do linf„cito que reconhece o ant•geno e culmina na instala†…o de mecanismo efetores que medeiam a fun†…o fisiol„gica da resposta, ou seja, a elimina†…o do ant•geno. Depois de eliminado o ant•geno, a rea†…o imune € atenuada e a homeostase € restaurada.  Reconhecimento dos Antígenos: todo indiv•duo possui numerosos linf„citos derivados clonalmente. Cada clone origina-se de um precursor Žnico e € capaz de reconhecer e responder a um determinante antig‚nico distinto e, quanto o ant•geno entra, seleciona um clone espec•fico pr€-existente, ativando-o. Em um primeiro momento, a linha primordial de defesa imune – imunidade inata – entra em cena por meio de c€lulas apresentadoras de ant•genos (macr„fagos), que fagocitam e “digerem” o ant•geno patog‚nico, degradando-o a n•vel de pept•deo (ep•topo). Esse mesmo macr„fago apresenta o ep•topo aos linf„citos por meio do seu MHC.  Ativação dos Linfócitos: a ativa†…o dos linf„citos requer dois sinais distintos: o primeiro € o ant•geno e o segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos microorganismos. A exig‚ncia do ant•geno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja espec•fica. A exig‚ncia de um est•mulo adicional, desencadeado pelos microorganismos ou por
  • 3. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 rea†‡es imunes inatas (sinal 2), assegura que as respostas imunes sejam induzidas quando necessƒrias (isto €, contra microorganismos e outras substˆncias nocivas), e n…o contra substˆncias in„cuas, incluindo os ant•genos pr„prios. As respostas dos linf„citos aos ant•genos e aos segundos sinais constituem da s•ntese de novas prote•nas, prolifera†…o celular e diferencia†…o em c€lulas efetoras e de mem„ria. o S•ntese de Novas prote•nas: os linf„citos come†am a transcrever os genes que anteriormente estavam silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas prote•nas (citocinas secretadas que estimulam o crescimento e a diferencia†…o dos pr„prios linf„citos e de outras c€lulas efetoras; receptores de citocinas; e outras prote•nas envolvidas na transcri†…o dos genes e na divis…o das c€lulas). o Prolifera†…o celular: em resposta ao ant•geno e aos fatores de crescimento formados pelos linf„citos estimulados pelos ant•genos e por outras c€lulas, os linf„citos ant•geno-espec•fico sofrem divis…o mit„tica. Isso resulta em prolifera†…o e aumento de tamanho do clone ant•geno- espec•fico, a chamada expans…o clonal. o Diferencia†…o em c€lulas efetoras: parte da prog‚nie de linf„citos estimulados por ant•genos diferenciam-se em c€lulas efetoras, cuja fun†…o € a de eliminar o ant•geno. As c€lulas T auxiliares diferenciadas secretam citocinas que ativam outras c€lulas. o Homeostase – decl•nio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune retorna ao seu estado basal, em grande parte porque a maioria da prog‚nie de linf„citos estimulados por ant•genos morre por apoptose (morte celular limpa, fisiol„gica e regulada). Uma grande fra†…o dos linf„citos estimulados por ant•genos sofrem apoptose, provavelmente porque a sobreviv‚ncia desses linf„citos € dependente do ant•geno, e dos fatores de crescimento induzidos pelo ant•geno e, como a resposta imune elimina o ant•geno que a iniciou, o linf„cito fica privado do estimulo essencial para a sobreviv‚ncia. o Diferencia†…o em c€lulas de mem„ria: parte da prog‚nie dos linf„citos B e T estimulados por ant•genos n…o se diferenciam em c€lulas efetoras. Em vez disso, tornam-se linf€citos de mem€ria funcionalmente quiescentes, que s…o capazes de viver por longos per•odos, aparentemente na aus‚ncia de ant•genos.  Fase Efetora das Respostas Imunes – elimina‚ƒo de ant„genos: Durante a fase efetora das respostas imunes, os linf„citos que foram ativados especificamente por ant•genos executam as fun†‡es efetoras que induzem a elimina†…o dos ant•genos. Os anticorpos e os linf„citos T eliminam, respectivamente, os microorganismos extracelulares e os intracelulares. Essas fun†‡es dos anticorpos e das c€lulas T exigem, muitas vezes, a participa†…o de outras c€lulas n…o-efetoras e de mecanismos de defesa que tamb€m operam na imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que proporcionam as linhas de defesa iniciais contra agentes infecciosos podem ser usados pela resposta adquirida subseq•ente para eliminar microorganismo. De fato, como mencionado anteriormente, uma fun†…o geral importante das respostas imunes adquiridas € a de facilitar os mecanismos efetores da imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos e c€lulas que contenham ant•genos estranhos. A fase efetora, por tanto, necessita da participa†…o de vƒrios mecanismos de defesa, incluindo o sistema do complemento e os fag„citos, que tamb€m atuam na imunidade inata. As respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata. Mecanismos Inatos (N‚o-Especƒficos) O sistema inato € composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma n…o espec•fica, contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele seja. Constituem as estrat€gias de defesa mais antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos, nas plantas e fungos. BARREIRAS F…SICAS  A pele € a principal barreira f•sica. A sua superf•cie lipof•lica € constitu•da de c€lulas mortas ricas em queratina, uma prote•na fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As secre†‡es ligeiramente ƒcidas e l•pidicas das glˆndulas sebƒcea e sudor•para criam um microambiente cutˆneo hostil ao crescimento excessivo de bact€rias.  O †cido g†strico € uma poderosa defesa contra a invas…o por bact€rias do intestino. Poucas esp€cies s…o capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no est•mago.  A saliva e as l†grimas cont‚m enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular das bact€rias.  No intestino, as numerosas bact‡rias da flora normal competem com potenciais patog€nios por comida e locais de fixa†…o, diminuindo a probabilidade de estes Žltimos se multiplicarem em nŽmero suficiente para causar uma doen†a. • por isso que o consumo de demasiados antibi„ticos orais pode
  • 4. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 levar à depleção da flora benigna normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies perigosas podem multiplicar-se sem competição, causando, posteriomente, diversas doenças.  O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos invasores, sendo a sua composição hostil para muitos microorganismos. Além disso, contém anticorpos do tipo IgA. FAGÓCITOS Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender porções celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou microorganismo estranho. Este microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas, vacúolos ricos em enzimas e ácidos, que digerem a particula ou organismo. Os fagócitos reagem a citocinas produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda que menos eficazmente, de forma autónoma sem qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de defesa é importante contra infecções bactérianas, já que virus são demasiado pequenos e a maioria dos parasitas demasiado grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na limpeza dos detritos celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. No entanto os fagocitos morrem após algumas fagocitoses, e se o numero de invasores e de detritos for grande, poderão ambos, fagocitos e bactérias, ficarem presos num liquido pastoso e rico em proteínas estruturais, que se denomina pús. Além disso estas células produzem radicais livres, formas altamente reativas de oxigénio, que danificam as bactérias e outros invasores além dos tecidos a sua volta.  Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, o mais abundante e é sempre o primeiro a chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus. Eles ingerem, matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos mastócitos e basófilos.  Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de fagocitar e destruir microorganismos intracelulares. A sua diferenciação é estimulada por citocinas. É mais eficaz na destruição dos microorganismos , tem vida longa ao contrário do neutrófilo. São móveis e altamene aderentes quando em atividade fagocítica.Macrófagos especializados incluem: células de Kupffer (figado), células de Langerhans (pele) e micróglias (Sistema Nervoso Central).  Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas em defesa contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica mediadas por IgE.  Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra parasitas também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de citotoxidade. Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por antígeno IgE. SISTEMA COMPLEMENTO O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias(via alternativa), ou são ativados por anticorpos ligados a bactérias (via clássica). Então inserem-se na membrana celular do invasor e criam um poro (chamdo de MAC, ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise (rebentamento osmótico da célula). Outras proteínas não especificas incluem a proteína c-reactiva, que também é produzida no fígado e se liga a algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a fagocitose. RESPOSTA INFLAMATÓRIA A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática controlada pelos mecanismos específicos (pelos linfócitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais, definidos na antiguidade greco-romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crôcicos) perda da função. A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos mecânicos. Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem vasodilatação local (rubor e tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia). Os neutrofilos que chegam primeiro fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas produzidas, as principais sao InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator de necrose Tumoral).
  • 5. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 Mecanismos Adaptativos ou Adquiridos (Especƒficos) Todo o sistema específico se concentra na capacidade das células imunitárias distinguirem proteínas produzidas pelas células do próprio corpo (antigénio "self" - ou seja do próprio organismo), e proteínas produzidas por invasores ou pelas células humanas sob o controle de vírus (antigénio "non-self" - ou seja, que não é reconhecido como sendo do próprio organismo). Esta distinção é feita através de receptores, os TCR (T- cell receptors) ou BCR (B cell receptors que são anticorpos presos à membrana). Estes receptores, TCR ou BCR, para serem eficazes têm de ser produzidos com milhões de conformações. De outro modo não se ligariam a muitos tipos de proteínas de invasores, e não os reconheceriam. Muitos dos TCR e BCR assim gerados vão reagir com péptidos próprios. Uma das funções do Timo e Medula óssea é manter os jovens linfócitos sequestrados até que seja possivel determinar quais reagem com moléculas do próprio organismo. Essa função é feita por células especializadas desses orgãos que apresentam aos linfócitos jovens moléculas produzidas por elas (e portanto próprias). Todos os linfócitos que reagem a elas são destruidos, e apenas aqueles indiferentes a própria (mais possivelmente reativos a não-próprios) são largados na corrente sanguinea. Os linfocitos que não reagem a própria são milhões, cada um com milhões de configurações possiveis de receptores e haverá inclusive vários, cada um com receptor para zonas diferentes de cada proteína microbiana possivel. A esmagadora maioria dos linfócitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu receptor seja específico. Aqueles poucos que a encontram, são estimulados e multiplicam-se. São geradas células efetoras com o receptor específico (produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e células memória. As células de memória são quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse antígeno mesmo muito depois, multiplicando-se em maior numero e respondendo mais rapidamente a infecções futuras. LINFÓCITOS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS Os linfócitos B possuem um BCR (IgD e IgM), que é em tudo semelhante ao anticorpo, mas está preso na membrana. Os linfócitos B concentram-se nos ganglios linfáticos, onde filtram a linfa, à espera de uma molécula que seja não-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatório. Para cada molécula possivel há vários linfócitos específicos. Logo assim que haja uma ligação específica antigênio-receptor e se o linfócito + for estimulado simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4 (reguladores,ou Helper), eles multiplicam-se e diferenciam-se em plasmócitos e em células-memória. Estas, se a infecção se repetir muitos anos depois, podem iniciar a reposta mais rapidamente. Os plasmócitos produzem então grandes quantidades BCR solúvel e não preso à membrana, ou seja, anticorpos específicos para aquela molécula. Os anticorpos são assim proteinas receptoras livres no sangue, que são especificas e se ligam à molecula não-self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antígenos na superfície de bactérias, virus ou parasitas. Eles os eliminam de várias formas. Podem neutralizar o invasor diretamente (cobrindo a superficie de um virus e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas células por exemplo); atrair fagócitos (que reconhecem e são estimulados por eles); ativar o sistema complemento de forma a lisa- los; ou ainda estimular as células citotóxicas (assassinas) para destruirem as células identificadas pelo anticorpo. Há vários tipos de anticorpos: IgM é sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG é o principal grupo de anticorpos sangüíneos e há vários subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e têm maior afinidade após hipermutação; os IgAs são anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as IgE têm funções de luta contra parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitário. LINFÓCITO T E CITOTOXICIDADE + Os Linfócitos T CD8 são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um, um tipo de receptor especifico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação genética do seu desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula B, mas de localização membranar). Esses receptores ligam-se a outros que todas as células humanas possuem (complexo MHC I), e que apresentam peptídios (fragmentos de proteínas) que elas estejam a produzir à superficie da célula. No caso que os complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido + seja reconhecidos por uma célula T CD8 , esta última desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido atravéz de enzimas citoliticas chamadas de perfurinas e granzimas que induzem a apoptose da célula alvo por desequilíbrio osmótico. + Todos os linfócitos T CD8 que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem + durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8 reconhece um antígeno não-self com o seu receptor numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que + induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8 em circulação no organismo, cada um com receptores aleatórios para todos os péptidos possiveis não-self. Normalmente o
  • 6. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 + + linfócito T CD8 só destrói as células se for estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4 (reguladores). Se um + linfócito T CD8 com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de longa esperança de vida, as células memória, manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). Estas células de memória podem ser ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e independentemente da presença de citocinas + produzidas pelos linfócitos CD4 , após reconhecimento do péptido para o qual são específicas apresentado por uma molécula de MHC classe I. FAGÓCITOS Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles também são efetores de primeira linha das decisões dos linfócitos. Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os monócitos são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por citocinas dos T4. Além disso são atraidos por outras citocinas e fatores libertados de células em locais de infecção activa. Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos linfócitos T4, os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir totalmente uma região localizada, matando ambos invasores e células humanas. Além disso, sob controle dos linfócitos, os macrófagos são responsáveis por algumas reações imunológicas especificas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e fungos, sendo o exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reação ordenada por citocinas dos T4, quando há infecção intracelular dos próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro dessas células móveis, os linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais resistentes à infecção ("alerta de bactéria endocelular"). Além disso as citocinas provocam a adaptação pelos macrofagos de morfologia epitelial em volta do nucleo da invasão, com numerosas camadas de células imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a sequestrar o invasor. Filogenia do Sistema Imune Em nível da escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitário) é muito mais antigo que o Sistema Imune Adquirido (sistema linfóide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, já apresentavam células fagocitárias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do sistema linfóide e dos órgãos linfóides.
  • 7. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino. IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO) CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE (Profª Karina Carla) As c€lulas que est…o envolvidas nas respostas imunes adquiridas s…o os linf„citos ant•geno- espec•ficos, c€lulas acess„rias especializadas que participam na ativa†…o dos linf„citos, e c€lulas efetoras que atuam na elimina†…o de ant•genos. As c€lulas do sistema imune est…o, normalmente, circulando no sangue e na linfa, como cole†‡es definidas anatomicamente nos „rg…os linf„ides e como c€lulas dispersas em virtualmente todos os tecidos. A organiza†…o anat•mica dessas c€lulas e sua capacidade para circular e permutar entre sangue, linfa e tecidos t‚m importˆncia essencial para a gera†…o das respostas imunes. Hematopoiese Hematopoiese € o processo de forma†…o, desenvolvimento e matura†…o dos elementos do sangue (eritr„citos, plaquetas e leuc„citos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como c€lula hematopoi€tica pluripotente, ou c€lula-tronco, unidade formadora de col•nias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As c€lulas-tronco que no adulto encontram-se na medula „ssea s…o as responsƒveis por formar todas as c€lulas e derivados celulares que circulam no sangue. A hematopoiese € fun†…o do tecido hematopoi€tico, que aporta a celularidade e o microambiente tissular necessƒrios para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoi€tico forma parte da medula „ssea e ali € onde ocorre a hematopoiese normal. A medula „ssea € o „rg…o mais importante da g‚nese das mais diversas c€lulas sangu•neas pois lƒ est…o as c€lulas-tronco que d…o origem a c€lulas progenitoras de linhagens mieloc•ticas, linfoc•tica, megacari„citos e eritroblastos. As células-tronco s…o as c€lulas menos diferenciadas responsƒveis pela forma†…o dos elementos figurados do sangue; as c€lulas-tronco d…o origem as células progenitoras cuja prog‚nie s…o as células precursoras.  Todas as c€lulas do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem cell, que passarƒ a sofrer sucessivas mitoses e participarƒ de um processo de diferencia†…o para dar origem as duas principais linhagens: a miel„ide e a linf„ide.  Depois de sucessivas divis‡es celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco hematopoéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de col•nias do ba†o (CFU-S) – antecessoras das linhagens de células mielóides (hemƒcias, granul„citos, mon„citos e plaquetas) – e a unidade formadora de col•nia-linf„cito (CFU-Ly) – antecessoras das linhagens de células linfóides (linf„citos T e linf„citos B). Estas unidades formar…o as c€lulas progenitoras.  As células progenitoras s…o unipotentes (est…o comprometidas a forma†…o de uma Žnica linhagem celular) e t‚m uma capacidade limitada de auto-renova†…o.  As células precursoras originam-se das c€lulas progenitoras e n…o tem capacidade de auto-renova†…o. Com o avan†o da matura†…o e diferencia†…o celular, passando por estƒgios intermediƒrios em que c€lulas sucessivamente tornam-se menores, os nucl€olos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as caracter•sticas citoplasmƒticas aproximam-se mais de c€lulas maduras (induzidos por citocinas). Estas c€lulas passam por uma s€rie de divis‡es e diferencia†‡es at€ se transformarem em uma c€lula madura. Todas as c€lulas amadurecem na medula e s…o lan†adas na corrente, com exce†…o dos linf„citos T, que se originam na medula, mas amadurecem e se diferenciam no timo, para s„ depois cair na circula†…o.
  • 8. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 Citocinas As citocinas s…o mediadores celulares do sistema imunitƒrio que permitem Šs c€lulas comunicar entre si e com outras de outros org…os. S…o um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas citocinas mais importantes:  IL-1: libertadas aquando de infec†‡es. Produzem nos centros cerebrais regulat„rios febres, tremores, calafrios e mal-estar; promovem a inflama†…o, estimulam os linf„citos T. A sua a†…o € responsƒvel por estes sintomas comuns na maioria das doen†as. No c€rebro hƒ liberta†…o de prostaglandina E2, que estimula o centro da temperatura, aumentando a sua configura†…o. A aspirina inibe a forma†…o da prostaglandina (bloqueia a enzima que a produz) e € por isso que diminui a febre e mal estar nas afec†‡es virais.  IL-2: Estimula a multiplica†…o dos linf„citos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfocitos  IL-3: Estimula o crescimento e a secre†…o de histamina.  IL-4: Estimula multiplica†…o dos linf„citos B; produ†…o de anticorpos, resposta do tipo TH2.  IL-5: Estimula multiplica†…o e diferencia†…o de linf„citos B; produ†…o de IgA e IgE, alergias.  IL-6: Estimula a secre†…o de anticorpos.  IL-7: Induz a diferencia†…o em c€lulas B e T progenitoras.  IL-8: Quimiocina;induz a ades…o ao endot€lio vascular e o extravazamentoaos tecidos.  IFN-alfa: Interferon. Ativa as c€lulas em estado de "alerta viral". Produ†…o diminuida de prote•nas, aumento de enzimas anti-virais (como as que digerem a dupla h€lice de RNA tipica dos virus) e aumentam tamb€m a apresenta†…o de p€ptidos internos nos MHC I aos linf„citos. Estimula os linf„citos NK e T8.  IFN-gama: Ativa os macr„fagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflama†…o, e estimula a resposta TH1, inibindo a TH2.  TNF-alfa: Induz a secre†…o da citocina e € responsƒvel pela perda extensiva de peso associada com inflama†…o cr•nica.  TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1). C„lulas do Sistema Imunol•gico C€lulas do sistema imune s…o altamente organizadas como um ex€rcito. Cada tipo de c€lula age de acordo com sua fun†…o. Algumas s…o encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou mensagens de supress…o (inibi†…o), outras apresentam o “inimigo” ao ex€rcito do sistema imune, outras s„ atacam para matar, outras constroem substˆncias que neutralizam os “invasores” ou neutralizam substˆncias liberadas por eles. As c€lulas est…o organizadas nos seguintes grupos:  Sistema Fagocitƒrio Mononuclear  Sistema Granul„cito Polimorfonucleares  Sistema Linfocitƒrio  Sistema de C€lulas Dendr•ticas (C€lulas Apresentadoras Profissionais) SISTEMA FAGOCITÁRIO MONONUCLEAR Dessa fam•lia fazem parte c€lulas (monócitos e macrófagos) cujas caracter•sticas s…o: nŽcleo de morfologia Žnica e capacidade de fagocitar part•culas, degradƒ-las e expressƒ-las, na membrana, na forma de pequenos pept•dios associados a mol€culas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do ingl‚s, major histocompatibility complex). Al€m de realizar fagocitose e opsoniza†…o, os macr„fagos podem apresentar efeito citot„xico sobre c€lulas tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC. 1. Monócitos: Os mon„citos est…o presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leuc„citos circulantes. Participam da forma†…o dos granulomas (turbeculose, lepra, filariose). O granuloma € o ant•geno rodeado por uma barreira de mon„citos no processo de defesa. Realizam um mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que € um mecanismo da imunidade inata. 2. Macrófagos: S…o c€lulas teciduais e de grande poder fagoc•tico derivadas dos mon„citos. Dentre suas principais fun†‡es na imunidade destaca-se: Apresenta†…o de ant•genos (MHC-II); C€lulas de limpeza; Produ†…o de citocinas inflamat„rias e regulat„rias. Podem ser encontradas: no SNC (Micr„glia); no F•gado (C€lulas de Kupppfer); na pele (C€lulas de Langehans); no Pulm…o (Macr„fagos Pulmonares). SISTEMA GRANULÓCITO POLIMORFONUCLEARES Fazem parte dessa fam•lia as c€lulas que t‚m como caracter•sticas comuns: a presen†a de grˆnulos no citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes ƒcidos e bƒsicos, e um nŽcleo multilobulado (2-4 l„bulos) ou segmentado. Essas c€lulas, presentes sobretudo no sangue e nas mucosas, s…o os neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos. 1. Basófilos: apresentam nŽcleo em forma irregular sem a divis…o em l„bulos e grˆnulos com afinidade por corantes bƒsicos (se coram em azul-violeta). Sua principal fun†…o € a libera†…o de diferentes mediadores, como a histamina (associada Š heparina), os leucotrienos, as
  • 9. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 prostaglandinas e serotonina. O basófilo é uma célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas e no tecido conjuntivo. 2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade seletiva para corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais rapidamente ao local da injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como funções: Fagocitose; Liberação de Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina, colagenase e citocinas). 3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como a eosina, apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é de 3%. Apresentam diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína Básica Principal (MBP); Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em infecções parasitárias. Sua função principal é a realização de mecanismo denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que é um mecanismo da imunidade inata. SISTEMA LINFOCITÁRIO Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T podem ser de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam ativando outras células para exercer suas funções:  Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras);  Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de memória;  Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas intracelulares. Por tanto, tem-se como células do sistema linfocitário: 1. Linfócitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativação onde fazem parte os receptores de células T (TCR), responsável por reconhecer o complexo MHC-peptídeo, expresso nas células apresentadoras de antígenos. Podem ser do tipo T citotóxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, também chamado de helper). 2. Linfócitos B (LB): Apresentam receptores de células B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas ou anticorpos são chamadas de plasmócitos (principal produtor de anticorpos, em que há uma diferenciação e amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O antígeno tem a função de se ligar e neutralizar o anticorpo ou a função de facilitar a fagocitose desse anticorpo (opsonização). OBS: O TCR é um receptor altamente específico com função de reconhecer o complexo peptídeo MHC, por meio da resposta adquirida. Além do TCR, há moléculas presentes na membrana do linfócito que tem com função permitir uma co-estimulação, que são do tipo CD (grupo de diferenciação), sendo elas CD8 ou CD4. Essas moléculas servem como característicos marcadores fenotípicos de cada respectivo linfócito: O LTc está marcado com CD8 e o LTh com o CD4. Quando uma célula APC (Célula Apresentadora de Peptídeo), como uma célula dendrítica, fagocita um antígeno, esta metaboliza o mesmo até degradá-lo a moléculas de peptídeo. Para degradá-lo totalmente, a APC necessita da ação de um linfócito. Simultaneamente à degradação do antígeno, outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao peptídeo. Em sua membrana, a APC expõe o complexo peptídeo-MHC aos linfócitos T, que por meio de seu receptor TCR, reconhece o peptídeo antigênico via MHC. Outras moléculas, como o CD8 ou CD4 (em outra célula), amplia essa avidez de reconhecimento da célula. OBS²: De um modo geral, o linfócito T citotóxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ação sobre peptídeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a membrana da APC para liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas, que penetram pelo poro produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando células estão infectadas por proteínas estranhas (como as tumorais), é necessária a sua morte completa, sendo importante a ação direta do LTc e de suas enzimas. Já os LTh reconhecem o complexo MHC-peptídeo vindo da APC, mas respondem a ameaças de naturezas extra-celulares: parasitose, bactérias extra-celulares, etc. OBS³: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o complexo MHC-peptídeo, o linfócito T libera citocinas que ativa o LB, o qual
  • 10. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 se diferencia em plasm„cito, capaz de produzir imunoglobulinas (anticorpo) que neutralizam ant•genos. 4 OBS : Opsonina € qualquer fator que auxilia a fagocitose de ant•genos por c€lulas fagocitƒrias, como o pr„prio anticorpo funciona. Esse processo de facilita†…o € chamado de opsonização. 3. Células Natural Killers (NK Cells): As c€lulas assassinas naturas (NK – de, natural killer), s…o semelhantes aos linf„citos, mas n…o apresentam TCR. S…o de natureza linf„ide mas n…o tem a especificidade dos linf„citos T e B, n…o fazendo parte ent…o da resposta imune adiquirida, mas sim, da resposta inata. Tem como fun†‡es a lise de c€lulas infectadas por v•rus, de c€lulas tumorais; citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa citotoxicidade se dƒ por meio do mecanismo da ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, hƒ a libera†…o de mediadores celulares, ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas por n…o conseguir, libera esses mediadores qu•micos). Esse processo ocorre quando o ant•geno se liga ao anticorpo. SISTEMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS Essas c€lulas s…o assim chamadas porque apresentam expans‡es citoplasmƒticas em forma de dendritos, assim como os neur•nios. Apresentam como principal fun†…o a fagocitose e a apresenta†…o de ant•genos na sua membrana. As primeiras c€lulas dendr•ticas identificadas foram as c€lulas de Langerhans da epiderme. Acredita-se que essas c€lula migram da pele para os linfonodos regionais e ba†o, onde ocupam locais diferentes e desempenham fun†‡es distintas. As c€lulas dendr•ticas que ficam nos fol•culos linf„ides, onde as c€lulas predominantes s…o LB, s…o encontradas sob o epit€lio da maioria dos „rg…os. Sua fun†…o € a captura de ant•genos estranhos e seu transporte para os „rg…os linf„ides secundƒrios. OBS: ADCC: quando ocorre a infec†…o por microrganismos, jƒ sabemos que ocorrerƒ um processo de rea†…o em que anticorpos ser…o liberados para realizar a opsoniza†…o, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose do agente invasor. Contudo, se este for muito grande, as c€lulas efetoras como os macr„fagos produzir…o - - fatores de morte intra-celular (como o NO, O2 , OCl : intermediƒrios reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um processo de morte do microrganismo. As c€lulas NK passam a secretar substancias como perfurimas e granzimas, causando a morte do microrganismo por apoptose.
  • 11. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino. IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO) ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE (Profª Karina Carla) As células do sistema imune estão organizadas em tecidos ou órgãos linfóides. Essas estruturas são denominadas linfóides porque as células que predominam no estroma são linfócitos; no entanto, outras células do sistema imune (macrófagos, células dendriticas e polomorfonucleares) e de outros sistemas (células epiteliais, endoteliais, fibroblastos) estão presentes, nesses órgãos, em menor proporção. Os órgãos linfóides, de acordo com sua função, podem ser classificados em primários (geram e amadurecem células do sistema imune) ou secundários (local onde ocorre a reposta imune: encontro do antígeno com o anticorpo). Vale ressaltar que, uma célula é caracterizada fenotipicamente amadurecida quando apresenta seus marcadores celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB). Para isso, essas células precisam ser amadurecidos nos órgãos linfóides primários.  Órgãos linfóides primários: os linfócitos passam por processos de maturação e diferenciação. Os principais órgãos linfóides primários nos mamíferos são: a medula óssea e o timo.  Órgãos linfóides secundários: são os linfonodos (ou gânglios linfáticos), o baço, a própria medula óssea e os tecidos linfóides associados à mucosa (MALT, mucosal-associated lymphoid tissue). …rg‚os Linf•ides Prim†rios MEDULA ÓSSEA A medula óssea, popularmente conhecida como "tutano", é um tecido gelatinoso que preenche a cavidade interna de vários ossos e fabrica os elementos figurados do sangue periférico como: hemácias, leucócitos e plaquetas. A medula óssea é constituída por um tecido esponjoso mole localizado no interior dos ossos longos. É nela que o organismo produz praticamente todas as células do sangue: glóbulos vermelhos (Eritrócitos), glóbulos brancos (Leucócitos) e plaquetas (Trombócitos). Estes componentes do sangue são renovados continuamente e a medula óssea é quem se encarrega desta renovação. Trata-se portanto de um tecido de grande atividade evidenciada pelo grande número de multiplicações celulares. No início da gestação, a hematopoiese é função do saco vitelínico. Semanas depois, o processo de geração das células do sangue passa a ser função do baço e fígado, para só depois, assumir a medula óssea repleta de steam cells. Ao nascer, a hematopoise acontece predominantemente na medula óssea.
  • 12. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 TIMO O timo € um „rg…o linfƒtico bilobulado que estƒ localizado na por†…o antero-superior da cavidade torƒcica. Limita-se, superiormente pela traqu€ia, a veia jugular interna e a art€ria car„tida comum, lateralmente pelos pulm‡es e inferior e posteriormente pelo cora†…o. Os lobos timicos s…o revestidos por uma cƒpsula de colƒgeno frouxo, que invade o interior do „rg…o, delimitando estruturas denominadas l„bulos. Esses l„bulos s…o formados por duas regi‡es distintas: a cortical e a medular. Na intersec†…o entre essas duas regi‡es, delimita-se a jun†…o corticomedular. No ambiente lobular, pelo contato com c€lulas do epit€lio t•mico, macr„fagos e c€lulas dendr•ticas interdigitantes, percusores dos linf„citos T oriundos da medula „ssea (denominados timócitos) s…o submetidos aos processos de matura†…o, sele†…o e diferencia†…o. Durante o processo de matura†…o, os timocitos passam a expressar receptores espec•ficos de ant•genos (TCR, do ingl‚s, T cell receptor) e outras mol€culas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4 e CD8), importantes nos mecanismos de ativa†…o dessas c€lulas. O timo, que apresenta como fun†…o principal a matura†…o do LT, possui uma cƒpsula de tecido conjuntivo denso n…o modelado que dele partem septos que dividem os lobos em l„bulos. Cada l„bulo do timo € constitu•do por c„rtex e medula. o Córtex: € composto por um grande numero de linfócitos T (tim„citos) que migram da medula „ssea para a periferia do c„rtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Al€m disso, o c„rtex possui macr„fagos e c€lulas reticulares epiteliais. o Medula: caracteriza-se pela presen†a dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no conjunto de c€lulas dendr•ticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os tim„citos da medula s…o c€lulas T imunocompetentes. A fun†…o dos corpŽsculos t•micos pode ser associada ao local de morte dos linf„citos T da medula. Encontra-se tamb€m, nessa regi…o, vasos linfƒticos e sangu•neos. A partir do momento em que os tim„citos expressam os receptores de ant•genos na membrana, esses s…o selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de mol€culas que reconhecem. Durante o processo de sele†…o, os tim„citos passam pelo processo de diferencia†…o e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citot„xico (LTc). OBS: O linf„cito T imaturo € marcado com CD44+. • por meio desse marcador que o mesmo € reconhecido para entrar no timo. Vale ressaltar tamb€m que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele € citot„xico, apresenta CD3 e CD8, e quando ele € auxiliar, CD3 e CD4. 1. Mecanismo de maturação do LT Os precursores dos linf„citos T (c€lulas CD44+), provenientes da medula „ssea, chegam ao timo e, sob a influencia de fatores quimiotƒticos derivados do epit€lio t•mico, instalam-se na regi…o logo abaixo da cƒpsula (regi…o subcapsular) e Š medida que se tornam maduros, migram do c„rtex para a medula. A transi†…o atrav€s dos vasos ocorre provavelmente pela associa†…o da mol€cula CD44, presente nos precursores de LT, a mol€culas de hialuronato. Durante a migra†…o no timo, as c€lulas s…o submetidas aos efeitos de horm•nios t•micos (timopoetina, tomisina-α1 e timosina-β4, timulina e fator t•mico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por c€lulas epiteliais t•micas e passam a proliferar e expressar mol€culas de membrana. Quando chegam da medula „ssea, essas c€lulas precursoras n…o apresentam mol€culas de membrana t•picas de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na prolifera†…o dessa popula†…o de tim„citos imaturos, que d…o origem a c€lulas CD3+ CD4+ CD8+ (triplo- positivas). Durante o progresso de matura†…o, as c€lulas CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e passam a expressar CD25, o que as leva a proliferar sob est•mulo da IL-2 (fator de crescimento LT). Al€m disso, temos dois tipos de TCR conhedicos:  TCR-1: apresenta uma cadeia gama (γ) e outra delta (δ)  TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (α) e outra beta (β), mais comum no sistema linfƒtico. As c€lulas que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e s…o menos dependente do timo, podendo maturar em locais extrat•micos. O TCR, como sabemos, € o receptor de LT que reconhece mol€culas do complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a ant•genos pept•dicos. No entanto, enquanto o TCR-2 reconhece o MHC-pept•dio, o TCR-1, al€m destes complexos, reconhece fosfoa†Žcares, fosfo€steres e outros ant•genos n…o prot€icos. De acordo com a capacidade dos linf„ticos T
  • 13. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 (expressam TCR-2) em reconhecer complexos MHC-peptídios, eles são selecionados e essa seleção é realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa.  Seleção positiva: à medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico (que sintetizam moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das membranas celulares ou dos liquidos corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que apresentam TCR com um limite mínimo de avidez por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou seja, sobrevivem. Os que apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não ataquem células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR reconhecem o complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere à molécula de classe I e um sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas células tornam-se linfócitos T citotóxicos (CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à molécula de classe II e um sinal é emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos T auxiliares (CD3+CD4+).  Seleção Negativa: os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção negativa. Esse tipo de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timocitos com peptídeos apresentados tanto pelas células epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Por tanto, os timocitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que reconhece com média afinidade complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos. Após o processo seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular, para os órgãos linfóides secundários onde ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas regiões timo-dependetes ou T-dependentes. No timo, portanto, há também um ensinamento ao linfócito T quanto à composição de peptídeos estranhos e próprios do organismo, de modo que o LT, ao sair do timo, seja treinado a diferenciar proteínas estranhas das produzidas pelo próprio organismo. …rg‚os Linf•ides Secund†rios Os tecidos linfóides secundários são os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela humoral ou celular. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários, que migraram pela circulação e atingiram o tecido. Neles estão presentes os nodos linfáticos difusos, ou encapsulados como os linfonodos, as placas de Peyer, tonsilas baço e medula óssea. Devemos aqui destacar a medula óssea, que é órgão primário e secundário ao mesmo tempo.
  • 14. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 LINFONODO Linfonodos s…o „rg…os pequenos em forma de feij…o que aparecem no meio do trajeto de vasos linfƒticos. Normalmente est…o agrupados na superf•cie e na profundidade nas partes proximais dos membros, como nas axilas, na regi…o inguinal, no pesco†o, regi…o estenal, etc. Tamb€m encontramos linfonodo ao redor de grandes vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega at€ eles, e removem bact€rias, v•rus, restos celulares, etc. S…o caracterizados por concentrar os folículos linfóides (LB) e as regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfƒticos, exercendo a fun†…o de filtra†…o da linfa. Os linfonodos apesentam uma cƒpsula de colƒgeno que se estende em forma de trab€culas para o interior do „rg…o e Šs quais se associam fibras reticulares. A linfa entra nos linfonodos pelos vasos linfƒticos aferentes, percola pelos seios subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso linfƒtico eferente. Ao longo dos seios, hƒ um grande numero de macr„fagos responsƒveis pela fagocitose das part•culas que entram no linfonodo com a linfa. Carreados pela linfa, tamb€m chegam aos linfonodos c€lulas dendriticas ou macr„fagos que capturam ant•genos na pele e nas mucosas. O par‚nquima do linfonodo € constitu•do pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular (concentrado de LT). A regi…o cortical € subdividida em c„rtex superficial, onde est…o os fol•culos linf„ides, constitu•dos de LB e de c€lulas dendriticas foliculares, e em c„rtex profundo ou parac„rtex (linf„citos T e c€lulas dendriticas interdigitantes). Na regi…o medular est…o presentes macr„fagos, linf„citos, c€lulas dendr•ticas e, quando o linfonodo foi recentemente ativado, s…o encontrados os plasm„citos, linf„citos B secretores de anticorpos. BAÇO Diferentemente dos linfonodos (que captam ant•genos da linfa), o ba†o capta ant•genos do pr„prio sangue. O ba†o € um „rg…o linf„ide secundƒrio presente no quadrante superior esquerdo do abdome e responsƒvel pela remo†…o tanto de part•culas estranhas do sangue como de hemƒcias e plaquetas envelhecidas. O ba†o € revestido por uma cƒpsula de colƒgeno da qual se estendem fibras reticulares que formam o arcabou†o do par‚nquima espl‚nico. A maior parte do par‚nquima € composta por cord‡es espl‚nicos celulares e uma rede de sinus„ides/seios vasculares, preenchidos de sangue. Essa regi…o € denominada de polpa vermelha. A outra parte do par‚nquima, que corresponde a 5-20% de massa espl‚nica, e estƒ presente ao redor das art€rias e arter•olas centrais, € a por†…o linf„ide denominada de polpa branca. A polpa branca estƒ disposta ao redor das arter•olas formando o que se chama de bainha periarteriolar (PALS), composta de linf„citos T e c€lulas dendriticas interdigitantes; entre os LT est…o presentes os fol•culos linf„ides primƒrios e secundƒrios, compostos, como jƒ mencionado, de LB e c€lulas dendr•ticas foliculares. Entre a polpa vermelha e a polpa branca, encontra-se uma regi…o denominada zona marginal, onde est…o os macr„fagos e os linf„citos. Os macr„fagos presentes na zona marginal s…o importantes na resposta a ant•genos T-independentes, que s…o na sua maioria polissacar•deos complexos. TECIDOS LINFÁTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT) S…o constitu•dos por infiltra†‡es de linf„citos e n„dulos linfƒticos do trato gastrointestinal, respirat„rio e urinƒrio.  GALT: estƒ localizado no •leo (onde formam agregados linfƒticos denominados Placa de Peyer), sendo constitu•dos por c€lulas B e T.  NALT: localizado na mucosa nasal.  SALT: localizado na pele.  DALT: localizados no ductos associados aos ganglios linfƒticos.  BALT: localizados na parede dos br•nquios.
  • 15. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 OBS: Em resumo, temos: ao entrar no epitélio, o antígeno é fagocitado por células fagocíticas e o levam em direção a vasos linfáticos. Esses vasos se encarregam de levar o antígeno fagocitado em direção ao vaso aferente do linfonodo mais próximo. Neste linfonodo, por meio da apresentação antigênica, se inicia a reposta imune: reconhecimento, proliferação das células, síntese de proteínas como citocinas (que ativam e potencializam ainda mais a resposta para deletar o antíngeno) e a formação de células de memória (que não reagiram à resposta, mas que obtiveram outros marcadores para responder futuras agressões).
  • 16. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino. IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO) IMUNIDADE INATA (Profª Karina Carla) Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que, embora ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de resposta. O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem precisar de substâncias ou estruturas exteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo. É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de proteção contra microorganismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele principalmente); pelo sistema complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é uma imunidade nativa, natural e inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual microorganismo invasor esse tipo de sistema atua. Ele apenas defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda. Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade adaptativa. Podemos indentificar, por tanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune:  Especificidade: Os microorganismos apresentam estruturas comuns entre eles denominadas de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), de modo que é por meio desses padrões que as células da resposta imune inata os reconhece. É por isso que não há diferença de especificidade pelo sistema imune inato, uma vez que os PAMPs são estruturas em comum a todos os microorganismos. Diferentemente da imunidade adaptativa, que reconhece peptídios específicos dos microorganismos, que serão degradados e apresentados, para serem reconhecidos especificamente por receptores dos linfócitos (TCR e BCR).  Receptores: os receptores das células dos dois tipos de respostas são codificadas de maneira diferente. Os receptores da imunidade inata são representados por receptores da linhagem germinativa (lipopolissacarídeos, resíduos de N-formil metionina, receptores de manose e de scavenger), com uma diversidade limitada. Já a produção dos receptores da resposta imune adaptativa são sintetizados por recombinação somática de genes para que haja uma alta especificidade de receptores.  Distribuição dos receptores: células do sistema imune inato apresentam receptores não-clonais (receptores idênticos em todas as células de uma mesma linhagem). Já as células do sistema imune
  • 17. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 adpatativo s…o da s€rie clonal (clones de linf„citos com especificidades distintas expressam receptores diferentes).  Discrimina‚ƒo entre pept„deos pr€prios e nƒo-pr€prios: a imunidade inata € capaz de diferenciar as c€lulas do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as c€lulas do primeiro n…o s…o reconhecidas. Bem como ocorre no sistema imune adaptativo, sendo que nesta, a diferencia†…o € baseada na sele†…o contra-linf„citos auto-reativos (que quando falha, dƒ origem a auto-imunidade). Componentes da Imunidade Inata BARREIRAS  Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de componentes estranhos para o organismo.  Defensinas: enzimas com fun†…o microbicida (morte microbiana).  Linf€citos intra-epiteliais: linf„citos presentes no epit€lio (que n…o t‚m caracter•sticas de resposta adquirida) que causam a morte microbiana. CˆLULAS EFETORAS CIRCULANTES  Neutr€filos: fagocitose inicial e morte de microrganismos.  Macr€fagos: fagocitose eficiente de microrganismos, secre†…o de citocinas que estimulam a inflama†…o. Caso seja necessƒrio, ele serve como um apresentador de ant•geno, solicitando um outro tipo de resposta imune.  C‡lulas NK: responsƒvel pela lise de c€lulas infectadas e ativa†…o de macr„fagos. • um tipo de linf„cito que, como exce†…o, n…o participa da reposta imune adquirida por n…o possuir TCR ou BCR (receptores de alta especificidade). PROTE…NAS EFETORAS CIRCULANTES  Complemento: causam a morte de microrganismos, opsoniza†…o (facilita†…o da fagocitose) e ativa†…o de leuc„citos. Quando as c€lulas do complemento s…o ativadas, geram uma cascata de ativa†‡es que terminam na forma†…o de um complexo de ataque Š membrana, que se liga ao microrganismo, na tentativa de causar lise no mesmo.  Lectina de liga‚ƒo ‰ manose (colectina): opsoniza†…o de microrganismos, ativa†…o do complemento (via da lectina).  Prote„na C-reativa (pentraxina): opsoniza†…o de microrganismos e ativa†…o do complemento. A presen†a da bact€ria ativa a PCR, servindo como um fator facilitador da fagocitose, se ligando a bact€ria e eliminando cargas que repelem a bact€ria e o macr„fago. A PCR € mensurada em processos de inflama†…o aguda.  Fatores da coagula‚ƒo: bloqueio dos tecidos infectados. CITOCINAS  TNF, IL-1, quimiocinas: inflama†…o  IFN-α, IFN-β: resist‚ncia Š infec†…o viral  IFN-γ: ativa†…o de macr„fagos  IL-12: produ†…o de IFN-γ pelas c€lulas NK e pelas c€lulas T  IL-15: prolifera†…o de c€lulas NK  IL-10, TGF-β: controle da inflama†…o. Resist‡ncia Natural Externa PELE A pele € a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superf•cie lipof•lica € constitu•da de c€lulas mortas ricas em queratina, uma prote•na fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As secre†‡es ligeiramente ƒcidas e l•pidicas das glˆndulas sebƒcea e sudor•para criam um microambiente
  • 18. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 cutâneo hostil ao crescimento excessivo de bactérias. Podemos destacar alguns componentes da mesma, como:  Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no organismo por meio da pele.  Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial.  Glandulas sebácias e sebo  Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas.  Microbiota da pele EPITÉLIO RESPIRATÓRIO Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias naurais:  Microbiota  Cílios  Muco  Enzimas (amilase, lisozima) EPITÉLIO GASTRO-INTESTINAL  Microbiota  Peristaltismo  Ác. Clorídrico  Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima) SISTEMA UROGENITAL  Microbiota  Urina (pH e fluidez)  Muco (canal endocervical)  Enzimas (esperminas e espermidinas) Resist‡ncia Natural Interna – C„lulas do Sistema Imune Inato A resistência natural interna do sistema imune inato reúne aquelas células que, sem uma avidez específica por antígenos, têm capacidade de fagocitá-los, produzir citocinas (e outros mediadores), além de apresentar esses antígenos, ativando o sistema imune adaptativo. MACRÓFAGOS (MØ) São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos, que fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrófagos derivam dos monócitos do sangue (que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrófagos) e de células conjuntivas ou endoteliais. Intervêm na defesa do organismo contra infecções. Possuem duas grandes funções na resposta imunitária: fagocitose e destruição do microrganismo; e apresentação de antigénios a linfócitos T. Suas funções mais relevantes são:  Fagocitose  APC (apresentação do antígenos para os linfócitos)  Secreção de citocinas e mediadores NEUTRÓFILOS Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte do sistema imunitário do corpo humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de vida médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de inflamação, tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra bactérias e fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de proteínas do complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de adesão. Tem como funções:  Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação de enzimas hidrolíticas e de espécie reativa de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de espécies de oxigênio é chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou produção de energia.  Secreção de Citocinas e Mediadores
  • 19. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2  Degranulação: liberam grânulos específicos ou "secundários" (Lactoferrina e Catelicidina); Grânulos azurófilos ou "primários" (Mieloperoxidase, Proteína de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI), Defensina e Serino protease neutrófilo elastase e Catepsina G); Grânulos terciários (Catepsina, Gelatinase) CˆLULAS NK As c‡lulas exterminadoras naturais ou c‡lulas NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de linfócito (glóbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunológico de defesa. Elas são activadas em resposta a vários diferentes estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do sistema imunitário, por estimulação dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem a porção Fc das imunoglobulinas e pelos receptores de ativação ou inibição, específicos das células NK. As células NK são citotóxicas (tóxicas para a célula) e identificam as células que estão com vírus (consequentemente comprometidas) e as destroem. As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um progenitor comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e granulares. Estas células não destroem os microorganismos patogénicos diretamente, tendo uma função mais relacionada com a destruição de células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células fagocíticas. Destroem as outras células através do enfraquecimento da membrana plasmática, causando difusão de água e íons para o interior da célula e aumentando o seu volume interno até um ponto de ruptura no qual ocorre a lise. São quimicamente caracterizadas pela presença de CD56 e ausência de CD3. Podemos destacar as seguintes funções:  Vigilância  Apoptose OBS: PAMPs e PRRs. Os patógenos possuem moléculas altamente conservadas presentes em suas células. Essas moléculas são chamadas de PAMPs (padrões moleculares associados aos patógenos). O S.I. Inato reconhece esses PAMPs por meio dos PRRs (receptores de reconhecimento de padrões; Ex: receptores Toll-like ou TLRs).  Receptor Toll-like  LPS, RAS, bactérias GRAM negativas;  Receptor Manose  manose presente nos microrganismos.  Receptor Transmembrana 7 α- h‡lice  peptídeos N-formil metionil. OBS•: Fun‚ƒo microbicida dos fag€citos - Fagocitose 1. Reconhecimento: reconhecimento dos padrões (PAMPs) pelos PRRs. 2. Emissão dos pseudópodes para que ocorra o envolvimento do microrganismos 3. Formação da vesícula endocítica (fagossoma) ou engolfamento. 4. Fusão do lisossomo com o fagossoma, formando o fagolisossomo, no qual ocorre a liberação de enzimas lisossômicas 5. Morte do microrganismos: os mecanismos de morte interacelular, induzidos nos neutrofilos e nos macrófagos, podem ser de dois tipos:
  • 20. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2  Mecanismo de morte intracelular independente de oxig‚nio: o microrganismo morre devido ao acŽmulo de ƒcido lƒctico produzido pela pr„pria c€lula hospedeira, proveniente do metabolismo anaer„bio da glicose. O acumulo desse acido causa diminui†…o do pH intracelular, criando um abiente bactericida ou bacteriostƒtico, dependendo da bact€ria em quest…o.  Mecanismos de morte intracelular dependente de oxig‚nio: a endocitose de microrganismos aumenta o consumo de oxigenio nas c€lulas fagoc•ticas, o que desencadeia o chamado desvio da hexose monofosfato (“explos…o respirat„ria”) e a forma†…o de intermediƒrios reativos de oxig‚nio (ROI, reactive oxygen intermediates). A ativa†…o desses mecanismos envolve a participa†…o de duas enzimas principais: o A NADPH oxidase (fag„cito oxidase), que remove um hidrogenio do NADPH para formar NADP+, convertendo simultaneamente o O2 e, radical super„xido. O radical super„xido, pela presen†a de um el€tron n…o partilhado, torna-se extremamente reativo e € toxico para vƒrias esp€cies bacterianas. o A superóxido dismutase (SOD), que catalisa a rea†…o na qual radicais de super„xidos s…o convertidos em per„xido de hidrog‚nio (H2O2) e O2. O H2O2, produzido pela a†…o super„xido dismutase, € degradado pela mieloperoxidase, na presen†a de •ons cloro e iodo para produzir hipoclorito ou hipoiodeto, tamb€m t„xicos para esp€cies bacterianas. Esses produtos gerados pela a†…o da mieloperoxidase s…o t„xicos para uma s€rie de microrganismos incluindo bact€rias, v•rus, fungos, Mycoplasma, Chlamydia, Leishmania donovani e Schistossoma mansoni.  Mecanismo de morte intracelular dependente de nitrog‚nio (RNI): uma via de morte intracelular dependente de oxigenio leva a produ†…o de intermediƒrios reativos de nitrog‚nio. A principal mol€cula produzida por esta via € o oxido n•trico (NO), uma mol€cula diatomica sintetizada e a partir do aminoƒcido L- arginina, t„xica para bact€rias, protozoƒrios e c€lulas tumorais. A produ†…o de NO por macr„fagos depende da express…o da enzima iNOS (sintase induzida de „xido n•trico), cuja a produ†…o € estimulada por mol€culas como o LPS (em bact€rias gram- negativas). O iNOS catalisa a rea†…o que remove de forma oxidativa o ƒtomo de nitrogenio guanidino terminal da L-arginina para formar o NO e L-citrulina. O NO, em meio l•quido, € altamente reativo e instƒvel. Essa alta instabilidade faz essas mol€culas reagirem entre si, com ƒgua e oxigenio, gerando outro radial, o di„xido de nitrogenio (NO2), nitrito e nitrato. OBS³: Função das células NK. As NK cells s…o responsƒveis por eliminar c€lulas infectadas com v•rus e c€lulas tumorais. O macr„fago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as c€lulas NK (que possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a produzir o IFN-γ, que tem a fun†…o de estimular a lise do macr„fago. De forma mais detalhada, hƒ duas formas de as c€lulas NK reconhecerem macr„fagos infectados e macr„fagos normais:  Os macr„fagos normais expressam um MHC de receptor de c€lulas pr„prias. A c€lula NK apresenta dois receptores: um receptor que ativa e outro que inativa a sua a†…o. Quando ocorre a liga†…o NK- macr„fago, o receptor ativante se liga com o MHC espec•fico do macr„fago e o receptor inativante se liga com o MHC da classe I pr„prio (presente em organelas pr„prias do organismo). Agindo simultaneamente, o receptor inibit„rio predomina, realizando a remo†…o de fosfatos da NK, induzindo a sua inibi†…o.  Macr„fagos infectados apresentam o seu MHC da classe I inativado, o que impede o reconhecimento inibit„rio pela NK, ativando a a†…o citot„xica da NK.
  • 21. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 Proteƒnas PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO São proteases que se tornam ativas na presença do microorganismo, e passam a atuar em cascata e culminam com a lise do mesmo, formando uma estrutura protéica chamada de MAC (complexo de ataque á membrana). Em síntese, o sistema complemento é formado por um conjunto de proteínas ativadas em cascata, sendo suas funções: lise celular, a opsonização, o desenvolvimento do processo inflamatório e a retirada de complexos imunes (complexos antígeno- anticorpo) da circulação. As moléculas desse sistema, produzidas na sua grande maioria no fígado, estão presentes no plasma sanguíneo na forma ativa ou em baixo nível de ativação espontânea. A ativação das moléculas do sistema complemento pode ocorrer pela via clássica (ativada pela associação de antígenos a molécula de IgG ou IgM), via alternativa (ativada diretamente por alguns tipos de antígenos sem a participação de moléculas de imunoglobulinas) e via da lectina. Com a presença do anticorpo, a via clássica, de maneira específica, é ativada (por tanto, faz parte do sistema imune adaptativo). Já a via alternativa se inicia sem ser necessária a presença do anticorpo (inespecífica). O modo de como se inicia a ativação de cada via é a única diferença entre elas. Cabe a nós iniciarmos a cascata de ativações do sistema complemento a partir da via alternativa, que está enquadrada no sistema imune inato, que é mais antiga, em termos evolucionários, que a via clássica. Na ativação do complemento pela via alternativa, há algumas moléculas comuns à via clássica, como C3, C4, C5, C6, C7, C8 e C9. A ativação da via alternativa ocorre porque, no sangue, há sempre uma concentração de C3, protease que na forma íntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pró-enzima. Ao dar-se início na via alternativa, ocorre hidrólise da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira é responsável por se depositar na membrana da bactéria, com função de opsonização e fagocitose. A segunda, está envolvida no processo de inflamação. Quando a C3b se dissocia da membrana do microorganismo, esta se liga e ativa a enzima C5 convertase, que cliva outra protease C5 em C5a (também relacionada com o processo inflamatório) e C5b (associa-se às moléculas C6, C7, C8 e C9, formando um poro na membrana celular chamado de MAC, levando-a à lise, de forma similar ao que ocorre na ativação pela via clássica). PROTEÍNAS DE FASE AGUDA São proteínas que se ativam na presença de microrganismo (principalmente de bactérias, que possuem em sua parede estruturas que ativam as mesmas), aumentando a sua concentração na corrente sanguínea. São sintetizadas normalmente pelo fígado, determinando uma concentração basal no sangue. Mas na presença do microrganismo, o fígado intensifica a produção das mesmas. Todas elas servem como opsoninas que facilitam a fagocitose.  Proteína C Reativa: se liga, principalmente, à fosforilcolina presente na membrana das bactérias, facilitando a fagocitose das mesmas.
  • 22. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2  Lectina (proteínas que se ligam a manose): realizam a mesma função da PCR, mas se ligam a manose da membrana bacteriana.  Fibrinogênio  Proteína amilóide do soro OBS: As estruturas com as quais as proteínas de fase aguda se ligam são classificadas como PAMPs, uma vez que são estruturas comuns nas bactérias patogênicas. CITOCINAS  IFN- α: infecção viral  IFN- β: infecção viral  TNF- α: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre.  IL-1: inflamação; atua no hipotálamo para desencadear a febre.  IL-6: estimula o fígado a produzir mais citocinas  IL-12: + NK  IFN- γ: + macrófagos; estimula o fígado a produzir mais citocinas; induz o macrófago à lise; estimula a medula óssea para produzir mais células.  IL-6: + Proteinas C Reativa, PMN  IL-10: controle OBS: Corticoides inibem a secreção de algumas citocinas, diminuindo a sintomatologia do processo inflamatório. Inflamaˆ‚o É um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que há o recrutamento de células e síntese de mediadores sempre no intuito de proteger o organismo contra a invasão. Frente a uma agressão ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos biológicos) e não-infecciosa, que danificam o tecido íntegro. É esse dano que desencadeia um processo inflamatório como resposta de defesa do organismo, em que as células do sistema imune participam ativamente para reparar o tecido danificado (cicatrização). A inflama‚ƒo (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamat€rio é uma resposta dos organismos vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo capaz de causar lesão celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada por diversas substâncias produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se encontram eventualmente nas proximidades da lesão. Como sabemos, a inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o chamado sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica contra padrões de agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição se contrapõe à da imunidade adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores específicos segundo seu potencial antigênico. Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente nocivo e só então produzir uma resposta.
  • 23. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 FISIOPATOLOGIA (MECANISMO DE INSTALAÇÃO) À agressão tecidual se seguem imediatamente fenômenos vasculares mediados principalmente pela histamina. O resultado é um aumento localizado e imediato da irrigação sangüínea, que se traduz em um halo avermelhado em torno da lesão (hiperemia ou rubor). Em seguida tem início a produção local de mediadores inflamatórios que promovem um aumento da permeabilidade capilar e também quimiotaxia, processo químico pelo qual células polimorfonucleares, neutrófilos e macrófagos são atraídos para o foco da lesão. Estas células, por sua vez, realizam a fagocitose dos elementos que estão na origem da inflamação e produzem mais mediadores químicos, dentre os quais estão as citocinas (como, por exemplo, o fator de necrose tumoral e as interleucinas), quimiocinas, bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos. Também as plaquetas e o sistema de coagulação do sangue são ativados visando conter possíveis sangramentos. Fatores de adesão são expressos na superfície das células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos internamente. Estes fatores irão mediar a adesão e a diapedese de monócitos circulantes e outras células inflamatórias para o local da lesão. Em resumo, todos estes fatores atuam em conjunto, levando aos eventos celulares e vasculares da inflamação. Resulta em um aumento do calibre de capilares responsáveis pela irrigação sanguínea local, produzindo mais hiperemia e aumento da temperatura local (calor). O edema ou inchaço ocorre a partir do aumento da permeabilidade vascular aos componentes do sangue, o que leva ao extravassamento do líquido intravascular para o espaço intersticial extra-celular. A dor, outro sintoma característico da inflamação, é causada primariamente pela estimulação das terminações nervosas por algumas destas substâncias liberadas durante o processo inflamatório, por hiperalgesia (aumento da sensibilidade dolorosa) promovida pelas prostaglandinas, mas também em parte por compressão relacionada ao edema. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Classicamente, a inflamação é constituída pelos seguintes sinais e sintomas: 1. Calor: aumento da temperatura no local devido a atuação de citocinas no hipotálamo 2. Rubor (hiperemia): causado por uma alteração vascular local, aumentando o fluxo sanguíneo na região para atender a demanda de células. 3. Edema (inchaço): desencadeado pelo aumento do espaçamento entre as células endoteliais dos vasos, causando o extravasamento de células e líquido para o espaço intesticial, aumentando o volume extracelular no local. 4. Dor: compressão de nervos pelo edema e pela liberação de alguns mediadores responsáveis pela sensação de dor (como a bradicinina) 5. Perda da função OBS: No processo inflamatório, é secretado o Fator XII (de Hangeman), que estimula vários sistemas e cascatas relacionados com o processo inflamatório: cascata da coagulação, sistema fibrinolítico e sistema das cininas.  Cascata da coagulação: é ativado no intuito de formar um coágulo no objetivo de estancar o sangue e evitar uma consequente perda de sangue no local. Há também a liberação de mediadores como peptídeios quimiotáticos, que atraem, quimicamente, polimorfonucleares.  Sistema fibrinolítico: degrada o coágulo para que o sangue flua normalmente e para que haja reparo tecidual, ativando, simultaneamente, o sistema complemento.  Sistema das cininas: dá origem as bradicininas, que autam estimulando a sensação de dor.
  • 24. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 ETAPAS DA MIGRAÇÂO CELULAR  Fase de rolamento: primeiramente, o macr„fago, dentro dos tecidos, fagocita o agente invasor e inicia a secre†…o de mediadores (como o TNF-α e IL-1) que, al€m de aumentar a viscosidade do sangue no local fazendo com que as celulas fluam mais lentamente, estimulam c€lulas epiteliais e c€lulas do sistema imune a expressar mol€culas de ades…o. At€ a c€lula do sistema imune encontrar o local pr„prio de ades…o e penetra†…o no tecido, ela realiza um rolamento sobre o endotelio. No endot€lio, sob o efeito do TNF-α, € induzida a express…o de E-selectina (E=endot€lio) e L-selectina (L=leuc„cito), permitindo que estas c€lulas passem pelo rolamento sobre o endot€lio. Esse tipo de associa†…o, de fraca afinidade, propicia um tipo de ades…o temporƒria entre o endot€lio e a c€lula, fazendo-a rolar sobre o mesmo.  Fase de adesão celular: mol€culas que propiciam forte ades…o, como as integrinas, entre o endot€lio e as c€lulas sanguineas s…o expressas. Al€m dessas mol€culas, citocinas quimiotƒticas (quimiocinas) s…o produzidas por macr„fagos ativados e outras c€lulas e se associam ao endot€lio vascular.  Fase de diapedese (transmigração): as c€lulas aderidas ao endot€lio por meio dessas intera†‡es fazem a diapedese ou a transmigra†…o para o tecido por intera†…o hom„loga entre as mol€culas CD31 (expressas pelo neutrofilo) e a c€lula endotelial. Durante esse processo, hƒ a secre†…o intensa de quimiocinas, fazendo com que haja uma mudan†a na conforma†…o do citoesqueleto do leuc„cito e este penetre em dire†…o aos tecidos, por meio das fenestra†‡es dos vasos. OBS: Inicialmente, em uma resposta inflamat„ria, os neutr„filos s…o os primeiros a aumentar em concetra†…o no local, aumentando o pico em 6h ap„s o in•cio da inflama†…o. Por isso que em uma inflama†…o cr•nica, n…o hƒ presen†a de neutr„filo (como na asma), pois os neutr„filos s…o c€lulas que respondem apenas no in•cio. Ap„s algumas horas, por€m, cai a concentra†…o de neutr„filos para aumentar de concentra†…o outras c€lulas como eosin„filos e mon„citos. OBS²: Prote•nas relacionadas no processo de migra†…o celular:  Selectina: carboidratos que se ligam entre si, presente tanto nos leuc„citos quando no endot€lio. Por€m, essa liga†…o se dƒ de maneira fraca, o que permite que o leuc„cito circule ao longo da parede endotelial Š procura de intera†‡es mais firmes.  Integrinas: confere a ades…o da segunda fase da migra†…o. Esta presente nos mon„citos, macr„fagos, c€lulas dendr•ticas e neutr„fios, ligando-as ao epit€lio, que apresenta ICAMs (mol€cula de ades…o intercelular).  Imunoglobulinas: apresentam-se lateralemnte nas c€lula do SI e no endot€lio.
  • 25. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 Colaboraˆ‚o – Imunidade Inata x Imunidade Adquirida A resposta imune inata se comunica com a resposta adquirida, de forma que um componente de uma resposta auxilia os componentes da outra. O macrófago, por exemplo, quando não consegue por si só destruir agentes invasores, ele libera citocinas e coestimuladores que solicitam o auxílio de células da resposta imune adquirida. A própria ativação do sistema complemento, quando há a presença de microrganismo, há a ativação simultânea de linfócitos B, que apresentam receptores que reconhecem proteínas do sistema complemento, estabelecendo uma integração das duas respostas.
  • 26. Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2 FAMENE NETTO, Arlindo Ugulino. IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO) ANTÍGENO E ANTICORPOS (Profª Karina Carla) Antƒgeno Antígenos (Ag) são substâcias particuladas (células, bactérias, esporos de fungos e vírus, entre outras) ou moléculas solúveis (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, polissacarídios) que apresentam duas características principais: imunogenicidade (capacidade de ativar linfócitos T e/ou B) e antigenicidade (capacidade de reagir com os produtos específicos dessas celulas, no caso os anticorpos (Acs) produzidos por linfócitos B ou receptores de LT). CARACTERÍSTICAS DA IMUNOGENICIDADE  O elemento deve ser estranho;  Peso molecular acima de 10 mil daltons;  Ter configuração espacial que propicie a resposta imune;  Ter determinantes antigênicos acessíveis;  Ser administrados em doses adequadas;  Ter um bom estado nutricional;  Idade funcional do sistema imune Pelas suas caracterísitcas fisico-quimicas, as proteinas e alguns polissacarídios complexos são as principais moléculas que apresentam essas duas propriedades (imunogenicidade e antigenicidade). Essa definição é utilizada porque há moléculas que, apesar de terem antigenicidade, não são imunogênicas; essas moléculas são denominadas de haptenos. Haptenos são portanto moleculas de baixo peso molecular que não tem poder imunogênico, apesar de ter antigenicidade. As características físico-quimicas de lipídios, carboidratos simples e ácidos nucléicos propiciam que estas moléculas atuem como haptenos. OBS: Os haptenos (como a insulina, penicilina, anilina) podem até serem fagocitados por macrófagos e apresentados aos linfócitos, mas por já serem pequenos e ainda degradados (ficarem menor ainda), não são capazes de apresentar imunogenicidade. Já quando um hapteno se liga a uma proteína carreadora, ao ser fagocitado, degradado e apresentado, pode sim, de maneira sucinta, desencadear uma resposta imune. DETERMINANTE ANTIGÊNICO Determinantes antigênicos (epítopos) são seqüências específicas de aminoácidos capazes de desencadear uma resposta imune. Quando ocorre a degradação de microrganismos pela APC, esta apresenta apenas essa seqüência específica chamada de epítopo ao linfócito, que inicia, por sua vez, a resposta imune. Um anticorpo não apenas reconhece a seqüência dos aminoácidos (estrutura primária) como também a sua conformação espacial (estruturas secundária e terciária). Cada estrutura pode formar diferentes determinantes antigênicos, as estruturas reconhecidas pelos anticorpos. Tem proteínas que, por exemplo, precisam ser desnaturadas ou clivadas para desvendarem seu determinante antigênico, uma vez que este estava inacessível. Outro caso importante são aquelas proteínas que apresentam um epítopo específico e quando elas são desnaturadas, perdem essa afinidade com o anticorpo. OBS: Determinantes neoantigênicos são aquelas proteínas que apresentam sequencias típicas que poderiam desencadear uma resposta imune, mas estão inacessíveis na molécula peptídica. Daí, ao entrar em ação uma protease, o peptídeo é clivado dando origem a um novo determinante.