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Arlindo Ugulino Netto – IMUNOLOGIA I – MEDICINA P3 – 2008.2
FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
IMUNOLOGIA I (DESATUALIZADO)
INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO
(Profª Karina Carla)
O sistema imunológico (do latim: imuunis =
insento de pagamento de impostos; logos = estudo,
conhecimento), tamb€m conhecido como sistema
imunitário, compreende todos os mecanismos pelos
quais um organismo multicelular se defende de
invasores internos, como bact€rias, v•rus ou parasitas.
Por tanto, a imunologia € a ci‚ncia que estuda o
sistema imunitƒrio: suas c€lulas e „rg…os, sua fisiologia
e patologia e suas rea†‡es com os demais sistemas
orgˆnicos.
Existem dois tipos de mecanismos de defesa: os inatos ou n…o espec•ficos (imunidade inata), como a
prote†…o da pele, a acidez gƒstrica, as c€lulas fagocitƒrias ou a secre†…o de lƒgrimas; e o sistema imunitƒrio
adaptativo (imunidade adquirida), como a a†…o direcionada dos linf„citos e a sua produ†…o de anticorpos
espec•ficos.
 Imunidade Inata: primeira linha de defesa do nosso organismo, com a qual, jƒ nascemos. Como
exemplo de um dos integrantes desse sistema tem-se os macrófagos e neutrófilos, c€lulas
fagocitƒrias com receptores de baixa especificidade (MHC – Complexo Principal de
Histocompatibilidade – € um complexo prot€ico da c€lula fagocitƒria responsƒvel por apresentar o
ant•geno ao linf„cito).
 Imunidade Adquirida: sistema imunitƒrio que se potencializa a partir da exposi†…o Š ant•genos, sendo
ela mais espec•fica. Como exemplo de integrantes, tem-se os linfócitos com receptores CD (Classes
de Diferencia†‡es) muito mais espec•ficos e seletivos. Esses receptores tamb€m determinam o grau de
maturidade da c€lula.
OBS: Antígeno € toda part•cula ou mol€cula capaz de iniciar uma resposta imune, a qual come†a pelo
reconhecimento pelos linf„citos e cumula com a produ†…o de um anticorpo espec•fico. Anticorpo
(imunoglobulinas) s…o glicoprote•nas sintetizadas e excretadas por c€lulas plasmƒticas derivadas dos linf„citos
B, os plasm„citos, presentes no plasma, tecidos e secre†‡es que atacam prote•nas estranhas ao corpo (
ant•genos), realizando assim a defesa do organismo (imunidade humoral). Depois que o sistema imunol„gico
entra em contato com um ant•geno (proveniente de bact€rias, fungos, etc.), s…o produzidos anticorpos
espec•ficos contra ele.
OBS²: Epítopo (determinante antigenico) s…o sequ‚ncias de aminoƒcidos presentes na estrutura prot€ica do
ant•geno que € reconhecida por receptores espec•ficos nos anticorpos.
Hist•rico
 S€culo XV: Chineses e turcos tentam induzir imunidade atrav€s da variola†…o.
 1546: Girolamo Fracastoro, Univ. Pƒdua, diz "O contƒgio € uma infec†…o que passa de um para
outro...a infec†…o se origina de part•culas muito pequenas - impercept•veis"
 1798: Sir Edward Jenner, vacina†…o, o pai da imunologia, observou que os fazendeiros que
contra•ram var•ola bovina ficavam protegidas da var•ola humana. Inoculou ent…o um menino de 8 anos
com a var•ola bovina e obteve resultados satisfat„rios. A t€cnica foi denominada de “vacina†…o” (de
vaca).
 1879-1881: Louis Pasteur, vacinas atenuadas. Estava estudando a bact€ria que causa a c„lera,
cultivando-a e injetando em galinhas. Ao voltar de f€rias, ele usou uma cultura velha para injetar e,
surpreendentemente, as galinhas adoeceram mas melhoraram. Pasteur concluiu: cultura velha, e fez
uma cultura fresca. Desta vez, como ele tinha poucas galinhas, resolveu usar algumas do experimento
anterior. Resultado: as galinhas do experimento anterior sobreviveram e as n…o inoculadas
previamente morreram. Pasteur reconheceu que o envelhecimento da cultura tinha enfraquecido a
bact€ria, a ponto de tornƒ-la n…o letal, e aplicou este conhecimento para proteger outras doen†as. Ele
chamou a linhagem atenuada de VACINA, de vaca. Pasteur ent…o produz vacinas para cólera, anthrax,
e raiva.

 Elie Metchnikoff, teoria dos fag„citos. Observou a fagocitose de esporos de fungos por leuc„citos e
antecipou a id€ia de que a imunidade era devido Šs c€lulas brancas do sangue. Partiu da• a defini†…o
de imunidade celular.
 1890: Emil von Behring e Kitasato, antitoxina da difteria. Demonstram que o soro de animais imunes Š
difteria pode transferir a prote†…o. Esse componente, antitoxina, era capaz de neutralizar, precipitar
toxinas, aglutinar e lisar bact€rias. Partiu da• a defini†…o de imunidade humoral.
 1974: Peter Doherty e Rolf Zinkernagel, descoberta da especificidade das respostas imunes mediadas
por c€lulas T (restri†…o das c€lulas T).
 1989: Tim Mosmann e Robert Kopfman, descoberta dos subtipos de c€lulas Th1/Th2, atrav€s do
perfil de citocinas que produzem.
Sistema Imune e Homeostasia
Os sistemas imune, nervoso e end„crino s…o considerados os tr‚s principais sistemas de contato entre
o indiv•duo e seu meio ambiente.
 Sistema Nervoso  origem embrionƒria: ectoderma; c€lulas: neur•nios; substˆncias:
neurotransmissores.
 Sistema End„crino  origem embrionƒria: endoderma; substˆncias: horm•nios
 Sistema Imunol„gico  origem embrionƒria: mesoderma; c€lulas: leuc„citos; substˆncias: citocinas.
As c€lulas do sistema imune, diferentemente das c€lulas desses outros dois sistemas, exercem suas
fun†‡es circulando pelas mucosas e tecidos internos e identificando a entrada de mol€culas pr„prias. Essas
c€lulas utilizam como principais vias de entrada as mucosas e tecidos os vasos sangu•neos e linfƒticos, que
seriam como estradas de acesso aos tecidos.
As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em tr‚s fases: o reconhecimento do ant•geno, a
ativa†…o dos linf„citos e a fase efetora. Todas as respostas imunes s…o iniciadas pelo reconhecimento do
ant•geno espec•fico. Isso induz a ativa†…o do linf„cito que reconhece o ant•geno e culmina na instala†…o de
mecanismo efetores que medeiam a fun†…o fisiol„gica da resposta, ou seja, a elimina†…o do ant•geno. Depois
de eliminado o ant•geno, a rea†…o imune € atenuada e a homeostase € restaurada.
 Reconhecimento dos Antígenos: todo indiv•duo possui numerosos linf„citos derivados clonalmente.
Cada clone origina-se de um precursor Žnico e € capaz de reconhecer e responder a um determinante
antig‚nico distinto e, quanto o ant•geno entra, seleciona um clone espec•fico pr€-existente, ativando-o.
Em um primeiro momento, a linha primordial de defesa imune – imunidade inata – entra em cena por
meio de c€lulas apresentadoras de ant•genos (macr„fagos), que fagocitam e “digerem” o ant•geno
patog‚nico, degradando-o a n•vel de pept•deo (ep•topo). Esse mesmo macr„fago apresenta o ep•topo
aos linf„citos por meio do seu MHC.
 Ativação dos Linfócitos: a ativa†…o dos linf„citos requer dois sinais distintos: o primeiro € o ant•geno
e o segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes inatas aos
microorganismos. A exig‚ncia do ant•geno (sinal 1) assegura que a resposta imune a seguir seja
espec•fica. A exig‚ncia de um est•mulo adicional, desencadeado pelos microorganismos ou por

rea†‡es imunes inatas (sinal 2), assegura que as respostas imunes sejam induzidas quando
necessƒrias (isto €, contra microorganismos e outras substˆncias nocivas), e n…o contra substˆncias
in„cuas, incluindo os ant•genos pr„prios. As respostas dos linf„citos aos ant•genos e aos segundos
sinais constituem da s•ntese de novas prote•nas, prolifera†…o celular e diferencia†…o em c€lulas
efetoras e de mem„ria.
o S•ntese de Novas prote•nas: os linf„citos come†am a transcrever os genes que anteriormente
estavam silenciosos e a sintetizar uma variedade de novas prote•nas (citocinas secretadas que
estimulam o crescimento e a diferencia†…o dos pr„prios linf„citos e de outras c€lulas efetoras;
receptores de citocinas; e outras prote•nas envolvidas na transcri†…o dos genes e na divis…o
das c€lulas).
o Prolifera†…o celular: em resposta ao ant•geno e aos fatores de crescimento formados pelos
linf„citos estimulados pelos ant•genos e por outras c€lulas, os linf„citos ant•geno-espec•fico
sofrem divis…o mit„tica. Isso resulta em prolifera†…o e aumento de tamanho do clone ant•geno-
espec•fico, a chamada expans…o clonal.
o Diferencia†…o em c€lulas efetoras: parte da prog‚nie de linf„citos estimulados por ant•genos
diferenciam-se em c€lulas efetoras, cuja fun†…o € a de eliminar o ant•geno. As c€lulas T
auxiliares diferenciadas secretam citocinas que ativam outras c€lulas.
o Homeostase – decl•nio das respostas imunes: ao final de uma resposta imune, o sistema imune
retorna ao seu estado basal, em grande parte porque a maioria da prog‚nie de linf„citos
estimulados por ant•genos morre por apoptose (morte celular limpa, fisiol„gica e regulada).
Uma grande fra†…o dos linf„citos estimulados por ant•genos sofrem apoptose, provavelmente
porque a sobreviv‚ncia desses linf„citos € dependente do ant•geno, e dos fatores de
crescimento induzidos pelo ant•geno e, como a resposta imune elimina o ant•geno que a
iniciou, o linf„cito fica privado do estimulo essencial para a sobreviv‚ncia.
o Diferencia†…o em c€lulas de mem„ria: parte da prog‚nie dos linf„citos B e T estimulados por
ant•genos n…o se diferenciam em c€lulas efetoras. Em vez disso, tornam-se linf€citos de
mem€ria funcionalmente quiescentes, que s…o capazes de viver por longos per•odos,
aparentemente na aus‚ncia de ant•genos.
 Fase Efetora das Respostas Imunes – elimina‚ƒo de ant„genos: Durante a fase efetora das
respostas imunes, os linf„citos que foram ativados especificamente por ant•genos executam as
fun†‡es efetoras que induzem a elimina†…o dos ant•genos. Os anticorpos e os linf„citos T eliminam,
respectivamente, os microorganismos extracelulares e os intracelulares. Essas fun†‡es dos anticorpos
e das c€lulas T exigem, muitas vezes, a participa†…o de outras c€lulas n…o-efetoras e de mecanismos
de defesa que tamb€m operam na imunidade inata. Assim, os mesmos mecanismos inatos que
proporcionam as linhas de defesa iniciais contra agentes infecciosos podem ser usados pela resposta
adquirida subseq•ente para eliminar microorganismo. De fato, como mencionado anteriormente, uma
fun†…o geral importante das respostas imunes adquiridas € a de facilitar os mecanismos efetores da
imunidade inata e de focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos e c€lulas que contenham
ant•genos estranhos. A fase efetora, por tanto, necessita da participa†…o de vƒrios mecanismos de
defesa, incluindo o sistema do complemento e os fag„citos, que tamb€m atuam na imunidade inata. As
respostas adquiridas facilitam os mecanismos de defesa da imunidade inata.
Mecanismos Inatos (N‚o-Especƒficos)
O sistema inato € composto por todos os mecanismos que defendem o organismo de forma n…o
espec•fica, contra um invasor, respondendo da mesma forma, qualquer que ele seja. Constituem as estrat€gias
de defesa mais antigas, sendo algumas destas formas encontradas nos seres multicelulares mais primitivos,
nas plantas e fungos.
BARREIRAS F…SICAS
 A pele € a principal barreira f•sica. A sua superf•cie lipof•lica € constitu•da de c€lulas mortas ricas em
queratina, uma prote•na fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As secre†‡es ligeiramente
ƒcidas e l•pidicas das glˆndulas sebƒcea e sudor•para criam um microambiente cutˆneo hostil ao
crescimento excessivo de bact€rias.
 O †cido g†strico € uma poderosa defesa contra a invas…o por bact€rias do intestino. Poucas esp€cies
s…o capazes de resistir ao baixo pH e enzimas destruidoras que existem no est•mago.
 A saliva e as l†grimas cont‚m enzimas bactericidas, como a lisozima, que destroem a parede celular
das bact€rias.
 No intestino, as numerosas bact‡rias da flora normal competem com potenciais patog€nios por
comida e locais de fixa†…o, diminuindo a probabilidade de estes Žltimos se multiplicarem em nŽmero
suficiente para causar uma doen†a. • por isso que o consumo de demasiados antibi„ticos orais pode

levar à depleção da flora benigna normal do intestino. Com cessação do tratamento, espécies
perigosas podem multiplicar-se sem competição, causando, posteriomente, diversas doenças.
 O muco é outra defesa, revestindo as mucosas. Ele sequestra e inibe a mobilidade dos corpos
invasores, sendo a sua composição hostil para muitos microorganismos. Além disso, contém
anticorpos do tipo IgA.
FAGÓCITOS
Os fagócitos são as células, como neutrófilos e macrófagos, que têm a capacidade de estender
porções celulares (pseudópodes) de forma direcionada, englobando uma partícula ou microorganismo
estranho. Este microrganismo é contido num vacúolo, o fagossoma, que depois é fundido com lisossomas,
vacúolos ricos em enzimas e ácidos, que digerem a particula ou organismo. Os fagócitos reagem a citocinas
produzidas pelos linfócitos, mas também fagocitam, ainda que menos eficazmente, de forma autónoma sem
qualquer estimulação. Naturalmente esta forma de defesa é importante contra infecções
bactérianas, já que virus são demasiado pequenos e a maioria dos parasitas demasiado
grandes para serem fagocitados. A fagocitose também é importante na limpeza dos detritos
celulares após infecção ou outro processo que leve a morte celular nos tecidos. No entanto
os fagocitos morrem após algumas fagocitoses, e se o numero de invasores e de detritos
for grande, poderão ambos, fagocitos e bactérias, ficarem presos num liquido pastoso e
rico em proteínas estruturais, que se denomina pús.
Além disso estas células produzem radicais livres, formas altamente reativas de
oxigénio, que danificam as bactérias e outros invasores além dos tecidos a sua volta.
 Neutrófilos: são granulócitos, fagocíticos móveis, o mais abundante e é sempre o
primeiro a chegar ao local da invasão e sua morte no local da infecção forma o pus.
Eles ingerem, matam e digerem patógenos microbianos. São derivados dos
mastócitos e basófilos.
 Macrófago: célula gigante, sendo forma madura do monócito, tem capacidade de
fagocitar e destruir microorganismos intracelulares. A sua diferenciação é
estimulada por citocinas. É mais eficaz na destruição dos microorganismos , tem
vida longa ao contrário do neutrófilo. São móveis e altamene aderentes quando em
atividade fagocítica.Macrófagos especializados incluem: células de Kupffer (figado),
células de Langerhans (pele) e micróglias (Sistema Nervoso Central).
 Basófilo e Mastócito: são granulócitos polimorfonucleados que produzem citocinas
em defesa contra parasitas, também são responsáveis pela inflamação alégica
mediadas por IgE.
 Eosinófilo: São granulócitos polimorfonucleados que participam na defesa contra
parasitas também participando de reações de hipersensibilidade via mecanismo de
citotoxidade. Envolvido em manifestações de alergia e asma, via espeficidade por
antígeno IgE.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento é um grupo de proteínas produzidas pelo fígado, presentes no sangue. Elas
reconhecem e ligam-se a algumas moléculas presentes em bactérias(via alternativa), ou são ativados por
anticorpos ligados a bactérias (via clássica). Então inserem-se na membrana celular do invasor e criam um
poro (chamdo de MAC, ou Complexo de Ataque a Membrana), pelo qual entra água excessiva, levando à lise
(rebentamento osmótico da célula).
Outras proteínas não especificas incluem a proteína c-reactiva, que também é produzida no fígado e se
liga a algumas moléculas comuns nas bactérias mas inexistentes nos humanos, ativando o complemento e a
fagocitose.
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
A resposta inflamatória é fundamentalmente uma reação inespecífica, apesar de ser na prática
controlada pelos mecanismos específicos (pelos linfócitos). Caracteriza-se por cinco sintomas e sinais,
definidos na antiguidade greco-romana: calor, rubor, tumor (edema), dor e em último caso (crôcicos) perda da
função.
A inflamação é desencadeada por fatores libertados pelas células danificadas, mesmo se por danos
mecânicos. Esses mediadores (bradicinina, histamina) sensibilizam os receptores da dor, e produzem
vasodilatação local (rubor e tumor), mas também atraem os fagócitos, principalmente neutrófilos (quimiotaxia).
Os neutrofilos que chegam primeiro fagocitam invasores presentes e produzem mais mediadores que chamam
linfócitos e mais fagócitos. Entre as citocinas produzidas, as principais sao InterLeucina 1 (IL-1) e TNF (Fator
de necrose Tumoral).

Mecanismos Adaptativos ou Adquiridos (Especƒficos)
Todo o sistema específico se concentra na capacidade das células imunitárias distinguirem proteínas
produzidas pelas células do próprio corpo (antigénio "self" - ou seja do próprio organismo), e proteínas
produzidas por invasores ou pelas células humanas sob o controle de vírus (antigénio "non-self" - ou seja, que
não é reconhecido como sendo do próprio organismo). Esta distinção é feita através de receptores, os TCR (T-
cell receptors) ou BCR (B cell receptors que são anticorpos presos à membrana). Estes receptores, TCR ou
BCR, para serem eficazes têm de ser produzidos com milhões de conformações. De outro modo não se
ligariam a muitos tipos de proteínas de invasores, e não os reconheceriam.
Muitos dos TCR e BCR assim gerados vão reagir com péptidos próprios. Uma das funções do Timo e
Medula óssea é manter os jovens linfócitos sequestrados até que seja possivel determinar quais reagem com
moléculas do próprio organismo. Essa função é feita por células especializadas desses orgãos que apresentam
aos linfócitos jovens moléculas produzidas por elas (e portanto próprias). Todos os linfócitos que reagem a elas
são destruidos, e apenas aqueles indiferentes a própria (mais possivelmente reativos a não-próprios) são
largados na corrente sanguinea.
Os linfocitos que não reagem a própria são milhões, cada um com milhões de configurações possiveis
de receptores e haverá inclusive vários, cada um com receptor para zonas diferentes de cada proteína
microbiana possivel. A esmagadora maioria dos linfócitos nunca encontra uma proteina para a qual o seu
receptor seja específico. Aqueles poucos que a encontram, são estimulados e multiplicam-se. São geradas
células efetoras com o receptor específico (produtoras de anticorpos ou citotóxicas, ou ainda coordenadoras) e
células memória. As células de memória são quiescentes, têm vida longa e são capazes de reconhecer esse
antígeno mesmo muito depois, multiplicando-se em maior numero e respondendo mais rapidamente a
infecções futuras.
LINFÓCITOS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
Os linfócitos B possuem um BCR (IgD e IgM), que é em tudo semelhante ao anticorpo, mas está preso
na membrana. Os linfócitos B concentram-se nos ganglios linfáticos, onde filtram a linfa, à espera de uma
molécula que seja não-self e reaja especificamente com o seu receptor aleatório. Para cada molécula possivel
há vários linfócitos específicos. Logo assim que haja uma ligação específica antigênio-receptor e se o linfócito
for estimulado simultaneamente por citocinas produzidas pelos linfócitos T CD4
+
(reguladores,ou Helper), eles
multiplicam-se e diferenciam-se em plasmócitos e em células-memória. Estas, se a infecção se repetir muitos
anos depois, podem iniciar a reposta mais rapidamente. Os plasmócitos produzem então grandes quantidades
BCR solúvel e não preso à membrana, ou seja, anticorpos específicos para aquela molécula.
Os anticorpos são assim proteinas receptoras livres no sangue, que são especificas e se ligam à
molecula não-self e possivelmente invasora. Os anticorpos podem assim ligar-se a antígenos na superfície de
bactérias, virus ou parasitas. Eles os eliminam de várias formas. Podem neutralizar o invasor diretamente
(cobrindo a superficie de um virus e impedindo-o de se ligar aos seus receptores nas células por exemplo);
atrair fagócitos (que reconhecem e são estimulados por eles); ativar o sistema complemento de forma a lisa-
los; ou ainda estimular as células citotóxicas (assassinas) para destruirem as células identificadas pelo
anticorpo.
Há vários tipos de anticorpos: IgM é sempre o primeiro tipo a ser produzido; IgG é o principal grupo de
anticorpos sangüíneos e há vários subtipos, aparece mais tarde que IgMs, e têm maior afinidade após
hipermutação; os IgAs são anticorpos secretados para as mucosas, como intestino, genitais e bronquios; as
IgE têm funções de luta contra parasitoses; os IgD estimula o sistema imunitário.
LINFÓCITO T E CITOTOXICIDADE
Os Linfócitos T CD8
+
são os linfócitos citotóxicos ou também chamado de Killers. Eles têm cada um,
um tipo de receptor especifico nas suas membranas, gerado aleatóriamente numa fase de recombinação
genética do seu desenvolvimento, denominado de TCR (T-cell receptor, semelhante aos anticorpos da célula
B, mas de localização membranar). Esses receptores ligam-se a outros que todas as células humanas
possuem (complexo MHC I), e que apresentam peptídios (fragmentos de proteínas) que elas estejam a
produzir à superficie da célula. No caso que os complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - péptido
seja reconhecidos por uma célula T CD8
+
, esta última desencadeará a morte da célula que apresenta o péptido
atravéz de enzimas citoliticas chamadas de perfurinas e granzimas que induzem a apoptose da célula alvo por
desequilíbrio osmótico.
Todos os linfócitos T CD8
+
que têm receptores que reagem a substâncias do próprio corpo morrem
durante o seu "estágio" no timo. Quando o linfócito T CD8
+
reconhece um antígeno não-self com o seu receptor
numa molécula MHC classe I de uma célula do organismo, ele liberta substâncias (perforina) que criam um
poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a célula, ou então libertam mediadores (granzima) que
induzem a célula a iniciar a apoptose (morte celular programada). Há milhões de linfócitos CD8
+
em circulação
no organismo, cada um com receptores aleatórios para todos os péptidos possiveis não-self. Normalmente o

linfócito T CD8
+
só destrói as células se for estimulado por citocinas dos linfócitos T CD4
+
(reguladores). Se um
linfócito T CD8
+
com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais células
citotóxicas e um pequeno grupo de células quiescentes e de longa esperança de vida, as células memória,
manter-se-ão em circulação (entre o sangue e os gânglios linfáticos). Estas células de memória podem ser
ativadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rápida e independentemente da presença de citocinas
produzidas pelos linfócitos CD4
+
, após reconhecimento do péptido para o qual são específicas apresentado por
uma molécula de MHC classe I.
FAGÓCITOS
Apesar de os fagócitos serem um mecanismo inato, já que respondem a qualquer corpo estranho, eles
também são efetores de primeira linha das decisões dos linfócitos.
Os fagócitos, especialmente os macrófagos, respondem a citocinas geradas pelos linfócitos (IL-1). Os
monócitos são os precursores dos macrófagos e eles transformam-se em macrófagos se estimulados por
citocinas dos T4. Além disso são atraidos por outras citocinas e fatores libertados de células em locais de
infecção activa.
Se estimulados apropriadamente pelas citocinas libertadas de forma localizada e controlada pelos
linfócitos T4, os macrófagos libertam suficientes quantidades de enzimas e radicais livres para destruir
totalmente uma região localizada, matando ambos invasores e células humanas.
Além disso, sob controle dos linfócitos, os macrófagos são responsáveis por algumas reações
imunológicas especificas como o granuloma e o abcesso. O granuloma ocorre na invasão por micobactérias e
fungos, sendo o exemplo mais célebre a tuberculose. É uma reação ordenada por citocinas dos T4, quando há
infecção intracelular dos próprios fagocitos. De forma a impedir a disseminação pelo sangue do invasor dentro
dessas células móveis, os linfócitos T4 secretam citocinas que chamam mais macrófagos, e os tornam mais
resistentes à infecção ("alerta de bactéria endocelular"). Além disso as citocinas provocam a adaptação pelos
macrofagos de morfologia epitelial em volta do nucleo da invasão, com numerosas camadas de células
imobilizadas ligadas por conexões impermeáveis, de forma a sequestrar o invasor.
Filogenia do Sistema Imune
Em nível da escala evolutiva, o Sistema Imune Inato (sistema fagocitário) é muito mais antigo que o
Sistema Imune Adquirido (sistema linfóide). A grosso modo, desde o surgimento dos invertebrados, já
apresentavam células fagocitárias. A partir do surgimento de peixes cartilaginosos, viu-se o surgimento do
sistema linfóide e dos órgãos linfóides.

FAMENE
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNE
As c€lulas que est…o envolvidas nas respostas imunes adquiridas s…o os linf„citos ant•geno-
espec•ficos, c€lulas acess„rias especializadas que participam na ativa†…o dos linf„citos, e c€lulas efetoras que
atuam na elimina†…o de ant•genos. As c€lulas do sistema imune est…o, normalmente, circulando no sangue e
na linfa, como cole†‡es definidas anatomicamente nos „rg…os linf„ides e como c€lulas dispersas em
virtualmente todos os tecidos. A organiza†…o anat•mica dessas c€lulas e sua capacidade para circular e
permutar entre sangue, linfa e tecidos t‚m importˆncia essencial para a gera†…o das respostas imunes.
Hematopoiese
Hematopoiese € o processo de forma†…o, desenvolvimento e matura†…o dos elementos do sangue (eritr„citos,
plaquetas e leuc„citos) a partir de um precursor celular comum e indiferenciado conhecido como c€lula hematopoi€tica
pluripotente, ou c€lula-tronco, unidade formadora de col•nias (UFC), hemocitoblasto ou stem-cell. As c€lulas-tronco que no
adulto encontram-se na medula „ssea s…o as responsƒveis por formar todas as c€lulas e derivados celulares que circulam
no sangue. A hematopoiese € fun†…o do tecido hematopoi€tico, que aporta a celularidade e o microambiente tissular
necessƒrios para gerar os diferentes constituintes do sangue. No adulto, o tecido hematopoi€tico forma parte da medula
„ssea e ali € onde ocorre a hematopoiese normal. A medula „ssea € o „rg…o mais importante da g‚nese das mais diversas
c€lulas sangu•neas pois lƒ est…o as c€lulas-tronco que d…o origem a c€lulas progenitoras de linhagens mieloc•ticas,
linfoc•tica, megacari„citos e eritroblastos.
As células-tronco s…o as c€lulas menos diferenciadas responsƒveis pela forma†…o dos elementos figurados do
sangue; as c€lulas-tronco d…o origem as células progenitoras cuja prog‚nie s…o as células precursoras.
 Todas as c€lulas do sangue originam-se das células-tronco hematopoéticas pluripotentes (CTHP), ou stem
cell, que passarƒ a sofrer sucessivas mitoses e participarƒ de um processo de diferencia†…o para dar origem as
duas principais linhagens: a miel„ide e a linf„ide.
 Depois de sucessivas divis‡es celulares, originam-se mais CTHPs e dois tipos de células-tronco
hematopoéticas multipotentes (CTHM): a unidade formadora de col•nias do ba†o (CFU-S) – antecessoras das
linhagens de células mielóides (hemƒcias, granul„citos, mon„citos e plaquetas) – e a unidade formadora de
col•nia-linf„cito (CFU-Ly) – antecessoras das linhagens de células linfóides (linf„citos T e linf„citos B). Estas
unidades formar…o as c€lulas progenitoras.
 As células progenitoras s…o unipotentes (est…o comprometidas a forma†…o de uma Žnica linhagem celular) e
t‚m uma capacidade limitada de auto-renova†…o.
 As células precursoras originam-se das c€lulas progenitoras e n…o tem capacidade de auto-renova†…o. Com o
avan†o da matura†…o e diferencia†…o celular, passando por estƒgios intermediƒrios em que c€lulas
sucessivamente tornam-se menores, os nucl€olos desaparecem, a malha da cromatina fica mais densa, e as
caracter•sticas citoplasmƒticas aproximam-se mais de c€lulas maduras (induzidos por citocinas). Estas c€lulas
passam por uma s€rie de divis‡es e diferencia†‡es at€ se transformarem em uma c€lula madura. Todas as c€lulas
amadurecem na medula e s…o lan†adas na corrente, com exce†…o dos linf„citos T, que se originam na medula,
mas amadurecem e se diferenciam no timo, para s„ depois cair na circula†…o.

Citocinas
As citocinas s…o mediadores celulares do sistema imunitƒrio que permitem Šs c€lulas comunicar entre si e com outras
de outros org…os. S…o um sistema incrivelmente complexo e inteligente ainda pouco conhecido. Algumas citocinas mais
importantes:
 IL-1: libertadas aquando de infec†‡es. Produzem nos centros cerebrais regulat„rios febres, tremores, calafrios e
mal-estar; promovem a inflama†…o, estimulam os linf„citos T. A sua a†…o € responsƒvel por estes sintomas
comuns na maioria das doen†as. No c€rebro hƒ liberta†…o de prostaglandina E2, que estimula o centro da
temperatura, aumentando a sua configura†…o. A aspirina inibe a forma†…o da prostaglandina (bloqueia a enzima
que a produz) e € por isso que diminui a febre e mal estar nas afec†‡es virais.
 IL-2: Estimula a multiplica†…o dos linf„citos T e B. Antes chamada de Fator de proliferacao de Linfocitos
 IL-3: Estimula o crescimento e a secre†…o de histamina.
 IL-4: Estimula multiplica†…o dos linf„citos B; produ†…o de anticorpos, resposta do tipo TH2.
 IL-5: Estimula multiplica†…o e diferencia†…o de linf„citos B; produ†…o de IgA e IgE, alergias.
 IL-6: Estimula a secre†…o de anticorpos.
 IL-7: Induz a diferencia†…o em c€lulas B e T progenitoras.
 IL-8: Quimiocina;induz a ades…o ao endot€lio vascular e o extravazamentoaos tecidos.
 IFN-alfa: Interferon. Ativa as c€lulas em estado de "alerta viral". Produ†…o diminuida de prote•nas, aumento de
enzimas anti-virais (como as que digerem a dupla h€lice de RNA tipica dos virus) e aumentam tamb€m a
apresenta†…o de p€ptidos internos nos MHC I aos linf„citos. Estimula os linf„citos NK e T8.
 IFN-gama: Ativa os macr„fagos, tornando-os mais eficientes e agressivos; promove a inflama†…o, e estimula a
resposta TH1, inibindo a TH2.
 TNF-alfa: Induz a secre†…o da citocina e € responsƒvel pela perda extensiva de peso associada com inflama†…o
cr•nica.
 TNF-beta: Ativa os fagocitos. Estimula a resposta citotoxica (TH1).
C„lulas do Sistema Imunol•gico
C€lulas do sistema imune s…o altamente organizadas como um ex€rcito. Cada tipo de c€lula age de
acordo com sua fun†…o. Algumas s…o encarregadas de receber ou enviar mensagens de ataque, ou
mensagens de supress…o (inibi†…o), outras apresentam o “inimigo” ao ex€rcito do sistema imune, outras s„
atacam para matar, outras constroem substˆncias que neutralizam os “invasores” ou neutralizam substˆncias
liberadas por eles. As c€lulas est…o organizadas nos seguintes grupos:
 Sistema Fagocitƒrio Mononuclear
 Sistema Granul„cito Polimorfonucleares
 Sistema Linfocitƒrio
 Sistema de C€lulas Dendr•ticas (C€lulas Apresentadoras Profissionais)
SISTEMA FAGOCITÁRIO MONONUCLEAR
Dessa fam•lia fazem parte c€lulas (monócitos e macrófagos) cujas caracter•sticas s…o: nŽcleo de
morfologia Žnica e capacidade de fagocitar part•culas, degradƒ-las e expressƒ-las, na membrana, na forma de
pequenos pept•dios associados a mol€culas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC do ingl‚s,
major histocompatibility complex). Al€m de realizar fagocitose e opsoniza†…o, os macr„fagos podem
apresentar efeito citot„xico sobre c€lulas tumorais mediado pelo mecanismo de ADCC.
1. Monócitos: Os mon„citos est…o presentes no sangue, constituindo-se de 3 a 8 % dos leuc„citos
circulantes. Participam da forma†…o dos granulomas (turbeculose, lepra, filariose). O granuloma € o
ant•geno rodeado por uma barreira de mon„citos no processo de defesa. Realizam um mecanismo
denominado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que € um mecanismo da
imunidade inata.
2. Macrófagos: S…o c€lulas teciduais e de grande poder fagoc•tico derivadas dos mon„citos. Dentre
suas principais fun†‡es na imunidade destaca-se: Apresenta†…o de ant•genos (MHC-II); C€lulas de
limpeza; Produ†…o de citocinas inflamat„rias e regulat„rias. Podem ser encontradas: no SNC
(Micr„glia); no F•gado (C€lulas de Kupppfer); na pele (C€lulas de Langehans); no Pulm…o
(Macr„fagos Pulmonares).
SISTEMA GRANULÓCITO POLIMORFONUCLEARES
Fazem parte dessa fam•lia as c€lulas que t‚m como caracter•sticas comuns: a presen†a de grˆnulos
no citoplasma, que apresentam diferentes afinidades por corantes ƒcidos e bƒsicos, e um nŽcleo multilobulado
(2-4 l„bulos) ou segmentado. Essas c€lulas, presentes sobretudo no sangue e nas mucosas, s…o os
neutrófilos, os eosinófilos e os basófilos.
1. Basófilos: apresentam nŽcleo em forma irregular sem a divis…o em l„bulos e grˆnulos com
afinidade por corantes bƒsicos (se coram em azul-violeta). Sua principal fun†…o € a libera†…o de
diferentes mediadores, como a histamina (associada Š heparina), os leucotrienos, as

prostaglandinas e serotonina. O basófilo é uma célula típica do sangue, sendo o mastóctio a célula
que exerce funções similares às do basófilo nas mucosas e no tecido conjuntivo.
2. Neutrófilos: apresentam núcleo segmentado em 2 a 5 lóbulos e grânulos que não tem afinidade
seletiva para corantes básicos ou ácidos. São, portanto, células inflamatórias que chegam mais
rapidamente ao local da injúria. É a classificação leucocitária mais populosa (65%). Têm como
funções: Fagocitose; Liberação de Mediadores (mieloperoxidase, fosfatase ácida e alcalina,
colagenase e citocinas).
3. Eosinófilos: apresentam núcleo bilobulado e grânulos que tem afinidade por corantes ácidos, como
a eosina, apresentando coloração avermelhada. O seu percentual entre os leucócitos no sangue é
de 3%. Apresentam diminuída atividade fagocitária e como têm como principal função: Proteína
Básica Principal (MBP); Peroxidase Eosinofílica; muito presentes em processos alérgicos em
infecções parasitárias. Sua função principal é a realização de mecanismo denominado
citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que é um mecanismo da imunidade
inata.
SISTEMA LINFOCITÁRIO
Há dois tipos principais de linfócitos clássicos: os linfócitos T (LT) e os linfócitos B (LB). Os linfócitos T
podem ser de dois tipos: linfócitos T auxiliares (LTh CD4) e linfócitos T citotóxicos (LTc CD8). Os LTh atuam
ativando outras células para exercer suas funções:
 Os macrófagos ativam a capacidade fagocítica e a produção de moléculas (monocinas e outras);
 Os LB induzem a maturação fazendo que se tornem plasmócitos, secretando anticorpos, ou LB de
memória;
 Os LTc induzem a atividade citotóxica contra células tumorais e infectadas por vírus e outros parasitas
intracelulares.
Por tanto, tem-se como células do sistema linfocitário:
1. Linfócitos T (LT): Apresentam um mecanismo de ativação onde fazem parte os receptores de
células T (TCR), responsável por reconhecer o complexo MHC-peptídeo, expresso nas células
apresentadoras de antígenos. Podem ser do tipo T citotóxico (CD8) ou T auxiliar (CD4, também
chamado de helper).
2. Linfócitos B (LB): Apresentam receptores de células B (BCR). Quando produzem imunoglobulinas
ou anticorpos são chamadas de plasmócitos (principal produtor de anticorpos, em que há uma
diferenciação e amadurecimento do LB, com o aumento e desenvolvimento de suas organelas). O
antígeno tem a função de se ligar e neutralizar o anticorpo ou a função de facilitar a fagocitose
desse anticorpo (opsonização).
OBS: O TCR é um receptor altamente específico com função de
reconhecer o complexo peptídeo MHC, por meio da resposta adquirida.
Além do TCR, há moléculas presentes na membrana do linfócito que
tem com função permitir uma co-estimulação, que são do tipo CD
(grupo de diferenciação), sendo elas CD8 ou CD4. Essas moléculas
servem como característicos marcadores fenotípicos de cada respectivo linfócito: O LTc está marcado com
CD8 e o LTh com o CD4. Quando uma célula APC (Célula Apresentadora de Peptídeo), como uma célula
dendrítica, fagocita um antígeno, esta metaboliza o mesmo até degradá-lo a moléculas de peptídeo. Para
degradá-lo totalmente, a APC necessita da ação de um linfócito. Simultaneamente à degradação do antígeno,
outra organela sintetiza um receptor de membrana (MHC) e o une ao peptídeo. Em sua membrana, a APC
expõe o complexo peptídeo-MHC aos linfócitos T, que por meio de seu receptor TCR, reconhece o peptídeo
antigênico via MHC. Outras moléculas, como o CD8 ou CD4 (em outra célula), amplia essa avidez de
reconhecimento da célula.
OBS²: De um modo geral, o linfócito T citotóxico (com CD8 na membrana) tem a capacidade de promover ação
sobre peptídeos intracelulares, uma vez que ele libera enzimas chamadas perfurinas que perfuram a
membrana da APC para liberar nela outras enzimas presentes em seu citoplasma chamadas de granzimas,
que penetram pelo poro produzidos pela perfurina para desempenhar uma citotoxicidade. Quando células
estão infectadas por proteínas estranhas (como as tumorais), é necessária a sua morte completa, sendo
importante a ação direta do LTc e de suas enzimas. Já os LTh reconhecem
o complexo MHC-peptídeo vindo da APC, mas respondem a ameaças de
naturezas extra-celulares: parasitose, bactérias extra-celulares, etc.
OBS³: Na resposta imune adaptativa, em alguns casos, ao reconhecer o
complexo MHC-peptídeo, o linfócito T libera citocinas que ativa o LB, o qual

se diferencia em plasm„cito, capaz de produzir imunoglobulinas (anticorpo) que neutralizam ant•genos.
OBS
4
: Opsonina € qualquer fator que auxilia a fagocitose de ant•genos por c€lulas fagocitƒrias, como o pr„prio
anticorpo funciona. Esse processo de facilita†…o € chamado de opsonização.
3. Células Natural Killers (NK Cells): As c€lulas assassinas naturas (NK – de, natural killer), s…o
semelhantes aos linf„citos, mas n…o apresentam TCR. S…o de natureza linf„ide mas n…o tem a
especificidade dos linf„citos T e B, n…o fazendo parte ent…o da resposta imune adiquirida, mas sim, da
resposta inata. Tem como fun†‡es a lise de c€lulas infectadas por v•rus, de c€lulas tumorais;
citotoxicidade celular dependente do anticorpo. Essa citotoxicidade se dƒ por meio do mecanismo da
ADCC em que, devido a sua baixa capacidade de fagocitose, hƒ a libera†…o de mediadores celulares,
ocorrendo uma fagocitose frustrada (uma vez que ela tenta fagocitar, mas por n…o conseguir, libera
esses mediadores qu•micos). Esse processo ocorre quando o ant•geno se liga ao anticorpo.
SISTEMA DE CÉLULAS DENDRÍTICAS
Essas c€lulas s…o assim chamadas porque apresentam expans‡es citoplasmƒticas em forma de
dendritos, assim como os neur•nios. Apresentam como principal fun†…o a fagocitose e a apresenta†…o de
ant•genos na sua membrana. As primeiras c€lulas dendr•ticas identificadas foram as c€lulas de Langerhans da
epiderme.
Acredita-se que essas c€lula migram da pele para os linfonodos regionais e ba†o, onde ocupam locais
diferentes e desempenham fun†‡es distintas. As c€lulas dendr•ticas que ficam nos fol•culos linf„ides, onde as
c€lulas predominantes s…o LB, s…o encontradas sob o epit€lio da maioria dos „rg…os. Sua fun†…o € a captura
de ant•genos estranhos e seu transporte para os „rg…os linf„ides secundƒrios.
OBS: ADCC: quando ocorre a infec†…o por microrganismos, jƒ sabemos que ocorrerƒ um processo de rea†…o
em que anticorpos ser…o liberados para realizar a opsoniza†…o, ocorrendo assim maior facilidade de fagocitose
do agente invasor. Contudo, se este for muito grande, as c€lulas efetoras como os macr„fagos produzir…o
fatores de morte intra-celular (como o NO, O2
-
, OCl
-
: intermediƒrios reativos do O2 e N2). Ocorre, assim, um
processo de morte do microrganismo. As c€lulas NK passam a secretar substancias como perfurimas e
granzimas, causando a morte do microrganismo por apoptose.

FAMENE
ÓRGÃOS DO SISTEMA IMUNE
As células do sistema imune estão organizadas em tecidos ou órgãos
linfóides. Essas estruturas são denominadas linfóides porque as células que
predominam no estroma são linfócitos; no entanto, outras células do sistema
imune (macrófagos, células dendriticas e polomorfonucleares) e de outros
sistemas (células epiteliais, endoteliais, fibroblastos) estão presentes, nesses
órgãos, em menor proporção.
Os órgãos linfóides, de acordo com sua função, podem ser classificados
em primários (geram e amadurecem células do sistema imune) ou secundários
(local onde ocorre a reposta imune: encontro do antígeno com o anticorpo). Vale
ressaltar que, uma célula é caracterizada fenotipicamente amadurecida quando
apresenta seus marcadores celulares (como o TCH para o LT e BCH para o LB).
Para isso, essas células precisam ser amadurecidos nos órgãos linfóides
primários.
 Órgãos linfóides primários: os linfócitos passam por processos de
maturação e diferenciação. Os principais órgãos linfóides primários nos
mamíferos são: a medula óssea e o timo.
 Órgãos linfóides secundários: são os linfonodos (ou gânglios linfáticos),
o baço, a própria medula óssea e os tecidos linfóides associados à
mucosa (MALT, mucosal-associated lymphoid tissue).
…rg‚os Linf•ides Prim†rios
MEDULA ÓSSEA
A medula óssea, popularmente conhecida
como "tutano", é um tecido gelatinoso que preenche a
cavidade interna de vários ossos e fabrica os
elementos figurados do sangue periférico como:
hemácias, leucócitos e plaquetas. A medula óssea é
constituída por um tecido esponjoso mole localizado no
interior dos ossos longos. É nela que o organismo
produz praticamente todas as células do sangue:
glóbulos vermelhos (Eritrócitos),
glóbulos brancos (Leucócitos) e
plaquetas (Trombócitos). Estes
componentes do sangue são
renovados continuamente e a medula
óssea é quem se encarrega desta
renovação. Trata-se portanto de um
tecido de grande atividade
evidenciada pelo grande número de
multiplicações celulares.
No início da gestação, a
hematopoiese é função do saco
vitelínico. Semanas depois, o
processo de geração das células do
sangue passa a ser função do baço e
fígado, para só depois, assumir a
medula óssea repleta de steam cells.
Ao nascer, a hematopoise acontece
predominantemente na medula óssea.

TIMO
O timo € um „rg…o linfƒtico bilobulado que estƒ localizado na
por†…o antero-superior da cavidade torƒcica. Limita-se, superiormente
pela traqu€ia, a veia jugular interna e a art€ria car„tida comum,
lateralmente pelos pulm‡es e inferior e posteriormente pelo cora†…o.
Os lobos timicos s…o revestidos por uma cƒpsula de colƒgeno
frouxo, que invade o interior do „rg…o, delimitando estruturas
denominadas l„bulos. Esses l„bulos s…o formados por duas regi‡es
distintas: a cortical e a medular. Na intersec†…o entre essas duas
regi‡es, delimita-se a jun†…o corticomedular.
No ambiente lobular, pelo contato com c€lulas do epit€lio t•mico,
macr„fagos e c€lulas dendr•ticas interdigitantes, percusores dos
linf„citos T oriundos da medula „ssea (denominados timócitos) s…o
submetidos aos processos de matura†…o, sele†…o e diferencia†…o.
Durante o processo de matura†…o, os timocitos passam a
expressar receptores espec•ficos de ant•genos (TCR, do ingl‚s, T cell
receptor) e outras mol€culas, denominadas co-estimuladoras (CD3, CD4
e CD8), importantes nos mecanismos de ativa†…o dessas c€lulas.
O timo, que apresenta como fun†…o principal a matura†…o do LT, possui uma cƒpsula de tecido
conjuntivo denso n…o modelado que dele partem septos que dividem os lobos em l„bulos. Cada l„bulo do timo
€ constitu•do por c„rtex e medula.
o Córtex: € composto por um grande numero de linfócitos T (tim„citos) que migram da medula „ssea
para a periferia do c„rtex, onde proliferam-se intensamente e tornam-se imunocompetentes. Al€m
disso, o c„rtex possui macr„fagos e c€lulas reticulares epiteliais.
o Medula: caracteriza-se pela presen†a dos corpúsculos de Hassall (tímicos), que consiste no
conjunto de c€lulas dendr•ticas e epiteliais dispostas de forma espiral. Todos os tim„citos da medula
s…o c€lulas T imunocompetentes. A fun†…o dos corpŽsculos t•micos pode ser associada ao local de
morte dos linf„citos T da medula. Encontra-se tamb€m, nessa regi…o, vasos linfƒticos e sangu•neos.
A partir do momento em que os tim„citos expressam os receptores de ant•genos na membrana, esses
s…o selecionados de acordo com a afinidade e o tipo de mol€culas que reconhecem. Durante o processo de
sele†…o, os tim„citos passam pelo processo de diferencia†…o e se tornam LT auxiliares (LTh) ou LT citot„xico
(LTc).
OBS: O linf„cito T imaturo € marcado com CD44+. • por meio desse marcador que o mesmo € reconhecido
para entrar no timo. Vale ressaltar tamb€m que todo LT, quando maduro, apresenta o CD3, ou seja, quando ele
€ citot„xico, apresenta CD3 e CD8, e quando ele € auxiliar, CD3 e CD4.
1. Mecanismo de maturação do LT
Os precursores dos linf„citos T (c€lulas CD44+), provenientes da medula „ssea, chegam ao timo e, sob a
influencia de fatores quimiotƒticos derivados do epit€lio t•mico, instalam-se na regi…o logo abaixo da cƒpsula
(regi…o subcapsular) e Š medida que se tornam maduros, migram do c„rtex para a medula. A transi†…o atrav€s
dos vasos ocorre provavelmente pela associa†…o da mol€cula CD44, presente nos precursores de LT, a
mol€culas de hialuronato.
Durante a migra†…o no timo, as c€lulas s…o submetidas aos efeitos de horm•nios t•micos (timopoetina,
tomisina-α1 e timosina-β4, timulina e fator t•mico humoral) e citocinas (IL-1, IL-2, IL-4 e IL-7) produzidos por
c€lulas epiteliais t•micas e passam a proliferar e expressar mol€culas de membrana.
Quando chegam da medula „ssea, essas c€lulas precursoras n…o apresentam mol€culas de membrana
t•picas de LT, ou sejam CD3- CD4- CD8- (triplo negativas). As citocinas IL-7 e IL-2 parecem ser importantes na
prolifera†…o dessa popula†…o de tim„citos imaturos, que d…o origem a c€lulas CD3+ CD4+ CD8+ (triplo-
positivas). Durante o progresso de matura†…o, as c€lulas CD3- CD4- CD8- deixam de expressar CD44 e
passam a expressar CD25, o que as leva a proliferar sob est•mulo da IL-2 (fator de crescimento LT).
Al€m disso, temos dois tipos de TCR conhedicos:
 TCR-1: apresenta uma cadeia gama (γ) e outra delta (δ)
 TCR-2: apresenta uma cadeia alfa (α) e outra beta (β), mais comum no sistema linfƒtico.
As c€lulas que expressam TCRγδ maturam antes das que expressam TCRαβ e s…o menos dependente do
timo, podendo maturar em locais extrat•micos. O TCR, como sabemos, € o receptor de LT que reconhece
mol€culas do complexo de histocompatibilidade (MHC) de classe I ou II associadas a ant•genos pept•dicos. No
entanto, enquanto o TCR-2 reconhece o MHC-pept•dio, o TCR-1, al€m destes complexos, reconhece
fosfoa†Žcares, fosfo€steres e outros ant•genos n…o prot€icos. De acordo com a capacidade dos linf„ticos T

(expressam TCR-2) em reconhecer complexos MHC-peptídios, eles são selecionados e essa seleção é
realizada em duas fazes: seleção positiva e seleção negativa.
 Seleção positiva: à medida que os timócitos entram em contato com células epiteliais do córtex tímico
(que sintetizam moléculas do MHC próprias associadas com peptídeos próprios oriundos das
membranas celulares ou dos liquidos corporais), eles são selecionados com a avidez dos seus TCRs
pelos complexos MHC-peptídeo. Os timócitos que apresentam TCR com um limite mínimo de avidez
por esses peptídeos próprios são selecionados positivamente, ou seja, sobrevivem. Os que
apresentam uma avidez alta morrem por apoptose para que, ao chegarem ao sistema, não ataquem
células do próprio organismo. Durante a seleção positiva, os LT CD3+ CD4+ CD8+ cujos TCR
reconhecem o complexo MHC classe I-peptídeo passam a expressar CD8 porque essa molécula adere
à molécula de classe I e um sinal é emitido nos sentidos do CD4 deixar de ser expresso e essas
células tornam-se linfócitos T citotóxicos (CD3+CD8+). Da mesma forma, nos LT cujos TCRs
reconhecem MHC classe II-peptídeo, a molécula CD4 adere à molécula de classe II e um sinal é
emitido para que a CD8 deixa de ser expressa, e essas células tornam-se linfócitos T auxiliares
(CD3+CD4+).
 Seleção Negativa: os linfócitos que sobrevivem na fase de seleção positiva passam pela seleção
negativa. Esse tipo de seleção pode ocorrer pelo contato dos TCRs dos timocitos com peptídeos
apresentados tanto pelas células epiteliais tímicas quanto pelos macrófagos e células dendríticas
interdigitantes. Nessa seleção, os TCRs que reconhecem com alta afinidade os complexos MHC classe
I ou II e peptídeos morrem por apoptose; os que reconhecem com média afinidade, sobrevivem. Por
tanto, os timocitos CD4+CD8+ selecionados apresentam TCR que reconhece com média afinidade
complexos formados pelas proteínas MHC classe I ou II associadas com peptídeos. Após o processo
seletivo, essas células migram, pelos vasos sanguíneos e linfáticos presentes na região medular, para
os órgãos linfóides secundários onde ocuparão regiões especificas de linfócitos T, denominadas
regiões timo-dependetes ou T-dependentes.
No timo, portanto, há também um ensinamento ao linfócito T quanto à composição de peptídeos
estranhos e próprios do organismo, de modo que o LT, ao sair do timo, seja treinado a diferenciar proteínas
estranhas das produzidas pelo próprio organismo.
…rg‚os Linf•ides Secund†rios
Os tecidos linfóides secundários são os que efetivamente participam da resposta imune, seja ela
humoral ou celular. As células presentes nesses tecidos secundários tiveram origem nos tecidos primários,
que migraram pela circulação e atingiram o tecido. Neles estão presentes os nodos linfáticos difusos, ou
encapsulados como os linfonodos, as placas de Peyer, tonsilas baço e medula óssea. Devemos aqui destacar
a medula óssea, que é órgão primário e secundário ao mesmo tempo.

LINFONODO
Linfonodos s…o „rg…os pequenos em forma de feij…o que
aparecem no meio do trajeto de vasos linfƒticos. Normalmente est…o
agrupados na superf•cie e na profundidade nas partes proximais dos
membros, como nas axilas, na regi…o inguinal, no pesco†o, regi…o
estenal, etc. Tamb€m encontramos linfonodo ao redor de grandes
vasos do organismo. Eles “filtram” a linfa que chega at€ eles, e
removem bact€rias, v•rus, restos celulares, etc.
S…o caracterizados por concentrar os folículos linfóides (LB)
e as regiões intefoliculares (LT) ao longo dos vasos linfƒticos,
exercendo a fun†…o de filtra†…o da linfa. Os linfonodos apesentam uma
cƒpsula de colƒgeno que se estende em forma de trab€culas para o
interior do „rg…o e Šs quais se associam fibras reticulares. A linfa entra
nos linfonodos pelos vasos linfƒticos aferentes, percola pelos seios
subcapsulares, corticais e medulares e sai do linfonodo pelo vaso
linfƒtico eferente. Ao longo dos seios, hƒ um grande numero de macr„fagos responsƒveis pela fagocitose das
part•culas que entram no linfonodo com a linfa. Carreados pela linfa, tamb€m chegam aos linfonodos c€lulas
dendriticas ou macr„fagos que capturam ant•genos na pele e nas mucosas.
O par‚nquima do linfonodo € constitu•do pelas regiões cortical (concentrado de LB) e medular
(concentrado de LT). A regi…o cortical € subdividida em c„rtex superficial, onde est…o os fol•culos linf„ides,
constitu•dos de LB e de c€lulas dendriticas foliculares, e em c„rtex profundo ou parac„rtex (linf„citos T e
c€lulas dendriticas interdigitantes). Na regi…o medular est…o presentes macr„fagos, linf„citos, c€lulas
dendr•ticas e, quando o linfonodo foi recentemente ativado, s…o encontrados os plasm„citos, linf„citos B
secretores de anticorpos.
BAÇO
Diferentemente dos linfonodos (que captam ant•genos
da linfa), o ba†o capta ant•genos do pr„prio sangue. O ba†o €
um „rg…o linf„ide secundƒrio presente no quadrante superior
esquerdo do abdome e responsƒvel pela remo†…o tanto de
part•culas estranhas do sangue como de hemƒcias e plaquetas
envelhecidas.
O ba†o € revestido por uma cƒpsula de colƒgeno da
qual se estendem fibras reticulares que formam o arcabou†o do
par‚nquima espl‚nico. A maior parte do par‚nquima €
composta por cord‡es espl‚nicos celulares e uma rede de
sinus„ides/seios vasculares, preenchidos de sangue. Essa regi…o € denominada de polpa vermelha. A outra
parte do par‚nquima, que corresponde a 5-20% de massa espl‚nica, e estƒ presente ao redor das art€rias e
arter•olas centrais, € a por†…o linf„ide denominada de polpa branca.
A polpa branca estƒ disposta ao redor das arter•olas formando o que se chama de bainha periarteriolar
(PALS), composta de linf„citos T e c€lulas dendriticas interdigitantes; entre os LT est…o presentes os fol•culos
linf„ides primƒrios e secundƒrios, compostos, como jƒ mencionado, de LB e c€lulas dendr•ticas foliculares.
Entre a polpa vermelha e a polpa branca, encontra-se uma regi…o denominada zona marginal, onde est…o os
macr„fagos e os linf„citos. Os macr„fagos presentes na zona marginal s…o importantes na resposta a
ant•genos T-independentes, que s…o na sua maioria polissacar•deos complexos.
TECIDOS LINFÁTICOS ASSOCIADOS A MUCOSAS (MALT)
S…o constitu•dos por infiltra†‡es de linf„citos e n„dulos
linfƒticos do trato gastrointestinal, respirat„rio e urinƒrio.
 GALT: estƒ localizado no •leo (onde formam agregados
linfƒticos denominados Placa de Peyer), sendo constitu•dos
por c€lulas B e T.
 NALT: localizado na mucosa nasal.
 SALT: localizado na pele.
 DALT: localizados no ductos associados aos ganglios
linfƒticos.
 BALT: localizados na parede dos br•nquios.

OBS: Em resumo, temos: ao entrar no epitélio, o
antígeno é fagocitado por células fagocíticas e o levam
em direção a vasos linfáticos. Esses vasos se
encarregam de levar o antígeno fagocitado em direção
ao vaso aferente do linfonodo mais próximo. Neste
linfonodo, por meio da apresentação antigênica, se inicia
a reposta imune: reconhecimento, proliferação das
células, síntese de proteínas como citocinas (que ativam
e potencializam ainda mais a resposta para deletar o
antíngeno) e a formação de células de memória (que não
reagiram à resposta, mas que obtiveram outros
marcadores para responder futuras agressões).

FAMENE
IMUNIDADE INATA
Como já sabemos, a resposta imune é divida em resposta imune inata e resposta imune adquirida que,
embora ambas aconteçam simultaneamente, cada uma apresenta células específicas para cada tipo de
resposta.
O sistema imune inato é a forma de imunidade que nasce com a pessoa, sem precisar de
substâncias ou estruturas exteriores, ou seja, é a primeira resposta de defesa do organismo.
É a imunidade fornecida pelos macrófagos (células fagocitárias); pela pele, que é uma barreira de
proteção contra microorganismos invasores; por substâncias químicas presentes no corpo (na pele
principalmente); pelo sistema complemento (um complexo de proteínas que atuam na imunidade). Portanto, é
uma imunidade nativa, natural e inespecífica, ou seja, não tem preferencia de qual microorganismo invasor
esse tipo de sistema atua. Ele apenas defende o organismo de forma rápida, inespecífica e aguda.
Apesar de ser inespecífica e rápida (respostas agudas), a resposta imune inata ativa a imunidade
adaptativa. Podemos indentificar, por tanto, algumas diferenças entre esses dois tipos de resposta imune:
 Especificidade: Os microorganismos apresentam estruturas comuns entre eles denominadas de
padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), de modo que é por meio desses padrões que
as células da resposta imune inata os reconhece. É por isso que não há diferença de especificidade
pelo sistema imune inato, uma vez que os PAMPs são estruturas em comum a todos os
microorganismos. Diferentemente da imunidade adaptativa, que reconhece peptídios específicos dos
microorganismos, que serão degradados e apresentados, para serem reconhecidos especificamente
por receptores dos linfócitos (TCR e BCR).
 Receptores: os receptores das células dos dois tipos de respostas são codificadas de maneira
diferente. Os receptores da imunidade inata são representados por receptores da linhagem
germinativa (lipopolissacarídeos, resíduos de N-formil metionina, receptores de manose e de
scavenger), com uma diversidade limitada. Já a produção dos receptores da resposta imune
adaptativa são sintetizados por recombinação somática de genes para que haja uma alta
especificidade de receptores.
 Distribuição dos receptores: células do sistema imune inato apresentam receptores não-clonais
(receptores idênticos em todas as células de uma mesma linhagem). Já as células do sistema imune

adpatativo s…o da s€rie clonal (clones de linf„citos com especificidades distintas expressam receptores
diferentes).
 Discrimina‚ƒo entre pept„deos pr€prios e nƒo-pr€prios: a imunidade inata € capaz de diferenciar
as c€lulas do hospedeiro das do agente invasor, de modo que as c€lulas do primeiro n…o s…o
reconhecidas. Bem como ocorre no sistema imune adaptativo, sendo que nesta, a diferencia†…o €
baseada na sele†…o contra-linf„citos auto-reativos (que quando falha, dƒ origem a auto-imunidade).
Componentes da Imunidade Inata
BARREIRAS
 Camadas epiteliais: impedem a entrada de microrganismos, atuando como barreira para entrada de
componentes estranhos para o organismo.
 Defensinas: enzimas com fun†…o microbicida (morte microbiana).
 Linf€citos intra-epiteliais: linf„citos presentes no epit€lio (que n…o t‚m caracter•sticas de resposta
adquirida) que causam a morte microbiana.
CˆLULAS EFETORAS CIRCULANTES
 Neutr€filos: fagocitose inicial e morte de microrganismos.
 Macr€fagos: fagocitose eficiente de microrganismos, secre†…o de citocinas que estimulam a
inflama†…o. Caso seja necessƒrio, ele serve como um apresentador de ant•geno, solicitando um outro
tipo de resposta imune.
 C‡lulas NK: responsƒvel pela lise de c€lulas infectadas e ativa†…o de macr„fagos. • um tipo de
linf„cito que, como exce†…o, n…o participa da reposta imune adquirida por n…o possuir TCR ou BCR
(receptores de alta especificidade).
PROTE…NAS EFETORAS CIRCULANTES
 Complemento: causam a morte de microrganismos, opsoniza†…o (facilita†…o da fagocitose) e ativa†…o
de leuc„citos. Quando as c€lulas do complemento s…o ativadas, geram uma cascata de ativa†‡es que
terminam na forma†…o de um complexo de ataque Š membrana, que se liga ao microrganismo, na
tentativa de causar lise no mesmo.
 Lectina de liga‚ƒo ‰ manose (colectina): opsoniza†…o de microrganismos, ativa†…o do complemento
(via da lectina).
 Prote„na C-reativa (pentraxina):
opsoniza†…o de microrganismos e
ativa†…o do complemento. A
presen†a da bact€ria ativa a PCR,
servindo como um fator facilitador
da fagocitose, se ligando a bact€ria
e eliminando cargas que repelem a
bact€ria e o macr„fago. A PCR €
mensurada em processos de
inflama†…o aguda.
 Fatores da coagula‚ƒo: bloqueio dos tecidos infectados.
CITOCINAS
 TNF, IL-1, quimiocinas: inflama†…o
 IFN-α, IFN-β: resist‚ncia Š infec†…o viral
 IFN-γ: ativa†…o de macr„fagos
 IL-12: produ†…o de IFN-γ pelas c€lulas NK e pelas c€lulas T
 IL-15: prolifera†…o de c€lulas NK
 IL-10, TGF-β: controle da inflama†…o.
Resist‡ncia Natural Externa
PELE
A pele € a principal barreira externa do sistema imune inato. A sua superf•cie lipof•lica € constitu•da de
c€lulas mortas ricas em queratina, uma prote•na fibrilar, que impede a entrada de microorganismos. As
secre†‡es ligeiramente ƒcidas e l•pidicas das glˆndulas sebƒcea e sudor•para criam um microambiente

cutâneo hostil ao crescimento excessivo de bactérias. Podemos destacar alguns componentes da mesma,
como:
 Queratinócitos: células que formam uma placa protetora impedindo a entrada de agentes estranhos no
organismo por meio da pele.
 Pelo: função de controlar e limitar a entrada e contato de microrganismos com a superfície epitelial.
 Glandulas sebácias e sebo
 Enzimas como defensinas, catalecidinas e lisosimas.
 Microbiota da pele
EPITÉLIO RESPIRATÓRIO
Está em contato com o meio externo por meio da boca e nariz. Tem como mecanismos de resistencias
naurais:
 Microbiota
 Cílios
 Muco
 Enzimas (amilase, lisozima)
EPITÉLIO GASTRO-INTESTINAL
 Microbiota
 Peristaltismo
 Ác. Clorídrico
 Saliva/ Enzimas (amilase, lisozima)
SISTEMA UROGENITAL
 Microbiota
 Urina (pH e fluidez)
 Muco (canal endocervical)
 Enzimas (esperminas e espermidinas)
Resist‡ncia Natural Interna – C„lulas do Sistema Imune Inato
A resistência natural interna do sistema imune inato reúne aquelas células que, sem uma avidez
específica por antígenos, têm capacidade de fagocitá-los, produzir citocinas (e outros mediadores), além de
apresentar esses antígenos, ativando o sistema imune adaptativo.
MACRÓFAGOS (MØ)
São células de grandes dimensões do tecido conjuntivo, ricos em lisossomos,
que fagocitam elementos estranhos ao corpo. Os macrófagos derivam dos monócitos
do sangue (que se direcionam aos tecidos e se denominam como macrófagos) e de
células conjuntivas ou endoteliais. Intervêm na defesa do organismo contra infecções.
Possuem duas grandes funções na resposta imunitária: fagocitose e destruição do
microrganismo; e apresentação de antigénios a linfócitos T. Suas funções mais
relevantes são:
 Fagocitose
 APC (apresentação do antígenos para os linfócitos)
 Secreção de citocinas e mediadores
NEUTRÓFILOS
Os neutrófilos são uma classe de células sanguíneas leucocitárias, que fazem parte
do sistema imunitário do corpo humano. São leucócitos polimorfonucleados, têm um tempo de
vida médio de 6h no sangue e 1-2 dias nos tecidos e são os primeiros a chegar às áreas de
inflamação, tendo uma grande capacidade de fagocitose. Estão envolvidos na defesa contra
bactérias e fungos. Os neutrófilos possuem receptores na sua superfície como os receptores de
proteínas do complemento, receptores do fragmento Fc das imunoglobulinas e moléculas de
adesão. Tem como funções:
 Fagocitose: Ao fagocitar forma-se o fagossomo onde os microrganismos serão mortos pela liberação
de enzimas hidrolíticas e de espécie reativa de oxigénio. O consumo de oxigênio durante a reação de
espécies de oxigênio é chamado de queima respiratória que nada tem a ver com respiração celular ou
produção de energia.
 Secreção de Citocinas e Mediadores

 Degranulação: liberam grânulos específicos ou "secundários" (Lactoferrina e Catelicidina); Grânulos
azurófilos ou "primários" (Mieloperoxidase, Proteína de aumento da permeabilidade /bactericida (BPI),
Defensina e Serino protease neutrófilo elastase e Catepsina G); Grânulos terciários (Catepsina,
Gelatinase)
CˆLULAS NK
As c‡lulas exterminadoras naturais ou c‡lulas NK (do inglês Natural Killer Cell) são um tipo de
linfócito (glóbulos brancos do sangue) e naturais do sistema imunológico de defesa. Elas são activadas em
resposta a vários diferentes estímulos, nomeadamente por citocina produzidos por outros elementos do
sistema imunitário, por estimulação dos receptores FcR, presentes na sua membrana celular, que reconhecem
a porção Fc das imunoglobulinas e pelos receptores de ativação ou inibição, específicos das células NK.
As células NK são citotóxicas (tóxicas para a célula) e identificam as células que estão com vírus
(consequentemente comprometidas) e as destroem.
As células NK são componentes importantes na defesa imunitária não especifica. Partilham um
progenitor comum com os linfócitos T. São originárias da medula óssea e são descritos como grandes e
granulares. Estas células não destroem os microorganismos patogénicos diretamente, tendo uma função mais
relacionada com a destruição de células infectadas ou que possam ser cancerígenas. Não são células
fagocíticas. Destroem as outras células através do enfraquecimento da membrana plasmática, causando
difusão de água e íons para o interior da célula e aumentando o seu volume interno até um ponto de ruptura no
qual ocorre a lise. São quimicamente caracterizadas pela presença de CD56 e ausência de CD3.
Podemos destacar as seguintes funções:
 Vigilância
 Apoptose
OBS: PAMPs e PRRs. Os patógenos
possuem moléculas altamente
conservadas presentes em suas células.
Essas moléculas são chamadas de
PAMPs (padrões moleculares associados
aos patógenos). O S.I. Inato reconhece
esses PAMPs por meio dos PRRs
(receptores de reconhecimento de
padrões; Ex: receptores Toll-like ou
TLRs).
 Receptor Toll-like  LPS, RAS,
bactérias GRAM negativas;
 Receptor Manose  manose
presente nos microrganismos.
 Receptor Transmembrana 7 α-
h‡lice  peptídeos N-formil
metionil.
OBS•: Fun‚ƒo microbicida dos fag€citos - Fagocitose
1. Reconhecimento: reconhecimento dos padrões
(PAMPs) pelos PRRs.
2. Emissão dos pseudópodes para que ocorra o
envolvimento do microrganismos
3. Formação da vesícula endocítica (fagossoma) ou
engolfamento.
4. Fusão do lisossomo com o fagossoma, formando o
fagolisossomo, no qual ocorre a liberação de enzimas
lisossômicas
5. Morte do microrganismos: os mecanismos de morte
interacelular, induzidos nos neutrofilos e nos
macrófagos, podem ser de dois tipos:

 Mecanismo de morte intracelular independente de oxig‚nio: o microrganismo morre devido ao
acŽmulo de ƒcido lƒctico produzido pela pr„pria c€lula hospedeira, proveniente do
metabolismo anaer„bio da glicose. O acumulo desse acido causa diminui†…o do pH
intracelular, criando um abiente bactericida ou bacteriostƒtico, dependendo da bact€ria em
quest…o.
 Mecanismos de morte intracelular dependente de oxig‚nio: a endocitose de microrganismos
aumenta o consumo de oxigenio nas c€lulas fagoc•ticas, o que desencadeia o chamado desvio
da hexose monofosfato (“explos…o respirat„ria”) e a forma†…o de intermediƒrios reativos de
oxig‚nio (ROI, reactive oxygen intermediates). A ativa†…o desses mecanismos envolve a
participa†…o de duas enzimas principais:
o A NADPH oxidase (fag„cito oxidase), que remove um hidrogenio do NADPH para
formar NADP+, convertendo simultaneamente o O2 e, radical super„xido. O radical
super„xido, pela presen†a de um el€tron n…o partilhado, torna-se extremamente
reativo e € toxico para vƒrias esp€cies bacterianas.
o A superóxido dismutase (SOD), que catalisa a rea†…o na qual radicais de
super„xidos s…o convertidos em per„xido de hidrog‚nio (H2O2) e O2. O H2O2,
produzido pela a†…o super„xido dismutase, € degradado pela mieloperoxidase, na
presen†a de •ons cloro e iodo para produzir hipoclorito ou hipoiodeto, tamb€m t„xicos
para esp€cies bacterianas. Esses produtos gerados pela a†…o da mieloperoxidase s…o
t„xicos para uma s€rie de microrganismos incluindo bact€rias, v•rus, fungos,
Mycoplasma, Chlamydia, Leishmania donovani e Schistossoma mansoni.
 Mecanismo de morte intracelular dependente de nitrog‚nio (RNI): uma via de morte intracelular
dependente de oxigenio leva a produ†…o de intermediƒrios reativos de nitrog‚nio. A principal
mol€cula produzida por esta via € o oxido n•trico (NO), uma mol€cula diatomica sintetizada e a
partir do aminoƒcido L- arginina, t„xica para bact€rias, protozoƒrios e c€lulas tumorais. A
produ†…o de NO por macr„fagos depende da express…o da enzima iNOS (sintase induzida de
„xido n•trico), cuja a produ†…o € estimulada por mol€culas como o LPS (em bact€rias gram-
negativas). O iNOS catalisa a rea†…o que remove de forma oxidativa o ƒtomo de nitrogenio
guanidino terminal da L-arginina para formar o NO e L-citrulina. O NO, em meio l•quido, €
altamente reativo e instƒvel. Essa alta instabilidade faz essas mol€culas reagirem entre si, com
ƒgua e oxigenio, gerando outro radial, o di„xido de nitrogenio (NO2), nitrito e nitrato.
OBS³: Função das células NK. As NK cells s…o responsƒveis por eliminar c€lulas infectadas com v•rus e
c€lulas tumorais. O macr„fago infectado produz citocinas (como a IL-12) que servem como mediadores para as
c€lulas NK (que possuem receptores para a IL-12), que, quando estimuladas por esta interleucina, passam a
produzir o IFN-γ, que tem a fun†…o de estimular a lise do macr„fago. De forma mais detalhada, hƒ duas formas
de as c€lulas NK reconhecerem macr„fagos infectados e macr„fagos normais:
 Os macr„fagos normais expressam um MHC de receptor de c€lulas pr„prias. A c€lula NK apresenta dois
receptores: um receptor que ativa e outro que inativa a sua a†…o. Quando ocorre a liga†…o NK-
macr„fago, o receptor ativante se liga com o MHC espec•fico do macr„fago e o receptor inativante se
liga com o MHC da classe I pr„prio (presente em organelas pr„prias do organismo). Agindo
simultaneamente, o receptor inibit„rio predomina, realizando a remo†…o de fosfatos da NK, induzindo a
sua inibi†…o.
 Macr„fagos infectados apresentam o seu MHC da classe I inativado, o que impede o reconhecimento
inibit„rio pela NK, ativando a a†…o citot„xica da NK.

Proteƒnas
PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO
São proteases que se tornam ativas na
presença do microorganismo, e passam a atuar em
cascata e culminam com a lise do mesmo,
formando uma estrutura protéica chamada de MAC
(complexo de ataque á membrana). Em síntese, o
sistema complemento é formado por um conjunto
de proteínas ativadas em cascata, sendo suas
funções: lise celular, a opsonização, o
desenvolvimento do processo inflamatório e a
retirada de complexos imunes (complexos antígeno-
anticorpo) da circulação. As moléculas desse
sistema, produzidas na sua grande maioria no
fígado, estão presentes no plasma sanguíneo na
forma ativa ou em baixo nível de ativação
espontânea.
A ativação das moléculas do sistema
complemento pode ocorrer pela via clássica
(ativada pela associação de antígenos a molécula
de IgG ou IgM), via alternativa (ativada
diretamente por alguns tipos de antígenos sem a
participação de moléculas de imunoglobulinas) e
via da lectina.
Com a presença do anticorpo, a via
clássica, de maneira específica, é ativada (por
tanto, faz parte do sistema imune adaptativo). Já a
via alternativa se inicia sem ser necessária a
presença do anticorpo (inespecífica). O modo de
como se inicia a ativação de cada via é a única
diferença entre elas.
Cabe a nós iniciarmos a cascata de ativações do sistema complemento a partir da via alternativa, que
está enquadrada no sistema imune inato, que é mais antiga, em termos evolucionários, que a via clássica. Na
ativação do complemento pela via alternativa, há algumas moléculas comuns à via clássica, como C3, C4, C5,
C6, C7, C8 e C9.
A ativação da via alternativa ocorre porque, no sangue, há sempre uma concentração de C3, protease
que na forma íntegra, fica inativa, sendo classificada como uma pró-enzima. Ao dar-se início na via alternativa,
ocorre hidrólise da C3, quebrando-a em duas proteases: C3b e C3a. A primeira é responsável por se depositar
na membrana da bactéria, com função de opsonização e fagocitose. A segunda, está envolvida no processo de
inflamação. Quando a C3b se dissocia da membrana do microorganismo, esta se liga e ativa a enzima C5
convertase, que cliva outra protease C5 em C5a (também relacionada com o processo inflamatório) e C5b
(associa-se às moléculas C6, C7, C8 e C9, formando um poro na membrana celular chamado de MAC,
levando-a à lise, de forma similar ao que ocorre na ativação pela via clássica).
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
São proteínas que se ativam na presença
de microrganismo (principalmente de bactérias, que
possuem em sua parede estruturas que ativam as
mesmas), aumentando a sua concentração na
corrente sanguínea. São sintetizadas normalmente
pelo fígado, determinando uma concentração basal
no sangue. Mas na presença do microrganismo, o
fígado intensifica a produção das mesmas.
Todas elas servem como opsoninas que
facilitam a fagocitose.
 Proteína C Reativa: se liga, principalmente,
à fosforilcolina presente na membrana das
bactérias, facilitando a fagocitose das
mesmas.

 Lectina (proteínas que se ligam a manose): realizam a mesma função da PCR, mas se ligam a manose
da membrana bacteriana.
 Fibrinogênio
 Proteína amilóide do soro
OBS: As estruturas com as quais as proteínas de fase aguda se ligam são classificadas como PAMPs, uma
vez que são estruturas comuns nas bactérias patogênicas.
CITOCINAS
 IFN- α: infecção viral
 IFN- β: infecção viral
 TNF- α: inflamação; atua no hipotálamo para
desencadear a febre.
 IL-1: inflamação; atua no hipotálamo para
desencadear a febre.
 IL-6: estimula o fígado a produzir mais citocinas
 IL-12: + NK
 IFN- γ: + macrófagos; estimula o fígado a produzir
mais citocinas; induz o macrófago à lise; estimula a
medula óssea para produzir mais células.
 IL-6: + Proteinas C Reativa, PMN
 IL-10: controle
OBS: Corticoides inibem a secreção
de algumas citocinas, diminuindo a
sintomatologia do processo
inflamatório.
Inflamaˆ‚o
É um mecanismo de defesa da imunidade inata, em que há o recrutamento de células e síntese de
mediadores sempre no intuito de proteger o organismo contra a invasão.
Frente a uma agressão ao organismo, esta pode ser do tipo infecciosa (causada por elementos
biológicos) e não-infecciosa, que danificam o tecido íntegro. É esse dano que desencadeia um processo
inflamatório como resposta de defesa do organismo, em que as células do sistema imune participam
ativamente para reparar o tecido danificado (cicatrização).
A inflama‚ƒo (do Latim inflammatio, atear fogo) ou processo inflamat€rio é uma resposta dos
organismos vivos homeotérmicos a uma agressão sofrida. Entende-se como agressão qualquer processo
capaz de causar lesão celular ou tecidual. Esta resposta padrão é comum a vários tipos de tecidos e é mediada
por diversas substâncias produzidas pelas células danificadas e células do sistema imunitário que se
encontram eventualmente nas proximidades da lesão.
Como sabemos, a inflamação pode também ser considerada como parte do sistema imunitário, o
chamado sistema imune inato, assim denominado por sua capacidade para deflagar uma resposta inespecífica
contra padrões de agressão previamente e geneticamente definidos pelo organismo agredido. Esta definição
se contrapõe à da imunidade adquirida, ou aquela onde o sistema imune identifica agentes agressores
específicos segundo seu potencial antigênico. Neste último caso o organismo precisa entrar em contato com o
agressor, identificá-lo como estranho e potencialmente nocivo e só então produzir uma resposta.

FISIOPATOLOGIA (MECANISMO DE INSTALAÇÃO)
À agressão tecidual se seguem imediatamente fenômenos
vasculares mediados principalmente pela histamina. O resultado é um
aumento localizado e imediato da irrigação sangüínea, que se traduz em
um halo avermelhado em torno da lesão (hiperemia ou rubor). Em seguida
tem início a produção local de mediadores inflamatórios que promovem
um aumento da permeabilidade capilar e também quimiotaxia, processo
químico pelo qual células polimorfonucleares, neutrófilos e macrófagos
são atraídos para o foco da lesão. Estas células, por sua vez, realizam a
fagocitose dos elementos que estão na origem da inflamação e produzem
mais mediadores químicos, dentre os quais estão as citocinas (como, por
exemplo, o fator de necrose tumoral e as interleucinas), quimiocinas,
bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos. Também as plaquetas e o
sistema de coagulação do sangue são ativados visando conter possíveis
sangramentos. Fatores de adesão são expressos na superfície das células
endoteliais que revestem os vasos sanguíneos internamente. Estes
fatores irão mediar a adesão e a diapedese de monócitos circulantes e
outras células inflamatórias para o local da lesão.
Em resumo, todos estes fatores atuam em conjunto, levando aos eventos celulares e vasculares da
inflamação. Resulta em um aumento do calibre de capilares responsáveis pela irrigação sanguínea local,
produzindo mais hiperemia e aumento da temperatura local (calor). O edema ou inchaço ocorre a partir do
aumento da permeabilidade vascular aos componentes do sangue, o que leva ao extravassamento do líquido
intravascular para o espaço intersticial extra-celular. A dor, outro sintoma característico da inflamação, é
causada primariamente pela estimulação das terminações nervosas por algumas destas substâncias liberadas
durante o processo inflamatório, por hiperalgesia (aumento da sensibilidade dolorosa) promovida pelas
prostaglandinas, mas também em parte por compressão relacionada ao edema.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Classicamente, a inflamação é constituída pelos seguintes
sinais e sintomas:
1. Calor: aumento da temperatura no local devido a atuação
de citocinas no hipotálamo
2. Rubor (hiperemia): causado por uma alteração vascular
local, aumentando o fluxo sanguíneo na região para
atender a demanda de células.
3. Edema (inchaço): desencadeado pelo aumento do
espaçamento entre as células endoteliais dos vasos,
causando o extravasamento de células e líquido para o
espaço intesticial, aumentando o volume extracelular no
local.
4. Dor: compressão de nervos pelo edema e pela liberação de alguns mediadores responsáveis pela
sensação de dor (como a bradicinina)
5. Perda da função
OBS: No processo inflamatório, é secretado o Fator
XII (de Hangeman), que estimula vários sistemas e
cascatas relacionados com o processo inflamatório:
cascata da coagulação, sistema fibrinolítico e
sistema das cininas.
 Cascata da coagulação: é ativado no intuito de
formar um coágulo no objetivo de estancar o
sangue e evitar uma consequente perda de
sangue no local. Há também a liberação de
mediadores como peptídeios quimiotáticos, que
atraem, quimicamente, polimorfonucleares.
 Sistema fibrinolítico: degrada o coágulo para
que o sangue flua normalmente e para que haja
reparo tecidual, ativando, simultaneamente, o
sistema complemento.
 Sistema das cininas: dá origem as
bradicininas, que autam estimulando a sensação de dor.

ETAPAS DA MIGRAÇÂO CELULAR
 Fase de rolamento: primeiramente, o macr„fago, dentro dos tecidos, fagocita o agente invasor e inicia
a secre†…o de mediadores (como o TNF-α e IL-1) que, al€m de aumentar a viscosidade do sangue no
local fazendo com que as celulas fluam mais lentamente, estimulam c€lulas epiteliais e c€lulas do
sistema imune a expressar mol€culas de ades…o. At€ a c€lula do sistema imune encontrar o local
pr„prio de ades…o e penetra†…o no tecido, ela realiza um rolamento sobre o endotelio. No endot€lio,
sob o efeito do TNF-α, € induzida a express…o de E-selectina (E=endot€lio) e L-selectina
(L=leuc„cito), permitindo que estas c€lulas passem pelo rolamento sobre o endot€lio. Esse tipo de
associa†…o, de fraca afinidade, propicia um tipo de ades…o temporƒria entre o endot€lio e a c€lula,
fazendo-a rolar sobre o mesmo.
 Fase de adesão celular: mol€culas que propiciam forte ades…o, como as integrinas, entre o endot€lio
e as c€lulas sanguineas s…o expressas. Al€m dessas mol€culas, citocinas quimiotƒticas (quimiocinas)
s…o produzidas por macr„fagos ativados e outras c€lulas e se associam ao endot€lio vascular.
 Fase de diapedese (transmigração): as c€lulas aderidas ao endot€lio por meio dessas intera†‡es
fazem a diapedese ou a transmigra†…o para o tecido por intera†…o hom„loga entre as mol€culas CD31
(expressas pelo neutrofilo) e a c€lula endotelial. Durante esse processo, hƒ a secre†…o intensa de
quimiocinas, fazendo com que haja uma mudan†a na conforma†…o do citoesqueleto do leuc„cito e
este penetre em dire†…o aos tecidos, por meio das fenestra†‡es dos vasos.
OBS: Inicialmente, em uma resposta inflamat„ria, os neutr„filos s…o os
primeiros a aumentar em concetra†…o no local, aumentando o pico em 6h
ap„s o in•cio da inflama†…o. Por isso que em uma inflama†…o cr•nica, n…o hƒ
presen†a de neutr„filo (como na asma), pois os neutr„filos s…o c€lulas que
respondem apenas no in•cio. Ap„s algumas horas, por€m, cai a concentra†…o
de neutr„filos para aumentar de concentra†…o outras c€lulas como
eosin„filos e mon„citos.
OBS²: Prote•nas relacionadas no processo de migra†…o celular:
 Selectina: carboidratos que se ligam entre si, presente tanto
nos leuc„citos quando no endot€lio. Por€m, essa liga†…o se
dƒ de maneira fraca, o que permite que o leuc„cito circule ao
longo da parede endotelial Š procura de intera†‡es mais
firmes.
 Integrinas: confere a ades…o da segunda fase da migra†…o.
Esta presente nos mon„citos, macr„fagos, c€lulas
dendr•ticas e neutr„fios, ligando-as ao epit€lio, que
apresenta ICAMs (mol€cula de ades…o intercelular).
 Imunoglobulinas: apresentam-se lateralemnte nas c€lula do
SI e no endot€lio.

Colaboraˆ‚o – Imunidade Inata x Imunidade Adquirida
A resposta imune inata se comunica
com a resposta adquirida, de forma que um
componente de uma resposta auxilia os
componentes da outra.
O macrófago, por exemplo, quando
não consegue por si só destruir agentes
invasores, ele libera citocinas e
coestimuladores que solicitam o auxílio de
células da resposta imune adquirida.
A própria ativação do sistema
complemento, quando há a presença de
microrganismo, há a ativação simultânea de
linfócitos B, que apresentam receptores que
reconhecem proteínas do sistema
complemento, estabelecendo uma
integração das duas respostas.

FAMENE
ANTÍGENO E ANTICORPOS
Antƒgeno
Antígenos (Ag) são substâcias particuladas (células, bactérias, esporos de fungos e vírus, entre outras)
ou moléculas solúveis (proteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, polissacarídios) que apresentam duas
características principais: imunogenicidade (capacidade de ativar linfócitos T e/ou B) e antigenicidade
(capacidade de reagir com os produtos específicos dessas celulas, no caso os anticorpos (Acs) produzidos por
linfócitos B ou receptores de LT).
CARACTERÍSTICAS DA IMUNOGENICIDADE
 O elemento deve ser estranho;
 Peso molecular acima de 10 mil daltons;
 Ter configuração espacial que propicie a resposta imune;
 Ter determinantes antigênicos acessíveis;
 Ser administrados em doses adequadas;
 Ter um bom estado nutricional;
 Idade funcional do sistema imune
Pelas suas caracterísitcas fisico-quimicas, as proteinas e alguns polissacarídios complexos são as
principais moléculas que apresentam essas duas propriedades (imunogenicidade e antigenicidade). Essa
definição é utilizada porque há moléculas que, apesar de terem antigenicidade, não são imunogênicas; essas
moléculas são denominadas de haptenos. Haptenos são portanto moleculas de baixo peso molecular que não
tem poder imunogênico, apesar de ter antigenicidade. As características físico-quimicas de lipídios,
carboidratos simples e ácidos nucléicos propiciam que estas moléculas atuem como haptenos.
OBS: Os haptenos (como a insulina, penicilina, anilina) podem até serem fagocitados por macrófagos e
apresentados aos linfócitos, mas por já serem pequenos e ainda degradados (ficarem menor ainda), não são
capazes de apresentar imunogenicidade. Já quando um hapteno se liga a uma proteína carreadora, ao ser
fagocitado, degradado e apresentado, pode sim, de maneira sucinta, desencadear uma resposta imune.
DETERMINANTE ANTIGÊNICO
Determinantes antigênicos (epítopos) são seqüências específicas de aminoácidos capazes de
desencadear uma resposta imune. Quando ocorre a degradação de microrganismos pela APC, esta apresenta
apenas essa seqüência específica chamada de epítopo ao linfócito, que inicia, por sua vez, a resposta imune.
Um anticorpo não apenas reconhece a seqüência dos aminoácidos (estrutura primária) como também
a sua conformação espacial (estruturas secundária e terciária). Cada estrutura pode formar diferentes
determinantes antigênicos, as estruturas reconhecidas pelos anticorpos.
Tem proteínas que, por exemplo,
precisam ser desnaturadas ou clivadas para
desvendarem seu determinante antigênico,
uma vez que este estava inacessível. Outro
caso importante são aquelas proteínas que
apresentam um epítopo específico e quando
elas são desnaturadas, perdem essa
afinidade com o anticorpo.
OBS: Determinantes neoantigênicos são
aquelas proteínas que apresentam
sequencias típicas que poderiam
desencadear uma resposta imune, mas estão
inacessíveis na molécula peptídica. Daí, ao
entrar em ação uma protease, o peptídeo é
clivado dando origem a um novo
determinante.

REAÇÃO CRUZADA
O reconhecimento dos determinantes antig‚nicos por anticorpos, apesar de espec•fico, n…o € t…o
rigoroso, podendo ocorrer rea†‡es de maior ou menor avidez com diferentes ant•genos. Quando o anticorpo
reage com outros ant•genos, alem daquele que induziu a resposta imune, ocorre o que chamamos de reação
cruzada. A rea†…o cruzada, no entanto, s„ ocorre quando os determinantes antig‚nicos s…o similares Šqueles
que induziram Š produ†…o do anticorpo.
Por exemplo, uma gripe pode ser causada por um v•rus “A” e a partir dele, s…o produzidos anticorpos
contra ele. No entanto, ao entrar em contato com um v•rus B, com determinantes antig‚nicos similares aos dos
v•rus A, propicia-se que os anticorpos contra o v•rus A associem-se ao v•rus B. Isso € uma das explica†‡es de
que as gripes serem t…o comuns.
Outro exemplo de rea†…o cruzada € o que ocorre com transfus‡es sangu•neas com grupos ABO.
Observe a tabela abaixo que mostra a rela†…o dos ant•genos de cada grupo sangu•neo e anticorpos presentes
no seu plasma:
TIPO
SANGUÍNEO GENÓTIPO
ESTRUTURA
DO GLICOCÁLIX
AGLUTINOGÊNIO
(ant•genos na
membrana das
hemƒcias)
AGLUTININA
(anticorpos no
plasma)
A IA
IA
ou IA
i
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - NacGal
|
Fuc
A Anti-B
B IB
IB
ou IB
i
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
|
Fuc
B Anti-A
AB IA
IB
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - NacGal
|
Fuc
R – Glc – Gal – NacGal – Gal - Gal
|
Fuc
AB -
O ii
R – Glc – Gal – NacGal – Gal
|
Fuc
- Anti-A e Anti-B
As transfus‡es desejadas s…o aquelas que acontecem entre o pr„prio grupo sangu•neo, ou at€ mesmo
do grupo O para os outros grupos sangu•neos (como a doa†…o € feita de apenas por concentrados de hemƒcia,
ou seja, sem o conteŽdo plasmƒtico, o que significa que os anticorpos do O n…o entram na transfus…o), sendo
assim determinado de doador universal. Jƒ quando se doa sangue do grupo B para o grupo A, por exemplo,
ocorre reação cruzada, aglutinando o sangue. A quest…o €: onde os grupos sangu•neos obtiveram seus
anticorpos se nunca entraram em contato com sangue de um grupo diferente? A resposta € baseada em
bact€rias existentes no trato gastro-intestinal, que apresentam em sua membrana carboidratos semelhantes ao
da membrana das hemƒcias do sistema ABO, o que determina a primeira exposi†…o das hemƒcias a esses
ant•genos, que formaram o fen„tipo do sangue. • essa similaridade dos carboidratos da microbiota do TGI que
caracterizam a rea†…o cruzada dos anticorpos do sangue do receptor para com as hemƒcias do doador,
quando estes s…o de grupos sangu•neos diferentes.
INTERAÇÃO ANTÍGENO x ANTICORPO
Todas as liga†‡es entre o ant•geno e o
anticorpo s…o do tipo n…o-covalentes (pontes de
hidrog‚nio, eletrostƒtica, for†a de Van der Waals,
intera†‡es hidrof„bicas), ou seja, a intera†…o
intermolecular ant•ngenoXanticorpo se dƒ por uma
atra†…o de forma fraca.

Anticorpos
Anticorpos (Ac), ou imunoglobulinas (Ig), s…o glicoprote•nas sintetizadas e excretadas por c€lulas
plasmƒticas derivadas dos linf„citos B, os plasm„citos,
presentes no plasma, tecidos e secre†‡es que atacam
prote•nas estranhas ao corpo, chamadas de ant•genos,
realizando assim a defesa do organismo (imunidade
humoral). Depois que o sistema imunol„gico entra em
contato com um ant•geno (proveniente de bact€rias,
fungos, etc.), s…o produzidos anticorpos espec•ficos
contra ele.
Apresentam como caracter•sticas:
 Maior variedade de estruturas antig‚nicas;
 Maior habilidade de discrimina†ao;
 Maior for†a de liga†…o com o ant•geno
OBS: A descoberta da presen†a de imunoglobulinas no sangue se deu a partir da inje†…o de ant•genos no soro
de camundongos fazendo, logo depois, eletroforese do mesmo. Observou-se que, al€m do pico eminente de
albumina, picos na fra†…o γ de prote•nas. Concluiu-se que γ-prote•nas (γ-globulinas) corriam no plasma
sangu•neo e aumentavam de concentra†…o diante de respostas imunes.
A maioria das imunoglobulinas s€ricas apresenta migra†…o do tipo gama (na eletroforese) e por isso
s…o consideradas imunoglobulinas. O termo anticorpo € utilizado quando estamos nos referindo a mol€culas da
fam•lia das Igs que t‚m capacidade de reagir especificamente com um determinado ant•geno.
LOCALIZAÇÃO DAS IMUNOGLOBULINAS
As imunoglobulinas podem ser de dois tipos: membranar (presentes na membrana do LB) ou
secretoras (livres no plasma). As Ig membranares s…o o pr„prio BCR, complexo receptor presente na mebrana
do LB. Os anticorpos presentes no fluido sangu•neo s…o aqueles sintetizados pelos plasm„citos (uma
verdadeira industria de anticorpos), que € a diferencia†…o do LB.
Os anticorpos membranares se diferenciam dos secretores por possuir uma cauda bem maior em sua
estrutura, responsƒvel por fixƒ-lo firmemente Š membrana do LB.
Quando ocorre a liga†…o ant•genoXanticorpo, pode-se diferenciar duas fases:
 Fase inicial (reconhecimento): realizado pelos Ig membranares (que apresenta AA hidrof„bicos).
 Fase efetora: fun†…o dos Ig secretores presentes no plasma (com AA hidrof•licos).
MECANISMO DE AÇÃO (DE MORTE)
O anticorpo, ao reconhecer o ant•geno, passado a fase incial, tem in•cio a fase efetora, passando,
ent…o, pelos seguintes passos:
 Ativa†…o do sistema complemento atrav€s da intera†…o ant•genoXanticorpo. Esse sistema €
responsƒvel por lisar o microrganismo por meio do MAC.
 Opsoniza†…o: o anticorpo se liga ao ant•geno para facilitar a fagocitose.
 Neutraliza†…o espacial: o anticorpo se liga ao ant•geno, fazendo com que aquele, ao ser modificado
estruturalmente, perca sua fun†…o patog‚nica.
 Citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC): libera†…o de citocinas (principalmente pelas c€lulas
NK) se houver intera†…o anticorpoXant•geno.
ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS
A estrutura das Igs s„ foi estudada na d€cada de 1970, com o uso das enzimas proteol•ticas pepsina e
papa•na. Esses experimentos levaram Š conclus…o de que as Igs s…o formadas por quatro cadeias
polipept•dicas de diferentes pesos mol€culares.
Duas dessas cadeias possuem PM mais alto, sendo compostas de 450 AA e denominadas cadeias
pesadas (H). As outras duas cadeias, as leves (L), apresentam PM menor e 212 res•duos de aminoƒcidos.
Estas cadeias est…o associadas entre si por pontes de dissulfeto (liga†…o forte, de natureza covalente) que
ocorrem quando existem duas ciste•nas pr„ximas, formando um tipo de estrutura globular caracter•stico das
Igs. Essa estrutura tem forma globular porque cada liga†…o dissulfeto intracadeia forma uma al†a pept•dica de
60 a 70 AA.

As pontes dissulfeto
intracadeia dividem as regiões
variáveis e constantes
pertencenteas Šs cadeias pesadas e
leves em dom•nios espec•ficos a
cada tipo de Ig. No ƒpice de das
cadeias leve e pesada (na regi…o N-
terminal), tem-se a regi…o variƒvel (V)
que determina a alta especificidade
de cada tipo de Ig. Em outras
palavras, as regi‡es contantes
apresentam fun†…o meramente
estrutural, enquanto as regi‡es
variƒveis s…o as responsƒveis pelas
caracter•sticas espec•ficas de cada
Ig, sendo seus genes produtores
muito mais aleat„rios que as outras
regi‡es.
Nos ensaios utilizando a papa•na ocorre clivagem da mol€cula de Ig em regi‡es acima da ponte de
dissulfeto que associa as duas cadeias pesadas originando tr‚s fragmentos: dois que se unem ao ant•geno e
s…o denominados de fragmentos Fab (est…o sempre associados) e um que se cristaliza quando quebram, o
Fc. S…o as Fab que entram em contato com os ant•genos (e em sua extremidade variƒvel estƒ a associa†…o
espec•fica do ant•geno com os anticorpos) e a Fc, completamente composta de regi…o constante, €
responsƒvel pela fixa†…o da Ig.
OBS: Em rela†…o Š regi…o variƒvel das Igs, hƒ sequencias de
aminoƒcidos hipervariƒveis complementares Š sequencia de
aminoƒcidos dos determinantes atig‚nicos presentes nos
antigenos. As regiões hipervariáveis da cadeia pesada est…o
presentes entre res•duos de 30-35, 50-62 e 94-102 aminoƒcidos,
formando o que se chama de CDR1 (complementarity determining
regions 1 = regi…o determinante de complementariedade), CDR2
e CDR3, respectivamente. Os domínios das imunoglobulinas
s…o duas camadas β-laminadas pregueadas distribu•das em 3 a 5
camadas de cadeias polipept•dicas antiparalelas. Essas regi‡es
conferem ao anticorpo:
 Superf•cie espec•fica de liga†…o com o ant•geno;
 MŽltiplos contatos com o ant•geno;
 Superf•cie complementar a estrutura tridimensional do ant•geno
TIPOS DE IMUNOGLOBULINAS (ISOTIPOS)
Os anticorpos podem existir em
diferentes formas conhecidas como isotipos ou
classes. Nos mam•feros existem cinco isotipos
diferentes de anticorpos, conhecidos como IgA,
IgD, IgE,IgG e IgM. Eles possuem o prefixo "Ig"
que significa imunoglobulina, um outro nome
utilizado para anticorpo. Os diferentes tipos se
diferenciam pela suas propriedades biol„gicas,
localiza†‡es funcionais e habilidade para lidar
com diferentes ant•genos, como mostrado na
tabela ao lado.
O fragmento Fab (mais especificamente,
a sua regi…o variƒvel) das Igs confere a essas
mol€culas o reconhecimento espec•fico dos
determinantes antig‚nicos enquanto o fragmento
Fc, que distingue as classes de Igs, confere
fun†‡es efetoras distintas, de acordo com a
capacidade dessas regi‡es em se associar a

diferentes receptores ou outras mol€culas do sistema imune.
 IgA (IgA1, IgA2): imunoglobulina dim€rica (mais comum, podendo ser monom€rica e trim€rica)
encontrado em grandes concentra†‡es nas mucosas e em secre†‡es externas (saliva, colostro,
lƒgrimas, secre†‡es urogenitais). Sua meia vida € em torno de 6 dias. Tem como fun†…o a imunidade
das mucosas; ativa o sistema complemento pela via alternativa.
 IgD: € encontrada apenas na BCR, n…o estando presente nos l•quidos sangu•neos. Responsƒvel
apenas por servir como receptor de ant•genos das c€lulas B. Tem meia vida de 3 dias.
 IgE: imunoglobulina presente nos liquidos internos do corpo em concentra†‡es inferiores a 1%. Tem
meia vida de 2 dias. Esta relacionado com as rea†‡es de hipersensibilidade; combate a helmintos;
estimula a secre†…o de histamina pelos bas„filos e mon„citos.
 IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4): imunoglobulina monom€rica (uma Žnica unidade bƒsica) presente nos
liquidos internos do corpo, correspondendo a 70-75% do total das Igs s€ricas. Sua meia vida € longa:
23 dias. As mol€culas das subclasses da IgGs apresentam capacidade de interagir com ant•genos de
diversos tipos de estruturas quimicas e ativam diferentes mecanismos de elimina†…o antig‚nica. Tem
como fun†‡es: opsoniza†…o, ativa†…o do complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpo,
imunidade neonatal, inibi†…o por feedback das c€lulas B (tem capacidade de atravessas a barreira
placentƒria).
 IgM: imunoglobulina pentam€rica (cinco unidades bƒsicas) presente nos liquidos internos do corpo e
nas secre†‡es externas. Suas cadeias (como em todos os Ig polim€ricos) s…o ligados pela cadeia J.
Tem media vida de 5 dias. Tem como fun†‡es: receptor de ant•genos das c€lulas B inativas, ativa†…o
do complemento pela via clƒssica.
OBS: A IgG faz parte de respostas secundƒrias (respostas de mem„ria muito mais rƒpida e eficiente), jƒ a IgM
estƒ relacionada a respostas primƒrias (fase aguda). Caso a crian†a tenha IgG sem nunca ter contato com uma
infec†…o, por exemplo, a explica†…o € o fato da IgG da m…e ter atravessado a barreira placentƒria e imunizado
a crian†a. Mas se for identificado IgM na crian†a, significa que a mesma estƒ desenvolvento imunidade para
uma doen†a que estƒ se iniciando ainda.
OBS²: O que classifica a imunoglobulina ser IgA, IgD, IgE, IgG ou IgM € o gene que codificou a cadeia Fc de
cada uma: α, δ, ε, γ, μ. Com isso, a Fc das Ig n…o s„ tem carater estrutural, mas classificat„rio.
SÍNTESE E EXPRESSÃO DA
IMUNOGLOBULINA
A c€lula tronco (precursora
linf„ide) na medula „ssea dƒ origem a
uma c€lula pr€-B, que ap„s completa a
s•ntese de suas Ig, darƒ origem a c€lula B
madura. Essa, ao se diferenciar em
plasm„cito, secreta os Igs.
 S•ntese: Ribossomos do R.E.R.
 Montagem: Chaperonas
(Calnexinas)

 Expressão: Via Complexo de Golgi
CARACTERISTICAS DAS IMUNOGLOBULINAS
 Especificidade: Capacidade de distinguir pequenas
diferenças na estrutura química do antígeno.
 Afinidade/ Avidez: Capacidade de se ligar ao
antígeno.
 Diversidade: grande número de imunoglobulinas que
se ligam a diferentes antígenos, dando origem ao
repertório de anticorpos.
 Repertório de Anticorpos: Coleção de anticorpos
com especificidade diferente (recombinação genética
aleatória).
ANTICORPOS MONOCLONAIS

FAMENE
IMUNIDADE ADQUIRIDA – RESPOSTA IMUNE HUMORAL
A resposta imune € didaticamente dividida em
resposta imune inata (resposta mais ampla e abrangente,
sendo, portanto, inespec•fica) e resposta imune
adquirida. Esta, por sua vez, € mediada por anticorpos
secretados e sua fun†…o fisiol„gica € a defesa contra
microrganismos extracelulares e toxinas microbianas,
sendo por tanto, solicitada previamente para agir de
maneira mais espec•fica.
A resposta imune adquirida € dividida ainda em
dois subtipos de resposta: resposta imune adquirida
humoral (o conteŽdo da resposta – os anticorpos –
localizam-se livres no plasma) e celular. Este cap•tulo
trata-se de enfatizar o primeiro subtipo.
A resposta imune adquirida (adaptativa), como jƒ foi visto, € mediada pelos linf„citos T e linf„citos B,
sendo este responsƒvel pela produ†…o de anticorpos e aquele, ap„s ser apresentado ao ant•geno por uma
APC, se prolifera e desempenha a sua fun†…o (produ†…o de citocinas). As fun†‡es efetoras dos anticorpos s…o
as de neutraliza†…o e elimina†…o dos microrganismos infecciosos e das toxinas microbianas.
Esta resposta imune adquirida apresenta algumas
particularidades que a difere da resposta imune inata:
especificidade (devido Š presen†a de receptores
espec•ficos dos linf„citos como o TCR e o BCR),
diversidade (presen†a de inŽmeros tipos de anticorpos),
tolerŽncia (capacidade da resposta imune de n…o responder
contra prote•nas do pr„prio), autolimita‚ƒo (todas as
respostas imunes desaparecem com o decorrer do tempo
ap„s cada estimula†…o antig‚nica), especializa‚ƒo e
mem€ria (presen†a de c€lulas que foram expostas ao
pept•deo antig‚nico, mas n…o respondem a ele, deixando a
fase madura para serem classificadas como c€lulas de
mem„ria).
• importante lembrar tamb€m que a resposta imune adquirida € divida em fases: fase de
reconhecimento, fase de ativa†…o (prolifera†…o dos linf„citos), fase efetora (diferencia†…o dos linf„citos B e
produ†…o de anticorpos pelos mesmos; aux•lio dos linf„citos T com a produ†…o de citocinas) e o fim da
resposta (decl•nio ou homeostase), na qual resta apenas c€lulas de mem„ria.
Na fase efetora da imunidade adquirida divide-se, como jƒ vimos, as repostas imune humoral e celular.
A imunidade humoral acontece, por tanto, quando o microrganismo apresenta uma natureza de a†…o
extracelular (microrganismos extracelulares), sendo esta resposta mediada pelos linf„citos B. Jƒ a resposta
imune celular, a qual apresenta uma participa†…o muito intensa dos linf„citos T com a secre†…o de citocinas,
estƒ relacionada com a defesa do corpo contra microrganismos intracelulares (v•rus e bact€rias).

A fun†…o, por tanto, da resposta imune
humoral € a mesma fun†…o desempenhada pelos
anticorpos: neutraliza†…o do ant•genos (liga†…o •ntima
do anticorpo com o ant•geno fazendo com que este
perca sua constitui†…o espacial elementar, eliminando
a sua antiga afinidade por um receptor alvo),
opsoniza†…o (facilita†…o da fagocitose), citotoxicidade
dependente de anticorpo e ativa†…o do sistema
complemento (responsƒvel por realizar a lise de
microrganismos, fagocitose de microrganismos
opsonizados com fragmentos do complemento e
inflama†…o), sendo este ativado mediante o anticorpo
ou n…o.
Neutralizaˆ‚o dos Microrganismos e das Toxinas Microbianas
Os anticorpos contra microrganismo e toxinas microbianas bloqueiam a liga†…o destes aos receptores
celulares, impedindo a a†…o patog‚nica dos mesmos. Dessa forma, os anticorpos inibem ou neutralizam a
infecciosidade dos microrganismos, bem como os efeitos lesivos potenciais da infec†…o.
Os anticorpos se ligam a estruturas
espec•ficas microbianas e interferem com a
sua capacidade de interagir com os receptores
celulares: desse ponto de vista, as anticorpos
agem como obstáculo estérico. Em alguns
casos, poucas mol€culas do anticorpo podem
se ligar a um microrganismo e induzir
altera†‡es de conforma†…o nas mol€culas de
superf•cie que impedem o microrganismo de
interagir com os receptores celulares; essas
intera†‡es s…o exemplos de efeitos
alóstéricos.
Opsonizaˆ‚o e Fagocitose Mediada por Anticorpo
• por meio da liga†…o do
microrganismo ao anticorpo que os
receptores Fc dos fag„citos s…o
capazes de reconhec‚-los e destru•-
los.
Os anticorpos do isotipo IgG
revestem (osponizam), por exemplo,
os microrganismos e promovem a
sua fagocitose pela liga†…o aos
receptores Fc nos fag„citos. Os
microrganismos podem tamb€m ser
opsonizados por um produto da
ativa†…o do sistema complemento
chamado C3b e s…o fagocitados pela liga†…o a um receptor leucocitƒrio para o C3b.
Os receptores Fc dos leuc„citos promovem a fagocitose das part•culas opsonizadas e liberam sinais
que estimulam as atividades microbicidas dos leuc„citos. Dentre esses receptores Fc, os que s…o mais
importantes para a fagocitose das part•culas opsonizadas s…o os receptores para as cadeias pesadas dos
anticorpos IgG, designados receptores Fcγ. O principal receptor Fcγ de fag„cito de alta afinidade € chamado
FcγRI (CD64). A fagocitose das part•culas revestidas de IgG € mediada pela liga†…o das por†‡es Fc dos
anticorpos opsonizantes aos receptores Fcγ nos fag„citos. Jƒ os microrganismos opsonizados com IgE, s…o

facilmente fagocitados pelo FcεRI, presente nos mast„citos, bas„filos e eosin„filos, com a fun†…o principal de
ativa†…o celular (degranula†…o). Em resumo, temos:
 FcεRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgE): presente nos eosinofilos, mast„citos, bas„filos.
Tem a fun†…o de ativa†…o celular (degranula†…o).
 FcγRI (reconhece microrganismo opsonizado por IgG): presente nos neutr„filos e macr„fagos. Tem a
fun†…o de estabelecer a fagocitose e ativa†…o de fag„citos.
CITOTOXICIDADE CELULAR DEPENDENTE DE ANTICORPOS – ADCC
O receptor Fc das c€lulas NK,
chamado FcγRIII (CD16), liga-se aos
anticorpos IgG ligados Šs c€lulas, e o
resultado € a lise das c€lulas revestidas do
anticorpo. Esse processo € desiginado
citotoxicidade celular dependente de
anticorpo (ADCC).
O fato da FcγRIII ser um receptor de
baixa afinidade que se liga a mol€culas de
IgG, a ADCC s„ ocorre quando a c€lula-alvo
estƒ revestida de anticorpo, e a IgG livre do
plasma n…o ativa as c€lulas NK, nem
compete efetivamente com a IgG ligada Š
c€lula pela liga†…o com o FcγRIII. A
incorpora†…o do FcγRIII por c€lulas alvo
revestidas de anticorpos, ativa as c€lulas
NK para sintetizarem e secretarem citocinas, tais como o IFN-γ, bem como descarregarem o conteŽdo dos
seus grˆnulos, que s…o mediadores da fun†…o citot„xica desse tipo de c€lulas. Essa fun†…o citot„xica destr„i
as c€lulas previamente infectadas (por v•rus ou tumorais) por apoptose.
Os eosin„filos medeiam um tipo especial de ADCC dirigido contra alguns parasitas helm•nticos. Os
helmintos s…o muito grandes para serem engolfados pelos fag„citos, e seu tegumento € relativamente
resistente aos produtos microbicidas dos neutr„filos e dos macr„fagos, mas eles podem ser mortos por uma
prote„na b†sica principal presente nos grˆnulos dos eosin„filos. A IgE reveste os helmintos, e os eosin„filos
podem ent…o se ligar Š IgE pelo seu FcεRI. Os eosin„filos s…o ativados por sinais emitidos pelo FcγRI e liberam
o conteŽdo de seus grˆnulos, o que resulta na mortes dos helmintos.
Sistema Complemento
O sistema complemento € um dos principais efetores da imunidade humoral e € tamb€m um importante
mecanismo efetor da imunidade inata. Consiste em um grupo de prote•nas plasmƒticas que quando ativadas
atuam como enzimas (proteases) de uma maneira altamente regulada. Estas prote•nas interagem entre si e
com outras c€lulas do sistema imune de modo balanceado.
O sistema complemento, em resumo, € responsƒvel pelas seguintes fun†‡es: opsoniza†…o e
fagocitose; lise do microorganismo; participa†…o na inflama†…o.
Vƒrias caracter•sticas da ativa†…o do complemento s…o essenciais para sua fun†…o normal:
 A ativa†…o do complemento envolve a prote„lise seq•encial de prote•nas para gerar enzimas com
atividade proteol•tica.
 Os produtos de ativa†…o do complemento inserem-se covalentemente Šs superf•cies celulares dos
microrganismos e a outros ant•genos.
 A ativa†…o do complemento € inibida pelas prote•nas regulat„rias que est…o presentes nas c€lulas
normais do hospedeiro e ausentes nos microrganismos.
As duas principais vias de ativa†…o do complemento s…o via cl†ssica (necessita da presen†a do
ant•geno e do anticorpo), que € ativada por certos is„tipos de anticorpos ligados a ant•genos, e a via
alternativa (necessita apenas da presen†a do ant•geno), que € ativada nas superf•cies das c€lulas dos
microrganismos na aus‚ncia de anticorpo. Outra via menos conhecida € a via da lectina, ativada quando a
lectina presente no plasma se liga Š manose da membrana do microrganismo. As vias alternativas (e a da
lectina) s…o mecanismos efetores da imunidade inata, enquanto que a via clƒssica € um mecanismo da
imunidade humoral.
O evento central na ativa†…o do complemento € a prote„lise da prote•na C3 para gerar produtos
biologicamente ativos e a subseq•ente inser†…o covalente de um produto da C3, chamado C3b, Šs superf•cies
das c€lulas microbianas ou de um anticorpo ligado a um ant•geno. Os passos iniciais da ativa†…o, que diferem

entre as vias, geram uma enzima chamada C3 convertase,
que cliva a C3 e dá origem a dois produtos proteolíticos,
C3a (a=fragmento menor) e C3b (b=fragmento maior). A
reunião das proteínas do complemento na C3b resulta na
formação de outra enzima chamada C5 convertase, que
cliva C5 e inicia os passos tardios da ativação do
complemento. As vias clássica e alternativa diferem no
modo pelo qual a C3b é produzida, isto é, nos primeiros
passos, porém compartilham os mesmo passos tardios. Os
componentes terminais do sistema complemento, cuja
ativação é dependente da C3b, geram um complexo
protéico lipossolúvel macromolecular, designado complexo
de ataque à membrana (MAC), que causa lise osmótica das
células. Os peptídeos produzidos pela proteólise de C3 (e
de outras proteínas do complemento) estimulam a
inflamação.
VIA ALTERNATIVA
A via alternativa de ativação do complemento resulta na
proteólise de C3 e na inserção estável do seu produto de
degradação C3b às superfícies microbianas, sem um papel para o
anticorpo. Normalmente, a C3 no plasma esta inativa quando
apresenta um grupo tioéster oculto em sua estrutura. Na presença
do microrganismo, o C3 é clivado em dois fragmentos: C3a (com
menor peso molecular) e C3b (com um maior peso molecular), de
modo que este apresentará a exposição do grupo tioéster, o qual é
instável. O C3b, por tanto, torna-se ativo quando esse grupo tioéster
se liga à hidroxilas ou grupos amino expostas na membrana de
microrganismos (pois essas moléculas não estão disponíveis nas
membranas das células do hospedeiro) para formar pontes de
amido ou de éster. Caso essas pontes não se formarem, o C3b
persiste na fase fluida, seu tioéster é rapidamente hidrolisado,
tornando-se inativo e detém a ativação do complemento. O C3a
parte para o fluido plasmático para participar do processo
inflamatório, funcionando como a primeira anáfilo toxina.
O C3b ligado une-se a uma proteína plasmática chamada
Fator B e, depois que está ligado, o fator B é clivado por uma
protease de serina do plasma, o fator D, para gerar um fragmento,
o Bb, que permanece inserido ao C3b (e libera um pequeno
fragmento chamado Ba). O complexo formado C3bBb é a
convertase C3 da via alternativa, responsável por clivar mais
moléculas C3, desse modo determinando uma ampliação da
seqüência. Assim, a convertase C3 da via alternativa aumenta a
ativação do complemento quando inciada pela via alternativa ou
pela via clássica. Ocorre ativação estável da via alternativa apenas
nas superfícies celulares microbianas e não nas do hospedeiro.
Algumas das moléculas C3b geradas pela convertase C3
da via alternativa ligam-se à própria convertase. Isto resulta na
formação de um complexo C3bBb3b, que atua como a convertase
C5 da via alternativa, que cliva a C5 e iniciar os passos tardios do
complemento.

VIA CLÁSSICA
A via clƒssica € inciada pela liga†…o da prote•na C1 do complemento
aos dom•nios constantes CH2 das mol€culas IgG ou dos dom•nios CH3 das
mol€culas IgM que fixaram ant•genos.
C1 € um grande complexo prot€ico multim€rico, que consiste de seis
subunidades id‚nticas arranjadas formando um nŽcleo central com bra†os
radiais projetados simetricamente, sendo composto das subunidades C1q,
C1r e C1s: C1q liga-se ao anticorpo, e C1r e C1s s…o as proteases. Esse
hexˆmero executa a fun†…o de reconhecimento da mol€cula
e liga-se especificamente com as regi‡es Fc das cadeias
pesadas μ e com algumas da γ. Cada regi…o Fc da
imunoglobulina tem um Žnico s•tio de liga†…o de C1q, e cada
mol€cula C1q deve ligar-se a duas cadeias pesadas
adjacentes de Ig para ativar a C1r e C1s, ativando, assim, a
parte funcional da mol€cula.
C1r e C1s s…o esterases da serina que funcionam
como um tetrˆmero contendo duas mol€culas de cada. A
liga†…o de duas ou mais cabe†as globulosas da C1q Šs
regi‡es Fc da IgG ou da IgM induz ativa†…o enzimƒtica da
C1r associada, que cliva e ativa a C1s. Esta ativada cliva a
pr„xima prote•na da cascata, a C4, para formar C4b e C4a
(este € liberado e tem atividades biol„gicas que ser…o
descritas mais adiante). A C4 € hom„loga de C3, e C4b
tamb€m tem uma ponte tio€ster interna, assim como na C3b,
que forma liga†‡es covalentes com amidas ou €steres com o
complexo ant•geno-anticorpo ou com a superf•cie adjacente
de uma c€lula Š qual estƒ ligado o anticorpo. Essa liga†…o de
C4b assegura que a via clƒssica de ativa†…o processa-se em
uma superf•cie celular ou em um complexo imune.
A pr„xima prote•na do complemento, C2, forma ent…o
um complexo com C4b ligada Š superf•cie celular e € clivada
por uma mol€cula C1s da vizinhan†a, para gerar um
fragmento C2b solŽvel de importˆncia desconhecida, e um
fragmento maior, C2a, que permanece fisicamente associado
Š C4b na superf•cie da c€lula (note que, por motivos
hist„ricos, na C2, o fragmento menor € chamado de C2b e o
maior de C2a – uma exce†…o a regra). O complexo resultante
C4b2a € a convertase C3 da via clássica e tem a
capacidade de se ligar e de clivar proteoliticamente a C3.
A clivagem de C3 resulta na remo†…o de um pequeno fragmento C3a, que sai de C3b; a C3b € ent…o
hidrolisada ou forma pontes covalentes com as superf•cies celulares ou com o anticorpo na qual foi iniciada a
a†…o do complemento. Uma vez depositada a C3b, poderƒ ligar-se ao Fator B e gerar mais convertase C3 pela
via alternativa. O efeito final desses mŽltiplos passos enzimƒticos e de amplifica†…o € que uma Žnica mol€cula
de convertase C3 poderƒ induzir a deposi†…o de centenas ou milhares de mol€culas de C3b na superf•cie
celular onde o complemento € ativado. Os passos-chaves iniciais da via alternativa e da clƒssica s…o anƒlogos:
C3 da via alternativa € hom„loga Š C4 da via clƒssica, e o fator B € hom„logo a C2.
Algumas das mol€culas C3b geradas pela convertase C3 da via clƒssica ligam-se Š convertase (como
na via alternativa) e formam um complexo C4b2a3b. Esse complexo funciona como a convertase C5 da via
clƒssica, que cliva C5 e inicia os passos tardios da ativa†…o do complemento.
OBS: A via da lectina de ativa†…o do complemento € desencadeada na aus‚ncia de anticorpo pela liga†…o
dos polissacar•deos microbianos Šs lectinas circulantes, tais como a MBL plasmƒtica. A MBL liga-se aos
res•duos de manose dos polissacar•deos e, como € estruturalmente semelhante ao C1q, desencadeia o
sistema complemento pela ativa†…o do complexo enzimƒtico C1r-C1s (tal como o C1q) ou pela associa†…o com
a serina esterase associada Š prote•na de liga†…o de manose, que cliva C4. Fora o fato de ser ativada na
aus‚ncia de anticorpo, o restante dessa via € o mesmo que o da via clƒssica.

PASSOS TARDIOS DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
As convertases C5 geradas pela
via alternativa ou pela clƒssica iniciam a
ativa†…o dos componentes tardios do
sistema complemento, que culmina na
forma†…o da MAC citorcida. As
convertases C5 clivam a C5 em um
pequeno fragmento C5a (exerce potentes
efeitos biol„gicos em vƒrias c€lulas), que €
liberado, e um fragmento C5b de duas
cadeias que permanece ligado Š superf•cie
celular. O C5b, gradativamente, atrai outras
prote•nas do complemento: C6, C7, C8 e
C9, de modo que C5b se une a C6
(formando o complexo inicial C5b,6), para
se ligar, em seguida, a C7 e a C8, em que
estas duas Žltimas se inserem na bicamada lip•dica da membrana. Forma-se o complexo C5b,6,7,8 (C5b-8)
estavelmente inserido na membrana, com capacidade ainda limitada para lisar c€lulas.
A forma†…o de uma MAC (complexo de ataque a membrana) completamente ativa € obtida pela liga†…o
de C9, componente final da cascata do complemento, ao complexo C5b-8. Esta prote•na C9 € uma prote•na
s€rica que se polimeriza no local da C5b-8 formando poros nas membranas plasmƒticas que permitem a
entrada de ƒgua (resultando na tumefa†…o osm„tica) e •ons (causando apoptose) no microrganismo.
FUNÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
Ap„s ativado, o sistema complemento exerce fun†‡es complexas como:
 Opsoniza†…o e fagocitose do microrganismo
 Estimula†…o das rea†‡es inflamat„rias: as
anƒfilotoxinas liberadas nas rea†‡es durante a
ativa†…o do complemento v…o se ligar a c€lulas
polimorfonucleares participando do processo
inflamat„rio ativando estas c€lulas (as quais
passam a exercer a degranula†…o).
 Cit„lise mediada pelo complemento: forma†…o
do MAC e apoptose direta do microrganismo.
REGULAÇÃO DA ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
A ativa†…o da cascata do complemento e a estabilidade dos produtos ativos do complemento s…o
rigidamente regulados para evitar a ativa†…o do complemento nas c€lulas normais do hospedeiro e limitar a
dura†…o da ativa†…o do complemento mesmo nas c€lulas microbianas e nos complexos ant•geno-anticorpo.
A regula†…o do complemento € mediada por diversas prote•nas circulantes e de membrana celular
pertencentes a uma fam•lia chamada “reguladores da atividade do complemento” (RCA) e s…o codificadas por
genes hom„logos adjacentes. Paciente com inibi†…o desses inibidores podem desenvolver certas patologias.
 A atividade proteol•tica de C1r e C1s € inibida por uma prote•na plasmƒtica chamada inibidor C1 (C1
INH).
 A reuni…o dos componentes das convertases C3 e C5 € inibida pela liga†…o das prote•nas reguladoras
a C3 e C4 depositadas nas superf•cies celulares.

 A C3b (e a C4b) associadas à célula são proteoliticamente degradadas por uma serina protease do
plasma chamada Fator I, que é ativa somente na presença de proteínas reguladoras (MCP e CR1, que
atuam como co-fatores para a clivagem proteolítica de C3b), produzindo iC3b e C3f.
 As proteínas DAF (proteína de membrana expressa nas células endoteliais e eritrócitos), MCP, CR1
são inibidores da C4b2a (C3 convertase da via clássica), pois deslocam C2a de C4b.
 DAF e CR1 inibem a C3bBb (convertase C3 da via alternativa), pois deslocam Bb de C3b.
 A formação da MAC é inibida por uma proteína de membrana chamada CD59, inibindo a adesão de
moléculas C9 na membrana.
 A proteína S inibe a inserção de C5b-C7 na membrana, influenciando diretamente na inserção futura
do complexo C9.
Deficiência de C1INH gera edema angioneurótico hereditário, que consiste no acúmulo intermitente de
edema fluido na pele e nas mucosas, causando dor abdominal, vômitos, diarréia e obstrução das vias áreas,
potencialmente ameaçadora para vida.
Deficiência na enzima que liga tais inibidores (DAF, MCP e CR1) causa Hemoglobinúria Paroxística
Noturna, caracterizada por crises recidivantes de hemólise intravascular, atribuível, pelo menos
parcialmente, a uma ativação desregulada do complemento na superfície dos eritrócitos. A hemólise
intravascular recorrente, por sua vez, induz anemia hemolítica e trombose venosa crônicas.
OBS: Com base nesses estudos, é admitida uma hierarquia de importância para a inibição da ativação do
complemento como sendo CD59 > DAF > MCP, e essa hierarquia pode refletir a relativa abundância dessas
proteínas nas superfícies celulares.

FAMENE
IMUNIDADE ADQUIRIDA – RESPOSTA CELULAR
A imunidade mediada por c€lulas (IMC) € a fun†…o efetora dos linf„citos T e atua como um mecanismo
de defesa contra os microrganismos que sobrevivem dentro dos macr„fagos ou que infectam c€lulas n…o-
fagoc•ticas. Assim como a resposta humoral, a resposta celular € um tipo de imunidade espec•fica (imunidade
adquirida ou adaptativa). Por€m, esses dois tipos de respostas apresentam diferen†as peculiares:
IMUNIDADE HUMORAL IMUNIDADE CELULAR
 A fase efetora se caracteriza pela
neutraliza†…o dos ant•genos
extracelulares por meio do complexo
Ag-Ig;
 Hƒ uma transfer‚ncia de anticorpos no
intuito de realizar a neutraliza†…o ou a
opsoniza†…o.
 A fase efetora se caracteriza pela destrui†…o de
ant•genos intracelulares (como v•rus e bact€rias com
ciclo intracelular) por meio do complexo APCMHC –
LTTCR.
 Hƒ uma transfer‚ncia de c€lulas T para desencadear
a resposta celular.
A resposta imune adquirida contra microrganismos residindo dentro dos fagossomas dos fag„citos €
mediada pelos linf€citos T, que reconhecem os ant•genos microbianos e produzem citocinas que ativam os
fag„citos e estimulam a inflama†…o. As c€lulas T responsƒveis pela ativa†…o
dos macr„fagos s…o as c€lulas T CD4+ auxiliares (LTa) diferenciados, bem
como os linf„citos T CD8+, cuja caracter•stica compartilhada seria a
capacidade de secretar a citocina interferon-gama (IFN-γ) que € ativadora de
macr„fagos.
O linf„cito T auxiliar € a principal c€lula da resposta imune celular.
Ele apresenta como principais prote•nas de membrana: TCR (receptor de
linf„cito T), CD4+ (marcador fenot•pico exclusivo de linf„cito T auxiliar), CD3+
(marcador de linf„cito T em geral) e mol€culas co-estimuladoras (CD28 e
CD40Ligante).
O TCR € o receptor de linf„cito T que caracteriza a resposta imune adquirida, uma vez que ele
apresenta ampla especificidade, encaixando-se perfeitamente com o ep•topo apresentado pelo MHC da c€lula
apresentadora de ant•geno (APC). A apresenta†…o bƒsica TCR-PEPT—DEO-MHC € o sinal 1, que ocorre
depois que a APC fagocita o ant•geno. Por€m, apenas estes participantes n…o s…o capazes de desencadear a
resposta imune. Para isso, entra em a†…o dos co-estimuladores: o CD40L (L=ligante) se liga ao CD40 da APC
e o CD28 ao B7.
Ap„s a fagocitose, o macr„fago (representando a APC) pode apresentar o ep•topo oriundo do ant•geno
para os dois tipos de linf„citos T: tanto para o linf„cito T CD4+ quanto para o linf„cito T CD8+. Ambas se
proliferam, produzem citocinas e desempenham as suas fun†‡es. A imunidade adquirida celular entra em cena
quando este macr„fago, oriundo de respostas inatas n…o-espec•ficas, n…o consegue destruir por si s„ o
ant•geno. Serƒ necessƒrio ent…o a interven†…o citot„xica celular dos linf„citos, por meio da apresenta†…o
antig‚nica. O linf„cito T auxiliar, ao ser ativado, produz citocinas como o IFN-γ, responsƒvel por fazer do
macr„fago que apresentou o ep•topo capaz de destruir este ant•geno por si s„. Por tanto, o linf„cito T auxiliar
n…o € o responsƒvel direto por dar fim ao ant•geno (fun†…o esta desempenhada pela pr„pria APC), mas a
c€lula que realiza esta fun†…o s„ serƒ capaz de sofrer influ‚ncia deste leuc„cito. Se o macr„fago apresentar o
ep•topo ao linf„cito T citot„xico (o que normalmente acontece com infec†‡es virais ou c€lulas tumorais), este se
responsabilizarƒ por secretar citocinas que lisam a APC (apoptose) para gerar a morte do ant•geno e eliminar
os reservat„rios de infec†…o.
Desenvolvimento dos LT Efetores
O processo de desenvolvimento das c€lulas T pode ser dividida em quatro fases:
 Fase de reconhecimento: fase na qual as c€lulas T virgens reconhecem os ant•genos (apresenta‚ƒo
antig•nica) nos linfonodos perif€ricos e s…o preparadas, ou estimuladas, para proliferarem e se
diferenciarem em efetoras.
 Fase de ativa‚ƒo: eventos bioqu•micos fazem com que a c€lula se prepare para os pr„ximos estƒgios.
 Fase de expansƒo clonal: fase de prolifera†…o de c€lulas T para que haja um nŽmero suficiente de
c€lulas capazes de desencadear a resposta celular.

 Diferenciação celular de LT CD4 e LT CD8 em subpopulações: o linf„cito T CD4+ auxiliar (Th0)
pode se diferenciar em duas subpopula†‡es de linhagens: Th1 e Th2. Essa diferencia†…o depende do
microambiente gerado pelas citocinas previamente liberadas pela APC.
 Fase efetora: ativa†…o dos macr„fagos para destruir o ant•geno por meio de radicais livres (quando a
APC € estimulada pelo LT CD4+); ou apoptose dos macr„fagos (quando a APC € estimulada pelo LT
CD8+).
Fases da Imunidade Celular
A indu†…o da imunidade mediada por c€lulas consiste no reconhecimento do ant•geno pela c€lula T
nos „rg…os linf„ides perif€ricos e na sua diferencia†…o em linf„citos efetores. O MHC de classe I apresenta o
ant•geno ao LT citot„xico, enquanto que o MHC de classe II apresenta o ant•geno ao LT auxiliar.
Ap„s a apresenta†…o, hƒ ativa†…o dos linf„citos e a expans…o clonal dos mesmos, saindo, logo depois,
dos „rg…os linf„ides em dire†…o aos tecidos, onde ocorre, de fato, o mecanismo de morte do ant•geno: ou a
c€lula infectada vai ser eliminada (por apoptose) ou vai ser ativada para destruir ant•genos sem sua auto-
destrui†…o.
FASE DE RECONHECIMENTO
Nessa fase, ocorre os dois sinais: o sinal 1 (TCR-PEPT—DEO-MHC) e o sinal 2 (presen†a dos co-
estimuladores: CD28 e CD40L). Lembrando que o LTa € apresentado para MHC de classe II e o LTc €
apresentando para o MHC de classe I.
FASE DE EXPANSÃO CLONAL
Fase de prolifera†…o dos linf„citos em resposta a secre†…o de IL-2 (citocina ativadora de linf„cito) pelo
pr„prio linf„cito.
DIFERENCIAÇÃO CELULAR EM SUBPOPULAÇÕES E FASE EFETORA
O LT CD4+ pode dar origem a duas subpopula†‡es: Th1 e Th2, que se
diferenciam entre si pelos perfis de citocinas a serem secretadas por eles: os
LT Th1 secretam IFN-γ; os LT Th2 secretam IL-4 e IL-5. A prefer‚ncia pela
diferencia†…o de algum subtipo se dƒ a partir da natureza do ant•geno.
Essa diferencia†…o dos LT auxiliares responde pelo termo de
polarização, isto porque quando o LT se diferencia para um determinado
subgrupo pr€-citado, este tem a fun†…o de inibir o outro, de modo que o LT, em
suma, opte apenas pela prefer‚ncia de um subgrupo, para cada resposta
celular. Isso faz com que, a cada resposta, haja sempre um dos subgrupos em
nŽmero bem maior que o outro. Esses subgrupos se diferenciam por tanto:
 Perfil de citocinas
 Mecanismo efetor
 Propriedades da resposta Th1: se manifesta com microrganismos
intracelulares: bact€rias intracelulares (Lysteria); parasitas
Intracelulares (Leishmania); micobact€rias; v•rus. A APC apresenta
estes ant•genos a um linf„cito LT Th0, o qual vai se diferenciar em LT
Th1. As citocinas liberadas por esta resposta s…o potentes ativadores
de macr„fagos, o qual se encarrega de destruir o ant•geno.
 Citocinas clƒssicas: IFN-γ e IL-12. Quando as c€lulas
dendr•ticas (ou macr„fagos) durante a intera†…o com o LT
secretam IL-12, essa citocina ativa c€lulas NK presentes no local,
que passam a secretar IFN-γ. Esta citocina secretada aumentarƒ a
s•ntese de IL-12 e atuarƒ sobre as c€lulas T que est…o interagindo
com a c€lula apresentadora de ant•geno e que ainda n…o tem um
padr…o de diferencia†…o (LTh0). A ativa†…o do Th0 pelo IFN-γ
induz a produ†…o de mais IFN-γ e IL-12 nessas c€lulas, citocinas
que definem o padr…o de LTh1.
 Fatores de transcri†…o (responsƒvel por transcrever mais
citocinas): STAT-4 e T-bet (este secretado pela estimula†…o
daquele).
 Is„topo: IgG2.
O LTh0 naive (linf„cito T virgem), ao ser apresentado ao ant•geno
intracelular pela APC, sofre intera†…o com a citocina IL-2. Alguns

microrganismos podem ativar diretamente os macr„fagos para secretar IL-12, e outros podem
desencadear a IL-12 de modo indireto. Por exemplo, os v•rus e algumas bact€rias estimulam as
c€lulas NK para produzirem IFN-γ, que por sua vez atua sobre os macr„fagos para induzir a secre†…o
de IL-12. A IL-12 liga-se a receptores das c€lulas T CD4+ ant•geno-estimuladoras, ativa a STAT4 e
promove a diferencia†…o das c€lulas T em c€lulas Th1 (al€m de retornar e influenciar a outros
linf„citos T a produzir o T-bet). Os interferons, tal como o IFN-γ, promovem o desenvolvimento da Th1
por estimularem a produ†…o de IL-12 pelos macr„fagos e a express…o de receptores funcionais sobre
os linf„citos T.
A principal fun†…o das c€lulas Th1 € a defesa, mediada pelos fag„citos, contra as infec†‡es,
especialmente por microrganismos intracelulares. O IFN-γ produzido pelas c€lulas Th1 estimula as
atividades microbicidas dos fag„citos, produzindo desse modo a destrui†…o intracelular dos
microrganismos fagocitados por meio de radicais livres (H2O2). Recruta, por meio da TNF, neutr„filos.
Note que neste fase efetora n…o hƒ a†…o da IL-12, apenas na ativa†…o.
 Propriedades da resposta Th2: esta diferencia†…o ocorre em resposta a parasitas extracelulares
(helmintos) e a alergenos, que causam estimula†…o cr•nica das c€lulas T, muitas vezes com pouca
ativa†…o dos macr„fagos.
 Citocinas: IL-4, IL-5 (recruta eosin„filos), IL-13, IL-10;
 Fatores de Transcri†ao: GATA-3, STAT-6;
 Is„topo: IgE e IgG.
A diferencia†…o das c€lulas T ant•geno-estimuladoras em subpopula†…o
Th2 € dependente de IL-4, que funciona ativando STAT6, um fator que
estimula, por sua vez, a transcri†…o de mais IL-4 e de outros genes de
citocina Th2. Essa secre†…o de IL-4 pelas LTh0 antes de seu
desenvolvimento € poss•vel pois as c€lulas T CD4+ ant•geno-
estimuladas podem secretar pequenas quantidades de IL-4 a partir de
sua atividade inicial. Depois da apresenta†…o pela c€lula APC ao LTh0,
que produz altas concentra†‡es de IL-4, que por sua vez, ativa a
transcri†…o de GATA-3 (fator de transcri†…o que aumenta a secre†…o de
IL-4) e estimula ainda a produ†…o de STAT6 por esses linf„citos,
responsƒvel por polarizar, de fato, a resposta Th2. Este IL-4 secretado €
responsƒvel por estimular, ainda, os Linf„citos B a produzirem IgE,
facilmente dosado em casos de alergia ou verminoses.
A principal fun†…o efetora das c€lulas Th2 ocorre nas rea†‡es imune
mediadas pela IgE e pelos eosin„filos/mast„citos. As citocinas
produzidas durante esta resposta estimula a degranula†…o dos
eosin„filos para a destrui†…o dos parasitos. Al€m disso, as citocinas IL-
4, IL-5 e IL-13 antagonizam as a†‡es do IFN-γ e inibem a ativa†…o da
resposta Th1, assim como o IFN-γ inibe a resposta Th2.
 Se a resposta for para um helminto, o eosin„filo € solicitado a degranular e secretar a prote•na
bƒsica principal, responsƒvel por quebrar as membranas do verme.
 Se a resposta for al€rgica, mast„citos, eosin„filos ou bas„filos ser…o solicitados para a
degranula†…o de histamina, leucrotrienos e prostraglandinas
 Produz anticorpos IgE por meio dos linf„citos B ativados pela IL-4.

OBS: Como foi descrito anteriormente, essas duas respostas pr€-citadas acontecem de forma polarizada, em
que uma inibe a outra. Esse fato se faz verdade quanto a hip„teses que defendem que: pa•ses muito
higi‚nicos, a resposta Th2 € mais exacerbada, aumentando a incid‚ncia de asma nos mesmos, uma vez que a
resposta Th1 € praticamente inibida pela car‚ncia de microrganismos.
OBS•: Esse fato tamb€m € observado em crian†as super-protegidas: geralmente, crian†as que n…o tem muito
contato com sujeira ou cepas microbiotas presentes nos locais mais comuns onde elas comumente brincam,
tendem a desenvolver mais facilmente alergias, uma vez que a resposta Th1 permanece em estado basal e a
resposta Th2, facilmente excitƒvel.
Ativaˆ‚o do Macr•fago
Os macr„fagos ativados s…o as c€lulas efetoras da imunidade celular que atuam na elimina†…o dos
microrganismos e outras fontes de ant•genos. Os mon„citos recrutados do sangue para os tecidos s…o
expostos a sinais emitidos pelas c€lulas efetoras Th1 que est…o respondendo aos ant•genos nos tecidos. Essa
intera†…o resulta em convers…o dos mon„citos em macr„fagos ativados que s…o capazes de matar
microrganismos. A ativa†…o consiste de altera†‡es quantitativas na express…o das vƒrias prote•nas que
conferem aos macr„fagos a capacidade de executar algumas fun†‡es que n…o podem ser assumidas pelos
mon„citos em repouso.
As c€lulas Th1 CD4+ ativam os macr„fagos por sinais mediados pelo contato liberados pela intera†‡es
CD40-CD40L e pela citocina IFN-γ. Esta € a principal citocina ativadora de macr„fagos. CD40L liga ao CD40
nos macr„fagos que est…o apresentando ant•genos Šs c€lulas T e ativa. A necessidade das intera†‡es CD40-
CD40L para a ativa†…o do macr„fago assegura que os macr„fagos que est…o apresentando ant•genos Šs
c€lulas T sejam tamb€m os mais eficientemente ativados pelas c€lulas T.
A ativa†…o dos macr„fagos tem como
caracter•sticas:
 Aumento da motilidade celular;
 Aumento da motilidade membranar;
 Aumento das enzimas lisossomais;
 Aumento da produ†…o de NO e ROIS
(intermediƒrios reativos do oxig‚nio),
em um processo denominado de
explosão respiratória;
 Aumento da produ†…o de citocinas;
 Aumento da capacidade de
apresenta†…o antig‚nica;
 Aumento da capacidade fagocitica e
microbicida
Diferenciaˆ‚o Celular de LCD8+ em LTc
Enquanto o LT CD4+ € efetivo a partir da estimula†…o do macr„fago, para que este mesmo, por si s„,
destrua o microrganismo, o LT CD8+ € o responsƒvel direto, por meio de sua efetividade, por destruir o
microrganismo (inclusive a APC), por meio da libera†…o de perfurinas e granzimas.
A diferencia†…o entre as c€lulas T CD8+ virgens em linf„citos T citot„xicos funcionais requer o
conhecimento de pept•deos associados Š mol€culas de classe 1 do MHC (“sinal 1”) e de co-estimuladores e/ou
de citocinas (“sinal 2”).
As c€lulas T CD8+, como jƒ foi visto, amadurecem no timo, mas, quando saem do timo para entrar nos
„rg…os linf„ides perif€ricos, ainda n…o est…o completamente diferenciadas e s…o incapazes de lisar c€lulas
alvo.O primeiro sinal para a ativa†…o das c€lulas T CD8+ virgens € o reconhecimento de ant•genos, que
sempre s…o pept•deos derivados de prote•nas que foram degradadas no citosol associados a mol€culas de
classe I. A natureza do segundo sinal se dƒ por meio das APCs profissionais, que podem ent…o fornecer co-
estimula†…o para as c€lulas T pelas mesmas mol€culas B7 que co-estimulam as c€lulas CD4+. Este processo
€ chamado de instru‚ƒo cruzada e implica em que um tipo celular (as APCs) possa ativar (ou preparar) as
c€lulas T CD8+ virgens espec•ficas para os ant•genos de outras c€lulas (como por exemplo, uma c€lula
infectada por v•rus ou uma c€lula tumoral).
As c€lulas T CD4+ auxiliares podem estimular ainda a diferencia†…o das c€lulas T CD8+ por diversos
mecanismos. As c€lulas T auxiliares podem secretar citocinas, tais como a IL-2, que estimulam a expans…o
clonal e a diferencia†…o das c€lulas T CD8+. Alternativamente, as c€lulas T auxiliares expressam CD40L, que
se liga ao CD40 nas APCs para tornƒ-las mais eficientes na estimula†…o da diferencia†…o das c€lulas T CD8+.
A ativa†…o das c€lulas T CD8+ pelos ant•genos e pelos segundos sinais induz a sua prolifera†…o e
diferencia†…o em c€lulas T efetoras capazes de fun‚•es citot€xicas. O aspecto mais espec•fico da

diferencia†…o dessas c€lulas € o desenvolvimento de grˆnulos citoplasmƒticos ligados Š membrana e que
cont€m prote•nas, incluindo a perforina e granzimas, cuja fun†…o € lisar outras c€lulas. Al€m disso, os
linf„citos T CD8+ diferenciados adquirem a capacidade de transcrever e de secretar citocinas, na sua maioria
IFN-γ, linfotoxina (LT) e TNF, que atuam na ativa†…o dos fag„citos e induzem inflama†…o.
O mecanismo de cit„lise
mediado por linf„citos T citot„xicos €
totalmente guiado pela intera†…o das
granzimas e perforinas com enzimas
pr„prias da c€lula. As perforinas s…o
responsƒveis por perfurar a membrana
celular da APC e criar a esp€cie de um
poro, permitindo assim a passagem
das granzimas. Estas, por sua vez,
ativam as enzimas celulares
denominadas caspases, que
consistem em um grupo de enzimas
que existem nas c€lulas, normalmente
na sua forma inativa. Quando estas
s…o ativas e s…o estimuladas pelas
granzimas, elas s…o responsƒveis por
realizar dele†‡es em cadeia na c€lula e
causarem a inevitƒvel apoptose da
mesma.
Como um segundo
mecanismo, hƒ tamb€m a intera†…o das mol€culas de membrana do LT com prote•nas expressas por c€lulas
tumorais ou outras infectadas que tamb€m devem sofrer apoptose que s…o denominadas de Fas. Essas
prote•nas Fas s…o literalmente denominadas de “prote•nas de morte” e s…o reconhecidas pela FasL (ligante
Fas) expresso na membrana dos linf„ticos T CD8+ ativos, induzindo a apoptose dessas c€lulas.
Hipersensibilidade Tardia
A seq•‚ncia de eventos na imunidade mediada por c€lulas
tem sido em grande parte definida pela anƒlise das DTHs em
experi‚ncia com animais.
O homem pode ser sensibilizado para DTHs por infec†…o
microbiana, por sensibiliza†…o de contato com substancias qu•micas
ou ant•genos ambientais, ou pela inje†…o intrad€rmica ou subcutˆnea
de ant•genos prot€icos. A exposi†…o subseq•ente ao mesmo
ant•geno (tamb€m chamada “provoca†…o”) desencadeia a rea†…o.
Por exemplo, o derivado prot€ico purificado (PPD), um ant•geno
prot€ico de Mycobacterium tuberculosis, provoca uma rea†…o de
DTHs quando injetado em indiv•duos que est…o sofrendo ou que
curaram de tuberculose, ou que foram vacinados contra esta doen†a
(BCG). A resposta positiva caracter•stica desenvolve-se em 24 a 48
horas. Depois de 4 horas da inje†…o do ant•geno, acumulam-se
neutr„filos em volta das v‚nulas p„s-capilares no local da inje†…o.
Com cerca de 12 horas o local da inje†…o torna-se infiltrado por
c€lulas T e mon„citos sang••neos, tamb€m organizados em uma
distribui†…o perivenular. O fibrinog‚nio escapa dos vasos sangu•neos
em volta dos tecidos, onde € convertido em fibrina. A deposi†…o de
fibrina e, em menor extens…o, o acŽmulo de c€lulas T e de mon„citos
dentro do espa†o tecidual extravascular em torno do s•tio da inje†…o
faz com que o tecido fique edematoso e torne-se duro (“endurecido”).
O endurecimento, que € a marca da DTH, € detectƒvel cerca
de 18 horas depois da inje†…o do ant•geno e atinge o mƒximo depois
de 24 a 48 horas. Este hiato para o in•cio do endurecimento palpƒvel
€ a raz…o para se designar a resposta como de “tipo tardio”. O
desenvolvimento do endurecimento depois de 24 a 48 horas da
inje†…o intrad€rmica do PPD € um indicador cl•nico amplamente
usado quanto na evid‚ncia de infec†…o tuberculosa anterior ou ativa.

FAMENE
MHC E APRESENTAÇÃO ANTIGÊNICA
(Profª Karina Karla)
O termo complexo principal de histocompatibilidade (MHC) € designado para a prote•na de
membrana das APC responsƒvel por exibir os ant•genos dos microrganismos ligados Šs c€lulas, para o
reconhecimento dos linf„citos T. S…o prote•nas especializadas, codificadas por genes altamente polimorfos, da•
a sua complexidade. Abaixo, est…o listados os termos e significados que denominam tal estrutura:
• Complexo: mol€cula codificada por vƒrios genes altamente polim„rficos cujos produtos s…o expressos
nas superf•cies de uma variedade de c€lulas.
• Principal: dentre as prote•nas geradas do MHC, as principais s…o as geradas nas superf•cies
celulares- MHC I e MHC II.
• Histocompatibilidade: fun†…o de compatibilidade nos transplantes – esta foi a primeira fun†…o
associada a esta prote•na, durante transplantes de tecidos.
As mol€culas do MHC s…o componentes integrais dos ligantes que a maioria das c€lulas T reconhece,
porque os receptores de ant•genos das c€lulas T s…o realmente espec•ficos para os complexos dos ant•genos
pept•dicos estranhos e as mol€culas do pr„prio MHC. Existem dois tipos diferentes de produtos do gene MHC
chamados moléculas do MHC de classe I e moléculas do MHC de classe II, que cont€m diferentes
ant•genos prot€icos (ant•genos extracelulares que sofreram endocitose e ant•genos intracelulares citos„licos) e
apresentam pept•deos a diferentes subpopula†‡es de c€lulas T – c€lulas T CD4+ auxiliares e linf„citos T CD8+
citot„xicos.
Descoberta do Complexo de Histocompatibilidade
O MHC foi descoberto como um locus gen€tico cujos produtos eram
responsƒveis pela rƒpida rejei†…o dos enxertos de tecidos transplantados entre
esp€cies isog‚nicas de camundongos.
Quando um tecido ou um „rg…o, tal como uma ƒrea de pele, € enxertado
de um animal para outro, podem seguir-se dois resultados: em alguns casos, a
pele enxertada sobrevive e funciona como uma pele normal. Em outros casos, o
sistema imune destr„i o enxerto, produzindo uma rejeição. As experi‚ncias com
enxertos cutˆneos mostram que os enxertos entre animais de uma linhagem
endocruzada s…o mais aceitos, enquanto que os praticados entre animais de
linhagens n…o aparentadas (ou de outras linhagens) s…o rejeitados. Por isso, o
reconhecimento do enxerto como pr„prio ou estranho € um tra†o hereditƒrio. Os
genes responsƒveis por fazer com que um tecido enxertado seja semelhante aos
pr„prios tecidos foram chamados de genes de histocompatibilidade, e as
diferen†as entre estranho e pr„prio foram atribu•das a polomorfismo gen€ticos
entre diferentes alelos de histocompatibilidade.
A regi…o gen€tica que controlava a rejei†…o dos enxertos e continha vƒrios genes ligados foi designada
ent…o como complexo principal de histocompatibilidade ou MHC (major histocompatibility complex).
Caracterƒsticas e Funˆ‰es do MHC
Pelas anƒlises clƒssicas feitas em animais e no homem, foram deduzidas vƒrias e importantes
caracter•sticas dos genes do MHC e dos seus produtos:
 Os dois tipos de genes MHC s…o polom„rficos, ou seja, os genes de classe I e de classe II, codificam
dois grupos de prote•nas estruturalmente distintas, por€m hom„logas.
 Os genes MHC s…o os genes mais polim„rficos presentes nos genomas de todas as esp€cies.
 Os genes MHC s…o codominantemente expressos em cada indiv•duo, ou seja, todo indiv•duo expressa
alelos MHC em ambos os cromossomos que s…o herdados de ambos os pais. Para o indiv•duo, isso
maximiza o nŽmero de mol€culas do MHC dispon•vel para ligar pept•deos para apresenta†…o Šs
c€lulas T.
Quanto as fun†‡es gerais, podemos destacar as seguintes:
 Rejei†…o de tecidos em transplantes;
 Apresenta†…o de pept•deos pr„prios (que n…o ativar…o os LT pois estes aprenderam a n…o reagir com
mol€culas do pr„prio durante a sua sele†…o no timo) e n…o-pr„prios ao TCR do Linf„cito T;

 Indu†…o da resposta imune adquirida: depois da apresenta†…o pelo MHC ao linf„cito T, este ativa o
macr„fago para que a pr„pria APC destrua o microrganismo.
Gen„tica do MHC Humano: HLA
As mol€culas do MHC humanas s…o chamadas ant„genos leucocit†rios humanos (HLA) e s…o
equivalentes Šs mol€culas H-2 encontrada nos camundongos durante as experi‚ncias. O gene codificante
desta mol€cula estƒ presente no cromossomo 6.
O MHC humano € muito grande (3.500 kb) e complexo, sendo geneticamente organizado da seguinte
ordem:
 Genes que transcrevem o MHC de classe II: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;
 Genes do complemento;
 Genes das prote•nas do choque t€rmico e de algumas citocinas (TNF, LT e LT-B);
 Genes que transcrevem o MHC de classe I: HLA-B, HLA-C e HLA-A.
Como pode-se observar ent…o, os genes MHC s…o os mais polim„rficos do genoma humano. Esses
genes MHC, como jƒ foi dito, s…o expressos de forma co-dominante no indiv•duo (utilizou parte do gene
materno e parte do gene materno, formando um haplotipo materno e o paterno). Isso significa que € mais dif•cil
haver rejei†‡es de transplantes quando o tecido € doado do pai para o filho. Jƒ o contrƒrio n…o € verdadeiro:
uma vez que o filho apresenta um segmento gen€tico n…o-semelhante com o do pai (que € o segmento cedido
pela m…e), € indesejƒvel esse transplante.
OBS: Complexo MHC-Pept„deo + TCR: o esquema ao lado
mostra uma mol€cula do MHC ligando e exibindo um pept•deo e
um receptor de c€lula T reconhecendo dois res•duos polim„rficos
da mol€cula do MHC e um res•duo do pept•deo. Quando o MHC
vai ser expresso pelos genes da APC ele jƒ € estrategicamente
moldado para a conforma†…o espacial do pept•deo a ser
apresentado Š c€lula T, a qual tamb€m deve ter regi‡es
compat•veis com a intera†…o. Depois dessa apresenta†…o, dƒ-se
in•cio Š fase efetora da resposta imune adaptativa.
Estrutura das Mol„culas do Complexo Principal de Histocompatibilidade
Toda mol€cula do MHC possui uma fenda espec•fica ou sulco extracelular de liga†…o de pept•deo (na
por†…o mais apical) acompanhada por um par de dom•nios semelhantes Š imunoglobulina (Ig) e estƒ ancorada
Š c€lula pelos dom•nios transmembrana e citoplasmƒtico. As mol€culas de classe I s…o compostas de uma
cadeia polipept•dica no MHC e de uma segunda cadeia n…o codificada no MHC, enquanto que as mol€culas de
classe II s…o constitu•das de at€ duas cadeias polipept•dicas codificadas do MHC.
Os res•duos de aminoƒcidos polim„rficos das mol€culas do MHC est…o localizados na e adjacentes Š
fenda de liga†…o do pept•deo. Os dom•nios semelhantes Š Ig n…o polm„rficos das mol€culas do MHC cont‚m
s•tios de liga†…o para as mol€culas das c€lulas T CD4 e CD8.
ESTRUTURA DO MHC DE CLASSE I (MHC-I)
As mol€culas de classe I consistem de duas cadeias
polipept•dicas ligadas n…o-covalentemente: uma cadeia-α codificada
no MHC (ou cadeia pesada) e uma subunidade n…o codificada no
MHC, designada β2-microglobulina.
A regi…o da fenda pept•dica, que se liga especificamente ao
ep•topo, € dividida em α1 e α2, sendo ambas as regi‡es mais

polim„rficas do MHC-I, por ser ela a responsƒvel por se ligar especificamente Š seq•‚ncia dos aminoƒcidos do
ep•topo. Jƒ a regi…o α3 e a regi…o β2-microglobulina s…o produzidos por genes estƒveis, n…o-polim„rficos, por
terem apenas a fun†…o estrutural de Ig para o MHC. A regi…o α3 apresenta um s•tio de liga†…o para o co-
estimulador CD8.
Uma mol€cula de classe I completa €, por tanto, um heterotr•mero consistindo de uma cadeia α, uma
β2-microglobulina e de um pept•deo antig‚nico, sendo que a express…o estƒvel das mol€culas de classe I nas
superf•cies celulares requer a presen†a de todos os tr‚s componentes do heterotr•mero.
O MHC-I estƒ presente em todas as APCs nucleadas e s…o responsƒveis por apresentar ep•topos aos
linf„citos T CD8+. A c€lula T citot„xico recebe o MHC-I da c€lula infectada por meio de seu TCR, utilizando o
marcador CD8+ como co-estimulador durante a apresenta†…o na regi…o α3 da cadeia α.
ESTRUTURA DO MHC DE CLASSE II (MHC-II)
Diferentemente do MHC-I, o MHC de classe II
apresenta uma fenda pept•dica bem mais ampla e larga. As
mol€culas do MHC de classe II s…o compostas de duas cadeias
polipept•dicas associadas n…o-covalentemente, uma cadeia α
(geralmente mais pesada ou de mesmo peso da outra) e uma
cadeia β. Outra diferen†a do MHC-I, ambas as cadeias do
MHC-II s…o codificadas por genes MHC polim„rficos.
Os segmentos aminoterminais α1 e β1 das cadeias de
classe II interagem para formar a fenda de liga†…o pept•dica,
que € estruturalmente semelhante Š fenda das mol€culas de
classe I. Os segmentos α2 e β2 das mol€culas de classe II, tais
como o α3 e a β2-microglobulina de classe I, s…o enovelados no
dom•nio de Ig e s…o n…o-polim„rficos entre os vƒrios alelos de
um gene particular de classe II. Uma al†a no segmento β2 das
mol€culas de classe II € o s•tio de liga†…o para o CD4. As
extremidades carboxiterminais dos segmentos α2 e β2
continuam em curtas regi‡es de conex‡es seguidas por
aproximadamente 25 prolongamentos de aminoƒcidos de
res•duos hidrof„bicos transmembrana.
A mol€cula de classe II completa € um heterod•mero consistindo de uma cadeia α, uma cadeia β e um
pept•deo antig‚nico ligado, e a express…o estƒvel das mol€culas de classe II nas superf•cies celulares requer a
presen†a de todos os tr‚s componentes do heterod•mero.
O MHC-II da APC, por sua vez, apresenta o pept•deo antig‚nico ao linf„cito T CD4+ auxiliar. A c€lula T
auxiliar recebe o MHC-II tamb€m por meio de seu TCR, e seu grupo de diferencia†…o CD4 participa co-
estimulando um segmento da cadeia β2. As c€lulas que expressam o MHC-II s…o as APCs profissionais
(clƒssicas): macr„fagos, c€lulas dendr•ticas e os linf„citos B.
OBS: O macr„fago € uma c€lula da resposta imune inata. Ela reconhece o microrganismo por meio de seus
receptores (PRRs que reconhecem os PAMPs). Ao reconhecerem o microrganismo, englobam o mesmo,
processam e apresentam apenas um segmento pept•dico do ant•geno para os linf„citos T.
DIFERENÇAS ENTRE MHC-I E MHC-II

Apresentaˆ‚o Antig‡nica
Os linfócitos exercem papéis centrais nas respostas imunes adaptativas contra os antígenos protéicos.
Porém, para os linfócitos serem ativados, se proliferarem e desempenharem a sua função é preciso que uma
célula apresentadora de antígeno (APC) leve ao encontro desses linfócitos um pequeno segmento de
aminoácidos (epítopo) do antígeno invasor.
Vale lembrar os passos até o momento dessa apresentação: as APCs geralmente são células
fagocíticas de vigilância imunológica. Estas fazem a função de fagocitar os invasores, representando a
resposta imune inata. Ao percebem que não é possível concluir essa missão protetora sozinha, elas sinalizam
aos linfócitos a presença desse antígeno e integram as respostas inatas com a resposta adquirida.
O linfócito, por si só, não reconhece a configuração espacial do antígeno íntegro. A maioria dos
linfócitos T reconhece somente peptídeos,
enquanto as células B podem reconhecer
especificamente peptídeos, proteínas,
ácidos nucléicos, polisscarídeos, lipídeos e
pequenas substancias químicas. Porém,
as células T reconhecem e respondem aos
antígenos peptídeos estranhos somente
quando os antígenos estão ligados às
superfícies das APCs, enquanto que as
células B e os anticorpos secretados ligam
antígenos solúveis dos fluidos corporais,
bem como os antígenos das superfícies
celulares.
A APC, antes da apresentação, engloba o antígeno, processa-o e expressa apenas um fragmento do
mesmo ao linfócito T por meio do seu MHC. O linfócito só reconhece com eficácia este complexo: MHC-
Peptídeo. Lembremo-nos agora que o LT CD4+ (auxiliar, responsável por ativar a APC por meio de citocinas:
expansão do retículo endoplasmático do MHC, liberação de radicais livres e crescimento da própria APC)
reconhece MHC de classe II e o LT CD8+ (citotóxico, responsável por efetivar, por meio das perforinas e
granzimas, a destruição do antígeno) reconhece MHC de classe I.
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (APCs) PROFISSIONAIS
 Células dendríticas: sua principal função é capturar e transportar os antígenos para a drenagem nos
linfonodos. É a principal célula apresentadora de antígeno, sendo esta a sua maior
função. As células dendríticas amadurecem para se tornarem eficientes na
apresentação do antígeno. A maturação ocorre em resposta aos produtos
microbianos ou aos sinais omitidos pela célula T ativada. Constituem-se de 1% das
células circulantes no sangue periférico. Localizam-se nos tecidos: Pele, TGI, e no
sistema respiratório (porta de entrada para os microorganismos). Capturar e
transportar antígeno para o linfonodo onde estão os linfócitos.
o Função principal: início de respostas das células T aos antígenos protéicos
(instrução).
 Macrófagos: células de grandes dimensões responsáveis por processar antígenos
captados na circulação e apresentares pequenos fragmentos destes aos linfócitos.
Estes linfócitos, após a demonstração antigênica, ativam o macrófago, o qual
comporta-se dos seguintes modos: expressando um maior número de MHCs na
sua membrana; produzindo uma grande concentração de radicais livres para
destruir os antígenos; aumento no número e tamanho de organelas; aumento da
própria célula.
o Função principal: indução e fase efetora das respostas imunes mediadas
pelas células.
 Linfócito B: o próprio linfócito B apresenta proteínas específicas em sua
membrana que realizam o englobamento do antígeno, que será processado e
apresentado para os linfócitos T. Vale lembrar que esta célula não fagocita (pois
não projeta pseudópodes), mas endocita o antígeno através de seus receptores de
imunidade inata (PRRs receptores dos padrões moleculares).
o Função principal: apresentação de antígenos às células T CD4+ auxiliares
nas respostas imunes humorais (cognata nas interações células B-células
T).

FUNÇÕES DAS APCs
 Endocitose ou fagocitose dos
microrganismos.
 Apresentação antigênica para
células efetoras da imunidade
adquirida.
 Ativação dessas células
efetoras.
 Células dendríticas: fagocitam
o antígeno, processa-o e
apresenta seus fragmentos
para que os linfócitos
destruam o invasor.
 Macrófago: fagocita, processa
e apresenta o antígeno e
pode, por si só (através de
estímulos do LT CD4+)
destruir este invasor.
 Célula B: endocita o antígeno, apresenta e se diferencia em plasmócito para produzir anticorpos. Esses
anticorpos neutralizam o antígeno.
VIAS DE PROCESSAMENTO E APRESENTAÇAO ANTIGÊNICA
As vias de processamento de antígenos convertem os antígenos protéicos derivados do espaço celular
ou do citosol em peptídeos e conduzem peptídeos até as moléculas do MHC para exibi-los aos linfócitos. E
como já sabemos, há duas classes de MHC e, por tanto, duas vias de processamento diferentes:
 Via do MHC-II (antígenos protéicos de origem extracelular)  Apresenta ao LT CD4+ auxiliar
 produz citocinas que ativam a própria APC.
 Via do MHC-I (antígenos protéicos com origem já intracelular)  Apresenta ao LT CD8+
citotóxico  produz citotoxicidade (perforinas e granzimas).

 Processamento dos antígenos endocitosados para apresentação ao MHC de classe II: a gera†…o
de pept•deos associados aos MHC de classe II a partir de ant•genos endocitosados envolve a
degrada†…o proteol•tica das prote•nas internalizadas nas ves•culas endoc•ticas e a liga†…o dos
pept•deos Šs mol€culas do MHC de classe II nessas ves•culas.
1. Captura de prote•nas extracelulares para os compartimentos vesiculares das APCs: a maioria dos
pept•deos associados Š classe II € derivada de ant•genos prot€icos que, por APCs especializados,
s…o capturados e internalizados nos endossomos.
2. Processamento das prote•nas internalizadas nas ves•culas endoss•micas e lisoss•micas: as
prote•nas internalizadas s…o degradas enzimaticamente nos endossomos e nos lisossomos para
gerar pept•deos, muitos dos quais t‚m as propriedades estruturais que os capacitam para se ligar
Šs fendas de liga†…o dos pept•deos das mol€culas do MHC de classe II.
3. Bioss•ntese e transporte das mol€culas do MHC de classe II para o endossomo: as mol€culas de
classe II do MHC s…o sintetizadas no RE e transportadas para os endossomas com uma prote•na
associada designada cadeia invariƒvel (Ii), que ocupa as fendas de liga†…o de pept•deos das
mol€culas de classe II rec€m-sintetizadas. As duas cadeias (α e β) s…o geradas no RE e
associadas Š essa cadeia invariƒvel (Ii) com duas fun†‡es: (1) proteger a fenda de liga†…o do MHC
rec€m-formado para que nenhuma mol€cula se ligue a ela; (2) fornecer estabilidade a esta
mol€cula.
4. Associa†…o entre os pept•deos processados e as mol€culas do MHC de classe II nas ves•culas: a Ii
€ removida das mol€culas do MHC de classe II pela a†…o combinada de enzimas proteol•ticas e da
mol€cula HLA-DM, e os pept•deos s…o ent…o capazes de ligarem-se Šs fendas de liga†…o de
pept•deos nas mol€culas de classe II que estiverem dispon•veis. Pacientes com defici‚ncia de
HLA-DM n…o apresentam uma resposta imune eficiente.
5. Express…o dos complexos pept•deo–MHC II na superf•cie da APC: as mol€culas do MHC de classe
II s…o estabilizadas pela liga†…o aos pept•deos, e os complexos pept•deo-classe II estƒveis s…o
liberados para a superf•cie das APCs, onde s…o exibidos para reconhecimento pelas c€lulas T
CD4+. Um nŽmero muito pequeno de complexos pept•deo-MHC s…o capazes de ativar os linf„citos
T espec•ficos. Esses complexos, uma vez expressos, podem ser reconhecidos pelas c€lulas T
CD4+ ant•geno-espec•ficas, com o co-receptor CD4 exercendo um papel essencial na liga†…o Šs
regi‡es n…o-polim„rficas das mol€culas de MHC de classe II.
 Processamento dos antígenos citosólicos para apresentação associados à MHC de classe I: os
pept•deos associados Š classe I do MHC s…o produzidos pela degrada†…o proteol•tica das prote•nas
citos„licas, pelo transporte dos pept•deos gerados no RE e pela liga†…o Šs mol€culas de classe I
rec€m-sintetizadas. Vale lembrar que toda c€lula nucleada do organismo possui MHC-I, apresentando
prote•nas pr„prias constantemente (sem ativar uma resposta imune). Do mesmo modo, o MHC-I
apresenta prote•nas estranhas, sendo que estas ser…o reconhecidas e desencadear…o uma resposta
imune porque n…o s…o semelhantes Šquelas com as quais o LT s…o selecionados no timo.
1. Produ†…o de prote•nas antig‚nicas no citosol: os pept•deos que s…o apresentados ligados Šs
mol€culas do MHC de classe I s…o derivados de prote•nas citos„licas (diferentemente do que
acontece na via pr€-citada), a maioria das quais € sintetizada endogenamente nas c€lulas
nucleadas infectadas por microrganismos intracelulares durante o seu ciclo vital.
2. Degrada†…o proteol•tica das prote•nas citos„licas: o mecanismo principal para a gera†…o de
pept•deos a partir dos ant•genos prot€icos e citos„licos € a prote„lise pelo proteassomo

(megacomplexo prot€ico de forma cil•ndrica com capacidade proteol•tica). Este executa a fun†…o
de administra†…o interna bƒsica nas c€lulas degradando diferentes prote•nas protoplasmƒticas.
Portanto, os mecanismos proteol•ticos que geram ant•genos pept•dicos Šs mol€culas do MHC de
classe I s…o muito diferentes dos mecanismos anteriormente descritos quanto Šs associa†‡es de
pept•deos Šs mol€culas do MHC de classe II. Antes da a†…o do proteossomo, os ant•genos sofrem
ubiquitiniza†…o (€ adicionada pequena prote•na chamada de ubiquitina) para que sejam marcadas
dentro do citosol para que ela se torne linear e seja degradada de fato pelo proteossomo.
3. Transporte de pept•deos do citosol para o ret•culo endoplasmƒtico: os pept•deos gerados no citosol
s…o translocados por um transportador especial para o RE, onde as mol€culas do MHC de classe I
rec€m-sintetizadas est…o dispon•veis para ligar pept•deos. Nesse momento, hƒ a produ†…o do
MHC-I por seus respectivos genes.
4. Reuni…o de complexos pept•deo–MHC I no RE: os pept•deos translocados para o RE ligam-se Šs
mol€culas do MHC de classe I que est…o ligadas ao d•mero TAP (mol€culas transportadoras
associadas ao processamento de ant•genos). Esses TAPs s…o importantes por transportar os
pequenos pept•deos at€ a fenda do MHC-I. Os pept•deos transportados dessa maneira para o RE
ligam-se, preferentemente, Šs mol€culas MHC de classe I e n…o as de classe II.
OBS: Papel do TAP na apresentação e expressão do antígeno
associado ao MHC de classe I. Em uma c€lula que carece de
TAP funcional, as mol€culas de classe I n…o s…o eficientemente
carregadas com pept•deos e s…o degradadas na sua maioria ainda
no RE. Quando um gene TAP funcional € transfectado na
linhagem celular, s…o restauradas a uni…o e a express…o do
pept•deo associado Šs mol€culas do MHC de classe I. Note-se
que o d•mero TAP pode estar ligado Šs mol€culas de MHC de
classe I por uma prote•na ligadora chamada tapasina, que n…o €
mostrada na figura ao lado.
5. Express…o de superf•cie dos complexos pept•deo–classe I: as mol€culas do MHC de classe I com o
pept•deo inserido s…o estruturalmente estƒveis e s…o expressos na superf•cie celular. Esses
complexos, uma vez expressos, podem ser reconhecidos pelas c€lulas T CD8+ ant•geno-
espec•ficas, com o co-receptor CD8 exercendo um papel essencial na liga†…o Šs regi‡es n…o-
polim„rficas das mol€culas de MHC de classe I.
OBS: Conclui-se, ent…o, definitivamente as seguintes diferen†as:
 As c€lulas T CD4+ auxiliares reconhecem os pept•deos ligados Šs mol€culas do MHC de classe II,
enquanto que as LT CD8+ reconhecem os pept•deos ligados Šs mol€culas de classe I.
 As c€lulas T CD4+ restritas Š classe II reconhecem os pept•deos derivados principalmente das
prote•nas extracelulares que s…o internalizadas nas ves•culas das APCs, enquanto que as c€lulas T
CD8+ reconhecem os pept•deos derivados das prote•nas citos„licas, em geral sintetizadas
endogenamente.
PARTICIPAÇAO DOS CO-ESTIMULADORES NA ATIVAÇÃO DOS LT
Durante a apresenta†…o antig‚nica, como jƒ foi discutido, hƒ dois sinais: o sinal 1, que consiste no
contato direito entre o MHC (com pept•deo estranho) e o TCR do linf„cito que irƒ realizar a resposta imune; e o
sinal 2, com o envolvimento dos co-estimuladores, importantes nesse caso para especificar ainda mais a

interação entre essas duas células. Indo mais
além, a afinidade dos LTa e LTc com os MHC-II
e MHC-I, respectivamente.
Os co-estimuladores são proteínas
expressas tanto na APC quanto nos LT. Quando
este 2º sinal acontece, os linfócitos T expressam
ainda mais co-estimuladores (em resposta à
interação de citocinas), ficando cada vez mais
excitável e se ativando de maneira mais efetiva.
O CD-28, por exemplo, que é outro marcador dos LT, se liga especificamente aos receptores B7-1 e
B7-2 da APC; o CD-40, este expresso na membrana da APC, se liga ao CD40Ligante presente nos linfócitos T.
Nesse caso, além da ativação da resposta imune pelos linfócitos T, há a indução à diferenciação dos linfócitos
B (que também são APCs) para a produção de anticorpos.
OBS: Co-adjuvantes são substancias que podem ser administradas no indivíduo para que haja uma maior
expressão dos co-estimuladores dos linfócitos, aumentando exponencialmente a eficiência da resposta imune
realizada por estas células. Vacinas com moldes bacterianos, por exemplo, são administradas com cápsulas de
bactérias e co-adjuvantes, aumentando a eficácia da reposta imune.
FUNÇÕES EFETORAS DOS LT
Depois que ocorre a captura do antígeno pelas APCs, processamento e apresetanção, os linfócitos T
são induzidos à ativação (fase efetora), realizando então as seguintes funções:
 Se o macrófago apresentar o antígeno
extracelular ao LTa, ocorrerá a sua
ativação por meio de citocinas
produzidas pelo LTa CD4+, o que
fazem com que esta APC cresça em
tamanho e em funcionalidade para dar
conta desse antígeno.
 Quando o LB é o responsável pela
apresentação do antígeno
extracelular, o LTa CD4+ ativa esta
célula para produzir anticorpos, sendo
estes os responsáveis pela
opsonização e neutralização dos
antígenos.
 Se a APC apresentar o antígeno
intracelular ao LTc CD8+, este se
encarregará pela produção de
citocinas (perforinas e granzimas) para
gerar a apoptose (deleção) desta
célula.

FAMENE
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS B E PRODUÇÃO DE ANTICORPOS
Jƒ sabemos que, na resposta humoral, os linf„citos B t‚m uma participa†…o essencial, pois s…o eles
que, quanto ativados, se diferenciam em plasm„citos e produzem anticorpos. Sabemos tamb€m que a fun†…o
fisiol„gica dos anticorpos € neutralizar e eliminar os ant•genos que induziram sua forma†…o. O sistema imune
humoral s„ possui a capacidade de responder a diferentes tipos de ant•genos por meio da produ†…o de
diferentes classes de anticorpos.
Progenitor
Linfóide
Pro B
Precoce
Pro B
Tardia
Pré B B
Imatura
B
madura
CD10 (LLA)
CD19 CD19 CD19 CD19 CD19 CD19
CD45R CD45R CD45R CD45R CD45R CD45R
MHCII MHC II MHCII MHCII MHCII MHCII
CD38 CD38 CD38 CD38
CD40 CD40 CD40 CD40 CD40
CD20 CD20 CD20
CD21 CD21 CD21
IgM IgM,IgD
(BCR)
Desde a medula „ssea, com a presen†a da precursora Steam cell, tem-se a origem e matura†…o dos
linf„citos B: esta steam cell darƒ origem a duas linhagens: a linhagem miel„ide e linf„ide. Esta linhagem linf„ide
darƒ origem aos LB, LT e c€lulas NK. A designa†…o dos LB € assim dada devido a sua origem e matura†…o ser
realizada em n•vel de medula „ssea.
 O progenitor linfóide € uma c€lula tronco menos diferenciada que apresenta, assim como as demais fases de
matura†…o das c€lulas B, marcadores espec•ficos que caracterizam esta fase: CD10, CD19, CD45R, MHCII e
CD38. Todos estes est…o ancorados na membrana dos LB ainda nessa fase progenitora, mas alguns desses
marcadores direcionam a diferencia†…o para a c€lula B. Em leucemias, € comum a presen†a de c€lulas CD10 no
plasma, o que caracteriza a presen†a de c€lulas imaturas na corrente sangu•nea.
 O progenitor linf„ide ent…o passa para um outro estƒgio de evolu†…o, perde o marcador CD10 e ganha um
marcador CD40, passando a se chamar pro B precoce, diferenciando-se fenotipicamente da primeira c€lula. Esta
se diferencia do pro B tardio apenas por uma quest…o de tempo, e n…o por marcadores fenot•picos.
 O pro B tardio, ao receber dois marcadores (o CD20 e o CD21), passa a ser designado como Pré B, sendo
praticamente uma c€lula B quase madura, diferenciando-se desta devido a presen†a do marcador CD38.
 Ao passo que o Pr€ B perde este marcador CD38 e ganha o como primeiro isotipo o IgM, passa a ser designado
como Célula B imatura.
 Quando esta c€lula recebe o isotipo IgD que, juntamente ao IgM (e Šs imunoglobulinas α e β), entrar…o na
composi†…o do marcador pr„prio do LB – o BCR – diz-se que a c€lula B imatura evoluiu para a Célula B madura,
que jƒ pode ser designada como linfócito B, sendo capaz de responder a ant•genos.

Teoria da Seleˆ‚o Clonal (Expans‚o Clonal)
Os linfócitos, de uma forma geral, devido a
presença de seus marcadores típicos (o BCR para
os LB e o TCR para os LT), são células altamente
capacitadas em reconhecer peptídeos, sendo
justificada esta capacidade pela teoria da seleção
clonal: existe um clone de linfócitos responsável
por pinçar determinadas seqüencias de
aminoácidos antigênicos e se proliferar. Isso
acontece devido à grande variedade (ou clone) de
conformações espaciais apresentadas pelas
fendas dos receptores dos linfócitos (BCR e TCR).
Este variado repertório de receptores é de
extrema importância para a especificidade da
resposta imune humoral, uma vez que, por meio
deles, os linfócitos serão capazes de reconhecer
qualquer tipo de aminoácido antigênico.
A expansão clonal é, portanto, a
proliferação de linfócitos que reconheceram uma
determinada seqüência de aminoácidos e serão
responsáveis de responder apenas a ela e, para
cada seqüência estranha de aminoácidos, haverá
uma expansão clonal específica.
Fases da Resposta Imune Humoral
As respostas imunes humorais,
iniciadas nos órgãos linfóides periféricos
(como o baço ou linfonodos), apresentam
uma participação bastante significante do
LB.
O processo de ativação das células
B e a geração de células produtoras de
anticorpos consiste de distintas fases
seqüenciais. A fase de reconhecimento é
iniciada pela interação dos antígenos com
um pequeno número de linfócitos B
maduros expressando IgM e IgD
específicas para cada antígeno. Os
linfócitos B maduros responsivos a
antígenos desenvolvem-se na medula
óssea antes da estimulação antigênica. Essas células entram nos tecidos linfóides periféricos, que são os sítios
de interação com os antígenos estranhos. O antígeno, via APC, liga-se à IgM e à IgD de membrana nas células
B específicas (ou por meio da ativação de sinais via LT auxiliares) e assim se inicia a fase de ativação. A
ativação da célula B consiste de uma série de respostas que induzem a proliferação, resultando na expansão
clonal das células, e em diferenciação, resultando na produção de células efetoras que secretam anticorpos
ativamente e células B de memória.
A função dos plasmócitos oriundos da diferenciação dos LB são responsáveis, então, por produzir e
secretar anticorpos; mudar o isotipo do anticorpo (como por exemplo, alternar IgM em IgE); promover um
amadurecimento da afinidade; produção de células de memória (células que não secretaram anticorpos).
OBS: Uma célula que produziu anticorpo não poderá se tornar uma célula de memória: ou o LB é efetor ou é
de memória.

Receptor da c„lula B (BCR)
A ativa†…o dos linf„citos B ant•geno-espec•ficos € iniciada pelo contato
do ant•geno com as mol€culas Ig de membrana, que s…o os receptores de
ant•genos das c€lulas B maduras (BCR). A IgM e a IgD de membrana na
superf•cie das c€lulas B maduras est…o associadas a mol€culas invariƒveis de
Igα e Igβ, que cont€m ITAMs (immunoreceptor tyrosine-based activation motif =
motivos de ativa†…o de imunoreceptores baseado em tirosina) nas suas caudas
citoplasmƒticas e que medeiam as fun†‡es citoplasmƒticas de sinaliza†…o.
Esses pequenos complexos transmembranares (o Igα e o Igβ)
associados ao BCR s…o os reais transdutores de sinal para as regi‡es mais
internas da c€lula: o BCR reconhece o ant•geno, interage com estes pequenos
complexos e eles, por sua vez, transduzem o sinal transmembranamente por
meio das ITAMs, dom•nios ancorados na cauda citoplasmƒtica das Igα e Igβ. A
Igα e a Igβ s„ s…o capazes de transduzirem o sinal devido a presen†a de uma
cauda citoplasmƒtica considerƒvel, diferentemente da BCR (Lis, Val, Lis).
Os receptores de ant•genos dos LB exercem dois pap€is
important•ssimos na ativa†…o da c€lula B: (1) a agrega†…o de receptores
induzida pelo ant•geno libera sinais bioqu•micos para as c€lulas B, que d…o in•cio ao processo de ativa†…o; (2)
o receptor liga-se ao ant•geno e o internaliza nas ves•culas endoss•micas, e, se € uma prote•na, o ant•geno
serƒ degradado em pept•deos a serem apresentados na superf•cie da c€lula B para reconhecimento pelas
c€lulas T auxiliares.
Transduˆ‚o de Sinal pelo Complexo Receptor de Antƒgeno do Linf•cito B
Estudaremos agora o
mecanismo pelo qual o complexo
ant•geno-receptor de linf„cito B se
torna capaz de ativar esta c€lula.
O receptor de ant•genos da
c€lula B (BCR) libera sinais de
ativa†…o para a c€lula quando duas
ou mais mol€culas receptoras s…o
postas em conjunto ou estabelecem
uma liga†…o cruzada por ant•genos
multivalentes.
A IgM e a IgD de
membrana, que s…o os receptores
de LB em repouso, possuem curtas
caudas citoplasmƒticas consistindo
de apenas tr‚s aminoƒcidos (lisina,
valina e lisina). Essas caudas s…o
pequenas demais para a
transdu†…o de sinais gerados pela
agrega†…o da Ig. Os sinais
mediados pela Ig s…o realmente
transduzidos por duas outras
mol€culas, designadas Igα e Igβ
que s…o ligadas n…o
covalentemente Š Ig de membrana.
Desse modo, Igα e Igβ exercem nas c€lulas B as mesmas fun†‡es que as prote•nas CD3 e ζ (zeta) t‚m
nos linf„citos T (o que veremos no pr„ximo cap•tulo).
Os dom•nios citoplasmƒticos da Igα e Igβ cont‚m motivos ricos em tirosinas (jƒ conhecidos por n„s e
chamados de ITAMs), que tamb€m s…o encontrados nas prote•nas CD3 e ζ e s…o necessƒrios para a
transdu†…o de sinais. A liga†…o cruzada da Ig de membrana mant€m vƒrios ITAMs em proximidade, e este fato
desencadeia subseq•entes eventos de sinaliza†…o.
Minutos ap„s a liga†…o cruzada da Ig de membrana, a tirosina dos ITAMs da Igα e Igβ € fosforilada,
provavelmente pela a†…o das proteínas tirosina-quinases da fam•lia Src, tais como Lyn, Blk e Fyn, que s…o
associadas ao BCR citoplasmaticamente e facilitam a transdu†…o de sinal. A tirosina-quinase Syk liga-se, em
seguida, via seus dom•nios Src de homologia-2 (SH2) aos res•duos de fosfotirosina da Igα e da Igβ
(equivalente ao ZAP-70 do LT). A Syk € ativada somente quando fosforilada em um res•duo de tirosina em
particular; esta fosforila†…o pode ser catalisada por quinases associadas ao receptor de ant•genos da c€lula B

(como € o caso da pr„pria Lyn, Blk ou da Fyn). Os ITAMs, fosforilados pelas prote•nas tirosina-quinases, est…o
ativados e s…o capazes agora de desencadear uma s€rie de sinais que recrutam novas prote•nas tirosina-
quinases clƒssicas na ativa†…o do LB.
Syk, e talves ouras tirosina-quinases associadas ao receptor da c€lula B, por sua vez, ativam vƒrias
mol€culas de sinaliza†…o consecutivamente. Uma dessas ativa†‡es € a da fosfolipase C-γ (PLCγ), que
degrada bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) para gerar trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3
mobiliza o Ca
2+
i•nico das reservas intracelulares, induzindo uma rƒpida eleva†…o de Ca
2+
citoplasmƒtico, que
poderƒ ser ainda aumentado pelo influxo deste mesmo •on originƒrio do meio extracelular. Outra ativa†…o que
ocorre concomitantemente a pr€-citada, € a ativa†…o da Grb-2Sos, responsƒvel pela produ†…o de outros
intermediƒrios bioqu•micos (MAP-quinases) indispensƒveis para a transdu†…o do sinal. Hƒ tamb€m a ativa†…o
da SLP-65, prote•na adaptadora que, quando ativada, € responsƒvel por ativar cada vez mais prote•nas
transdutoras de sinal (inclusive a PLCγ e a Grb-2Sos), formando uma rede de comunica†‡es que, mesmo
localizadas rente Š membrana plasmƒtica, ser…o responsƒveis por atingir o nŽcleo da c€lula por meio de
fatores de transcri†…o, ativando, de fato, o LB.
Essas cascatas de sinaliza†…o finalmente ativam os fatores de transcri‚ƒo (NF-κB, NFAT e AP-1) que
induzem a express…o de genes cujos produtos s…o necessƒrios para a ativa†…o funcional das c€lulas B.
SEGUNDO SINAL DA ATIVA‘’O DOS LB – RECEPTORES DO COMPLEMENTO
A ativa†…o das c€lulas B requer, al€m do contato com o
ant•geno, a emiss…o de um segundo sinal, que pode ser fornecido
pelas prote•nas do complemento. Um produto de degrada†…o do
complemento liga-se ao receptor do complemento tipo 2 (CR2) das
c€lulas B e serve como importante segundo sinal para ativa†…o do
LB. O CR2 € um receptor para a prote•na C3d do complemento,
que € gerada pela prote„lise do componente principal do
complemento, o C3b. O complexo formado de C3d e ant•geno liga-
se Šs c€lulas B, com a membrana Ig reconhecendo o ant•geno e o
CR2 reconhecendo o C3d ligado. O CR2 € expresso nas c€lulas B
maduras como um complexo composto de tr‚s prote•nas integrais
de membrana (CR2, CD19 e o CD81), servindo como um co-
receptor (co-estimuladoes) da c€lula.
A liga†…o do C3d ao receptor do complemento da c€lula B
recruta o CD19 para o complexo, e a cauda citoplasmƒtica do CD19
(que tamb€m apresenta ITAM) torna-se rapidamente fosforilada
pelas prote•nas tirosina-quinase associadas ao complexo receptor
de ant•genos das c€lulas B. Essa fosforila†…o ativa outra prote•na, a PI-3 quinase. Isso induz aumento das vias
de sinaliza†…o iniciadas pela liga†…o do ant•geno Š Ig de membrana, e a resposta da c€lula B € grandemente
facilitada.
CONSEQU“NCIAS FUNCIONAIS DA SINALIZA‘’O PELO COMPLEXO RECEPTOR DE ANT…GENOS DOS
LB
Os eventos celulares iniciais, que s…o induzidos pela liga†…o cruzada do complexo receptor da c€lula B
mediada pelo ant•geno, preparam as c€lulas B para a subseq•ente prolifera†…o e diferencia†…o. Esses eventos
s…o:
 Entrada de c€lulas, previamente em repouso, no estƒgio G1 do ciclo celular;
 Aumento de tamanho da c€lula, do RNA citoplasmƒtico e da bioss•ntese de organelas;
 Favorecimento da sobreviv‚ncia dos LB como resultado da indu†…o de vƒrios genes antiapopt„cos;
 Aumento da express…o das mol€culas de MHC de classe II e dos co-estimuladores, primeiro o CD86
(B7-2) e mais tarde o B7-1.
 Aumento da express…o dos receptores para diversas citocinas derivadas das c€lulas T, que capacitam
os linf„citos B ant•geno-espec•ficos a responderem Šs c€lulas T auxiliares.
Eventos da Resposta Imune Humoral para Antƒgenos Prot„icos (TD)
A resposta de anticorpo aos ant„genos prot‡icos requer o reconhecimento do ant•genos pelas c€lulas
T auxiliares e a coopera†…o entre os linf„citos B ant•geno-espec•ficos e os LT. Quando o ant•geno apresenta
uma natureza de carboidrato ou lip•dica, o LB pode resolver por si s„, mas quando se tratar de ant•genos
prot€icos, deve haver uma resposta mais qualificada, sendo necessƒria a intera†…o LB e LT auxiliar (sendo
este o responsƒvel por ativar o LB).
A intera†…o das c€lulas T com os linf„citos B envolve seq•encialmente a apresenta†…o do ant•geno aos
LT auxiliares diferenciados, ativa†…o dos mesmos e express…o das mol€culas de membrana e secretadas

pelos LT auxiliares que se ligam aos LB. O resultado final
é a estimulação da expansão clonal das células B, troca
de isótipos, maturação da afinidade e diferenciação em
células B de memória.
No folículo primário dos linfonodos (porção onde
se concentra mais LB), o LB reconhece peptídeos
ancorados na superfície do antígeno. Fora do folículo
(região onde se concentra mais LT), o LT auxiliar é
apresentado ao mesmo peptídeo por uma APC. Depois
dessas apresentações, acontece uma interação entre as
células T e B nos limites entre os folículos linfóides e as
zonas de LT. Após essa interação, o LB se torna capaz
de se diferenciar em plasmócito e de produzir Ig,
terminando assim, os eventos iniciais.
Na fase mais tardia, que acontece dentro do folículo, acontece a troca de isotipo e o amadurecimento
de afinidade do anticorpo.
Os eventos seqüenciais nas interações células B-T e os mecanismos pelos quais as células T
auxiliares estimulam os linfócitos B são os que seguem:
 Interação LTa x LB (1ª etapa): os
linfócitos B antígeno-específicos
ligam o antígeno nativo às moléculas
de Ig de membrana, interiorizam e
processam o antígeno nas vesícula
endossômicas e apresentam
fragmentos peptídicos do antígeno
associados às moléculas do MHC de
classe II nas suas superfícies.
Assim, as próprias células B
funcionam como APCs. Isso
acontece para o LT produza
citocinas que induzem a proliferação
dos LB. Dessa forma, os dois
linfócitos cooperantes reconhecem o
diferentes epítopos do mesmo
complexo antigênico.
o Participação dos Co-estimuladores: a ligação do antígeno à Ig de membrana favorece a
expressão dos co-estimuladores que aumentam a capacidade do linfócito B para ativar as
células T. Os principais co-estimuladores que são expressos nas células B ativadas são o B7-2
e B7-1, ambos ligando-se ao CD28 na células T. As células T auxiliares podem então
reconhecer os complexos peptídeo-MHC (sinal 1) e os co-estimuladores (sinal 2, como o que
ocorre com o CD40 do LB com o CD40L do LT), sendo assim estimuladas para executar a sua
função efetora, que é a de promover o crescimento e diferenciação do LB.
 Diferenciação de células B em células secretoras
de anticorpos (2ª Etapa): os anticorpos secretados
são as moléculas efetoras da imunidade humoral, e a
diferenciação das células B, desde o reconhecimento
do antígeno até a condição de célula efetora, envolve
uma mudança na expressão da Ig de membrana para
a forma secretada. As moléculas de Ig de membrana
e as secretadas diferem no seu carboxiterminal. A
transição da Ig de membrana para a Ig secretada
reflete uma mudança no processamento do RNAm da
cadeia pesada. O que acontece é uma não expressão
da seqüência TM (transmembranar) do gene produtor
das Ig. Uma vez carente da sua porção hidrofóbica
transmembranar, o anticorpo passa de uma forma
membranar para uma forma secretora.

 Mudança de Isótipo (classe) de cadeia pesada (3ª etapa): em resposta ao comprometimento com o
CD40 e com as citocinas, algumas c€lulas B ativadas expressando IgM e IgD passam pelo processo
de troca de isotipos (classe) das cadeias pesadas, induzindo a produ†…o de anticorpos com cadeias
pesadas de diferentes classes, tais como γ, α e ε. Os mecanismos pelos quais os sinais do CD40
induzem a troca de isotipos n…o est…o bem definidos. As diferentes citocinas que regulam a troca de
isotipos das cadeias pesadas s…o constitu•das de diferentes subpopula†‡es de c€lulas T auxiliares que
s…o geradas em resposta a distintos tipos de microrganismos. Para que haja altera†…o no isotipo
mediante citocinas (e natureza do ant•geno), deve haver uma altera†…o na cadeia pesada (Fc),
ocorrendo a chamada recombinação de troca, processo no qual um segmento do gene VDJ
rearranjado recombina-se com um gene da regi…o C e o DNA interposto € deletado.
Resposta Prim†ria x Resposta Secund†ria
Primeiramente, na resposta primƒria, hƒ
uma grande produ†…o de IgM, o qual vai sendo
gradativamente trocado por IgG, sendo
predominante da resposta secundƒria. Isso acontece
porque na resposta primƒria hƒ uma secre†…o basal
de IgM. Jƒ na resposta secundƒria, devido ao
grande nŽmero de c€lulas de mem„ria que reagiram
mas n…o secretaram anticorpos durante a resposta
imune, hƒ uma grande produ†…o de IgG por estas
c€lulas.
Eventos Tardios da Resposta Imune Dependente de C„lulas T
Os eventos tardios nas respostas anticorpos dependentes de c€lulas T auxiliar, incluindo a matura†…o
da afinidade e a gera†…o de c€lulas B de mem„ria, ocorrem nos centros germinativos dos „rg…os linf„ides. O
centro germinativo € uma regi…o levemente corada no fol•culo determinada por uma regi…o em que hƒ grande
prolifera†…o de LB. O tempo de duplica†…o dessas c€lulas B em prolifera†‡a no centro germinativo € estimado
em 6 a 12 horas, de modo que dentro de 5 dias um Žnico linf„cito poderƒ dar origem a uma prog‚nio de quase
5000.
A forma†…o dos centros germinativos depende da presen†a de c€lulas T auxiliares e das intera†‡es
CD40 com o CD40L, e por isso € observada apenas nas respostas de anticorpo aos ant•genos prot€icos
dependentes de c€lulas T auxiliares.
Nessa fase tardia, acontece dois eventos fundamentais para uma efetiva resposta humoral:
 Maturação da afinidade dos anticorpos: ocorre
muta†‡es somƒticas nos genes da Ig e sele†…o de
c€lulas de alta afinidade. Esta matura†…o € o
processo que induz o aumento da afinidade dos
anticorpos para um ant•geno particular Š medida que
a resposta humoral T-dependente progride e €
resultado da muta†…o somƒtica dos genes de Ig,
seguida da sobreviv‚ncia seletiva de c€lulas B que
est…o produzindo anticorpos com a mais alta
afinidade.
 Geração de células B de memória e respostas
imunes humorais secundárias: algumas das
c€lulas B ativadas por ant•genos n…o se desenvolvem
em c€lula secretoras de anticorpos. Em vez disso,
adquirem a capacidade de sobreviver durante longos
per•odos aparentemente sem estimula†…o antig‚nica,
formando as células de memória. • poss•vel dizer
que as c€lulas de mem„ria sejam continuamente
geradas e mantidas por um baixo n•vel de

estimulação pelos antígenos, que são exibidos pelas células dendríticas foliculares durante meses ou
anos.
Resposta de Anticorpos para Antƒgenos T-Independentes
Todos os mecanismos estudados neste capítulo até agora se tratava de respostas a antígenos
dependentes de células T, sendo estes antígenos de natureza protéica. Porém, muitos antígenos não
protéicos, tais como polissacarídeos e lipídeos, estimulam a produção de anticorpos na ausência de células T
auxiliares, esses antígenos são designados timo-independentes ou T-independentes.
Ao contrário das repostas descritas anteriormente, os anticorpos que são produzidos na ausência das
células T auxiliares são em geral de baixa afinidade, consistem principalmente de IgM, com limitada troca de
isotipos para alguns subtipos de IgG, e têm pouca memória nas situações experimentais.
A resposta aos antígenos protéicos é uma resposta mais qualificada. Já os antígenos constituídos de
natureza não-protéica são menos patogênicos, de tal modo que o LB sozinho é capaz de destruílos. Os mais
importantes antígenos TI são polissacarídeos, glicolipídeos e ácidos nucléicos.
Ag TIMO DEPENDENTE Ag TIMO INDEPENDENTE
NATUREZA QUIMICA Proteínas Polissacarídeos , Glicolipídios
MUDANÇA DE ISOTOPO SIM ( Ig M, IgG, IgE, IgA) POUCO (IgM)
MATURAÇAO DA
AFINIDADE
SIM POUCO
RESPOSTA SECUNDARIA SIM POUCOS CASOS

FAMENE
ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS T
Da mesma forma que acontece com a c€lula B, os linf„citos T tamb€m participam da resposta imune,
seja ela humoral ou celular. A ativa†…o e fases efetoras das respostas imunes adquiridas medidas pelas c€lulas
T s…o desencadeadas pelo reconhecimento do ant•geno espec•fico pelos LT.
Est†gio de Maturaˆ‚o do Linf•cito T
 Assim como os LB, o LT € oriundo da linhagem linf„ide originada a partir de uma stem cell, presente na
medula „ssea, que apresenta marcadores fenot•picos pr„prios que a caracterizam como uma c€lula
imatura e indiferenciada: presen†a do CD44 e aus‚ncia do CD25.
 Em um pr„ximo passo do desenvolvimento, jƒ no timo, hƒ um ganho do CD25, diferenciando-se na
chamada Célula Pró-T que, com o passar de um certo tempo, diferencia-se em Célula Pré-T. Se a c€lula
apresenta CD25 (que € um receptor de IL-2, principal citocina de ativa†…o de LT), significa dizer que esta
se encontra no timo.
 No timo, inicia a express…o das mol€culas co-estimuladoras nessas c€lulas (que eram previamente “duplo
negativa”) e passam a ser designadas como células T duplo-positivo, apresentando CD8 e CD4. Esse
carƒter duplo positivo determina a sua semi-matura†…o. Nesta fase, hƒ o in•cio da express…o do TCR e do
CD3.
 Em seguida, com os processos de sele†…o
positiva e negativa do timo, hƒ a perda de um
dos grupos de diferencia†…o do LT, tornando-o
LT uno-positivo ou Linfócito T imaturo (LT
citot„xico: CD8+CD4-; ou LT auxiliar: CD8-
CD4+).
 No momento em que o LT imaturo cai na
corrente sangu•nea, ele sofre sua matura†…o
final, tornando-se Linfócito T maduro. Estando
maduro, jƒ como LTc ou LTa, estas c€lulas
seguem na corrente sangu•nea. A ativa†…o
destas c€lulas necessita somente do
reconhecimento dos complexos pept•deo-MHC
pelo receptor da c€lula T (TCRαβ ou TCRγδ,
sendo o primeiro mais comum) e as intera†‡es
das mol€culas acess„rias das c€lulas T com
seus ligantes nas APCs.
OBS: A matura†…o dos tim„citos (LT) pode ser seguida de altera†‡es na express…o dos
co-receptores CD4 e CD8. A figuda ao lado mostra a anƒlise de fluxo citom€trico (FACS)
de duas cores do tim„cito pelo uso de anticorpos anti-CD4 e anti-CD8, cada um deles
marcado com um diferente flurocromo. As porcentagens de todos os tim„citos que
contribu•ram para cada popula†…o principal s…o mostradas nos quatro quadrantes e as

porcentagens das subpopula†‡es s…o indicadas nos colchetes. A subs€rie menos madura € a das c€lulas CD4-
CD8- (duplo negativas). Esses tim„citos amadurecem em CD4+CD8+ (duplo-positivas) que representam a
popula†…o mais numerosa do timo, e essas c€lulas amadurecem em c€lulas CD4+CD8- uno-positivas ou em
CD4-CD8+.
Receptores e Co-Estimuladores dos Linf•citos
 TCR: € sintetizado por genes altamente polim„rficos. O TCR €
responsƒvel pelo reconhecimento do ant•geno restrito ao MHC.
 CD3: mol€cula que caracteriza os LT e estƒ ligada n…o-
covalentemente ao TCR. Comp‡e o complexo TCR juntamente a
cadeia ζ e TCR e particpa da transdu†…o do sinal.
 Cadeia ζ (zeta): tamb€m estƒ ligada ao TCR, assim como o CD3, por
meio de uma ponte de dissulfeto. Tamb€m € responsƒvel em parte
pelos eventos bioqu•micos que induzem a ativa†…o funcional dos LT.
 CD4/CD8: s…o co-receptores envolvidos na ativa†…o de c€lulas T
restritas ao complexo de histocompatibilidade principal (MHC).
 CD28: co-estimulador de membrana que transduz sinais que
funcionam em conjunto com os sinais liberados pelo complexo TCR
para ativar as c€lulas T virgens.
 Integrinas: s…o prote•nas heterodim€ricas expressas nos leuc„citos,
cujos dom•nios citoplasmƒticos ligam-se com o citoesqueleto da outra
c€lula que comp‡e a sinapse imunol„gica, aumentando assim a
dura†…o do tempo de intera†…o.
Ativaˆ‚o de LT Virgem e LT Efetor
Ap„s ser produzida na medula, amadurecida no timo
e chegar aos tecidos perif€ricos e linfonodos, a c€lula T
virgem encontra-se pronta e com os marcadores adequados
para ativar-se por meio da intera†…o com ant•genos. Para
isso, a APC, ap„s captar e processar o ant•geno, realiza a
apresenta‚ƒo antig•nica, via MHC-pept•deo, apresenta e
ativa o LT. Essa apresenta†…o deve ter o mƒximo de eficƒcia
poss•vel, uma vez que o LT ainda € virgem. Para tanto, a
APC mais qualificada para esta tarefa € a c€lula dendr•tica
que, de fato, realiza esse papel.
Ap„s este processo de apresenta†…o e ativa†…o no
linfonodo, o LT ativo deve migrar para os poss•veis focos de
infec†…o por este ant•geno e sofre outra
apresenta†…o ao agente invasor, mas esta
apresenta†…o n…o necessita ser t…o eficaz,
podendo ser realizada por qualquer tipo de APC
(macr„fago, c€lula dendr•tica ou LB), ativando
ainda mais o LT o qual exercerƒ a sua fun†…o
efetora.
O fato do LT estar ativo, faz com que
ele possa seguir duas fun†‡es distintas: (1) agir
e realizar a sua fun†…o citot„xica (LT CD8+) ou
sua fun†…o auxiliar e ativadora de LB e
macr„fagos (LT CD4+); (2) reconhecer e
diferenciar-se em c€lulas de mem„ria para que,
na pr„xima infec†…o por este ant•geno, haja
uma resposta de forma mais rƒpida e eficaz.
Na ativa†…o da c€lula T, hƒ uma
transdu†…o do sinal que tem como uma de suas
respostas efetoras, uma maior express…o do
CD25, receptor de IL-2 (esta citocina tamb€m
passarƒ a ser produzida pelo pr„prio LT). Isso gera, cada vez mas, uma maior e mais eficaz ativa†…o desses
linf„citos T, desencadeando uma expansƒo clonal, para uma resposta mais eficaz contra o agente invasor.

PAPAEL DOS CO-ESTIMULADORES NA ATIVAÇAO DOS LT
A prolifera†…o e diferencia†…o das c€lulas T requer sinais que as mol€culas co-estimuladoras enviam
para as APCs, al€m dos sinais induzidos pelo ant•geno. Hƒ, como jƒ vimos, um mecanismo envolvendo dois
sinais: (1) o primeiro sinal € expedido pelo MHC-pept•deo e TCR (e ao co-receptor CD4 ou CD8), culminando
no sinal 1; (2); o segundo sinal para a ativa†…o da c€lula T € fornecido por mol€culas chamadas co-
estimuladoras, porque funcionam em conjunto com o ant•geno para estimular as c€lulas.
A via co-estimuladora mais bem caracterizada na ativa†…o da c€lula T envolve o CD28, uma mol€cula
de superf•cie das c€lulas que se liga Šs mol€culas co-estimuladoras B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), expressas
nas APCs ativadas. O CD28 libera sinais que facilitam muitas respostas das c€lulas T ao ant•geno, incluindo a
sobreviv‚ncia da c€lula, a produ†…o de citocinas (tais como a IL-2 que vai ativar a mesma c€lula que o
produziu via CD25), e a diferencia†…o das c€lulas T virgens em c€lula efetoras.
Quando o LT € ativado, hƒ a express…o de CD40L por ele, que se liga ao CD40 que jƒ estava expresso
na APC. Quando ocorre a intera†…o
do CD40-CD40L, hƒ um sinal para a
APC para que ela expresse mais co-
estimuladores, como o B7, que
interage com o CD28 pr€-existente no
LT, aumentando ainda mais a
intera†…o na sinapse imunol„gica.
Este conjunto de intera†‡es, somado
Š secre†…o de IL-2 e citocinas (que
ativam ainda mais o LT), € o
suficiente para a ativa†…o extrema e
efetiva das c€lulas T.
Transduˆ‚o de Sinal na Ativaˆ‚o dos LT
A transdu†…o de sinais pelo TCR estabelece a rela†…o entre o ant•geno e as repostas funcionais. O
reconhecimento do ant•geno inicia uma seq•‚ncia de sinais bioqu•micos nas c€lulas T que resultam na
ativa†…o transcricional de genes espec•ficos e a entrada das c€lulas no ciclo celular.
A resposta celular das c€lulas T aos ant•genos consiste de distintos estƒgios: eventos de membrana,
que ocorrem dentro de segundos ap„s o reconhecimento do ant•geno; vias de transdu†…o de sinais
citoplasmƒticas, que s…o ativadas dentro de minutos; e transcri†…o de novos genes, que € detectƒvel dentro de
algumas horas.
Inicialmente, hƒ a apresenta†…o
antig‚nica: MHC-pept•deo-TCR. O CD4/CD8,
por sua vez, liga-se a uma regi…o espec•fica
n…o-polim„rficas do MHC da APC por sua
extremidade extra-citos„lica, ao passo em que
a sua extremidade citos„lica (cauda) apresenta
uma prote•na tirosina-quinase (representada na
figura pela Lck, da fam•lia da Src). Esta Lck €
colocada ent…o na proximidade dos ITAMs nas
cadeias CD3 e da ζ, fosforilando as tirosinas
desses ITAMs.
A tirosina fosforilada das ITAMs na
cadeia ζ torna-se local de ancoramento
espec•fico para uma tirosina quinase chamada
de ZAP-70 (semelhante ao Syk os LB), uma
prote•na tirosina-quinase diferente da fam•lia da
Src. Esta ZAP-70 cont€m dois dom•nios
conservados, designados como dom•nios Src
de homologia-2 (SH2), que podem se ligar Šs
fosfotirosinas. Cada ITAM da cadeia ζ deve
possuir pelo menos dois res•duos de tirosina
fosforilada para servir de doca para uma
mol€cula de ZAP-70. Ao sofrer intera†…o por
estes res•duos fosforilados, a ZAP-70 se fosforila e adquire sua pr„pria atividade de tirosina-quinase e € ent…o
capaz de atuar sobre um certo nŽmero de mol€culas citoplasmƒticas sinalizadoras. Dentre elas, a ZAP-70 ativa
fosforilando duas prote•nas adaptadoras que servir…o como chave para vƒrias outras cascatas de sinaliza†‡es

dentro da ativa†…o dos LT: a LAT e a SLP-76. D…o-se in•cio, ent…o, as cascatas bioqu•micas intermediƒrias
para a produ†…o dos fatores de transcri†…o:
 Vias da prote•na quinase Cγ (PKCγ): a sinaliza†…o do TCR induz a ativa†…o da isoforma γ1 da enzima
fosfolipase C (PLCγ1), e os produtos da hidr„lise dos lip•deos de membrana mediada pela PLCγ1
ativam enzimas que geram fatores de transcri†…o adicionais nas c€lulas T. Dentre os produtos finais,
temos o IP3 (que produz um rƒpido aumento do Ca
2+
citos„lico livre, dentro de minutos de ativa†…o de
ativa†…o do LT) e o DAG (segundo produto da degrada†…o do PIP2, ativa a enzima PKC, que tamb€m
participa na gera†…o de fatores de transcri†…o ativos).
 Via das MAP-quinases: € tamb€m denominada da via de sinaliza†…o Ras e Rac nos linf„citos T. Esta
via nas c€lulas T € ativada depois da liga†…o da prote•na Ras Šs mol€culas adaptadoras que foram
fosforiladas pela agrega†…o do TCR, e a ativa†…o de Ras finalmente leva Š ativa†…o dos fatores de
transcri†…o.
VIA DA MAP-QUINASE NA ATIVAÇAO DO LT
A prote•na adaptadora LAT fosforila e ativa, inicialmente,
a Grb-2, segunda prote•na adaptadora presente na cascata da
MAP-quinase. Esta Grb-2, uma vez ativada, recruta e ativa uma
prote•na Sos, responsƒvel por trocar uma mol€cula inativa
(Ras•GDP) em uma mol€cula ativa (Ras•GTP). A Ras, uma vez
ativa (na forma de Ras•GTP), atua em outras prote•nas que
entram no nŽcleo e atuam em fatores de transcri†…o.
O Ras•GTP age, indiretamente, sobre a prote•na ERK
citos„lica que, quando fosforilada, tem a capacidade de entrar
no nŽcleo da c€lula. Esta ERK tem a capacidade de fosforilar
outra prote•na denominada ELK. Uma vez fosforilada, a ELK
entra no nŽcleo da c€lula e terƒ e fun†…o de atuar diretamente
sobre o gene da prote•na Fos. Esta Fos, quando transcrita,
comp‡e (juntamente a prote•na Jun, oriunda da cascata da
Rac•GTP) o fator de transcri†…o chamado de AP-1. Esta AP-1 se associa com outros fatores de transcri†…o
(NFAT e NF-κB, associados a Via da PKCγ) para transcrever IL-2 (ver mais adiante: FATORES DE
TRANSCRI›œO NA ATIVA›AO DO LT).
VIA DA PLC NA ATIVAÇÃO DE LT
A prote•na adaptadora LAT recruta
prote•nas citos„licas para suas redondezas no
intuito de dar in•cio a esta via de ativa†…o por
meio da PLC. Inclusive esta, a PLCγ1, €
recrutada na forma inativa, fosforilada (tanto pela
LAT quanto pela ZAP-70) e ativada.
Uma vez ativa, a PLCγ (como o pr„prio
nome jƒ indica: fosfo-lipase C) quebra lip•dios
PIP2 (bifosfato inositol) da pr„pria membrana
plasmƒtica, gerando como subprodutos o IP3
(trifosfatidilinositol) e o DAG (diacilglicerol).
 O IP3, depois de se dirigir ao citoplasma,
€ responsƒvel por ativar o ret•culo
endoplasmƒtico celulares e faz‚-lo liberar
•ons Ca
2+
, aumentando a concentra†…o
desse •on no meio citos„lico, importante
para a ativa†…o da c€lula.
 O DAG € lipof•lico, permanecendo na membrana lip•dica, para ativar a PKC. O DAG € capaz de ativar a
PKC quando se liga ao Ca
2+
citoplasmƒtico, o que demonstra a importˆncia da intera†…o dessas duas
vias. Quando o PKC estƒ ativo, torna-se responsƒvel pela estimula†…o de outras vias (como as que
foram vistas previamente) que, em conjunto, auxiliam na ativa†…o do LT.
Esta via da PLC € de extrema importˆncia para a s•ntese dos fatores de transcri†…o NFAT e NF-κB,
responsƒveis por formarem um complexo com o AP-1 (que jƒ foi estudado anteriormente) para a forma†…o do
fator de transcri†…o da IL-2.

FATORES DE TRANSCRI‘’O NA ATIVA‘AO DO LT
 Via AP-1: como vimos previamente, a AP-1 € produzida por meio da via das MAP-quinases.
 Via NF-κB: Existe uma prote•na citos„lica
inativa chamada de iNF-κB (κ=kappa), sendo
constitu•da de um tr•ade: o IκB (inibidor de
κB+NF-κB). Com a a†…o de uma PKC, que
fosforila o inibidor da κB, a NF-κB torna-se
capaz de se desprender de seu inibidor e se
tornar ativo. Dessa forma, o NF-κB € capaz
de atravessar a membrana nuclear e
alcan†ar o nŽcleo para tamb€m constituir
(juntamente ao AP-1) o fator de transcri†…o
da IL-2, responsƒvel pela ativa†…o efetiva do
LT.
 Via NFAT: por esta via, hƒ a forma†…o do
NFAT, o terceiro fator de transcri†…o da IL-2.
A prote•na citoplasmƒtica NFAT encontra-se
inativa quando fosforilada. Com isso, ela
deve ser desfosforilada pela enzima
calcineurina (que € ativa quando associada
ao complexo Ca
2+
-Calmodulina) formando a
NFAT ativa. Esta € capaz de penetrar no
nŽcleo do LT, se unir ao AP-1 e ao NF-κB,
para constituir o fator de transcri†…o do IL-2.
A maioria dos medicamentos
imunossupressores atua inibindo esta via
(inativando a a†…o desfosforiladora da calcineurina).
OBS: A tr•ade de transcri†…o da IL-2 € composta:
NF-κB + NFAT + AP-1 (Fos e Jun)

FAMENE
VACINAS E SOROS
Os mecanismos de imunidade podem ser de dois tipos: (1) resistência natural (inata, ou seja,
geneticamente herdada – como por meio do leite materno ou placenta – e sua fun†…o protetora n…o €
espec•fica); (2) imunidade adquirida (induzida e espec•fica).
Por€m, a imunidade pode ser naturalmente adquirida de duas formas: ativa e passiva. Na imunidade
ativa, as c€lulas do indiv•duo s…o ativadas pelos microrganismos, ocorrendo prolifera†…o de clones espec•ficos
de linf„citos T e B, que s…o mantidos no organismo, durante anos, como c€lulas de mem„ria. Na imunidade
passiva, as c€lulas do indiv•duo n…o s…o ativadas, mas os produtos da ativa†…o dos LB, ou seja, os anticorpos,
s…o recebidos prontos.
A aquisi†…o da imunidade passiva ocorre apenas na fase inicial da vida,quando os anticorpos da classe
IgG passam pela placenta e os da classe IgA, pelo leite materno. A crian†a tem apenas capacidade de,
ativamente, produzir IgM (sendo que este n…o apresenta ainda capacidade de alterar seu isotipo).
Tendo em vista esses dois conceitos de imunidade ativa e passiva, podemos induzi-las de duas
formas:
 Ativa, pelo uso de vacinas, que s…o formas modificadas, menos virulentas, do agente causador da
infec†…o, o que faz com que o nosso sistema imune, de maneira ativa, crie seu pr„prio mecanismo de
defesa (como a produ†…o de c€lulas de mem„ria para uma futura resposta mais veloz e eficaz);
 Passiva, pelo uso de soros ou imunoglobulinas, espec•ficos ou n…o.
Vacinas
Por meio das vacinas, aplica-se o pat„geno atenuado em um paciente sadio, o qual ativarƒ seu
sistema imunol„gico, passando a produzir c€lulas de mem„ria que v…o previnir uma futura infec†…o desse
pat„geno. Baseia-se, portanto, em um mecanismos de preven†…o.
As vacinas (cujo nome adv€m de vaccinia, o agente infeccioso da var•ola bovina, que, quando €
injectado no organismo humano, proporciona imunidade Š var•ola no ser humano) s…o substˆncias, como
prote•nas, toxinas, partes de bact€rias ou v•rus, ou mesmo v•rus e bact€rias inteiros, atenuados ou mortos, que
ao serem introduzidas no organismo de um animal, suscitam uma rea†…o do sistema imunol„gico semelhante Š
que ocorreria no caso de uma infec†…o por um determinado agente patog‚nico, desencadeando a produ†…o de
anticorpos que acabam por tornar o organismo imune ou, ao menos mais resitente, a esse agente (e Šs
doen†as por ele provocadas).
S…o, geralmente, produzidas a partir de agentes patog‚nicos (v•rus ou bact€rias), ou ainda de toxinas,
previamente enfraquecidos. Ao inserir no organismo esse tipo de substˆncias, fazemos com que o corpo
combata o agente levando Š estimula†…o a s•ntese de anticorpos, que protegem o nosso organismo, al€m de
desenvolver a chamada mem„ria imunol„gica, tornando mais fƒcil o reconhecimento do agente patog‚nico em
futuras infec†‡es e aumentando a efici‚ncia do sistema imune em combat‚-lo. Quando o corpo € atacado por
algum agente patog€nico o organismo encontra-se protegido.
HISTÓRICO
 430 a.C.: o historiador Tuc•dides observou que as pessoas recuperadas da “praga de Atenas” (peste
bub•nica, causada por Yersina pestis) ficavam protegidas de uma segunda infec†…o fatal.
 2 mil anos depois, no final do s€culo XVII: a id€ia da imuniza†…o artificial come†ou a se delinear,
resultando numa das maiores conquistas da imunologia: a vacina.
 1720 – Variola†…o: preven†…o da var•ola em indiv•duos por meio do uso de secre†‡es oriundas das
pŽstulas de pacientes acometidos pela doen†a, por€m de maneira branda.
 1721: na Inglaterra, usava-se clinicamente a variola†…o pelo contato com o material proveniente de
indiv•duos com uma forma mais branda da doen†a.
 1796: O m€dico ingl‚s Edward Jenner, observando ordenhadeiras, ap„s o contato com a var•ola bovina
(cowpox-vac•nia), ficavam protegidas da var•ola humana (smallpox), iniciando uma prƒtica que um
s€culo mais tarde viria ser chamada vacinação, por Louis Pasteur. O criador da primeira vacina, contra
a var•ola, foi, de fato, Edward Jenner. Em 1796 Jenner observou que as vacas tinham nas tetas feridas
iguais Šs provocadas pela var•ola no corpo de humanos. Os animais tinham uma vers…o mais leve da
doen†a, a var•ola bovina. Ao observar que as mo†as responsƒveis pela ordenha, que comumente
acabavam infectadas pela doen†a bovina, quando expostas ao v•rus humano tinham uma vers…o mais
suave da doen†a, ele recolheu o l•quido que sa•a destas feridas e o passou em cima de arranh‡es que

ele provocou no braço de um garoto. O menino teve um pouco de febre e algumas lesões leves, tendo
uma recuperação rápida.
 Os trabalhos de Pasteur apresentaram uma lógica similar à de Jenner, mas fundamentada em trabalho
laboratorial. Ele observou que bacilos da cólera aviária (Pasteurella septica) tornavam-se menos
virulentos por envelhecimento ou aumento de temperatura e induziam a uma resposta protetora diante
de uma infecção virulenta; baseado nessas observações, ele começou a cultivar diferentes agentes
infecciosos atenuados com a finalidade de produzir vacinas.
OBS: Datas de Introdução das vacinas mais comuns: 1798 Varíola; 1885 Raiva; 1923 Difteria; 1927
Tuberculose; 1927 Tétano; 1935 Febre amarela; 1955 Polio injectavel (VIP); 1962 Polio oral (VAP); 1964
Sarampo; 1970 Rubéola; 1981 Hepatite B.
TIPOS DE VACINA
As primeiras vacinas produzidas por Jenner e Pasteur foram provenientes de microrganismos vivos
atenuados. Além dessas, há atualmente vacinas que utilizam microrganismos mortos ou inativados. Ambos
os tipos apresenta vantagens e desvantagens.
 Vacinas com microrganismos atenuados: podem ser produzidas por meio de diversas técnicas. Este
tipo de vacina é produzida com microrganismos de baixa virulência indutores de reação cruzada (por
eio de um vírus que apresenta determinantes antigênicos semelhantes ao vírus que se deseja prevenir,
o que leva à ativação de clones de linfócitos T e B que propiciam uma reação cruzada), Ex: vacina
contra febre tifóide; bem como podem ser produzidas com microrganismos virulentos atenuados em
cultura (consiste na atenuação do agente infeccioso por passagens sucessivas em meios de cultura),
Ex: BCG (vacina contra a tuberculose). Em resumo, podemos destacar duas técnicas distintas:
o Método de Pasteur: o objetivo deste método seria atenuar em cultura para que haja a perda da
patogenicidade e a ativaçao do sitema imune, no intuito de evitar a infecção. A técnica se baseia
no tipo de agente a ser inoculado: (1) bactérias: passagens sucessivas do meio de cultura com o
microorganismo por um longo período; (2) vírus: manutenção em células não-humanas, fazendo
com que ele perca a sua patogenicidade.
o Método de Jenner (reação cruzada): uso de microorganismos de espécies diferentes (e
preferencialmente, não patogênica) que compartilham determinantes antigênicos dos
patogênicos, o que gera uma reação cruzada do organismos que, ao mesmo tempo que fabrica
anticorpos para lutar contra um peptídeo não patogênico, produz meios de defesa contra
peptídeos semelhantes, mas patogênicos. Ex de vacinas virais: sarampo, rubéola, caxumba,
poliomielite, febre amarela. Ex de vacinas bacterianas: tuberculose.

 Vacinas produzidas com peptídeos sintéticos: por meio da identificação e isolamento dos
determinantes antigênicos de um agente infeccioso, fazendo uso da tecnologia do DNA recombinante,
tem-se propiciado que peptídeos sintéticos sejam produzidos em grande quantidade. Para que um
peptídeo sintético seja produzido, o seu gene precisa ser clonado e inserido em células de inseto ou
bactérias para que estas secretem grande quantidade desses antígenos. Esses peptídeos sintéticos
são, em geral, compostos de 10 a 20 aminoácidos e quando são inoculados, se não forem degradados
totalmente dentro das APCs, é muito pouco provável que um número suficiente de moléculas se acople
diretamente a molécula do MHC-II. Para superar este problema, os peptídeos são associados a
moléculas carreadoras protéicas (lipossomos) e administrados com adjuvantes (como citocinas),
que aumentam a resposta inflamatória por estimular o sistema imune.
 Vacinas de DNA recombinantes inserido em vetores de baixa virulência: os genes indutores da
expressão de peptídeos antigênicos devem ser reconhecidos e clonados. Esses genes são então
introduzidos em microrganismos de baixa virulência natural, como o BCG e o vírus da vacínia. Esses
microrganismos nos quais o gene é introduzido são chamados de quiméricos, pois expressam
determinantes antigênicos não normalmente presentes em sua estrutura. Os microrganismos
quiméricos são inoculados e fagocitados, processados e apresentados pelas moléculas de MHC.
Dessa forma, esse tipo de vacina reproduz vias naturais de infecção e propiciam que as respostas
celulares (MHC-I apresentam aos LT citotóxicos) e humorais (MHC-II apresentam aos LT auxiliares).
 Vacinas baseadas em toxóides (vacinas com antígenos purificados): as toxinas também podem
ser inativadas tornando-se formas atóxicas (perde sua antigenicidade, mas ainda preserva sua
imunogenicidade) denominadas toxóides ou anatoxinas, como no caso das vacinas antitetânicas e
antidiftérica. Faz-se uso das toxinas inativas de microrganismos patogênicos cujo mecanismo de
patogenicidade se dá por essas toxinas. E esta forma como é elaborada, faz com que o organismo crie
mecanismos imunes para atenuar estas toxinas. Ex: vacina contra difteria e tétano.
 Vacinas de DNA: faz-se uso de plasmídios contendo cDNA codificando proteínas importantes na
indução à imunidade. Genes de citocinas e de moléculas co-estimuladoras podem ser associados ao
DNA, aumentando a resposta imune.
 Vacinas com microrganismos inativados: microrganismos podem ser inativados pelo calor, por
agentes químicos (formaldeído, fenol) ou pela radiação. Mesmo com o microrganismo atenuado, seus
determinantes antigênicos continuam capaz de desencadear uma resposta imune. Ex de vacinas virais:
poliomielite, raiva, hepatite A, inflenza.
VANTAGENS E DESVANTAGENS
FATORES IMPORTANTES NA ADMINISTRAÇÃO DA VACINA
 Doses da vacina: dependendo de como a vacina foi produzida e de sua capacidade de produzir
respostas imunes, a vacina pode ser administrada em uma única dose ou em doses reforçadas. Uma
única dose de vacina é suficiente no caso de microrganismos vivos atenuados. Já no caso da
administração de poliovíruos, caso ocorra infecção enteroviral intercorrente ou a administração de três
tipos de vírus, devem ser repetidas as imunizações, pela redução na atividade da vacina. Em relação
ao intervalo entre a primeira e as doses de reforço, este depende tanto de considerações teóricas
quanto de observações clínicas.
 Microsganismos Vivos Atenuados:
o Vantagens: são administrados por
meio de uma única e forte dose
(mas, dependendo do paciente,
pode haver a necessidade de
novas doses); ativam a R.I. tanto
humoral quanto a celular.
o Desvantagens: pode haver
reações Inflamatórias locais e
sistêmicas; pode haver mutação
do microorganismo e este se
tornar mais virulento.
 Microsganismos Inativados
o Vantagens: por desencadear uma
fraca R.I. humoral e celular, é
praticamente ausente a incidências
de reações inflamatórias.
o Desvantagens: Doses repetidas.

 Vias de administração: quando os antígenos presentes na vacina são vivos atenuados e a infecção
natural ocorre pela mucosa, estes podem ser administrados pela via oral. As vacinas com vírus e
bactérias que infectam as vias respiratórias podem ser administradas via intranasal ou por aerossol,
estimulando o sistema imune das mucosas das vias aéreas. As vacinas com adjuvantes, como o
hidróxido de alumínio, devem ser administradas por via intramuscular profunda (de preferência, na
porção antero-lateral da parte superior da coxa) e não pela via subcutânea, porque podem causar
necrose tecidual.
 Adjuvantes: são formulações diversas que permitem a
liberação lenta dos antígenos, o que propicia maior
migração celular e resposta imune mais eficiente.
Alguns tipos de adjuvantes também apresentam a
capacidade de ativar os macrófagos induzindo à
produção de citocinas pró-inflamatórias, o que aumenta
a resposta imune. Entre os adjuvantes de depósito usa-
se hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio, sulfatos
duplos de potássio e de alumínio (alúmen), fosfato de
cálcio e tartaratos de alumínio e de potássio. O
complexo formado entre a adjuvante+antígeno
apresenta as seguintes funções:
 Fazer com que o antígeno seja liberado de
forma lenta e, quanto mais tempo o antígeno
permanece exposto ao organismo, favorecendo
uma efetiva resposta imune.
 Ativa macrófagos;
 Induz citocinas pró-inflamatórias
 Resposta Imune mais eficiente
 Estado de saúde do paciente: a ocorrência de efeitos
adversos após a administração de vacinas é muito rara
na maioria das pessoas com sistema imune saudável. Podem ocorrer problemas no caso de reações
alérgicas a componentes antigênicos, os adjuvantes e conservantes, a proteínas da gema de ovo
(sarampo, caxumba, influenza e febre amarela) ou aos antibióticos presentes nas vacinas. Como
efeitos adversos mais comuns, relatam-se:
 Reações alérgicas com componentes da vacina (conservantes, adjuvantes, antibióticos)
 DPT: febre, irritabilidade, edema, dor local
 SABIN: paralisia (quando o antigeno sofre mutação: forma avirulenta  forma virulenta)
DIFICULDADE DA PRODUÇAO DE NOVAS VACINAS
 Existência de reservatórios animais: o fato de um microrganismo apresentar como reservatório natural
um animal, dificulta bastante a produção de vacinas;
 Alta infectividade;
 Complexos ciclos de vida do microorganismo;
 Variabilidade Antigênica: quanto maior o número de determinantes antigênicos, maior a dificuldade na
produção.
 Custo
Soro
O soro é uma forma de imunização passiva de efeito rápido, em que se administra diretamente o
anticorpo ao paciente doente no intuito de inativar o patógeno, obtendo como resultado a recuperação da
infecção. Baseia-se, portanto, em um mecanismo de tratamento.
A imunização passiva é usada em casos de imunodeficiências primárias de linfócitos B, e quando o
paciente apresenta quadro de infecção por não ter sido vacinado.
Esse tipo de imunização pode ser realizado com imunoglobulina humana normal (gamaglobulina
normal ou comercial), com imunoglobulinas humanas específicas e com soros específicos. As
imunoglobulinas podem ser administradas por via intramuscular ou endovenosa.
IMUNOGLOBULINAS
A imunoglobulina humana normal (IHN) é obtida de plasma de doadores de sangue em geral. A
tecnologia empregada para a purificação das Ig propicia a precipitação de IgG, que consiste em 85% das
imunoglobulinas; as concentrações menores são de IgM (10%) e de IgA (5%). A via de escolha é intramuscular

ou endovenosa e a concentração de imunoglobulinas depende da qualidade do doador. Os inconvenientes da
administração são: dor no local, mal-estar, febre, reações anafiláticas. Esse tipo de imunoglobulina pode ser
usado na profilaxia da hepatite A e B, rubéola, sarampo, varicela.
As imunoglobulinas específicas são obtidas de plasma de doadores selecionados: pessoas
submetidas recentemente à vacinação contra determinado microrganismo ou convalescentes da doença que
se quer evitar. Faz uso da Técnica de Purificação e purificação Ig específica e escolha da via intramuscular ou
endovenosa. Esse tipo de imunoglobulina é usado nos casos de Hepatite B, raiva, tétano, varicela.
SOROS ESPECÍFICOS
Os soros utilizados de forma terapêutica na espécie humana são produzidos, na maior parte das vezes,
em cavalos e por isso são soros heterólogos. Esses soros, por apresentarem moléculas diferentes em
relação às humanas, podem induzir à resposta imune e causar choque anafilático ou hipersensibilidade do
complexo imune em casos de administrações consecutivas.
A técnica utilizada é a transferência do soro (pool de anticorpos) para um animal de outra espécie
(como de um cavalo para o homem), sendo tratados previamente com enzimas proteolíticas.
 Desvantagens: Choque Anafilático, Imunocomplexos (inflamação)
 Uso: Antidiftérica, antirábica, antitetânica

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