O documento discute as origens da variação biológica. O fenótipo de um organismo é determinado pelas proteínas codificadas em seus genes. A sequência de aminoácidos de uma proteína é determinada pela sequência do DNA. A variação genética surge através da reprodução sexuada, que rearranja alelos existentes, e mutações, que criam novas variantes genéticas.

1. VARIAÇÃO
De onde vem a variação?
Fenótipo e Genótipo

2. 2.1 FENÓTIPO
osteoblasto Proteinas
12-18% peso corpóreo
responsáveis por:
adipócito
Estrutura e forma
neuronio Enzimas
Anticoropos
Hormonios
Célula muscular Componentes iguais
em todas as células
Diferentes tipos celulares
= diferentes funções

3. FENÓTIPO
Sequencia de
proteina aminoacidos 20 aminoacidos
O Fenótipo é determinado pelas propriedades das proteinas
As propriedades das proteinas são determinadas pela sequencia de aminoacidos

4. 2.2 GENÓTIPO
Genética Classica: Mendel descobriu o que os genes fazem, mas não o que são
Genética Molecular: Watson & Crick (1953) descobriram como genes codificam e
transmitem informação
Genômica: sequenciamentos de genomas inteiros de diferentes espécies
1977: alguns virus
1995: bactéria
1997: verme
2001: rascunho do genoma humano
2005: chimpanzé
2007: macaco Rhesus

5. GENÉTICA CLASSICA
Gene: particulas de herança
Alelo: formas alternativas de genes (A/a ou a1, a2, a3)
Maioria das especies com reprodução sexuada: diploidia (2n)
Função dos genes:
a- influenciam as características físicas (o genótipo produz o fenótipo)
b- se replicam para produzir novas celulas ou individuos com o mesmo genótipo
b
Genótipo 1 Genótipo 2 Genótipo 1 Genótipo 1
a
Fenótipo 1 Fenótipo 2 Fenótipo 1 Fenótipo 1
Tempo evolutivo

6. GENÉTICA CLASSICA
Fluxo de informação: unidirecional
Características adquiridas não passam
genéticamente para a próxima geração
Células somáticas: mitose
(reproduzem fenotipo) Celulas germinativas: meiose
Produzem (novos) genótipos

7. GENÉTICA MOLECULAR
Código Genético: 4(bases) 3 (triplas) = 64 (possibilidades), mas só há 20 aa + 3 stop codons
Universal: todos os seres vivos compartilham o mesmo código
Específico: cada codon codifica para apenas um aa
Redundante: CC+qq = Pro, CU+qq=Leu etc mutação sinonima proteção
Codons que diferem pela 1ª base: propriedades semelhantes

8. GENÔMICA
60% do
Genoma Humano:
genoma não
3.200 M pares de bases em 23 cromossomos diploides são genes
25.000 genes
cada gene: ~ 27.000 pares de base
~1% do
gene = exons (traduzidos) + introns (não codificadores) genoma
porção codificadora de cada gene tem 1340 pares de base codifica p/
proteina

9. GENÔMICA
DNA não codificador:
pseudogenes: restos de genes não mais utilizadosss = estr. vestigiais
transposons: se copiam para diferentes partes do genoma,
rearranjam material genético
perfazem 43% do genoma
sequencias Alu = 10% do genoma e existe só em primatas
produzem variação
microevolução
associadas a cancer, hemofilia, diabetes..
micro e minisatélites: CCGCCGCCGCCG, c/ alta mutabilidade
DNA não codificador tem função?
é em parte conservado foi selecionado tem função regulatória
DNA repetitivo: aumenta potencial evolutivo (gerando novos fenótipos)
Que consequencias
evolutivas isso poderia ter?
Transposons levam a sementes rajadas

10. GENÉTICA MOLECULAR
Código Genético: 4(bases) 3 (triplas) = 64 (possibilidades), mas só há 20 aa + 3 stop
codons
Universal: todos os seres vivos compartilham o mesmo código
Específico: cada codon codifica para apenas um aa
Redundante: CC+qq = Pro, CU+qq=Leu etc mutação sinonima proteção
Codons que diferem pela 3ª base: propriedades semelhantes

11. GENÔMICA
10
Evolução do tamanho do Genoma:
Genes
Pq aves tem quase 2x+ cromossomos q HS?
Polipoidia: mais de 2 copias do genoma (3n, 4n..) Chromosomes 10
O numero de genes e a proporção de DNA não-
codificador tendem a aumentar com o
22-25.000
aumento de complexidade fenotípica
19.100
20.000
13.600
40-
10 8 78 46

12. TTACTGTTGCCCTGGATGGAAAACCTTACCTGGCGGAAATCAGTGTATTGTCCCCATTTGCCGGCATTCCTGTGGGGATGGATTTTGTTCGAGGCCA
AATATGTGCACTTGCCCATCTGGTCAGATAGCTCCTTCCTGTGGCTCCAGATCCATACAACACTGCAATATTCGCTGTATGAATGGAGGTAGCTGCA
GTGACGATCACTGTCTATGCCAGAAAGGATACATAGGGACTCACTGTGGACAACCTGTTTGTGAAAGTGGCTGTCTCAATGGAGGAAGGTGTGTGGC
CCCAAATCGATGTGCATGCACTTACGGATTTACTGGACCCCAGTGTGAAAGAGATTACAGGACAGGCCCATGTTTTACTGTGATCAGCAACCAGATG
TGCCAGGGACAACTCAGCGGGATTGTCTGCACAAAACAGCTCTGCTGTGCCACAGTCGGCCGAGCCTGGGGCCACCCCTGTGAGATGTGTCCTGCCC
AGCCTCACCCCTGCCGCCGTGGCTTCATTCCAAATATCCGCACGGGAGCTTGTCAAGATGTGGATGAATGCCAGGCCATCCCCGGGCTCTGTCAGGG
AGGAAATTGCATTAATACTGTTGGGTCTTTTGAGTGCAAATGCCCTGCTGGACACAAACTTAATGAAGTGTCACAAAAATGTGAAGATATTGATGAA
TGCAGCACCATTCCTGGAATCTGTGAAGGGGGTGAATGTACAAACACAGTCAGCAGTTACTTTTGCAAATGTCCCCCTGGTTTTTACACCTCTCCAG
ATGGTACCAGATGCATAGATGTTCGCCCAGGATACTGTTAGAGCCCGGCCCGGGGGACGGGCGGCGGGATAGCGGGACCCCGGCGCGGCGGTGCGCT
TCAGGGCGCAGCGGCGGCCGCAGACCGAGCCCCGGGCGCGGCAAGAGGCGGCGGGAGCCGGTGGCGGCTCGGCATCATGCGTCGAGGGCGTCTGCTG
GAGATCGCCCTGGGATTTACCGTGCTTTTAGCGTCCTACACGAGCCATGGGGCGGACGCCAATTTGGAGGCTGGGAACGTGAAGGAAACCAGAGCCA
GTCGGGCCAAGAGAAGAGGCGGTGGAGGACACGACGCGCTTAAAGGACCCAATGTCTGTGGATCACGTTATAATGCTTACTGTTGCCCTGGATGGAA
AACCTTACCTGGCGGAAATCAGTGTATTGTCCCCATTTGCCGGCATTCCTGTGGGGATGGATTTTGTTCGAGGCCAAATATGTGCACTTGCCCATCT
GGTCAGATAGCTCCTTCCTGTGGCTCCAGATCCATACAACACTGCAATATTCGCTGTATGAATGGAGGTAGCTGCAGTGACGATCACTGTCTATGCC
AGAAAGGATACATAGGGACTCACTGTGGACAACCTGTTTGTGAAAGTGGCTGTCTCAATGGAGGAAGGTGTGTGGCCCCAAATCGATGTGCATGCAC
TTACGGATTTACTGGACCCCAGTGTGAAAGAGATTACAGGACAGGCCCATGTTTTACTGTGATCAGCAACCAGATGTGCCAGGGACAACTCAGCGGG
3.200.000.000
ATTGTCTGCACAAAACAGCTCTGCTGTGCCACAGTCGGCCGAGCCTGGGGCCACCCCTGTGAGATGTGTCCTGCCCAGCCTCACCCCTGCCGCCGTG
GCTTCATTCCAAATATCCGCACGGGAGCTTGTCAAGATGTGGATGAATGCCAGGCCATCCCCGGGCTCTGTCAGGGAGGAAATTGCATTAATACTGT
TGGGTCTTTTGAGTGCAAATGCCCTGCTGGACACAAACTTAATGAAGTGTCACAAAAATGTGAAGATATTGATGAATGCAGCACCATTCCTGGAATC
TGTGAAGGGGGTGAATGTACAAACACAGTCAGCAGTTACTTTTGCAAATGTCCCCCTGGTTTTTACACCTCTCCAGATGGTACCAGATGCATAGATG
TTCGCCCAGGATACTGTTACACAGCTCTGACAAACGGGCGCTGCTCTAACCAGCTGCCACAGTCCATAACCAAAATGCAGTGCTGCTGTGATGCCGG
CCGATGCTGGTCTCCAGGGGTCACTGTCGCCCCTGAGATGTGTCCCATCAGAGCAACCGAGGATTTCAACAAGCTGTGCTCTGTTCCTATGGTAATT
CCTGGGAGACCAGAATATCCTCCCCCACCCCTTGGCCCCATTCCTCCAGTTCTCCCTGTTCCTCCTGGCTTTCCTCCTGGACCTCAAATTCCGGTCC
CTCGACCACCAGTGGAATATCTGTATCCATCTCGGGAGCCACCAAGGGTGCTGCCAGTATTACTGTTGCCCTGGATGGAAAACCTTACCTGGCGGAA
ATCAGTGTATTGTCCCCATTTGCCGGCATTCCTGTGGGGATGGATTTTGTTCGAGGCCAAATATGTGCACTTGCCCATCTGGTCAGATAGCTCCTTC
CTGTGGCTCCAGATCCATACAACACTGCAATATTCGCTGTATGAATGGAGGTAGCTGCAGTGACGATCACTGTCTATGCCAGAAAGGATACATAGGG
ACTCACTGTGGACAACCTGTTTGTGAAAGTGGCTGTCTCAATGGAGGAAGGTGTGTGGCCCCAAATCGATGTGCATGCACTTACGGATTTACTGGAC
CCCAGTGTGAAAGAGATTACAGGACAGGCCCATGTTTTACTGTGATCAGCAACCAGATGTGCCAGGGACAACTCAGCGGGATTGTCTGCACAAAACA
GCTCTGCTGTGCCACAGTCGGCCGAGCCTGGGGCCACCCCTGTGAGATGTGTCCTGCCCAGCCTCACCCCTGCCGCCGTGGCTTCATTCCAAATATC
CGCACGGGAGCTTGTCAAGATGTGGATGAATGCCAGGCCATCCCCGGGCTCTGTCAGGGAGGAAATTGCATTAATACTGTTGGGTCTTTTGAGTGCA
AATGCCCTGCTGGACACAAACTTAATGAAGTGTCACAAAAATGTGAAGATATTGATGAATGCAGCACCATTCCTGGAATCTGTGAAGGGGGTGAATG
TACAAACACAGTCAGCAGTTACTTTTGCAAATGTCCCCCTGGTTTTTACACCTCTCCAGATGGTACCAGATGCATAGATGTTCGCCCAGGATACTGT
TAAACGTTACTGATTACTGCCAGTTGGTCCGCTATCTCTGTCAAAATGGACGCTGCATTCCAACTCCTGGGAGTTACCGGTGTGAGTGCAACAAAGG
GTTCCAGCTGGACCTCCGTGGGGAGTGTATTGATGTTGATGAATGTGAGAAAAACCCCTGTGCTGGTGGTGAGTGTATTAACAACCAGGGTTCGTAC
ACCTGTCAGTGCCGAGCTGGATATCAGAGCACACTCACGCGGACAGAATGCCGAGACATTGATGAGTGTTTGAATGAATGTGAGACTCCTGGAATCT
GTGGTCCAGGGACATGTTACAACACCGTTGGCAACTACACCTGTATCTGTCCTCCAGACTACATGCAAGTGAATGGGGGAAATAATTGCATGGATAT
GAGAAGAAGTTTGTGCTACAGAAACTACTATGCTGACAACCAGACCTGTGATGGAGAATTGTTATTCAACATGACCAAGAAGATGTGCTGCTGTTCC

13. 2.3 VARIAÇÃO GENÉTICA
De onde vem a variação genética?
Reprodução sexuada (rearranja variação existente)
recombinação
segregação independente e linkage
Mutação (leva a novas variantes: sem expressão, deletérias, positivas)
substituição de base única
expansão ou contração de sequencias repetitivas
transposons
duplicações de genoma
O quanto a variação genotípica afeta o fenótipo?
maioria dos polimorfismos não tem efeito fenotipico
onde as mutações tem efeito, ele em geral é deletério
animation: mendelian and polygenic inheritance

14. REPRODUÇÃO SEXUADA
2n: dois cromossomos de cada par, um da mãe ,
outro do pai
Durante a meiose, a celula germinativa só recebe
23 dos 46 cromosomos, um de cada par.
A distribuição de cromossomos maternos e
paternos é aleatória.
animation: random assortment
Um homem pode produzir 8 M de tipos distintos
de esperma
Idem: mulher
Um casal teoricamente poderia produzir 64 B de
descendentes distintos
Reprodução sexuada redistribui variação

15. Recombinação:
aumenta mais ainda a diversidade animation: crossover
probabilidade de recombinação varia:
ao longo de cada cromossomo
entre diferentes cromossomos
entre os sexos : 50 por espermatozoide
80 por ovócito
Segregação independente e linkage:
quanto mais proximos dois genes: maior a
probabilidade de serem herdados em conjunto,
e maior o linkage

16. MUTAÇÃO gera variação genética
Mutação de base unica:
transições: C->T e G->A (>semelhança, mais frequente)
transversões: C->G e C->A (distintos, mais raro)
taxas de mutação mais frequentes onde C é seguido por G
taxa média de mutação: 1 em 4 M/ locus/ geração
Fibrose cistica Neurofibromatose Tay Sachs Color blindness Anemia falsiforme
Expansão e contração de sequencias repetitivas:
Fra X (CGG) Coreia de Huntington (CGG)
Nl=<44, afetado=>200 Nl=<28, afetado=>40

17. MUTAÇÃO
Transposons:
1 a 10/100 nascimentos
pode não ter efeito fenotipico
Duplicação segmental:
Se gene tem função, seleção natural tende a preservá-lo como é
Duplicação pode fornecer cópias a mais de genes funcionais
Cópia antiga preserva função, cópia nova muta e pode fornecer nova função
Importante para aparecimento de novos genes e fenótipos
(Ex: familias genicas, como os 48 genes Hox envolvidos em segmentação corporea)
Duplicações de genoma inteiro:
muito raro, mas importante (plantas com flor e anfíbios são poliploides)
também contribuem com origem de familias genicas (2 eventos de duplicação de
genoma inteiro na história dos vertebrados)

18. MUTAÇÃO
O efeito da diversidade genética e seu efeito sobre o fenótipo:
Polimorfismo: variação entre os genomas de individuos
1:1000 bases variam de individuo para individuo (SNPs)
cada indiviuo é único – fingerprinting
12% do genoma: duplicações segmentares com efeitos fenotipicos potenc. grandes
44% dos genes codificadores nos genes maternos e paternos são distintos
Maioria do polimorfimso não tem efeito fenotipico
Quando mutações tem efeito fenotipico, ele normalmente é deletério:
mutações tem maior chance de ocorrer em certos loci, mas ocorrem ao acaso
o efeito da mutação não está relacionado à necessidades fisiológicas
sem seleção há deteriorização biológica (fitness cai 0.1%/ger: Vassilieva et al, 2000)
cada humano: 3 mutações novas deletérias
Caenorhabditis elegans:
em condições ideais
selvagens

19. 2.4 DE GENÓTIPO A FENÓTIPO
Alteração no DNA mudança no tipo de aminoácido mudança fenotípica
Maioria dos genes: várias funções
Maioria dos fenótipos: causados por vários genes
Caracteristicas monogenicas: várias doenças + caracteristicas normais (Rh)
Como descobrir genes associados a certas características?
Estudos de ligação (linkage):
familias grandes + marcadores de
localização conhecida
Estudos de associação: inds afetados + normais
genotipagem de centenas de genes conhecidos
procura por genes candidato ou genome wide

20. Identificando alelos envolvidos em características poligenicas: Ex Estatura
Suposição: 6 genes (a- f), MAIUSCULO: maior altura, minusculo: menor altura
ABCDEF: estatura maior
abcdef: estatura menor
Maioria dos individuos: estatura média
Individuos com a mesma estatura podem ter alelos totalmente diferentes: abcDEF e ABCdef
Individuos com a não necessariamente são menores que aqueles com A (por conta dos
outros genes)
Detectar genes para caracteristicas poligenicas é muito complexo:
amostras muito maiores
para muitas doenças não mendelianas não há clareza de qual genes estão
envolvidos (Ca mama, diabetes, SOP, obesidade...)

21. Genes para caracteristicas físicas:
Caracteristicas monogenicas:
Coreia de Huntington: inicio >40ª, perda de coordenação e cognição
mutação no gene da huntingtina (produz proteina que promove
sobrevida e crescimento celular)
sequencia repetitiva CAG:
em individuos normais: 11 a 34 copias
em afetados:> 40 copias (reatividade diferente: menor
sobrevida de neuronios)
Caracteristicas poligenicas:
Tamanho em cães: muita variação ocorrida durante ~5000 anos (Sutter et
al, 2007)
gene IGF1 no cromossomo 15 associado a tamanho pequeno

22. Genes para o comportamento:
Todo comportamento precisa de um mecanismo fisico, neuronal ou hormonal
Reação agressiva leva a alterações mensuráveis mediadas pelo cérebro
Circuito cerebral consiste de proteinas
Logo, mutação pode levar a mecanismo distinto que leva a comportamento distinto
Assim: comportamento faz parte do fenótipo
Microtus ochrogaster é monogamico após acasalamento e macho cuida de prole
hormonio vasopressina arginina leva a este comportamento
receptor: V1a
gene V1a há na maioria de roedores
Microtus tem variação do V1a
ratos de lab com versão V1a do Microtus desenvolvem monogamia pós acasalam.
Pair-bonding em Microtus é geneticamente determinado
E o comportamento humano?

23. Genes para o comportamento em humanos?
Brunner et al (1993):
grande familia com vários homens c/ RM leve + agressividade
Linkage implicou envolvimento de cr X
Já era conhecido: gene p/ MAOA está no cr X
MAOA degrada serotonina
serotonina bem estar e relaxamento
serotonina ansiedade, Sudden death, etc
Homens agressivos não apresentavam MAOA na urina
Sequenciamento de MAOA nestes pacientes revelou CAG->TAG na base 936 (=glu-> stop)
Comportamento agressivo nesta familia causado por mutação de ponto no gene da MAOA

24. SUMÁRIO:
1. Variação fenotipica é causada por variação no material genético.
2. O genótipo leva ao fenótipo e também ao genótipo da próxima geração. Não há
mecanismo em que o fenótipo altere permanentemente o genótipo e assim
caracteristicas adquiridas não são normalmente passadas para a prole.
3. Genes são sequencias de bases de DNA que codificam para proteinas.
4. A maioria do genoma de organismos como os humanos não consiste de genes
codificadores para proteina, mas sim de sequencias não codificadoras.
5. A reprodução sexuada cria novas combinações, mas a origem verdadeira de
variação genética é a mutação. Diferentes tipos de mutação ocorrem durante
mitose e meiose. Individuos da mesma espécie variam bastante por conta de
mutações.
6. A maioria das mutações não tem efeito fenotipico, e as que tem são deletérias.
7. Um “gene para” significa que a variação de determinada caracteristica é resultado
dos alelos presentes.
8. O comportamento é parte do fenótipo e assim há genes para comportamento.

25. 1. Como pode ter ocorrido a seleção natural do código genético? Use os termos herança,
variação e competição na sua resposta.
We assume that earlier in evolutionary history there were systems with
different and perhaps simpler or less specific mappings of codons to
amino acids. Small biochemical changes (specifically in the structure of
the tRNA molecules that the organism makes) would lead to variation in
the mappings of the code. Some of these variant codes would be more
prone than others to errors that meant that the phenotype did not develop
properly. Because the phenotypes of such codes would be more likely to
die, error-prone codes would fare badly in competition with other codes.
Since genetic code type would be heritable, this would lead to non-random
retention of the best (most robust) codings, leading ultimately to the nearoptimal
code we see today. There is, by the way, some evidence that
minor variation in the genetic code does arise.

26. 2. Se cada um de nós humanos apresenta 3 mutações novas e estas são majoritariamente
deletérias, por que humanos não apresentam uma deteriorização biológica, assim como
ocorre nos vermes estudados por Vassilieva et al, 2000?
Basically because of natural selection. Many deleterious mutations make
their bearers more likely to be miscarried, less likely to survive into
adulthood, or less likely to reproduce. Thus, natural selection is constantly
working to eliminate the deleterious mutations that mutation introduces.
The reason that Vassilieva, Hook & Lynch (2000) got the results they did
was that they had eliminated natural selection, by making the environment
as benign as possible and removing any competition.
Has enhanced folate status during pregnancy altered natural selection
and possibly Autism prevalence? A closer look at a possible link Original
Research Article
Medical Hypotheses, Volume 71, Issue 3, September 2008, Pages 406-410
Eugene J. Rogers

27. 3. Assuma que pair bonding (vinculo monogamico) é vantajoso para roedores que vivem em
campos abertos, enquanto promiscuidade é adaptativa para roedores que vivem em
florestas. Imagine que uma ilha com florestas e campos abertos é invadida por roedores
promiscuos. Depois de milhões de anos de evolução há roedores promiscuos na floresta
e monogamicos nos campos abertos desta ilha. Quais os passos evolutivos ocorridos
neste processo de adaptação usando os termos mutação, fenótipo e competição?
The rodents initially disperse all over the island. At some point, a mutation
arises in the V1a gene. The phenotypic effect of this mutation is to cause
more arginine vasopressin receptors to develop throughout the brain,
which in turn means the males become bonded to the females after
mating. If such a mutant form arises in the forest, it will be disadvantaged
in competition with the resident population, since pair-bonding is not the
best strategy here. It will thus die out and promiscuity will remain
widespread. However, if such a mutant arises in the plains, it will be
advantaged in competition with its promiscuous cousins there, because
this is the best strategy in this habitat. This means it will leave more
offspring than its competitors. Over the generations, the proportion of the
plains population will rise and rise until it reaches 100% or nearly 100%,
thus bringing about the behavioural differentiation of the two populations in
the different habitats.

28. 4. Se há um “gene para” comportamento agressivo, como no exemplo de MAOA, o ambiente
não desempenha papel algum em causar este tipo de comportamento?
Finding ‘genes for’ a particular characteristic does not mean that the
environment plays no causal role. Remember, what the ‘genes for’
language really means is that the difference between two phenotypic
outcomes is associated with which allele is present other genetic and
environmental factors being equal. In the aggression example, aggression
is almost always immediately caused by some environmental trigger in the
person’s experience. What MAOA seems to affect is the propensity to
respond to those environmental triggers in one way rather than another.
Men with high-activity forms of MAOA seem to be protected from
becoming violent themselves even when they are mistreated as children.
Men with a low-activity form are more likely to become violent themselves
in response to being treated violently. The environment is the immediate
cause of aggressive behaviour; the genetic variant explains the difference
between individuals’ responses to the environment. It follows that the best
way to stop violence would be to stop young men being treated violently
(an environmental intervention), even though there is a ‘gene for’
aggressive behaviour.