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FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
     FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS




              FERNANDA DE LIMA VICTOR
         FRANCINE GARCIA DE VASCONCELOS
               JÉSSYKA PAULA LUDETE
                 MICHELE YOSHIDA




ANÁLISE COMPARATIVA DO USO DE ISOFLAVONA E TIBOLONA
EM MULHERES PÓS MENOPÁUSICAS MORADORAS NA CIDADE
                DE SANTA ALBERTINA




                  FERNANDÓPOLIS

                       2011
FERNANDA DE LIMA VICTOR
         FRANCINE GARCIA DE VASCONCELOS
               JESSYKA PAULA LUDETE
                 MICHELE YOSHIDA




ANÁLISE COMPARATIVA DO USO DE ISOFLAVONA E TIBOLONA
 EM MULHERES PÓS MENOPÁUSICAS NA CIDADE DE SANTA
                     ALBERTINA




                  Monografia apresentada ao Curso de Farmácia da
                  Fundação Educacional de Fernandópolis como parte
                  das exigências para conclusão do curso de
                  graduação em Farmácia.

                  Orientador: Valéria Cristina José Erédia Fancio




                  FERNANDÓPOLIS
                       2011
FOLHA DE APROVAÇÃO



                  FERNANDA DE LIMA VICTOR
               FRANCINE GARCIA DE VASCONCELOS
                    JESSYKA PAULA LUDETE
                      MICHELE YOSHIDA


ANÁLISE COMPARATIVA DO USO DE ISOFLAVONA E TIBOLONA E
MULHERES PÓS MENOPÁUSICAS NA CIDADE DE SANTA
ALBERTINA



                       Monografia apresentada ao Curso de Farmácia da
                       Fundação Educacional de Fernandópolis como parte
                       das exigências para conclusão do curso de
                       graduação em Farmácia

                       Aprovada em: ____/____/2011



Examinadores




Prof:

Curso:




Prof:

Curso:
A Deus...

Jamais deixarei de agradecer por tudo que fizestes por nós, mesmo nos momentos
em que me revoltei, em que perdi as esperanças e que desacreditei na sua
existência, mostrou-nos que nunca abandona um filho.

Aos nossos pais, que são para nos um exemplo de vida.

Venho hoje, dedicar e agradecer a vocês, não só este trabalho, mas toda minha
vida.

Aos nossos irmãos, por aguentar momentos de estresse.

Aos nossos amigos, pela ajuda em todos os momentos que precissamos.

Obrigada por tudo. Amo vocês!



Fernanda, Francine, Jessyka e Michele
A Deus, que mesmo nos momentos difíceis permaneceu sempre ao nosso lado,
dando-nos coragem e força para prosseguir. Nele está o sentido da vida, pois Ele foi
a certeza de que ao final da luta teria sempre uma vitória.

A nossa família. Não há palavras para expressar a importância que tem em nossa
vida. Sacrificou seus sonhos a favor dos nossos.

Não poderia esquecer dos amigos que conquistei nesses quatro anos, que nos
proporcionaram grandes momentos de alegria e estivem em todos os momentos
difíceis. Obrigada por sempre nos compreender e estar ao nosso lado.

Agradecemos à nossa orientadora Valéria Erédia, aos nossos professores da
graduação que estiveram em constante presença durante os quatros anos, por
repartirem conosco todo os seus conhecimentos.

Obrigada a todos!

Fernanda, Francine, Jessyka e Michele
RESUMO




     ANÁLISE COMPARATIVA DO USO DE ISOFLAVONA E TIBOLONA EM
   MULHERES PÓS MENOPÁUSICAS MORADORAS NA CIDADE DE SANTA
                                   ALBERTINA




O climatério se caracteriza pela redução gradativa da produção de hormônios
esteróides, principalmente estrógenos e progesterona, pelos ovários, e os ciclos
menstruais vão se tornando irregulares, até cessarem completamente. O objetivo
deste trabalho foi comparar o uso de isoflavona e tibolona em mulheres que estão
na menopausa, e examinar seus benefícios na sintomotologia da mesma. No
presente estudo foi utilizado 150mg de isoflavonas ao dia, obtendo resultados
esperados após 6 meses. Já a administração de tibolona foi feita com 2,5mg ao dia,
que é uma substância hormonal sintética, com ação tecido-específica, usada
também no tratamento de sintomas da menopausa, a qual também avaliou os
mesmos parâmetros da isoflavona. Constatou-se efeitos benéficos logo no primeiro
mês de tratamento. Vinte pacientes entre 45-65 anos foram selecionadas e numa
proporção representativa dos sintomas – sudorese 100%, calor 100%, cefaléia 20%,
colesterol 10%, depressão 50%, insônia 80%, e algumas doenças encontradas
como: osteoporose 20%. Os indícios da menopausa foram pesquisados por meio de
uma ficha de avaliação, a qual continha dados que relatavam os sintomas pré e pós
menopáusicos. Pode-se evidenciar uma qualidade de vida melhor as usuárias dos
medicamentos citados acima, relatando mais vitalidade no seu dia-a-dia.

Palavras-chaves:     Menopausa.    Tibolona.   Isoflavona.   Sintomas.    Benefícios.
Qualidade de vida.
ABSTRACT




  COMPARATIVE ANALYSIS OF THE USE ISOFLAVONE AND TIBOLONE IN
POSTMENOPAUSAL WOMEN RESIDENTS IN THE CITY OF SANTA ALBERTINA




Menopause is characterized by gradual reduction of the production of steroid
hormones, especially estrogen and progesterone by the ovaries, and menstrual
cycles are becoming irregular, finally cease altogether. The objective of this study
was to compare the use of isoflavona and tibolone in women who are menopausal,
and examine their benefits in the same sintomatologia. In the present study used
150mg of isoflavonas a day, obtaining expected results after 6 months. Since the
administration of tibolone was made with 2,5mg daily, which is a syntetic hormonal
substance, with tissue-specific action, also used to treat symptoms of menopause,
which also evaluated the same parameters of isoflavona. It was found beneficial
effects in the first month of treatment. Twenty patients aged 45-65 years were
selected and a representative of proportion showed in symptoms – sweating 100%,
heat 100%, headache 20%, high cholesterol 10%, depression 50%, insomnia 80%,
and found some diseases such as: osteoporosis 20%. The signs of menopause were
investigated by means of an evaluation form, which contained data that reported the
pre-and postmenopausal symptoms. We conclude that a better quality of life among
users of the drugs mentioned abovem reporting more vitality in their day-to-day.



Keywords: Menopause. Tibolone. Isoflavone. Symptoms. Benefits. Quality of life
LISTA DE TABELAS




Tabela 1 Indicações e contra-indicações da terapia de reposição estrogênica ...................... 32



Tabela 2 Conteúdo de isoflavonas de alimentos selecionados .............................................. 35



Tabela 3 Tabela para Avaliação de Consumo Alimentar em Medidas Caseiras .................... 42



Tabela 4 Classificação das mulheres pós-menopausa segundo o consumo de cálcio* em
relação à recomendação** para este micronutriente .............................................................. 44



Tabela 5 Apresentação dos resultados referentes às casuísticas ......................................... 52
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS




DAC: Doença arterial coronariana

DMO: Densidade mineral óssea

FDA: Food and Administration

FE: Fitoestrogênios

FSH: Hormônio folículo-estimulante

GnRH: Hormônio liberador de gonadotrofinas

HDL: Lipoproteína de alta densidade

Hgh: Hormônio do crescimento ou Somatotropina

HSD: Hidroxiesteroide dehidrogenase

LDL: Lipoproteína de baixa densidade

LH: Hormônio luteinizante

NEJM: New England Journal of Medicine

OMS: Organização Mundial de Saúde

RDA: Recommed Dietary Allowances

SULTs: Sulfotransferases

TRH: Terapia de reposição hormonal

TRHM: Terapia de reposição hormonal da menopausa
SUMÁRIO




INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 12

1 FISIOLOGIA HORMONAL....................................................................................... 13

 1.1 Hormônios da hipófise anterior ....................................................................... 13

 1.2 O sistema hormonal feminino .......................................................................... 14

 1.3 Ciclo menstrual ................................................................................................. 15

 1.4 A menopausa ..................................................................................................... 16

   1.4.1 O que causa a falta de estrogênio .................................................................. 17

   1.4.2 Características Clínicas .................................................................................. 19

   1.4.2.1 Perda da capacidade de procriação ............................................................ 19

   1.4.2.2 Perda da juventude ..................................................................................... 20

   1.4.2.3 Alterações cutâneas .................................................................................... 20

   1.4.2.4 Depressão ................................................................................................... 21

   1.4.2.5 Ansiedade e Irritabilidade ............................................................................ 21

   1.4.2.6 Desejo sexual .............................................................................................. 22

   1.4.2.7 Amenorréia .................................................................................................. 22

   1.4.2.8 Fogachos..................................................................................................... 23

   1.4.2.9 Distúrbios do sono ....................................................................................... 24

   1.4.2.10 Alterações do Trato Vaginal e Urinário ...................................................... 24

   1.4.2.11 Sistema Nervoso Central ........................................................................... 25

   1.4.2.12 Doença Cardiovascular ............................................................................. 25

   1.4.2.13 Osteoporose .............................................................................................. 26
1.5 Qualidade de vida .............................................................................................. 27

 1.6 Conduto e tratamento ....................................................................................... 29

  1.6.1 Medidas ou ações não medicamentosas ........................................................ 29

  1.6.2 Terapia de Reposição Hormonal ..................................................................... 30

2 ISOFLAVONAS NA MENOPAUSA ......................................................................... 32

 2.1 Histórico e classificação................................................................................... 34

 2.2 Fontes................................................................................................................. 34

 2.3 Fundamentos ..................................................................................................... 36

 2.4 Farmacodinâmica hormonal............................................................................. 37

 2.5 Ação de isoflavonas nas células mamárias .................................................... 38

 2.6 Ação de isoflavonas em células endometriais ............................................... 38

 2.7 Outros efeitos .................................................................................................... 39

 2.8 Efeitos em Doenças Cardiovasculares e Trombofilia .................................... 40

 2.9 Osteoporose na menopausa ............................................................................ 41

3 TIBOLONA............................................................................................................... 44

 3.1 Metabolismo da tibolona .................................................................................. 46

 3.2 Efeito da tibolona sobre o parênquima mamário ........................................... 47

 3.3 Cuidados sobre a terapia hormonal com hormônio sintético ....................... 48

OBJETIVOS ............................................................................................................... 50

Objetivo Geral ............................................................................................................ 50

Objetivos Específicos ............................................................................................... 50

MATERIAIS E MÉTODOS ......................................................................................... 51

RESULTADOS E DISCUSSÕES ................................................................................ 52
CONCLUSÃO ............................................................................................................. 61

REFERÊNCIAS ........................................................................................................... 62

APÊNDICES ............................................................................................................... 65
12



                                      INTRODUÇÃO




       O climatério se caracteriza pela redução gradativa da produção dos
hormônios esteróides, principalmente estrogênio e progesterona, pelos ovários, e os
ciclos menstruais vão se tornando irregulares, até cessarem completamente.

       Na    pós-menopausa,       a   deficiência   de   estrogênio   propicia   sintomas
desagradáveis que implicam na piora da qualidade de vida. A longo prazo, as
manifestações tardias do hipoestrogenismo determinam alterações da pele, e dos
órgãos urogenitais, bem como o aparecimento de doenças cardiovasculares e
osteoporose.

       Os sintomas mais frequentes são os vasomotores, e incluem suores noturnos,
palpitações, cefaléias. Sintomas psicológicos também podem ocorrer, como:
irritabilidade, fadiga e perda de libido.

       Devido as mudanças ocorridas no organismo das mulheres, o presente
estudo tem por objetivo avaliar indivíduos do sexo feminino que estão na
menopausa, comparando o uso de hormônio natural e hormônio sintético.

       Para essa avaliação, há varias alternativas à terapia estroprogestativa, entre
elas a isoflavonas, que apresentam afinidade pelos receptores de estrogênio, que
seriam responsáveis pelos seus efeitos agonistas. O interesse no estudo das
isoflavonas como alternativa terapêutica advém de vários estudos publicados
realçando os efeitos das isoflavonas nos sintomas menopáusicos.

       Porém, há autores que contestam a ação das isoflavonas, com isso será
avaliado uso da tibolona que tem sido utilizada também para o tratamento dos
sintomas do climatério.
13



1 FISIOLOGIA HORMONAL




      Os hormônios são substâncias que servem como mensageiros químicos.
Estes transportam informação regulatória específica entre célula e órgãos
(DOUGLAS, 2002).

      Na natureza dos hormônios são encontrados os hormônios locais, sendo
exemplos destes a acetilcolina, liberada nas terminações nervosas parassimpáticas
e esqueléticas; a secretina liberada pela parede duodenal e levada pelo sangue até
o pâncreas, estimulando a produção de uma secreção pancreática aquosa e
alcalina; e a colecistocinina, que, liberada no intestino delgado, causa a contração
da vesícula biliar e promove a secreção de enzimas pelo pâncreas. Esses
hormônios produzem, evidentemente, efeitos locais específicos, motivo pelo qual
são chamados de "hormônios locais" (GUYTON et al., 1998).

      Por outro lado, os hormônios gerais são secretados por glândulas endócrinas
específicas localizadas em diferentes pontos do corpo, o qual é transportado para o
sangue, causando ações fisiológicas em tecidos distantes. Alguns desses hormônios
afetam quase todas as células do corpo; exemplos o hormônio do crescimento da
adeno-hipófise e o hormônio tireoidiano da glândula tireóide. Outros hormônios
gerais, porém, afetam primeiramente os tecidos específicos; a corticotropina da
glândula hipófise anterior, por exemplo, estimula especificamente o córtex supra-
renal e os hormônios ovarianos exercem efeitos específicos sobre o endométrio
uterino (GUYTON et al., 1998).




1.1 Hormônios da hipófise anterior




      O hormônio do crescimento ou Somatotropina (Hgh) promove o aumento no
      número e tamanho das células dos tecidos capazes de crescer.

      A corticotropina controla, quase integralmente, a secreção do cortisol pelo
      córtex da supra-renal (adrenal), sendo necessário também, em pequena
14



      quantidade, para secreção de aldosterona.

      O hormônio tireoestimulante também chamado de tireotropina (TSH) aumenta
      em todos os aspectos a atividade secretora da glândula tireóide (hormônios
      T3 e T4).

      O hormônio folículo estimulante tem como função evoluir o folículo ovariano a
      folículo maduro, culminando a ovulação.

      O hormônio luteinizante transforma as células da granulosa que restaram
      após o processo de ovulação no chamado corpo lúteo, que virá a secretar
      progesterona, estrogênio e inibina (CAMPOS et al., 2007).

      A prolactina promove o desenvolvimento das mamas e a secreção do leite
      (GUYTON et al., 1998).




1.2 O sistema hormonal feminino




      O sistema hormonal feminino é formado por hierarquias distintas de
hormônios:

   1. Um hormônio liberador hipotalâmico: o hormônio liberador de gonadotrofinas
      (GnRH).

   2. Os hormônios da hipófise anterior: hormônio folículo-estimulante (FSH) e
      hormônio luteinizante (LH), ambos secretados em resposta a hormônio
      liberador GnRH produzido pelo hipotálamo.

   3. Os hormônios ovarianos: estrogênio e progesterona, secretados pelos ovários
      em resposta aos 2 hormônios liberados pela hipófise anterior (GUYTON et al.,
      1998).
15



1.3 Ciclo menstrual




      O ciclo menstrual pode ser estudado em bases clínicas e neuronais. O
conhecimento da sua fisiologia é já bastante assentado, sabendo-se que ele
depende de uma interação entre cérebro, glândula pituitária, ovários e endométrio:
estímulos ambientais (nutrição, estresse, emoção, luz, odor, som) são transformados
pelo hipotálamo em neuropeptídeos; isto leva a glândula pituitária a secretar
gonadotrofinas as quais estimularão os ovários; portanto estes secretam estradiol e
progesterona que, por sua vez, estimulam o endométrio a se preparar para uma
gravidez e mantêm a estimulação do hipotálamo e da glândula pituitária. Se a
gravidez não ocorre, o endométrio degenera (há o sangramento) e o ciclo se repete.
A duração média do ciclo menstrual é de 28 dias, mas pode variar de 20 a 45 dias
(SAMPAIO, 2002).

      Didaticamente, e de acordo com as flutuações hormonais, o ciclo é dividido
em fases. Embora a idéia dos hormônios envolvidos em cada estágio seja clara, não
existe um consenso na nomenclatura utilizada, podendo dificultar a interpretação
dos estudos sobre nutrição e ciclo menstrual, caso não se preste atenção a estas
terminologias, quando descritas nos textos científicos. Uma divisão simplificada foi
adotada, e considera duas fases: a folicular, compreendendo o período do
sangramento até a ovulação; e a lútea, que se inicia logo após, estendendo-se até o
início do sangramento. Em relação aos níveis hormonais, a fase folicular caracteriza-
se pela presença de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH)
e estrógeno, os quais levam ao crescimento do folículo ovariano e à ovulação. A
fase lútea é caracterizada pela presença aumentada de estrógeno e progesterona. O
decréscimo destes dois hormônios ocorre com a regressão do corpo lúteo (quando
não ocorreu fertilização), gerando a degeneração do endométrio – sangramento
(SAMPAIO, 2002).
16



1.4 A menopausa




      O climatério caracteriza-se por mudanças endócrinas em função do declínio
da atividade ovariana, mudanças biológicas através do declínio da fertilidade, em
que a mulher passa do período reprodutivo para o não reprodutivo, e por mudanças
clínicas consequentes às alterações do ciclo menstrual e de uma variedade de
sintomas, que caracterizam a síndrome climatérica. A menopausa é o ponto no
tempo em que cessam permanentemente as menstruações, resultante da perda da
atividade folicular ovariana (ZAHAR et al., 2005).

      O climatério é um período abrangente da vida feminina, caracterizado por
alterações metabólicas e hormonais que trazem mudanças envolvendo o contexto
psicossocial (VALENÇA et al., 2010).

      O climatério, segundo Valença et al. (2010), é definido como um período de
transição entre os anos reprodutivos e não reprodutivos da mulher, que acontece na
meia-idade. É caracterizado por alterações metabólicas e hormonais que, muitas
vezes, podem trazer mudanças envolvendo o contexto psicossocial. Repetidas
vezes o climatério é reportado como menopausa.

      Na menopausa verifica-se a diminuição da produção de estrógenos
principalmente estradiol. No ovário, se mantém apenas uma discreta função
residual, que pode apresentar oscilações rítmicas, mas não é suficiente para
produzir estímulos fisiológicos ao endométrio, o que resulta no desaparecimento das
hemorragias menstruais (DOUGLAS, 2002).

      O período pós-menopáusico está associado a um aumento significativo da
incidência de distúrbios clínicos relacionados à idade. Entretanto, está se tornando
cada vez mais claro que algumas das doenças, especificamente a osteoporose e a
doença cardiovascular, estão relacionadas à deficiência de estrogênio e também à
idade. Por está razão, o tratamento ginecológico de mulheres pós menopáusicas
deve abordar a questão da terapia de reposição hormonal (BEREK, 1998).
      A idade da menopausa parece ser determinada geneticamente e não parece
estar relacionada à raça ou ao estado nutricional. A menopausa ocorre mais cedo
em tabagistas, em algumas mulheres submetidas à histerectomias (ablação cirúrgica
17



do útero) e em mulheres nulíparas (mulheres que nunca tiveram gestação) (BEREK,
1998).
         Típicos da fase hipergonadotrófica são múltiplos distúrbios vegetativos e
psíquicos que se manifestam, temporariamente, em alta proporção das pacientes
climatéricas. Esta elevada percentagem mostra dificuldade na adaptação do
organismo feminino a esta nova situação. Fogachos (calores motivados por
vasodilatação brusca na pele, na região do rosto e tórax), sudorese, sintomas
cardiovasculares, insônia, depressão, são manifestações frequentes nos chamados
fenômenos psicovegetativos em decorrência da falta de controle de estrógenos nos
núcleos hipotalâmicos do controle cardiovascular, descontrolando-se, em particular,
o tônus vascular da pele. Não obstante, ao parecer intensidade dos sintomas não
esteja na dependência direta da quantidade de gonadotrofinas secretada
(DOUGLAS, 2002).
         Na fase menopáusica há a cessação da função reprodutiva, desaparecem as
ovulações regulares e a formação do corpo lúteo, uma vez que a reserva de folículos
susceptíveis de maturação encontra-se esgotada. Os estrógenos continuam sendo
secretados em quantidades variáveis (fase polifoliculínica). Portanto, a função
vegetativa       do    ovário   é   mantida.   Ocorrem   sangramentos   semelhantes   à
menstruação, não em virtude de transformações secretoras do endométrio, porém
como hemorragia de privação, porque a secreção de estrógenos está diminuída.
Apresentam-se sangramentos, irregularmente intensos e prolongados (DOUGLAS,
2002).




1.4.1 O que causa a falta de estrogênio




         Antes    da     menopausa,     o   ovário   produz   aproximadamente   50%   da
androstenediona circulante e 25% da testosterona (BEREK, 1998).
         Durante a menopausa, os níveis de hormônios, a forma como são produzidos
e seus papéis se modificam. Os hormônios mais afetados incluem aqueles
produzidos pelos ovários: estrogênio, progesterona e androgênios (BEREK, 1998).
18



       Com o início da transição menopausal, observa-se flutuação intensa, por
vezes caótica, dos níveis hormonais sexuais. O processo de envelhecimento e
posterior falência ovariana geralmente iniciam entre os 35 a 45 anos de idade e
podem durar até dez anos. Basicamente, há o aumento progressivo dos níveis de
FSH e LH, numa tentativa de compensar a deficiência ocorrida na diferenciação e
maturação dos folículos ovarianos, além da diminuição da produção de estrona e
estradiol. A diminuição progressiva dos níveis de estrógenos circulantes continua por
até dois anos após a menopausa, quando ocorre a estabilização desses hormônios
em níveis inferiores aos encontrados na fase reprodutiva desta vez, com o
predomínio de estrona circulante. Por fim, após a menopausa, os ovários modificam
sua produção de andrógenos (androstenediona e testosterona); boa parte (40%) da
testosterona circulante passa a ser de produção ovariana, enquanto reduz
substancialmente a produção de androstenediona (SOARES et al., 2002).
       Após a menopausa, a produção total de androgênios diminui principalmente
porque a produção ovariana diminui, mas também porque a produção supra-renal
diminui (BEREK, 1998).


       A avaliação dos níveis pós-menopáusicos de estrogênios circulantes
periféricos ilustra o papel da conversão periférica de androgênios em estrogênios.
Antes da menopausa, os níveis de estradiol variam de 50 a 300pg/ml. Após a
menopausa, quando a secreção ovariana de estrogênio é desprezível, os níveis de
estradiol e estrona podem ser de até 100pg/ml. Na maior parte, estes estrogênios
são os resultados de conversão periférica (aromatização) da androstenediona, um
androgênio produzido basicamente pela glândula supra-renal, bem como pelo
ovário, após a menopausa. A aromatização dos androgênios em estrogênios ocorre
basicamente no tecido muscular e adiposo. Por esta razão, mulheres obesas
frequentemente apresentam um nível aumentado de estrogênios circulantes e o
estrogênio sem oposição as coloca sob maior risco de câncer endometrial. Em
comparação, mulheres magras possuem um nível reduzido de estrogênios
circulantes,   explicando-se    assim    seu   risco    aumentado    de    osteoporose.
Surpreendentemente,      os    níveis   aumentados     de   estrogênio   frequentemente
observados em mulheres obesas não parecem protegê-las dos sintomas da
menopausa (BEREK, 1998).
19



       Após a menopausa, a produção de progesterona cessa. A ausência de
aumentos e diminuições cíclicas da progesterona geralmente está associada à
ausência de sintomas pré-menstruais. Níveis diminuídos de progesterona afetam
órgãos, tais como o endométrio e a mama, que são responsáveis aos esteróides
gonadais. A progesterona protege o endométrio da estimulação estrogênica
excessiva durante os anos reprodutivos. A progesterona regula basicamente os
receptores de estrogênio, mas também exerce efeitos intranucleares diretos que
inibem os efeitos trópicos do estrogênio sobre o endométrio. Como os níveis
circulantes de estrogênio permanecem suficientemente altos para estimular o
endométrio antes da menopausa e, em muitas mulheres, após menopausa, a
estimulação do endométrio sem oposição pode ser um fenômeno relativamente
comum. Isso provavelmente explica o maior risco de hiperplasia e câncer
endometrial encontrados imediatamente antes e após a menopausa (BEREK, 1998).
       Perda da produção estrogênica devido à cirurgia, à quimioterapia (agentes
alquilantes), à radiação ou à interrupção natural da função ovariana (SMITH, 2004).

       A menopausa também pode ocorrer precocemente em fumantes, ou doença
crônica, ou nas que tiveram perda do material genético do braço longo do
cromossomo X (SMITH, 2004).




1.4.2 Características clínicas




1.4.2.1 Perda da capacidade de procriação

       O efeito da perda da capacidade de ter filhos pode depender do papel que a
procriação desempenhou na vida de uma mulher. Para algumas mulheres, a
procriação e a criação dos filhos formam uma importante fonte de status e auto-
estima: assim, a perda da fertilidade pode causar grande sofrimento. Algumas
mulheres retardam a procriação por várias razões, e, se elas tentaram engravidar
tarde demais para obter êxito, o início dos sintomas da menopausa pode representar
evidência tangível de sua “incapacidade” em ter filhos. Entretanto, os resultados de
um estudo sugerem que as mulheres solteiras e sem filhos são menos propensas a
ficarem deprimidas que as outras mulheres (BEREK, 1998).
20




1.4.2.2 Perda da juventude




      Independentemente do efeito da perda da capacidade de procriação, o
sofrimento produzido pela perda da juventude simbolizada pela menopausa pode ser
sutil, mas ainda assim perturbador. Em nossa sociedade, a juventude é altamente
apreciada, enquanto que a maturidade frequentemente não o é; assim, as
evidências perceptíveis do envelhecimento podem ser traumáticas. O grau em que
isso possa afetar uma mulher pode estar relacionado ao valor que ela dá à
aparência pessoal. O envelhecimento pode não ser importante para muitas
mulheres, mas a possibilidade de que isso cause ansiedade ou depressão dever ser
considerada (BEREK, 1998).




1.4.2.3 Alterações cutâneas




      A   aparente    aceleração   das   alterações   cutâneas   associadas   ao
envelhecimento, principalmente após a menopausa, é uma preocupação para muitas
mulheres. Evidências crescentes sugerem que a deficiência de estrogênio
desempenha um papel significativo nestas alterações. Foi demonstrado que a
estrogenoterapia durante a quiescência mantém a espessura cutânea. Embora os
mecanismos subjacentes a este efeito sejam mal compreendidos, um fator
importante poder ser a capacidade do estrogênio de evitar e restaurar a perda do
colágeno cutâneo relacionada à idade. Como as alterações no colágeno podem ser
o principal determinante do envelhecimento cutâneo, estes efeitos do estrogênio
podem ser importantes (BEREK, 1998).
21



1.4.2.4 Depressão




      O impacto dos hormônios sexuais sobre a função psíquica é frequentemente
citado dentre os fatores que contribuem para diferenças de gênero na prevalência,
evolução e resposta ao tratamento dos transtornos mentais. Curiosamente, essas
diferenças se acentuam à medida que homens e mulheres avançam no processo de
maturação sexual e passam a estar expostos a diferentes concentrações/flutuações
hormonais ao longo da vida. Com início da puberdade, por exemplo, ocorre uma
mudança drástica na prevalência de transtornos depressivos e de quadros ansiosos,
que se tornam duas a três vezes mais frequentes entre as mulheres. Outros
estudos, sugerem também que alguns subgrupos de mulheres são particularmente
vulneráveis ao surgimento de sintomas depressivos durante fases de intensa
flutuação dos hormônios sexuais, como os períodos pré-menstruais, o puerpério
(período do parto) e a transição menopausal (SOARES et al., 2002).

      Se por um lado, as alterações hormonais parecem desempenhar um papel
desestabilizador em certos momentos do ciclo reprodutivo, evidências clínicas
apontam também para um papel protetor/terapêutico dos hormônios sexuais sobre o
humor e cognição. O uso de hormônios sexuais (particularmente estrógenos) tem
sido correlacionado à melhora de sintomas depressivos ocorridos nos períodos pré-
menstruais e no puerpério (SOARES et al., 2002).




1.4.2.5 Ansiedade e irritabilidade




       Muitas mulheres relatam um aumento do nível de ansiedade e irritabilidade
durante o período perimenopáusico; assim, estes sintomas tornaram-se uma parte
proeminente do que algumas vezes é denominado como “síndrome do climatério”.
Embora a incidência de evidentes distúrbios psiquiátricos possa não ser aumentada,
estas queixas tornam-se mais frequentes. A ansiedade e irritabilidade aumentadas
associadas ao período perimenopáusico estão mais claramente associadas a fatores
22



psicossociais que ao estado estrogênico. É importante investigar e tratar o conjunto
de sintomas que ocorrem durante a transição menopáusica. A intervenção
psicológica pode ser útil em algumas mulheres (BEREK, 1998).




1.4.2.6 Desejo sexual




      A mulher climatérica é martirizada diante de um forte mito: o da perda
indubitável de seu desejo sexual, secundário ao seu processo de envelhecimento e
da ressignificação de sua sexualidade num período pós-reprodutivo. A problemática
reside nessa identificação do signo mulher enquanto objeto da procriação e da
incapacidade de transcender e metamorfose física para uma nova esfera psíquica e
social (VALENÇA et al., 2010).
      Conforme a Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e
Obstetrícia há mulheres que apresentam redução da libido na pós-menopausa, cuja
explicação está na redução de testosterona, não de estrogênio. No entanto, a queda
da produção de estrogênio torna lenta a lubrificação vaginal; a atrofia vaginal (por
diminuição das dimensões e da capacidade expansiva da vagina) pode provocar
dispareunia; cistites podem ser causadas por uma maior exposição à ação mecânica
do coito no adelgaçado coxim tissular da parede superior da vagina, que serve de
proteção à uretra e à bexiga. Em resumo, as alterações físicas interferem no ato
sexual. Alguns autores complementam dizendo que a atrofia vaginal e o desconforto
sexual são fatores que podem contribuir para a diminuição da satisfação sexual
(VALENÇA et al., 2010).




1.4.2.7 Amenorréia




      O sintoma mais evidente de cessação da função ovariana cíclica é a
amenorréia prolongada. A cessação da menstruação indica que a quantidade de
estrogênio produzida pelos ovários não é mais suficiente para promover a
23



proliferação endometrial e a ausência de produção cíclica de progesterona é
acompanhada pela ausência de hemorragia por privação (BEREK, 1998).




1.4.2.8 Fogachos




      O sintoma clássico associado à deficiência de estrogênio é o fogacho,
também conhecido como “rubor quente”. Este sintoma é descrito como “períodos
transitórios e recorrentes de rubor, sudorese e uma sensação de calor,
frequentemente acompanhados por palpitações, sensações de ansiedade e algumas
vezes seguidos por calafrios. Todo o episódio geralmente não dura mais que 1 – 3
minutos e pode reaparecer até 30 vezes por dia, embora 5 – 10 vezes por dia
provavelmente seja mais comum. Os fogachos são encontrados em no mínimo
metade de todas as mulheres durante a menopausa natural e por um número ainda
maior de mulheres após a menopausa cirúrgica (BEREK, 1998).
      A fisiopatologia exata do fogacho não é conhecida. Entretanto, sabe-se que a
redução dos níveis séricos estrogênicos provoca alterações em neurotransmissores
cerebrais que causariam instabilidade no centro termorregulador hipotalâmico. O
fogacho coincide com elevação de LH e é precedido por uma sensação prodrômica
(precursor) de que ocorrerá um episódio (WENDER, 2007).
      Fisiologicamente, os fogachos correspondem a aumentos episódicos e
acentuados da frequência e intensidade de pulsos de hormônios liberadores de
gonadotrofina (GnRH) do hipotálamo. Embora isto não tenha sido firmemente
estabelecido, acredita-se que estes sintomas não sejam resultantes do aumento da
secreção de GnRH. Em vez disto, o aumento da atividade pulsátil é um marcador
para o mesmo distúrbio do centro de regulação da temperatura corporal que é
responsável pelos fogachos (BEREK, 1998).
24



1.4.2.9 Distúrbios do sono




      Diversos fatores podem contribuir para a maior ocorrência de insônia ou
distúrbios do sono entre as mulheres, pois apresentam o risco maior para
desenvolver comorbidades, tais como quadros depressivos ou ansiosos, sendo que
esses quadros são comumente acompanhados de transtornos de sono. Além disso,
períodos de intensa flutuação ou variabilidade hormonal, observados durante a vida
reprodutiva feminina, também parecem afetar os padrões de sono, gerando, por
exemplo, risco maior para transtornos de sono durante a gravidez ou na transição
menopausal (SOARES, 2006).
      Transtornos de sono constituem uma queixa comum entre as mulheres na
menopausa. Alguns estudos sugerem que mulheres em transição para menopausa
ou pós-menopausas apresentam problemas de sono com uma frequência muito
maior do que mulheres mais jovens em pré-menopausa, enquanto outros não
apontam uma associação significativa entre estágios de transição menopausal
parâmetros objetivos de sono. Entre as prováveis causas da insônia ou transtornos
de sono associados à menopausa, destacam-se a ocorrência de sintomas
vasomotores (por exemplo, fogachos, suores noturnos), a presença de quadros
depressivos e os transtornos respiratórios durante o sono (como apnéia do sono),
além de quadros de dor crônica (SOARES, 2006).




1.4.2.10 Alterações do trato vaginal e urinário




      Ressecamento da mucosa vaginal e dispareunia (dor genital durante o ato
sexual) têm sido associados à deficiência hormonal na menopausa. Estrógenos têm
se mostrado úteis no controle de algumas dessas manifestações. Estudos
evidenciaram melhora significativa da lubrificação vaginal com a administração de
estrógenos, independentemente da via empregada. O uso de estrógenos vaginais
(anel de silicone) por período de 2 a 3 anos leva a melhora de trofismo e lubrificação
vaginais e redução significativa na incidência de infecções urinárias recorrentes em
25



mulheres pós-menopáusicas. TRH reduz risco de infecção urinária recorrente,
provavelmente por modificação da flora vaginal (FUCHS et al., 2007).
      O hipoestrogenismo acarreta, em geral, atrofia das estruturas responsáveis
pela estática pélvica. Os aparelhos de suspensão e de sustentação, pela
insuficiência circulatória, tornam-se frouxos e com menor elasticidade. Notam-se,
nos diafragmas pélvico e urogenital, redução da massa muscular e aumento do
colágeno, justificando o aparecimento de prolapso genital e a incontinência urinária
(ACCORSI et al., 2006).




1.4.2.11 Sistema nervoso central




      A deficiência de estrogênio parece ter efeitos sobre o sistema nervoso central
que   só   foram   observados      recentemente.   As   mulheres   perimenopáusicas
frequentemente apresentam dificuldade de concentração e perda da memória
recente. Estes sintomas foram atribuídos apenas aos efeitos do envelhecimento ou a
privação sutil do sono associada aos fogachos (BEREK, 1998).




1.4.2.12 Doença cardiovascular




      Estudos avaliaram diferentes fatores de risco para doença arterial coronariana
(DAC) – foram acompanhadas mulheres por longo período de tempo, obtendo alto
percentual de seguimento e informações detalhadas sobre dieta e estilo de vida das
pacientes. Os desfechos principais foram infarto agudo do miocárdio não-fatal e
mortalidade por doença coronariana. Após 14 anos de seguimento, observou-se
redução de 31% na incidência de DAC, após ajuste da idade. Durante esse período,
houve aumento em uso de reposição hormonal e mudança de estilo de vida dessas
mulheres (redução do tabagismo, adequação da dieta, atividade física regular).
Apesar de seu delineamento observacional, esse estudo foi um dos que mais
influenciou a decisão de empregar TRH na prevenção primária da DAC. O aparente
26



benefício diminuiu com uso prolongado (10 anos ou mais) e não foi tão evidente nas
que tinham baixo risco para doença coronária. Logo, a proteção estava associada ao
uso corrente e diminuía após a suspenção (FUCHS et al., 2007).
         Vários estudos observacionais indicaram redução no risco de doença
cardiovascular em mulheres pós-menopáusicas tratadas com estrógenos em relação
às não tratadas (FUCHS et al., 2007).




1.4.2.13 Osteoporose




         A menopausa é acompanhada de perda óssea acelerada e maior risco de
fraturas. A deficiência de estrógenos provoca alteração em arquitetura e
metabolismo ósseos, com aumento da atividade osteoclástica (reabsorção óssea) e
maior excreção urinária de cálcio, resultando em diminuição de densidade mineral
óssea (DMO) e de estatura. A perda óssea afeta principalmente ossos trabeculares
da coluna e ossos corticais de fêmur proximal e radial distal (FUCHS et al., 2007).
         Um fator associado à perda óssea é o estado estrogênico. No caso de
mulheres que não estejam recebendo reposição estrogênica, perda a óssea após a
menopausa é acelerada até uma velocidade de 3-5% por ano. Essa perda é mais
rápida durante os primeiros 5 anos após a menopausa, quando pode ocorrer até
20% de toda a perda esperada do colo femoral durante a vida. Dependendo da
idade por ocasião da cirurgia, a menopausa cirúrgica representa um maior risco que
a menopausa natural, devido ao maior período com níveis baixos de estrogênios. A
hipoestrogenemia tem um efeito direto sobre a função dos osteoblastos e parece
exercer seus efeitos adversos mediante a alteração do equilíbrio do cálcio (BEREK,
1998).
         Na menopausa, a principal alteração biológica é o cessar da ovulação,
confirmada quando a menstruação se interrompe por pelo menos um ano. Após a
menopausa, os ovários tornam-se inativos e ocorre mínima ou nenhuma liberação
de estrogênio, coincidindo com a redução da absorção de cálcio pelo intestino,
devido à baixa produção de calcitonina, hormônio que inibe a desmineralização
óssea. O déficit de estrogênio é um determinante importante na perda óssea durante
a menopausa e, quando precoce, o risco é muito maior. De acordo com estudos o
27



efeito da associação do estrogênio com um consumo de cálcio adequado
(aproximadamente 1200mg/dia) parece mais benéfico do que a soma de cada efeito
sozinho, induzindo haver interação entre os fatores de risco (LANZILLOTTI et al.,
2003).




1.5 Qualidade de vida




         Mulher na pós-menopausa percebe-se a necessidade de procurar viver bem,
buscando uma melhor qualidade de vida. Ao longo dos tempos, a saúde e a
qualidade de vida têm sido relacionadas somente a aspectos físicos e à ausência de
doenças. A Organização Mundial de Saúde (OMS) definiu qualidade de vida como “a
percepção que uma pessoa tem de sua posição na vida, no contexto do sistema de
valores e da cultura a que está inserida, em relação às suas metas, expectativas,
padrões e crenças”. O conceito atual de qualidade de vida é amplo e inclui a
necessidade de conhecimento nos campos da sociologia, economia, saúde, política,
educação e psicologia. Envolve aspectos físicos, mentais, emocionais, econômicos,
socioculturais e espirituais (MARTINS et al., 2009).
         Um estudo de corte transversal, que teve como objetivo comparar a qualidade
de vida de mulheres após a menopausa usuárias e não usuárias de TRH. Não se
observaram diferenças entre os grupos nos domínios avaliados. Os maiores escores
foram em relação aos componentes aspectos emocionais, físicos, sociais e
capacidade funcional. Os menores escores foram observados nos componentes
vitalidades, saúde mental, dor e estado geral de saúde, embora apenas o
componente vitalidade tenha recebido valor abaixo de 50 (ZAHAR et al., 2005).
         É importante ressaltar que as usuárias de TRH eram mais jovens, relataram
frequência menor de sintomas climatéricos intensos (moderado e acentuado) e uma
maior proporção vivia com companheiro. Essas características, principalmente a
intensidade dos sintomas, têm sido relacionadas à qualidade de vida de mulheres no
climatério. Em estudo duplo-cego, aleatorizado, controlado por placebo, utilizando
esquema de TRH exclusivo com estrogênio, observaram melhora significativa dos
sintomas climatéricos, da sensação de bem-estar e da ansiedade, seguida de
28



melhora da qualidade de vida. Da mesma forma, observaram melhora dos sintomas
climatéricos e da qualidade de vida em usuárias de TRH, destacando a boa
correlação entre o índice de Kupperman e os escores de qualidade de vida.
Recentemente um estudo de coorte que avaliou o impacto da TRH na qualidade de
vida de mulheres climatéricas verificou que após um ano do início dessa terapia
houve melhora estatisticamente significativa das alterações do sono, capacidade
funcional e dor, porém sem benefícios clínicos significativos. Nesse mesmo estudo,
após três anos de seguimento não foi observada melhora significativa em nenhum
dos domínios da qualidade de vida avaliados (ZAHAR et al., 2005).
      Na presente casuístico observou-se que as não usuárias de TRH relataram
maior frequência de uso de antidepressivos. Estudos de inquérito populacional
realizado no Brasil mostraram que os tranquilizantes/antidepressivos foram a
medicação de escolha (28,3%) para mulheres que procuraram o serviço médico por
queixas climatéricas. Em geral, os tranquilizantes são usados para alívio do
nervosismo, ansiedade, irritabilidade e insônia. Próximo ao período da menopausa,
essas queixas relacionadas ao humor podem estar associadas ao climatério. Isso
sugere que a TRH pode aliviar as queixas relacionadas ao humor na mulher
climatérica. Esse efeito benéfico da TRH sobre o estado do humor parece não só ser
decorrente do alívio dos sintomas vasomotores, mas também pode estar relacionado
a um efeito direto dos hormônios sexuais femininos sobre o sistema nervoso central.
Isso leva a crer que mulheres em uso de tranquilizantes/antidepressivos poderiam
ser beneficiadas com a TRH. Especula-se que a alta taxa de uso de tranquilizante
em mulheres que consultam um médico por queixas climatéricas possa, em alguns
casos, representar um diagnóstico errôneo em relação aos sintomas psicológicos,
sem que se correlacionasse a presença desses sintomas com o estado menopausal.
Isso poderia explicar o porquê dos tranquilizantes terem sido prescritos no lugar da
TRH. Outra explicação poderia ser a falta de familiaridade, conhecimento ou
insegurança por parte dos médicos a respeito da terapia de reposição hormonal e
mesmo a falta de informação sobre os outros efeitos benéficos da TRH em longo
prazo (ZAHAR et al., 2005).
29



1.6 Conduta e tratamento




1.6.1 Medidas ou ações não medicamentosas




         Medidas gerais: análise de exames complementares, como dosagens
hormonais, exame preventivo, mamografia e densitometria óssea (FIGUEIREDO,
2005).

         Medidas específicas: tratamento sistêmico com estrogênico. Segundo SMITH
(2004), apenas 17% das mulheres usam estrogênio, 55% delas nunca tentaram
terapia estrogênica, 28% experimentaram, porém interromperam tratamento. E
somente 1% das mulheres não é beneficiada com o tratamento.

         Dieta: níveis adequados de cálcio na dieta (1.000 a 1.500 mg/dia) (SMITH,
2004).

         Atividade: sem restrição, exercícios com peso a fim de promover a saúde
óssea, condicionamento e manutenção cardiovascular (SMITH, 2004).

         Apesar de sofrerem com os vários sinais e sintomas climatérios, é notável que
as mulheres nesta transição entre a fase reprodutiva e a não reprodutiva
desconhecem ou não identificam a maior parte das alterações hormonais,
fisiológicas e emocionais envolvidas no processo de decréscimo da produção
hormonal e cessação de ciclos menstruais. Esse desconhecimento pode estar
associado a outros conflitos socioeconômicos, culturais e espirituais que, somados
ao período da vida e à individualidade dessas mulheres, agravam seu estado físico e
emocional. A visão social estereotipada sobre o papel da mulher (esposa e mãe)
pode interferir negativamente na visão das mulheres sobre si mesmas e no seu
relacionamento com as pessoas e com o mundo (VALENÇA et al., 2010).
         Nas sociedades emergentes pós-modernas, a mulher no climatério é
apresentada com imagens que a retratam como uma fase em que a juventude, a
vitalidade, a sexualidade e a atratividade podem ser mantidas mediante condutas de
promoção de saúde: estímulos aos exercícios físicos, alimentação saudável,
controle ponderal, combate ao tabagismo, entre outras. Tais modificações nos
30



hábitos de vida são úteis tanto quanto à reposição hormonal (VALENÇA et al.,
2010).
         A principal atitude do profissional de saúde diante da mulher na menopausa
deve ser mediante a promoção do esclarecimento e do autoconhecimento, tendo em
vista a preparação dessa mulher para enfrentar e superar as modificações e
transtornos que possam ocorrer (VALENÇA et al., 2010).
         A educação em saúde, numa perspectiva de promoção à saúde para a
melhoria na qualidade de vida, pode ser uma ferramenta eficaz de intervenção dos
profissionais de saúde junto às mulheres no climatério. Nessa perspectiva, reforça a
importância da educação em saúde no climatério como uma preparação para a
menopausa,      fornecendo-lhe   informações   adequadas,    expectativas   realistas,
apontando a existência de tratamentos, o que possibilita encarar a nova situação
com outra de maior controle no seu manejo, tudo para proporcionar à mulher uma
sensação de bem-estar nessa fase (VALENÇA et al., 2010).
         Diante dos problemas do climatério, o profissional de saúde deve refletir e
buscar uma percepção geral das mudanças e sintomas dessa fase, a fim de
construir um trabalho participativo junto às mulheres que propicie educação e
suporte emocional. Faz-se necessário compreender e vivenciar uma assistência
holística, considerando sua realidade social, econômica, cultural, educacional e
emocional. É importante registrar que as mulheres climatéricas são negligenciadas
no atendimento de Saúde Pública, o qual deve ser direcionado às suas prementes
necessidades de orientação e ao desenvolvimento de um programa de atenção que
contemple a troca de informações e das experiências vividas e permita acesso aos
meios disponíveis, para que elas alcancem a autovalorização e a autoestima,
fundamentos para o resgate do bem-estar e de vida longa, digna e saudável
(VALENÇA et al., 2010).




1.6.2 Terapia de reposição hormonal




         A deficiência de estrogênio foi considerada por muitos como uma condição
fisiológica, provavelmente porque a insuficiência ovariana é geneticamente
31



programada. Entretanto, com o aumento da expectativa de vida das mulheres, o
impacto negativo da deficiência de estrogênio prolongada torna-se mais significativo
(BEREK, 1998).
      Nas últimas décadas, grande destaque foi dado à terapia de reposição
hormonal (TH) na pós-menopausa como alternativa eficaz no controle dos efeitos da
privação estrogênica. Os benefícios da TH já são conhecidos, melhorando ou
revertendo à sintomatologia decorrente da carência estrogênica a curto, médio e
longo prazo, como alívio dos sintomas vasomotores, a reversão da atrofia urogenital
e a preservação da massa óssea. A razão mais freqüente que motiva as mulheres a
utilizarem da TH é o alívio dos sintomas da menopausa. Portanto, a TH pode
melhorar a qualidade de vida em mulheres com sintomas de hipoestrogenismo. Para
estas, os benefícios da terapêutica superam os riscos (MARTINS et al., 2009).
      Entretanto, o número de usuárias de TRH (terapia de reposição hormonal)
permanece além do esperado. A falta de aderência ao tratamento é também
bastante comum: 40 a 60% das mulheres suspendem o tratamento antes do
primeiro ano e apenas 5 a 34% mantêm a TRH por cinco anos. A presença de
sangramento e sintomas semelhantes à tensão pré-menstrual, particularmente
mastalgia (dor nos seios), eventos amiúde (frequentes) observados durante
estrogenioterapia isolada ou em combinação aos progestagênios, são os motivos
mais comuns para a descontinuidade do tratamento (WEHBA et al., 2000).
32



Tabela 1 Indicações e contra-indicações da terapia de reposição estrogênica


              Indicações                         Contra-indicações
Menopausa                                        Absolutas
Fogachos                                         Gravidez
Atrofia
vaginal                                          Hemorragia uterina não-diagnosticada
Sintomas do trato urinário                       Tromboflebite ativa
Alto risco de osteoporose                        Doença da vesícula biliar atual
               História familiar                 Hepatopatia
               Tabagismo
               Baixo peso corporal               Relativas
               Evidência radiológica             História de cancêr de mama
                                                 História de tromboflebite ou doença
Alto risco de doença cardiovascular                 Tromboembólica recorrente
               Infarto do miocárdio/angina
               prévios
               Hipertensão
               História familiar
               Tabagismo


      Fonte: BEREK et al., (1998).




2 ISOFLAVONAS NA MENOPAUSA




      Nos últimos anos têm-se apregoado (divulgado) que constituintes de plantas
com uma estrutura fenólica similar aos estrogênios, conhecidos como fitoestrogênios
(FE), seriam alternativas naturais à terapia de reposição hormonal da menopausa
(TRHM). Os FE encontrados em plantas comestíveis podem ter efeitos estrogênicos
e anti-estrogênicos; uma dieta rica em FE melhoraria os sintomas da menopausa e
protegeria contra câncer de mama, perda da massa óssea e doenças
cardiovasculares. Consequentemente existe um movimento global incentivando o
consumo de alimentos ricos em FE e de comprimidos ou cápsulas de extratos
concentrados de isoflavonas (CLAPAUCH et al., 2002).

      A isoflavona é um composto presente na soja com estrutura química
semelhante à do estrógeno, dai o interesse na sua utilização como substância
33



alternativa para amenizar os efeitos da menopausa (GALDURÓZ et al., 2010).

         Devido aos efeitos colaterais decorrentes da terapia de reposição hormonal
convencional, e à alta incidência dos sintomas indesejáveis associados à
menopausa, a manipulação de cápsulas contendo extratos de isoflavonas e a
comercialização de medicamentos e suplementos alimentares à base de soja
aumentou vertiginosamente nos últimos anos. Extratos secos de soja, padronizados
para conter 40% de isoflavonas totais, são comumente utilizados como matéria-
prima farmacêutica, para a produção de cápsulas e comprimidos (CÉSAR et al.,
2007).

         O estrogênio é o importante hormônio para o organismo feminino, exercendo
efeitos em diversas partes do corpo como: vulva e vagina, útero, mama
(aumentando a vascularização), sistema locomotor (conserva cálcio), sistema
endócrino (inibe FSH e estimula LH), sangue (aumenta a coagulação), previne
infarto (diminui o colesterol) (FIGUEIREDO, 2005).

         As consequências da deficiência dos estrogênios podem propiciar sintomas
desagradáveis, mudanças na qualidade de vida, sendo eles: os vasomotores, suores
noturnos, palpitações, cefaléias, irritabilidade, fadiga e perda de libido. A terapia
estrogênica é muito empregada na sintomatologia vasomotora nas repercussões
gerais do hipoestrogenismo. Por estes motivos, podem melhorar a qualidade de vida
da mulher na pós-menopausa. Contudo, há ainda controvérsias sobre seus efeitos
hormonais na qualidade de vida, no entanto, autores estão procurando outras
opções terapêuticas, entre elas, os fitoestrogênios, estes que são constituídos em
um grupo de substâncias encontradas em plantas que tem atividade semelhante às
dos estrogênios por exemplo a isoflavona (VIEIRA et al., 2007).

         Os principais FE são encontrados na soja: as isoflavonas genisteína,
daidzeína e gliciteína, assim como suas formas glicosiladas (genistina, daidzina e
glicitina), formonetina e biocianina A são consideradas substâncias potencialmente
antioxidantes, com ação estrogênica, inibidoras de crescimento tumoral e da
agregação plaquetária. As isoflavonas derivadas da soja apresentam propriedades
antiproliferativas in vitro. A genisteína, em particular, altera a atividade de fatores de
crescimento e inibem as tirosinas quinases, a adesividade celular e a migração e
proliferação de células musculares lisas envolvidas na formação da lesão
34



aterosclerótica. O consumo de isoflavonas da soja também tem efeitos benéficos
sobre a reatividade vascular. Por exercerem atividade estrogênica e aliviar alguns
sintomas da menopausa, as isoflavonas são também chamadas de fitoestrogênicos
e têm sido utilizadas como alternativa para terapia de reposição hormonal (PEREIRA
et al., 2002).




2.1 Histórico e classificação




         O primeiro grupo de hormônios vegetais descobertos foi o das auxinas, que
são o resultado de experiências feitas por diversos fisiologistas, como Darwin, sendo
de grande importância na botânica, por seus efeitos no controle de muitos processos
metabólicos (CLAPAUCH et al., 2002).

         Nos últimos anos, os fitoestrógenos têm sido alvo de vários estudos, devido à
sua possível atividade estrogênica. As isoflavonas são os fitoestrógenos mais
comuns, sendo encontradas em abundância nos grãos de soja e seus derivados.
Daidzeína, genisteína e gliciteína são as isoflavonas presentes em maior proporção
na soja, ocorrendo também na forma de glicosídeos, denominados daidzina,
genistina e glicitina. Há um crescente interesse no benefício potencial das
isoflavonas em vários aspectos sa saúde humana, particularmente nas doenças
ocidentais e crônicas, como vários tipos de cânceres hormônio-dependentes,
doenças cardiovasculares, osteoporose e, principalmente, no alívio dos sintomas
relacionados à menopausa (CÉSAR et al., 2007).




2.2 Fontes




         Os FE mais encontrados nas dietas são as isoflavonas. Estas estão
presentes principalmente em produtos à base de soja, mas também em outros grãos
como ervilha verde, lentilha, feijão e seus derivados e legumes (CLAPAUCH et al.,
2002).
35



         A quantidade de isoflavona presente nos alimentos é muito variável. A tabela
2 mostra o conteúdo de isoflavonas. O cultivo, armazenamento e industrialização
também podem alterar a quantidade de isoflavonas disponíveis (CLAPAUCH et al.,
2002).




         Considerando-se a importância das isoflavonas da soja e sua potencial
utilização como fitoterápico, avaliaram-se diversas condições de extração destes
compostos a partir do melaço, um subproduto da soja obtido durante a preparação
industrial da proteína isolada da soja e, atualmente, sem valor comercial. O melaço
derivado da soja apresenta aproximadamente 34,6% de carboidratos, 3,2% de
proteína, 3,1% de gordura, 4,2% de minerais e aproximadamente 2g/l de
isoflavonas, representando uma das principais fontes de isoflavona derivadas da
soja. A utilização deste subproduto apresenta vantagens econômicas devido à
possibilidade de comercialização das isoflavonas pela indústria alimentícia e/ou
farmacêutica (PEREIRA et al., 2002).

         Segundo Ruth et al.,(2002), a dieta ocidental contém de 1 a 3 mg/dia de
isoflavona. É importante salientar que não existe controle sobre o cultivo e
armazenamento destes produtos nem padronização das fórmulas de suplementos
dietéticos. Existe controversa sobre se os efeitos dos FE, podem ser obtidos
isoladamente ou se é necessária a presença de outros produtos encontrados nos
grãos integrais. Assim, para melhores benefícios o consumo de isoflavonas, é
preferível em grãos integrais.
36




2.3 Fundamentos




      A   propriedade   estrogênica   e   anti-estrogênica   dos   FE   depende   da
concentração dos mesmos, da concentração dos esteróides sexuais endógenos e
do órgão alvo específico envolvido na interação com os receptores de estrogênios.
Esse efeito pode ser explicado pela existência de dois tipos de RE (receptores
estrogênicos): alfa e beta. Os alfa-receptores são os principais receptores
encontrados nas mamas e no útero, e os beta-receptores nos ossos e no sistema
cardiovascular. O estradiol tem afinidade por ambos receptores, enquanto as
isoflavonas são mais seletivas para os beta receptores (CLAPAUCH et al., 2002).

      Para Piovesan et al., (2005) as isoflavonas que são um grupo de
fitoestrogênios têm estrutura molecular semelhante com a bioquímica com o 17beta
estradiol, podendo se ligar aos receptores estrogênicos.

      Figura 1 Semelhança entre as estruturas químicas do estrogênio e do equol,
um metabólito de isoflavonas.




      As isoflavonas (também chamadas isoflavonóides) são compostos químicos
fenólicos, pertencentes à classe dos fitoestrógenos e estão amplamente distribuídos
no reino vegetal. As concentrações destes compostos são relativamente maiores
nas leguminosas e, em particular na soja (Glycine max), sendo que as principais
isoflavonas encontradas na soja e seus derivados são a daidzeína, a genisteína e a
gliciteína, as quais apresentam-se como várias formas de conjugados glicosídicos,
dependendo da extensão do processamento ou fermentação. Do total de
37



isoflavonas, dois terços são de glicosídeos conjugados de genisteína, sendo o
restante composto de conjugados de daidzeína e pequenas quantidades de
gliciteína. Já nos produtos fermentados de soja, predominam não só a genisteína,
mas também a daidzeína, devido a ação de glicosidades bacterianas. Sendo assim,
a maior parte da proteína de soja que é utilizada pela indústria de alimentos contém
isoflavonas em concentrações variadas (0,1 – 3,0 mg) (ESTEVES et al., 2001).

       Vários fatores podem modificar a biodisponibilidade dos FE ingeridos e seus
efeitos biológicos: dieta rica em carboidratos induzindo aumento na fermentação,
doenças intestinais, parasitoses e uso de antibióticos (CLAPAUCH et al., 2002).




2.4 Farmacodinâmica hormonal




      Os estrogênios executando seu envolvimento no ciclo sexual feminino,
restringi-se a efeitos estruturais, isto é, dá se as características femininas, como
desenvolvimento das mamas e aumento dos quadris, além de juntamente com a
progesterona, passar a genitália e o útero do estado infantil para o estado adulto,
funcional (CAMPOS et al., 2007).

      A progesterona é produzida pelo corpo lúteo. Na gestação é produzida em
grande quantidade pela placenta (FIGUEIREDO, 2005). Esta faz com que o útero
altera atividade secretora do tecido uterino interno, ou endométrio, preparando-o
para a chegada do óvulo fertilizado. Já nas mamas torna-as aptas a produzir leite,
mas a secreção de leite depende da prolactina. Além de mamas e útero, a
progesterona também irá preparar as tubas uterinas, onde ocorrerá o encontro entre
o espermatozóide e o óvulo, secretando nutrientes (CAMPOS et al., 2007)

      Os fitoestrogênios como a isoflavona são mais estáveis e têm uma meia-vida
maior. Devido à característica lipofílica, tendem a se acumular na gordura e tecidos
(CLAPAUCH et al., 2002).

      O hormônio sintético como a tibolona é metabolizado pelo fígado durante sua
38



absorção (SILVA et al., 2010).




2.5 Ação de isoflavonas nas células mamárias




      Há autores que contestam a ação protetora das isoflavonas. Esses advogam
que mulheres com dieta rica em isoflavonas (altas doses) poderiam ter proliferação
de lesões pré malignas e aumento de risco de câncer de mama, sendo que o tempo
de exposição seria o determinante para esse efeito. A genisteína seria um
preventivo para o desenvolvimento para o câncer de mama por apresentar
propriedades antiproliferativas, ao passo que outros autores mostraram que este fito-
hormônio   estimularia   o   crescimento   de   tumores    estrogênios-dependentes
(PIOVESAN et al., 2005).

      Exemplos de concentrações de genisteína que podem induzir o crescimento
tumoral:

      Concentrações de genisteína < 10µmol/l induzem crescimento tumoral,
      antagonizando efeito anti-tumoral do tamoxifeno;

      Concentrações > 10µmol/l inibem a síntese de DNA e proliferação das células
      tumorais e aumento do efeito anti-tumoral do tamoxifeno;

      A dose ingerida de genisteína no rato capaz de induzir resposta biológica
      alcançou concentrações plasmáticas de 1 a 7µmol/l, ou seja, <10µmol/l;

      A suplementação de soja vai induzir a estimulação ou inibição celular? O
      autor ressalta a inexistência de estudos em longo prazo em humanos
      (CLAPAUCH et al., 2002).




2.6 Ação de isoflavonas em células endometriais




      Segundo Clapauch et al., (2002) demonstrou que 3 derivados da soja
39



(coumestrol, genisteína e daidzeína) aumentavam a produção do complemento C3
(composto de proteínas que participam da defesa inata e adquirida) em células de
adenocarcinoma endometrial no rato. Observara aumento da atividade da fosfatase
alcalina em cultura de células semelhantes. Tanto a produção de C3 como a
atividade da fosfatase alcalina são efeitos conhecidos de estimulação estrogênica.
Esses estudos sugerem que os FE possam atuar como agonistas, embora estudos
em humanos sejam necessários para elucidar sua ação no endométrio.




2.7 Outros Efeitos




      Foram também atribuídas às isoflavonas ações não mediadas pelo RE
(receptores estrogênicos): efeitos antioxidantes, inibição de enzimas envolvidas no
metabolismo estrogênico, inibição de proteíno-quinases envolvendo sinalização
intracelular, efeito no transporte da glicose, proliferação celular e inibição da
angiogênese (CLAPAUCH et al., 2002).

      Nas últimas décadas, tem havido um grande interesse nos fitoestrógenos e
em particular nos potenciais benefícios que uma dieta rica nestes compostos pode
conferir no controle de muitas doenças crônicas. O maior interesse dos
pesquisadores é na farmacologia e fisiologia das isoflavonas, pois apresentam
estrutura não esteroidal, mas comportam-se como estrógenos na maioria dos
sistemas biológicos, além de serem as mais abundantes dentre os fitoestrógenos.
Em adição à sua atividade anti-estrogênica, estes compostos possuem diversas
propriedades biológicas (atividade antioxidante, inibição da atividade enzimática e
outras) que podem influenciar muitos processos bioquímicos e fisiológicos
(ESTEVES et al., 2001).

      A oxidação dos lipídeos tem sido implicada na fisiopatologia da aterosclerose.
Alguns estudos sugerem um papel da isoflavona na prevenção da peroxidação dos
lipídeos (CLAPAUCH et al., 2002).

      Estudo   de    cultura   de   células   vasculares,   demonstraram   que   em
40



concentrações maiores que 25µmol/l a genisteína inibe a proliferação de células
endoteliais. Importante notar que a ingestão diária, mesmo nos grandes
consumidores de soja não permite que haja concentrações plasmáticas maiores que
1 a 5µmol/l (CLAPAUCH et al., 2002).




2.8 Efeitos em doenças cardiovasculares e trombofilia




      Os efeitos protetores dos estrogênios sobre a doença cardiovascular (DCV)
são manifestados através das alterações lipídicas [diminuição de LDL e lipoproteína
(a), aumento de HDL], efeitos vasculares, sobre resistência insulínica e progressão
de placa de aterosclerose (CLAPAUCH et al., 2002).

      Desde 1940, a soja vem sendo investigada como agente redutor de colesterol
(CLAPAUCH et al., 2002).

      O Food and Administration (FDA) autorizou o anúncio, em embalagens de
proteína de soja, que o produto diminuía risco cardiovascular, baseado em estudos
que a adição de quantidades a partir de 25g/dia desse composto, como suplemento
alimentar (contendo cerca de 50mg de isoflavona), associado à dieta pobre em
gordura levaram a redução de colesterol total e LDL (CLAPAUCH et al., 2002).

      Segundo Clapauch et al. (2002), em uma análise, constataram que, na
maioria deles, dietas ricas em soja diminuem colesterol total, LDL e triglicerídeos. Ao
contrário dos estrogênios, que diminuem o LDL e aumentam o HDL, raros autores
conseguiram demonstrar aumento de colesterol HDL com FE.

      O   consumo de       soja   tem   sido associado à      redução de doenças
cardiovasculares, especialmente da aterosclerose em modelos animais. Em adição,
evidências epidemiológicas sugerem que populações que consomem dietas ricas
em soja e seus produtos apresentam uma menor taxa de mortalidade por doenças
coronarianas. Apesar de estudo em animais sugerirem que a proteína de soja reduz
o colesterol sanguíneo, estudos similares em humanos tem apresentado resultados
41



menos consistentes. A presença ou ausência de isoflavonas pode ser um fator que
causa confusão. Esta fração, principalmente genisteína e daidzeína, tem
apresentado efeito hipocolesterolemiante em animais e humanos (ESTEVES et al.,
2001).

         Após a extração com álcool, que retira as isoflavonas, a proteína de soja
perde seu efeito hipolipemiante. Este procedimento retira também as saponinas e
outros esteróis de plantas (CLAPAUCH et al., 2002).

         Pílulas ou extratos contendo 40 a 150mg ao dia de isoflavonas isoladas,
comparadas a placebo também não apresentaram os efeitos redutores de colesterol
da alimentação rica em soja e da suplementação alimentar com proteína de soja.
Presume-se que para a eficácia hipolipemiante há necessidade do uso da soja
integral (CLAPAUCH et al., 2002).

         Não há estudos sobre o uso de isoflavonas em mulheres com passado de
trombose venosa profunda ou fatores para trombofilia. Pesquisas in vitro
demonstraram efeito inibidor de tirosina quinase, levando a menor fosforilação de
tirosina presente nas plaquetas com conseqüente menor deposição e agregação
plaquetária (CLAPAUCH et al., 2002).

         Em suma, alimentação rica em soja ou a ingestão de proteína de soja a partir
de 25g por dia parece ter um efeito benéfico na redução do colesterol LDL e
triglicerídeos, independente de ação em receptor estrogênico. Também ocorrem
efeitos aditivos aos benefícios vasodilatadores, moduladores da resistência
insulínica e de diminuição de progressão de placa promovidos pelos estrogênios. A
alimentação com soja poderia complementar a reposição estrogênica (CLAPAUCH
et al., 2002).




2.9 Osteoporose na menopausa




         A diminuição progressiva da massa óssea com o avançar da idade é um
processo natural. As mulheres têm, entretanto, maior incidência de fraturas
osteoporóticas que os homens por terem menor pico de massa óssea e por sofrerem
42



uma diminuição abrupta dos níveis de estrogênios na menopausa com consequente
acentuação da perda de massa óssea (CLAPAUCH et al., 2002).

      Os alimentos lácteos (leite integral, leite desnatado, iogurte, coalhada, queijo
minas, queijo prato, requeijão) consumidos no desjejum, almoço, lanche, jantar e
ceia foram quantificados em medidas caseiras e estas transformadas em gramas
com o auxílio da Tabela para Avaliação de Consumo Alimentar em Medidas
Caseiras, por ex: 3 a 4 vezes na semana (LANZILLOTTI et al., 2003).




      Tabela 3 Avaliação de Consumo Alimentar em Medidas Caseiras

Osteoporose
(n=33)             Desjejum           Almoço       Lanche       Jantar         Ceia     Não usa
                       n       %       n   %        n   %       n    %     n   %      n    %
Alimentos
Leite integral           9     27.3      -    -      3 09.1     -     -    4   12.1   22    66.7
Leite desnatado         18     54.5     -     -      6 18.2     -     -    5   15.2   13    39.4
Iogurte                  9     27.3    1    3.0      8 24.2     1   03.0   1   03.0   16    48.5
Coalhada                 4     12.1     -     -      3 09.1     -     -    -     -    27    81.8
Queijo minas            22     66.7    2    6.1     13 39.4     -     -    2   06.1   4     12.1
Queijo prato            10     30.3    1    3.0      9 27.3     -     -    1   03.0   18    54.5
Requeijão                9     27.3     -     -      9 27.3     1   3.0    -     -    20    60.6
Ricota                   1     03.0     -     -      1 03.0     -     -    -     -    22    66.7
   (*) Freqüência de consumo em pelo menos 3 vezes por semana


      A absorção de nutrientes é influenciada por uma série de fatores e a
composição de cada refeição é o principal determinante das interações
intraluminares e de sua influência negativa ou positiva sobre o processo de
utilização dos nutrientes nela contidos (LANZILLOTTI et al., 2003).
      Um estudo em ratas observou incremento dos níveis séricos de osteocalcina
(marcador de formação óssea oriunda dos osteoblastos) com o uso de genisteína.
Tal fato sugere uma ação precípua da genisteína na formação óssea e não anti-
reabsortiva, como a ação dos estrogênios. Deixando a desejar sobre o real
mecanismo de ação destas substâncias e, mais ainda, se têm capacidade de elevar
a densidade mineral óssea (DMO) e reduzir as taxas de fraturas, ações
consideradas fundamentais para que qualquer medicamento voltado para a massa
óssea consiga aprovação de órgãos reguladores, como o FDA (CLAPAUCH et al.,
43



2002).

         Vários possíveis mecanismos têm sido sugeridos para explicar os efeitos
benéficos das isoflavonas de soja no tecido ósseo, os quais podem ajudar a prevenir
o desenvolvimento da osteoporose. Tem-se sugerido que os osteoblastos e os
osteoclastos são as células alvo para a ação da genisteína e da daidzeína. Estudos
em cultura de células semelhantes a osteoblastos sugerem que a genisteína
combina com receptores de estrógenos e exerce seus efeitos pelo mesmo
mecanismo que este hormônio. Por outro lado, ela pode também exercer efeitos por
outros mecanismos, independentes de receptores para estrógenos (ESTEVES et al.,
2001).

         Estudo em 65 mulheres na pós-menopausa em uso de 40g de proteínas de
soja ao dia (contendo 90g de isoflavonas), acompanhadas por 9 meses através de
dosagens de marcadores ósseos a cada 3 meses e com a realização de
densitometria óssea (DEXA) basal e após 9 meses, concluiu que não houve efeito
sobre a massa óssea, tanto em termos de variação dos marcadores como também
quanto à DMO de coluna lombar e fêmur (CLAPAUCH et al., 2002).

         Até o presente momento não existem dados concretos na literatura que
comprovem a utilidade do uso na prática clínica dos FE, tanto no que tange à
prevenção, quanto ao tratamento de pacientes com diagnóstico estabelecido de
osteoporose. Estudos prospectivos de longo prazo trarão respostas definitivas no
futuro quando a sua real efetividade (CLAPAUCH et al., 2002).

         Há controvérsia quanto à recomendação da ingestão de cálcio para mulheres
na pós-menopausa. Embora a Recommended Dietary Allowances (RDA) de 1989,
alguns autores indicam uma ingestão de 1200mg para mulheres a partir de 50 anos,
outros sugerem 1000mg de cálcio por dia para aquelas recebendo reposição
hormonal, mas na ausência desta terapia, eles recomendam 1500mg de cálcio/dia,
enquanto ainda outros autores indicam cotas de aproximadamente 1800mg
(LANZILLOTTI et al., 2003).

         Tanto as mulheres com osteopenia quanto as com osteoporose apresentaram
consumo de cálcio abaixo do recomendado (LANZILLOTTI et al., 2003).
44




Tabela 4 Classificação das mulheres pós-menopausa segundo o consumo de cálcio* em

em relação à recomendação** para este micronutriente.

                                                                                     Acima do
                         Abaixo do recomendado                    Recomendado        recomendado
    Enfermidade
                               n                %                 n          %          n        %
Ostepoenia                     37              86.0               4         9.3         2       4.7
Osteoporose                    28              84.8               3         9.1         2       6.1
*Freqüência de consumo em pelo menos 3 vezes por semana; ** Recomendação de
ingestão diária de cálcio para mulheres pós-menopausa: 1000-1500mg (Dawson-Hughes,
1998; Whiting, 1999).




         Em um estudo, pacientes receberam extrato de soja enriquecido com
isoflavonas, observando melhora significativa da qualidade de vida. Em seis meses
de tratamento estas relataram melhora nos sintomas vasomotores, psicossociais,
físicos e sexuais (VIEIRA et al., 2007).

         Os dados obtidos nesta pesquisa demonstraram haver melhoria da qualidade
de vida entre as mulheres que usaram extrato concentrado de soja enriquecido com
isoflavonas. Portanto, os resultados sugerem que as isoflavonas podem interferir na
qualidade de vida. E estes efeitos, são, porém, inferiores aos do estrogênio nos
primeiros três meses de tratamento tornando-se semelhantes no final de seis meses
de estudo (VIEIRA et al., 2007).




3 TIBOLONA




         Tibolona é uma substância hormonal, com ação tecido-específica, usada no
tratamento dos sintomas do climatério, para aumentar a libido, diminuir a atrofia
vaginal e prevenir a osteoporose em mulheres na pós-menopausa (SILVA et al.,
2010).

         Esta substância é utilizada para o tratamento dos sintomas climatéricos, pois
45



possui efeitos benéficos sobre o humor, bem-estar sexual, atrofia vaginal e sintomas
urogenitais, além de causar baixa incidência de sangramento vaginal e mastalgia
(LIMA, 2007).

      A   tibolona,   esteróide   sintético   derivado   do   noretinodrel,   apresenta
características farmacocinéticas singulares, que incluem atividade estrogênica,
progestagênica e androgênica, sendo utilizado em esquema contínuo para
terapêutica de reposição hormonal. Aliando o alívio sintomatológico à estabilidade
endometrial, o uso da tibolona parece representar alternativa atraente em TRH em
mulheres na pós-menopausa (WEHBA et al., 2000)

Figura 2 Conversão metabólica da tibolona




Fonte: ZÁRATE, 2002.

      Portanto, esta substância é uma das formas mais eficientes para se repor
androgênios na menopausa, pois ao aumentar a testosterona livre, permite não só
uma ação androgênica nos tecidos, mas também parte desta testosterona vai ser
convertida em estradiol pela ação da enzima aromatase em tecidos como o cérebro,
osso, músculo, vagina e pele, agindo assim como um hormônio precursor dos
estrogênios. O futuro da reposição hormonal, não está na introdução de novos
progestógenos para inibir a proliferação endometrial em pacientes usando
estrogênios, mas sim no estímulo à produção local de estrogênios nos tecidos
através do uso dos seus precursores, e neste aspecto a tibolona, principalmente nas
baixas doses, já representa este futuro (MAIA FILHO, 2008).
46



3.1 Metabolismo da tibolona




         Depois da administração oral, a tibolona é rapidamente metabolizada em 3α e
3β-hidroxitibolona, pela ação das 3α e 3β-hidroxiesteroide dehidrogenases (HSD)
hepática e intestinal. Ambos os hidroximetabólitos de fase I têm uma meia-vida de
aproximadamente sete horas e sua concentração plasmática máxima ultrapassa a
tibolona em dez vezes, sendo que o metabólito 3α-hidroxi apresenta uma
concentração quatro vezes maior que o metabólito 3β. Estes dois metabólitos são
responsáveis pela ação estrogênica da tibolona. Um terceiro metabólito, o isômero
∆4 é formado diretamente da tibolona pela atividade da 3β-HSD isomerase, sendo o
metabólito 3β-hidroxi um substrato potencial. Esse isômero está presente por
apenas seis horas na circulação, já que é rapidamente removido dela (SILVA et al.,
2010).

    O principal metabólito ativo circulante é o 3α-hidroxiderivado, entretanto, mais de
90% da tibolona e seus metabólitos são encontrados na forma sulfatada inativa. Do
total da dose oral administrada, 50% são encontradas nas fezes como 3α-hidroxi e
17β-hidroxi-sulfato, sugerindo que a transformação pela mucosa intestinal e
bactérias pode contribuir para a ação seletiva da droga. Acredita-se que a sulfatação
da tibolona e seus metabólitos, na fase II, tem um papel importante na regulação da
atividade esteroidiana e em particular nos efeitos tecido-específicos da tibolona.
Assim, a expressão tecido-específica das sulfotransferases (SULTs) pode regular a
atividade intracelular da tibolona e seus metabólitos (SILVA et al., 2010).

    A própria tibolona e seu derivado isômero ∆4 são agonistas dos receptores de
andrógenos e de progesterona, enquanto os dois 3-hidroximetabólitos são ligantes e
ativadores de receptores de estrogênio. Estes dois metabólitos 3-hidroxi possuem
ação agonista menor queo estradiol. Por exemplo, 2,5mg de tibolona têm mesmo
efeito que 1,0mg de estradiol no osso de mulheres na pós-menopausa (SILVA et
al.,2010).

    Como a tibolona é intensamente metabolisada e inativada já na sua primeira
passagem hepática, fica evidente que muitas das ações da tibolona devem ser
mediadas através de sua ação sobre o fígado. A tibolona, por exemplo, diminui o
47



colesterol HDL através de sua ação sobre a lipase hepática (MAIA FILHO, 2008).




3.2 Efeito da tibolona sobre o parênquima mamário




    A principal razão das mulheres utilizarem a terapêutica hormonal são os
desempenhos. Diversos estudos clínicos têm mostrado que a sensibilidade e a dor
mamária estão diminuídas em mulheres tratadas com tibolona. Entretanto, em um
estudo com 64 mulheres, o uso de tibolona ou placebo resultou em significante
redução de sensibilidade mamária e mastalgia (dor nos seios). Algumas publicações
mostraram que 6% de mulheres tiveram um aumento da dor mamária e um mesmo
percentual de diminuição (SILVA et al., 2010).

    A tibolona não aumenta a densidade mamária e, portanto, não afeta
negativamente o rastreamento mamográfico utilizado para câncer de mama (SILVA
et al., 2010).

    Em nível celular, a tibolona não aumenta a proliferação no tecido mamário,
enquanto estimula a apoptose, bem como a diferenciação celular, o que foi
comprovado em estudos in vitro com células mamárias normais e cancerosas
(SILVA et al., 2010).

    Outro estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado,
em 4.538 pacientes, o uso de tibolona (1,24mg) foi associado a uma diminuição do
risco de fraturas, bem como incidência de câncer de mama e possivelmente de
câncer de cólon. No entanto, houve aumento do risco de Acidente Vascular
Encefálico (AVE) em mulheres idosas com osteoporose. Portanto, a tibolona não
deve ser utilizada em mulheres de idade avançada e mulheres com fatores de risco
para AVE (SILVA et al., 2010).

    No entanto, a pesquisa foi interrompida prematuramente, seis meses antes do
previsto, pois foi verificado que de 402 doentes com câncer de mama com
recorrência, havia significativamente mais recorrências no grupo de mulheres
aleatoriamente designadas para receber tibolona do que no Grupo Placebo. Os
achados desse estudo indicam que a tibolona aumenta o risco de recidiva em
48



pacientes com câncer de mama, enquanto alivia os sintomas vasomotores e previne
a perda óssea. Isto implica que o uso da tibolona permanecerá contra-indicado em
mulheres com suspeita ou passado conhecido de câncer de mama (SILVA et al.,
2010).

   Os próprios autores do NEJM (New England Journal of Medicine) concordam
que “o risco de desenvolver câncer de mama pelo uso de hormônios é relativamente
baixo e que para algumas mulheres com sintomas pós-menopáusicos, os benefícios
da TRH compensam muito esse risco.” (FERNANDES, 2007).

   Portanto, a tibolona tem um mecanismo de ação não proliferativo no parênquima
mamário, por seu estímulo à SULT, desviando os estrogênios ativos naturais para
sua forma sulfatada inativa. Existe, com isso, estímulo da apoptose e inibição da
proliferação celular no parênquima mamário, diminuindo a sensibilidade/dor e a
densidade mamária (SILVA et al., 2010).

   A boa tolerabilidade em redução dos sintomas climatéricos obtidas com a
tibolona tem sido documentado por vários autores. Apesar da melhora ter sido
significativa no período livre de medicação, o impacto da tibolona sobre os sintomas
climatéricos foi bastante superior promovendo abolição quase completa da
sintomatologia (FREITAS et al., 2005).




3.3 Cuidados sobre a terapia hormonal com hormônio sintético




   - Gravidez e lactação: neoplasia estrógeno dependente diagnosticada ou
suspeita; antecedente pessoal, diagnóstico ou suspeita de câncer de mama;
tromboembolismo venoso atual ou prévio; doença tromboembólica arterial ativa ou
recente; sangramento genital não diagnosticado; hiperplasia endometrial não
tratada; doença hepática aguda, ou história de doença hepática (CAETANO, 2001):

   - Aumento de colesterol;

   - Disfunção renal;

   - Disfunção no metabolismo dos carboidratos;
49



- Epilepsia ou enxaqueca;

- Aumento de peso;

- Alteração na prova da função hepática;

- Aumento de pêlos no rosto;

- Dermatite seborréica;

- Desconforto na barriga;

- Dor de cabeça;

- Edema pré - tibial;

- Sangramento vaginal;

- Vertigem.
50



                                       OBJETIVOS




                                      Objetivo Geral




      Comparação quanto ao uso de isoflavona e tibolona, em mulheres que estão na
menopausa.




                                  Objetivos Específicos




      Relatar os benefícios e os malefícios causados por fitoestrogênios e hormônios
sintéticos, durante o período da queda de estrogênio que ocorre na fase da menopausa.

      Descrição   das    patologias   relacionadas   à menopausa:   hipertensão   arterial,
osteoporose, diabetes.

      Avaliação do mecanismo de ação de cada medicamento.
51



                               MATERIAIS E MÉTODOS




      No presente estudo, foram avaliadas vinte mulheres na fase da menopausa, que
fazem uso de tibolona ou isoflavona moradoras na cidade de Santa Albertina – SP.

      Foi feito um convite para que elas participassem do estudo. A partir do
esclarecimento (termo de consentimento), as pesquisadoras abordaram as mulheres com
uma ficha avaliativa (questionário), elaborada com a finalidade de colher dados, os quais
foram importantes para a comparação dos benefícios e malefícios dos hormônios citados
anteriormente.
52



                        RESULTADOS E DISCUSSÕES




TABELA 5: Apresentação dos resultados referentes às casuísticas

Idade                    Medicamento              e Sintomas pré e pós
                         Concentração.                reposição         hormonal
                                                      relacionados:
45 – 65 anos
                                                      -   Sistema        Nervoso
                         Tibolona     2,5mg       e
                                                      Central;
                         Isoflavona 150mg
                                                      - Níveis Sanguíneos;

                                                      - Níveis Hormonais;




Na Tabela 5 são apresentadas as características gerais das participantes,
observadas durante a entrevista, onde obteve-se dados referentes a idade,
medicamento    administrado,   sua   respectiva   concentração      e    os   sintomas
apresentados pré e pós reposição hormonal.
53




      Figura 3. Sintomas apresentados quanto ao sistema nervoso central. Antes da
Reposição Hormonal.

      De acordo com os resultados encontrados referentes ao SNC, observa-se que
80% das mulheres menopáusicas apresentam insônia, 50% depressão, 40%
nervosismo e 20% cefaléia.

      Transtornos do sono e insônia são mais frequentes observados entre as
mulheres do que entre os homens durante a vida adulta. Entre outros fatores,
especula-se que alta comorbidade psiquiátrica para transtornos afetivos e ansiosos
entre as mulheres contribua para maior ocorrência de insônia, além disso, períodos
de intensa variabilidade hormonal (menopausa) parecem estar relacionados com
maior incidência de insônia e de transtornos respiratórios do sono entre as mulheres
(SOARES, 2006).

      Segundo Soares et al. (2002), o processo de envelhecimento promove
alteração significativa na produção e no equilíbrio dos níveis circulantes de diversos
hormônios sexuais em homens e mulheres. Acredita-se que esses hormônios
(estrógenos, progestógenos, testosterona) exercem papel modulador sobre diversas
funções psíquicas, particularmente sobre o humor e a cognição. Alterações nesse
papel modulador causadas por variações abruptas dos hormônios sexuais
54



circulantes – como os que ocorrem, por exemplo, durante a transição menopausal –
favorecem o surgimento de queixas depressivas.




      Figura 4. Sintomas apresentados quanto aos níveis sanguíneos, antes da
reposição hormonal.

      Com os resultados obtidos acima, pode-se averiguar que 10% das
entrevistadas apresentaram colesterol.

      De acordo com Wehba et al. (2000), o metabolismo lipídico e lipoprotéico
sofre alterações ao longo da vida, notadamente após a ocorrência da menopausa,
traduzindo-se em perfil de risco cardiovascular.
55




      Figura 5. Sintomas apresentados quanto aos níveis hormonais antes da
reposição hormonal.

      De acordo com os resultados encontrados a níveis hormonais, nota-se que
100% das mulheres que se encontra na menopausa apresentam sudorese e calor,
40% perda do libido, 20% dores nas mamas, 10% sangramento vaginal.

      Para Martins et al. (2009), os aspectos físicos da saúde geral e do bem estar
emocional declinam durante a transição da menopausa. Os sintomas climatérios
acometem entre 60 a 80% das mulheres e são reconhecidos como indutores de
desconforto físico e emocional que aumentam a severidade dos sintomas. A
depender da intensidade e da frequência dos sintomas, em especial as ondas de
calor, pode haver interferência no bem estar e na qualidade de vida.
56




      Figura 6. Melhora dos sintomas apresentados após reposição hormonal com
tibolona e isoflavona, em relação ao SNC.

      Com os resultados obtidos acima, verifica-se que as usuárias de tibolona
apresentaram melhora em 60% da depressão, 40% do nervosismo, 20% da insônia
e 10% da cefaleia. E em relação a isoflavona nota-se uma alteração benéfica em
50% das mulheres no sintoma da depressão, 30% nervosismo, 50% da insônia e
10% cefaleia.

      Constatou-se com a pesquisa, que a administração de medicamentos para a
Reposição Hormonal em mulheres menopáusicas, seja ela tibolona ou isoflavona
apresentam benefícios.

      Pode-se observar que a tibolona tem ação mais rápida nos sintomas, tendo
relato de mulheres que com 1 mês de uso aboliram todos os indícios da menopausa.
Tal achado corrobora com os estudos de Wehba et al. (2000), relata que, uma
significância estatística foi observada após o 1º mês, notando-se queda progressiva
dos sintomas ao longo de todo o tratamento com tibolona.
57




      Figura 7. Melhora dos dados encontrados em relação aos níveis sanguíneos
após reposição hormonal com tibolona e isoflavona.

      Pode-se observar que 10% das mulheres na menopausa que usam a tibolona
apresentaram melhora do colesterol. Ao contrário das participantes que utilizaram a
isoflavona, que não obtiveram melhora alguma no colesterol.

      Em um estudo de Clapauch et al. (2000), pílulas ou extratos contendo 40 a
150mg ao dia de isoflavona isolada comparadas a placebo não apresentaram os
efeitos redutores de colesterol da alimentação rica em soja e da suplementação
alimentar com proteína de soja. Ao contrário dos estrogênios, que diminuem o LDL e
aumenta o HDL.
58




      Figura 8. Melhora dos sintomas obtidos em relação aos níveis hormonais com
as participantes que usam tibolona e isoflavona.

      Houve uma melhora nas usuárias de tibolona em 100% dos sintomas
relacionados ao calor e sudorese, 40% do libido, 20% dores nas mamas, 10%
sangramento vaginal.

      As mulheres que fizeram uso de isoflavona também apresentaram melhora de
100% dos sintomas calor e sudorese, 20% libido, 10% dores nas mamas e 10%
sangramento vaginal.

      Os achados de Vieira et al. (2007), relatam um grupo de mulheres (32
pacientes) que receberam cápsulas de 150mg de concentrado de soja cada, por via
oral, de 12 em 12 horas. Todas fizeram o uso do medicamento continuamente por 6
meses, e houve melhora significativa da qualidade de vida.

      Estudos de Freitas et al. (2005), relata uma boa tolerabilidade e redução dos
sintomas climatéricos obtidas com a tibolona, promovendo abolição quase completa
dos mesmos.

      Para as mulheres que fizeram RH com isoflavona, a melhora dos sintomas
apresentados foram após 6 meses de uso na concentração de 150mg uma vez ao
59



dia. Já o uso de tibolona, foi na concentração de 2,5mg uma vez ao dia, e os
benefícios apresentados foram no início do tratamento.




      Figura 9. Apresentação dos dados referentes ao histórico clínico de algumas
patologias de todas as participantes que estão na menopausa.

      As patologias mais frequentes dos históricos clínicos, foram a hipertensão
arterial relatada em 40% das participantes e osteoporose presente em 20% das
mesmas.

       Isso colabora com Lanzillotti et al. (2003), onde a menopausa aumenta a
remoção e diminui a formação óssea em cada unidade de remodelação, o que
conduz a uma perda de massa óssea.

      Segundo Clapauch et al. (2002), a recomendação da TRHM baseada na soja
integral também não apresenta bases científicas adequadas. Existem evidências
insuficientes para recomendação de qual tipo específico de FE, e em que dose, deve
ser utilizada na prevenção ou tratamento de qualquer doença. O consumo moderado
de alimentos rico em FE, como a soja, entretanto, pode ser um hábito de vida
saudável e benéfico, potencializando os efeitos do TRHM.
60



      Portanto, após o emprego do questionário a mulher menopáusica é possível
observar, uma redução notória dos sintomas climatéricos nas mulheres que faz uso
de terapia de reposição hormonal.
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Análise comparativa do uso de isoflavona e tibolona em mulheres pós menopáusicas moradoras na cidade de santa albertina

  • 1. FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS FERNANDA DE LIMA VICTOR FRANCINE GARCIA DE VASCONCELOS JÉSSYKA PAULA LUDETE MICHELE YOSHIDA ANÁLISE COMPARATIVA DO USO DE ISOFLAVONA E TIBOLONA EM MULHERES PÓS MENOPÁUSICAS MORADORAS NA CIDADE DE SANTA ALBERTINA FERNANDÓPOLIS 2011
  • 2. FERNANDA DE LIMA VICTOR FRANCINE GARCIA DE VASCONCELOS JESSYKA PAULA LUDETE MICHELE YOSHIDA ANÁLISE COMPARATIVA DO USO DE ISOFLAVONA E TIBOLONA EM MULHERES PÓS MENOPÁUSICAS NA CIDADE DE SANTA ALBERTINA Monografia apresentada ao Curso de Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como parte das exigências para conclusão do curso de graduação em Farmácia. Orientador: Valéria Cristina José Erédia Fancio FERNANDÓPOLIS 2011
  • 3. FOLHA DE APROVAÇÃO FERNANDA DE LIMA VICTOR FRANCINE GARCIA DE VASCONCELOS JESSYKA PAULA LUDETE MICHELE YOSHIDA ANÁLISE COMPARATIVA DO USO DE ISOFLAVONA E TIBOLONA E MULHERES PÓS MENOPÁUSICAS NA CIDADE DE SANTA ALBERTINA Monografia apresentada ao Curso de Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como parte das exigências para conclusão do curso de graduação em Farmácia Aprovada em: ____/____/2011 Examinadores Prof: Curso: Prof: Curso:
  • 4. A Deus... Jamais deixarei de agradecer por tudo que fizestes por nós, mesmo nos momentos em que me revoltei, em que perdi as esperanças e que desacreditei na sua existência, mostrou-nos que nunca abandona um filho. Aos nossos pais, que são para nos um exemplo de vida. Venho hoje, dedicar e agradecer a vocês, não só este trabalho, mas toda minha vida. Aos nossos irmãos, por aguentar momentos de estresse. Aos nossos amigos, pela ajuda em todos os momentos que precissamos. Obrigada por tudo. Amo vocês! Fernanda, Francine, Jessyka e Michele
  • 5. A Deus, que mesmo nos momentos difíceis permaneceu sempre ao nosso lado, dando-nos coragem e força para prosseguir. Nele está o sentido da vida, pois Ele foi a certeza de que ao final da luta teria sempre uma vitória. A nossa família. Não há palavras para expressar a importância que tem em nossa vida. Sacrificou seus sonhos a favor dos nossos. Não poderia esquecer dos amigos que conquistei nesses quatro anos, que nos proporcionaram grandes momentos de alegria e estivem em todos os momentos difíceis. Obrigada por sempre nos compreender e estar ao nosso lado. Agradecemos à nossa orientadora Valéria Erédia, aos nossos professores da graduação que estiveram em constante presença durante os quatros anos, por repartirem conosco todo os seus conhecimentos. Obrigada a todos! Fernanda, Francine, Jessyka e Michele
  • 6. RESUMO ANÁLISE COMPARATIVA DO USO DE ISOFLAVONA E TIBOLONA EM MULHERES PÓS MENOPÁUSICAS MORADORAS NA CIDADE DE SANTA ALBERTINA O climatério se caracteriza pela redução gradativa da produção de hormônios esteróides, principalmente estrógenos e progesterona, pelos ovários, e os ciclos menstruais vão se tornando irregulares, até cessarem completamente. O objetivo deste trabalho foi comparar o uso de isoflavona e tibolona em mulheres que estão na menopausa, e examinar seus benefícios na sintomotologia da mesma. No presente estudo foi utilizado 150mg de isoflavonas ao dia, obtendo resultados esperados após 6 meses. Já a administração de tibolona foi feita com 2,5mg ao dia, que é uma substância hormonal sintética, com ação tecido-específica, usada também no tratamento de sintomas da menopausa, a qual também avaliou os mesmos parâmetros da isoflavona. Constatou-se efeitos benéficos logo no primeiro mês de tratamento. Vinte pacientes entre 45-65 anos foram selecionadas e numa proporção representativa dos sintomas – sudorese 100%, calor 100%, cefaléia 20%, colesterol 10%, depressão 50%, insônia 80%, e algumas doenças encontradas como: osteoporose 20%. Os indícios da menopausa foram pesquisados por meio de uma ficha de avaliação, a qual continha dados que relatavam os sintomas pré e pós menopáusicos. Pode-se evidenciar uma qualidade de vida melhor as usuárias dos medicamentos citados acima, relatando mais vitalidade no seu dia-a-dia. Palavras-chaves: Menopausa. Tibolona. Isoflavona. Sintomas. Benefícios. Qualidade de vida.
  • 7. ABSTRACT COMPARATIVE ANALYSIS OF THE USE ISOFLAVONE AND TIBOLONE IN POSTMENOPAUSAL WOMEN RESIDENTS IN THE CITY OF SANTA ALBERTINA Menopause is characterized by gradual reduction of the production of steroid hormones, especially estrogen and progesterone by the ovaries, and menstrual cycles are becoming irregular, finally cease altogether. The objective of this study was to compare the use of isoflavona and tibolone in women who are menopausal, and examine their benefits in the same sintomatologia. In the present study used 150mg of isoflavonas a day, obtaining expected results after 6 months. Since the administration of tibolone was made with 2,5mg daily, which is a syntetic hormonal substance, with tissue-specific action, also used to treat symptoms of menopause, which also evaluated the same parameters of isoflavona. It was found beneficial effects in the first month of treatment. Twenty patients aged 45-65 years were selected and a representative of proportion showed in symptoms – sweating 100%, heat 100%, headache 20%, high cholesterol 10%, depression 50%, insomnia 80%, and found some diseases such as: osteoporosis 20%. The signs of menopause were investigated by means of an evaluation form, which contained data that reported the pre-and postmenopausal symptoms. We conclude that a better quality of life among users of the drugs mentioned abovem reporting more vitality in their day-to-day. Keywords: Menopause. Tibolone. Isoflavone. Symptoms. Benefits. Quality of life
  • 8. LISTA DE TABELAS Tabela 1 Indicações e contra-indicações da terapia de reposição estrogênica ...................... 32 Tabela 2 Conteúdo de isoflavonas de alimentos selecionados .............................................. 35 Tabela 3 Tabela para Avaliação de Consumo Alimentar em Medidas Caseiras .................... 42 Tabela 4 Classificação das mulheres pós-menopausa segundo o consumo de cálcio* em relação à recomendação** para este micronutriente .............................................................. 44 Tabela 5 Apresentação dos resultados referentes às casuísticas ......................................... 52
  • 9. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS DAC: Doença arterial coronariana DMO: Densidade mineral óssea FDA: Food and Administration FE: Fitoestrogênios FSH: Hormônio folículo-estimulante GnRH: Hormônio liberador de gonadotrofinas HDL: Lipoproteína de alta densidade Hgh: Hormônio do crescimento ou Somatotropina HSD: Hidroxiesteroide dehidrogenase LDL: Lipoproteína de baixa densidade LH: Hormônio luteinizante NEJM: New England Journal of Medicine OMS: Organização Mundial de Saúde RDA: Recommed Dietary Allowances SULTs: Sulfotransferases TRH: Terapia de reposição hormonal TRHM: Terapia de reposição hormonal da menopausa
  • 10. SUMÁRIO INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 12 1 FISIOLOGIA HORMONAL....................................................................................... 13 1.1 Hormônios da hipófise anterior ....................................................................... 13 1.2 O sistema hormonal feminino .......................................................................... 14 1.3 Ciclo menstrual ................................................................................................. 15 1.4 A menopausa ..................................................................................................... 16 1.4.1 O que causa a falta de estrogênio .................................................................. 17 1.4.2 Características Clínicas .................................................................................. 19 1.4.2.1 Perda da capacidade de procriação ............................................................ 19 1.4.2.2 Perda da juventude ..................................................................................... 20 1.4.2.3 Alterações cutâneas .................................................................................... 20 1.4.2.4 Depressão ................................................................................................... 21 1.4.2.5 Ansiedade e Irritabilidade ............................................................................ 21 1.4.2.6 Desejo sexual .............................................................................................. 22 1.4.2.7 Amenorréia .................................................................................................. 22 1.4.2.8 Fogachos..................................................................................................... 23 1.4.2.9 Distúrbios do sono ....................................................................................... 24 1.4.2.10 Alterações do Trato Vaginal e Urinário ...................................................... 24 1.4.2.11 Sistema Nervoso Central ........................................................................... 25 1.4.2.12 Doença Cardiovascular ............................................................................. 25 1.4.2.13 Osteoporose .............................................................................................. 26
  • 11. 1.5 Qualidade de vida .............................................................................................. 27 1.6 Conduto e tratamento ....................................................................................... 29 1.6.1 Medidas ou ações não medicamentosas ........................................................ 29 1.6.2 Terapia de Reposição Hormonal ..................................................................... 30 2 ISOFLAVONAS NA MENOPAUSA ......................................................................... 32 2.1 Histórico e classificação................................................................................... 34 2.2 Fontes................................................................................................................. 34 2.3 Fundamentos ..................................................................................................... 36 2.4 Farmacodinâmica hormonal............................................................................. 37 2.5 Ação de isoflavonas nas células mamárias .................................................... 38 2.6 Ação de isoflavonas em células endometriais ............................................... 38 2.7 Outros efeitos .................................................................................................... 39 2.8 Efeitos em Doenças Cardiovasculares e Trombofilia .................................... 40 2.9 Osteoporose na menopausa ............................................................................ 41 3 TIBOLONA............................................................................................................... 44 3.1 Metabolismo da tibolona .................................................................................. 46 3.2 Efeito da tibolona sobre o parênquima mamário ........................................... 47 3.3 Cuidados sobre a terapia hormonal com hormônio sintético ....................... 48 OBJETIVOS ............................................................................................................... 50 Objetivo Geral ............................................................................................................ 50 Objetivos Específicos ............................................................................................... 50 MATERIAIS E MÉTODOS ......................................................................................... 51 RESULTADOS E DISCUSSÕES ................................................................................ 52
  • 12. CONCLUSÃO ............................................................................................................. 61 REFERÊNCIAS ........................................................................................................... 62 APÊNDICES ............................................................................................................... 65
  • 13. 12 INTRODUÇÃO O climatério se caracteriza pela redução gradativa da produção dos hormônios esteróides, principalmente estrogênio e progesterona, pelos ovários, e os ciclos menstruais vão se tornando irregulares, até cessarem completamente. Na pós-menopausa, a deficiência de estrogênio propicia sintomas desagradáveis que implicam na piora da qualidade de vida. A longo prazo, as manifestações tardias do hipoestrogenismo determinam alterações da pele, e dos órgãos urogenitais, bem como o aparecimento de doenças cardiovasculares e osteoporose. Os sintomas mais frequentes são os vasomotores, e incluem suores noturnos, palpitações, cefaléias. Sintomas psicológicos também podem ocorrer, como: irritabilidade, fadiga e perda de libido. Devido as mudanças ocorridas no organismo das mulheres, o presente estudo tem por objetivo avaliar indivíduos do sexo feminino que estão na menopausa, comparando o uso de hormônio natural e hormônio sintético. Para essa avaliação, há varias alternativas à terapia estroprogestativa, entre elas a isoflavonas, que apresentam afinidade pelos receptores de estrogênio, que seriam responsáveis pelos seus efeitos agonistas. O interesse no estudo das isoflavonas como alternativa terapêutica advém de vários estudos publicados realçando os efeitos das isoflavonas nos sintomas menopáusicos. Porém, há autores que contestam a ação das isoflavonas, com isso será avaliado uso da tibolona que tem sido utilizada também para o tratamento dos sintomas do climatério.
  • 14. 13 1 FISIOLOGIA HORMONAL Os hormônios são substâncias que servem como mensageiros químicos. Estes transportam informação regulatória específica entre célula e órgãos (DOUGLAS, 2002). Na natureza dos hormônios são encontrados os hormônios locais, sendo exemplos destes a acetilcolina, liberada nas terminações nervosas parassimpáticas e esqueléticas; a secretina liberada pela parede duodenal e levada pelo sangue até o pâncreas, estimulando a produção de uma secreção pancreática aquosa e alcalina; e a colecistocinina, que, liberada no intestino delgado, causa a contração da vesícula biliar e promove a secreção de enzimas pelo pâncreas. Esses hormônios produzem, evidentemente, efeitos locais específicos, motivo pelo qual são chamados de "hormônios locais" (GUYTON et al., 1998). Por outro lado, os hormônios gerais são secretados por glândulas endócrinas específicas localizadas em diferentes pontos do corpo, o qual é transportado para o sangue, causando ações fisiológicas em tecidos distantes. Alguns desses hormônios afetam quase todas as células do corpo; exemplos o hormônio do crescimento da adeno-hipófise e o hormônio tireoidiano da glândula tireóide. Outros hormônios gerais, porém, afetam primeiramente os tecidos específicos; a corticotropina da glândula hipófise anterior, por exemplo, estimula especificamente o córtex supra- renal e os hormônios ovarianos exercem efeitos específicos sobre o endométrio uterino (GUYTON et al., 1998). 1.1 Hormônios da hipófise anterior O hormônio do crescimento ou Somatotropina (Hgh) promove o aumento no número e tamanho das células dos tecidos capazes de crescer. A corticotropina controla, quase integralmente, a secreção do cortisol pelo córtex da supra-renal (adrenal), sendo necessário também, em pequena
  • 15. 14 quantidade, para secreção de aldosterona. O hormônio tireoestimulante também chamado de tireotropina (TSH) aumenta em todos os aspectos a atividade secretora da glândula tireóide (hormônios T3 e T4). O hormônio folículo estimulante tem como função evoluir o folículo ovariano a folículo maduro, culminando a ovulação. O hormônio luteinizante transforma as células da granulosa que restaram após o processo de ovulação no chamado corpo lúteo, que virá a secretar progesterona, estrogênio e inibina (CAMPOS et al., 2007). A prolactina promove o desenvolvimento das mamas e a secreção do leite (GUYTON et al., 1998). 1.2 O sistema hormonal feminino O sistema hormonal feminino é formado por hierarquias distintas de hormônios: 1. Um hormônio liberador hipotalâmico: o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). 2. Os hormônios da hipófise anterior: hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH), ambos secretados em resposta a hormônio liberador GnRH produzido pelo hipotálamo. 3. Os hormônios ovarianos: estrogênio e progesterona, secretados pelos ovários em resposta aos 2 hormônios liberados pela hipófise anterior (GUYTON et al., 1998).
  • 16. 15 1.3 Ciclo menstrual O ciclo menstrual pode ser estudado em bases clínicas e neuronais. O conhecimento da sua fisiologia é já bastante assentado, sabendo-se que ele depende de uma interação entre cérebro, glândula pituitária, ovários e endométrio: estímulos ambientais (nutrição, estresse, emoção, luz, odor, som) são transformados pelo hipotálamo em neuropeptídeos; isto leva a glândula pituitária a secretar gonadotrofinas as quais estimularão os ovários; portanto estes secretam estradiol e progesterona que, por sua vez, estimulam o endométrio a se preparar para uma gravidez e mantêm a estimulação do hipotálamo e da glândula pituitária. Se a gravidez não ocorre, o endométrio degenera (há o sangramento) e o ciclo se repete. A duração média do ciclo menstrual é de 28 dias, mas pode variar de 20 a 45 dias (SAMPAIO, 2002). Didaticamente, e de acordo com as flutuações hormonais, o ciclo é dividido em fases. Embora a idéia dos hormônios envolvidos em cada estágio seja clara, não existe um consenso na nomenclatura utilizada, podendo dificultar a interpretação dos estudos sobre nutrição e ciclo menstrual, caso não se preste atenção a estas terminologias, quando descritas nos textos científicos. Uma divisão simplificada foi adotada, e considera duas fases: a folicular, compreendendo o período do sangramento até a ovulação; e a lútea, que se inicia logo após, estendendo-se até o início do sangramento. Em relação aos níveis hormonais, a fase folicular caracteriza- se pela presença de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e estrógeno, os quais levam ao crescimento do folículo ovariano e à ovulação. A fase lútea é caracterizada pela presença aumentada de estrógeno e progesterona. O decréscimo destes dois hormônios ocorre com a regressão do corpo lúteo (quando não ocorreu fertilização), gerando a degeneração do endométrio – sangramento (SAMPAIO, 2002).
  • 17. 16 1.4 A menopausa O climatério caracteriza-se por mudanças endócrinas em função do declínio da atividade ovariana, mudanças biológicas através do declínio da fertilidade, em que a mulher passa do período reprodutivo para o não reprodutivo, e por mudanças clínicas consequentes às alterações do ciclo menstrual e de uma variedade de sintomas, que caracterizam a síndrome climatérica. A menopausa é o ponto no tempo em que cessam permanentemente as menstruações, resultante da perda da atividade folicular ovariana (ZAHAR et al., 2005). O climatério é um período abrangente da vida feminina, caracterizado por alterações metabólicas e hormonais que trazem mudanças envolvendo o contexto psicossocial (VALENÇA et al., 2010). O climatério, segundo Valença et al. (2010), é definido como um período de transição entre os anos reprodutivos e não reprodutivos da mulher, que acontece na meia-idade. É caracterizado por alterações metabólicas e hormonais que, muitas vezes, podem trazer mudanças envolvendo o contexto psicossocial. Repetidas vezes o climatério é reportado como menopausa. Na menopausa verifica-se a diminuição da produção de estrógenos principalmente estradiol. No ovário, se mantém apenas uma discreta função residual, que pode apresentar oscilações rítmicas, mas não é suficiente para produzir estímulos fisiológicos ao endométrio, o que resulta no desaparecimento das hemorragias menstruais (DOUGLAS, 2002). O período pós-menopáusico está associado a um aumento significativo da incidência de distúrbios clínicos relacionados à idade. Entretanto, está se tornando cada vez mais claro que algumas das doenças, especificamente a osteoporose e a doença cardiovascular, estão relacionadas à deficiência de estrogênio e também à idade. Por está razão, o tratamento ginecológico de mulheres pós menopáusicas deve abordar a questão da terapia de reposição hormonal (BEREK, 1998). A idade da menopausa parece ser determinada geneticamente e não parece estar relacionada à raça ou ao estado nutricional. A menopausa ocorre mais cedo em tabagistas, em algumas mulheres submetidas à histerectomias (ablação cirúrgica
  • 18. 17 do útero) e em mulheres nulíparas (mulheres que nunca tiveram gestação) (BEREK, 1998). Típicos da fase hipergonadotrófica são múltiplos distúrbios vegetativos e psíquicos que se manifestam, temporariamente, em alta proporção das pacientes climatéricas. Esta elevada percentagem mostra dificuldade na adaptação do organismo feminino a esta nova situação. Fogachos (calores motivados por vasodilatação brusca na pele, na região do rosto e tórax), sudorese, sintomas cardiovasculares, insônia, depressão, são manifestações frequentes nos chamados fenômenos psicovegetativos em decorrência da falta de controle de estrógenos nos núcleos hipotalâmicos do controle cardiovascular, descontrolando-se, em particular, o tônus vascular da pele. Não obstante, ao parecer intensidade dos sintomas não esteja na dependência direta da quantidade de gonadotrofinas secretada (DOUGLAS, 2002). Na fase menopáusica há a cessação da função reprodutiva, desaparecem as ovulações regulares e a formação do corpo lúteo, uma vez que a reserva de folículos susceptíveis de maturação encontra-se esgotada. Os estrógenos continuam sendo secretados em quantidades variáveis (fase polifoliculínica). Portanto, a função vegetativa do ovário é mantida. Ocorrem sangramentos semelhantes à menstruação, não em virtude de transformações secretoras do endométrio, porém como hemorragia de privação, porque a secreção de estrógenos está diminuída. Apresentam-se sangramentos, irregularmente intensos e prolongados (DOUGLAS, 2002). 1.4.1 O que causa a falta de estrogênio Antes da menopausa, o ovário produz aproximadamente 50% da androstenediona circulante e 25% da testosterona (BEREK, 1998). Durante a menopausa, os níveis de hormônios, a forma como são produzidos e seus papéis se modificam. Os hormônios mais afetados incluem aqueles produzidos pelos ovários: estrogênio, progesterona e androgênios (BEREK, 1998).
  • 19. 18 Com o início da transição menopausal, observa-se flutuação intensa, por vezes caótica, dos níveis hormonais sexuais. O processo de envelhecimento e posterior falência ovariana geralmente iniciam entre os 35 a 45 anos de idade e podem durar até dez anos. Basicamente, há o aumento progressivo dos níveis de FSH e LH, numa tentativa de compensar a deficiência ocorrida na diferenciação e maturação dos folículos ovarianos, além da diminuição da produção de estrona e estradiol. A diminuição progressiva dos níveis de estrógenos circulantes continua por até dois anos após a menopausa, quando ocorre a estabilização desses hormônios em níveis inferiores aos encontrados na fase reprodutiva desta vez, com o predomínio de estrona circulante. Por fim, após a menopausa, os ovários modificam sua produção de andrógenos (androstenediona e testosterona); boa parte (40%) da testosterona circulante passa a ser de produção ovariana, enquanto reduz substancialmente a produção de androstenediona (SOARES et al., 2002). Após a menopausa, a produção total de androgênios diminui principalmente porque a produção ovariana diminui, mas também porque a produção supra-renal diminui (BEREK, 1998). A avaliação dos níveis pós-menopáusicos de estrogênios circulantes periféricos ilustra o papel da conversão periférica de androgênios em estrogênios. Antes da menopausa, os níveis de estradiol variam de 50 a 300pg/ml. Após a menopausa, quando a secreção ovariana de estrogênio é desprezível, os níveis de estradiol e estrona podem ser de até 100pg/ml. Na maior parte, estes estrogênios são os resultados de conversão periférica (aromatização) da androstenediona, um androgênio produzido basicamente pela glândula supra-renal, bem como pelo ovário, após a menopausa. A aromatização dos androgênios em estrogênios ocorre basicamente no tecido muscular e adiposo. Por esta razão, mulheres obesas frequentemente apresentam um nível aumentado de estrogênios circulantes e o estrogênio sem oposição as coloca sob maior risco de câncer endometrial. Em comparação, mulheres magras possuem um nível reduzido de estrogênios circulantes, explicando-se assim seu risco aumentado de osteoporose. Surpreendentemente, os níveis aumentados de estrogênio frequentemente observados em mulheres obesas não parecem protegê-las dos sintomas da menopausa (BEREK, 1998).
  • 20. 19 Após a menopausa, a produção de progesterona cessa. A ausência de aumentos e diminuições cíclicas da progesterona geralmente está associada à ausência de sintomas pré-menstruais. Níveis diminuídos de progesterona afetam órgãos, tais como o endométrio e a mama, que são responsáveis aos esteróides gonadais. A progesterona protege o endométrio da estimulação estrogênica excessiva durante os anos reprodutivos. A progesterona regula basicamente os receptores de estrogênio, mas também exerce efeitos intranucleares diretos que inibem os efeitos trópicos do estrogênio sobre o endométrio. Como os níveis circulantes de estrogênio permanecem suficientemente altos para estimular o endométrio antes da menopausa e, em muitas mulheres, após menopausa, a estimulação do endométrio sem oposição pode ser um fenômeno relativamente comum. Isso provavelmente explica o maior risco de hiperplasia e câncer endometrial encontrados imediatamente antes e após a menopausa (BEREK, 1998). Perda da produção estrogênica devido à cirurgia, à quimioterapia (agentes alquilantes), à radiação ou à interrupção natural da função ovariana (SMITH, 2004). A menopausa também pode ocorrer precocemente em fumantes, ou doença crônica, ou nas que tiveram perda do material genético do braço longo do cromossomo X (SMITH, 2004). 1.4.2 Características clínicas 1.4.2.1 Perda da capacidade de procriação O efeito da perda da capacidade de ter filhos pode depender do papel que a procriação desempenhou na vida de uma mulher. Para algumas mulheres, a procriação e a criação dos filhos formam uma importante fonte de status e auto- estima: assim, a perda da fertilidade pode causar grande sofrimento. Algumas mulheres retardam a procriação por várias razões, e, se elas tentaram engravidar tarde demais para obter êxito, o início dos sintomas da menopausa pode representar evidência tangível de sua “incapacidade” em ter filhos. Entretanto, os resultados de um estudo sugerem que as mulheres solteiras e sem filhos são menos propensas a ficarem deprimidas que as outras mulheres (BEREK, 1998).
  • 21. 20 1.4.2.2 Perda da juventude Independentemente do efeito da perda da capacidade de procriação, o sofrimento produzido pela perda da juventude simbolizada pela menopausa pode ser sutil, mas ainda assim perturbador. Em nossa sociedade, a juventude é altamente apreciada, enquanto que a maturidade frequentemente não o é; assim, as evidências perceptíveis do envelhecimento podem ser traumáticas. O grau em que isso possa afetar uma mulher pode estar relacionado ao valor que ela dá à aparência pessoal. O envelhecimento pode não ser importante para muitas mulheres, mas a possibilidade de que isso cause ansiedade ou depressão dever ser considerada (BEREK, 1998). 1.4.2.3 Alterações cutâneas A aparente aceleração das alterações cutâneas associadas ao envelhecimento, principalmente após a menopausa, é uma preocupação para muitas mulheres. Evidências crescentes sugerem que a deficiência de estrogênio desempenha um papel significativo nestas alterações. Foi demonstrado que a estrogenoterapia durante a quiescência mantém a espessura cutânea. Embora os mecanismos subjacentes a este efeito sejam mal compreendidos, um fator importante poder ser a capacidade do estrogênio de evitar e restaurar a perda do colágeno cutâneo relacionada à idade. Como as alterações no colágeno podem ser o principal determinante do envelhecimento cutâneo, estes efeitos do estrogênio podem ser importantes (BEREK, 1998).
  • 22. 21 1.4.2.4 Depressão O impacto dos hormônios sexuais sobre a função psíquica é frequentemente citado dentre os fatores que contribuem para diferenças de gênero na prevalência, evolução e resposta ao tratamento dos transtornos mentais. Curiosamente, essas diferenças se acentuam à medida que homens e mulheres avançam no processo de maturação sexual e passam a estar expostos a diferentes concentrações/flutuações hormonais ao longo da vida. Com início da puberdade, por exemplo, ocorre uma mudança drástica na prevalência de transtornos depressivos e de quadros ansiosos, que se tornam duas a três vezes mais frequentes entre as mulheres. Outros estudos, sugerem também que alguns subgrupos de mulheres são particularmente vulneráveis ao surgimento de sintomas depressivos durante fases de intensa flutuação dos hormônios sexuais, como os períodos pré-menstruais, o puerpério (período do parto) e a transição menopausal (SOARES et al., 2002). Se por um lado, as alterações hormonais parecem desempenhar um papel desestabilizador em certos momentos do ciclo reprodutivo, evidências clínicas apontam também para um papel protetor/terapêutico dos hormônios sexuais sobre o humor e cognição. O uso de hormônios sexuais (particularmente estrógenos) tem sido correlacionado à melhora de sintomas depressivos ocorridos nos períodos pré- menstruais e no puerpério (SOARES et al., 2002). 1.4.2.5 Ansiedade e irritabilidade Muitas mulheres relatam um aumento do nível de ansiedade e irritabilidade durante o período perimenopáusico; assim, estes sintomas tornaram-se uma parte proeminente do que algumas vezes é denominado como “síndrome do climatério”. Embora a incidência de evidentes distúrbios psiquiátricos possa não ser aumentada, estas queixas tornam-se mais frequentes. A ansiedade e irritabilidade aumentadas associadas ao período perimenopáusico estão mais claramente associadas a fatores
  • 23. 22 psicossociais que ao estado estrogênico. É importante investigar e tratar o conjunto de sintomas que ocorrem durante a transição menopáusica. A intervenção psicológica pode ser útil em algumas mulheres (BEREK, 1998). 1.4.2.6 Desejo sexual A mulher climatérica é martirizada diante de um forte mito: o da perda indubitável de seu desejo sexual, secundário ao seu processo de envelhecimento e da ressignificação de sua sexualidade num período pós-reprodutivo. A problemática reside nessa identificação do signo mulher enquanto objeto da procriação e da incapacidade de transcender e metamorfose física para uma nova esfera psíquica e social (VALENÇA et al., 2010). Conforme a Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia há mulheres que apresentam redução da libido na pós-menopausa, cuja explicação está na redução de testosterona, não de estrogênio. No entanto, a queda da produção de estrogênio torna lenta a lubrificação vaginal; a atrofia vaginal (por diminuição das dimensões e da capacidade expansiva da vagina) pode provocar dispareunia; cistites podem ser causadas por uma maior exposição à ação mecânica do coito no adelgaçado coxim tissular da parede superior da vagina, que serve de proteção à uretra e à bexiga. Em resumo, as alterações físicas interferem no ato sexual. Alguns autores complementam dizendo que a atrofia vaginal e o desconforto sexual são fatores que podem contribuir para a diminuição da satisfação sexual (VALENÇA et al., 2010). 1.4.2.7 Amenorréia O sintoma mais evidente de cessação da função ovariana cíclica é a amenorréia prolongada. A cessação da menstruação indica que a quantidade de estrogênio produzida pelos ovários não é mais suficiente para promover a
  • 24. 23 proliferação endometrial e a ausência de produção cíclica de progesterona é acompanhada pela ausência de hemorragia por privação (BEREK, 1998). 1.4.2.8 Fogachos O sintoma clássico associado à deficiência de estrogênio é o fogacho, também conhecido como “rubor quente”. Este sintoma é descrito como “períodos transitórios e recorrentes de rubor, sudorese e uma sensação de calor, frequentemente acompanhados por palpitações, sensações de ansiedade e algumas vezes seguidos por calafrios. Todo o episódio geralmente não dura mais que 1 – 3 minutos e pode reaparecer até 30 vezes por dia, embora 5 – 10 vezes por dia provavelmente seja mais comum. Os fogachos são encontrados em no mínimo metade de todas as mulheres durante a menopausa natural e por um número ainda maior de mulheres após a menopausa cirúrgica (BEREK, 1998). A fisiopatologia exata do fogacho não é conhecida. Entretanto, sabe-se que a redução dos níveis séricos estrogênicos provoca alterações em neurotransmissores cerebrais que causariam instabilidade no centro termorregulador hipotalâmico. O fogacho coincide com elevação de LH e é precedido por uma sensação prodrômica (precursor) de que ocorrerá um episódio (WENDER, 2007). Fisiologicamente, os fogachos correspondem a aumentos episódicos e acentuados da frequência e intensidade de pulsos de hormônios liberadores de gonadotrofina (GnRH) do hipotálamo. Embora isto não tenha sido firmemente estabelecido, acredita-se que estes sintomas não sejam resultantes do aumento da secreção de GnRH. Em vez disto, o aumento da atividade pulsátil é um marcador para o mesmo distúrbio do centro de regulação da temperatura corporal que é responsável pelos fogachos (BEREK, 1998).
  • 25. 24 1.4.2.9 Distúrbios do sono Diversos fatores podem contribuir para a maior ocorrência de insônia ou distúrbios do sono entre as mulheres, pois apresentam o risco maior para desenvolver comorbidades, tais como quadros depressivos ou ansiosos, sendo que esses quadros são comumente acompanhados de transtornos de sono. Além disso, períodos de intensa flutuação ou variabilidade hormonal, observados durante a vida reprodutiva feminina, também parecem afetar os padrões de sono, gerando, por exemplo, risco maior para transtornos de sono durante a gravidez ou na transição menopausal (SOARES, 2006). Transtornos de sono constituem uma queixa comum entre as mulheres na menopausa. Alguns estudos sugerem que mulheres em transição para menopausa ou pós-menopausas apresentam problemas de sono com uma frequência muito maior do que mulheres mais jovens em pré-menopausa, enquanto outros não apontam uma associação significativa entre estágios de transição menopausal parâmetros objetivos de sono. Entre as prováveis causas da insônia ou transtornos de sono associados à menopausa, destacam-se a ocorrência de sintomas vasomotores (por exemplo, fogachos, suores noturnos), a presença de quadros depressivos e os transtornos respiratórios durante o sono (como apnéia do sono), além de quadros de dor crônica (SOARES, 2006). 1.4.2.10 Alterações do trato vaginal e urinário Ressecamento da mucosa vaginal e dispareunia (dor genital durante o ato sexual) têm sido associados à deficiência hormonal na menopausa. Estrógenos têm se mostrado úteis no controle de algumas dessas manifestações. Estudos evidenciaram melhora significativa da lubrificação vaginal com a administração de estrógenos, independentemente da via empregada. O uso de estrógenos vaginais (anel de silicone) por período de 2 a 3 anos leva a melhora de trofismo e lubrificação vaginais e redução significativa na incidência de infecções urinárias recorrentes em
  • 26. 25 mulheres pós-menopáusicas. TRH reduz risco de infecção urinária recorrente, provavelmente por modificação da flora vaginal (FUCHS et al., 2007). O hipoestrogenismo acarreta, em geral, atrofia das estruturas responsáveis pela estática pélvica. Os aparelhos de suspensão e de sustentação, pela insuficiência circulatória, tornam-se frouxos e com menor elasticidade. Notam-se, nos diafragmas pélvico e urogenital, redução da massa muscular e aumento do colágeno, justificando o aparecimento de prolapso genital e a incontinência urinária (ACCORSI et al., 2006). 1.4.2.11 Sistema nervoso central A deficiência de estrogênio parece ter efeitos sobre o sistema nervoso central que só foram observados recentemente. As mulheres perimenopáusicas frequentemente apresentam dificuldade de concentração e perda da memória recente. Estes sintomas foram atribuídos apenas aos efeitos do envelhecimento ou a privação sutil do sono associada aos fogachos (BEREK, 1998). 1.4.2.12 Doença cardiovascular Estudos avaliaram diferentes fatores de risco para doença arterial coronariana (DAC) – foram acompanhadas mulheres por longo período de tempo, obtendo alto percentual de seguimento e informações detalhadas sobre dieta e estilo de vida das pacientes. Os desfechos principais foram infarto agudo do miocárdio não-fatal e mortalidade por doença coronariana. Após 14 anos de seguimento, observou-se redução de 31% na incidência de DAC, após ajuste da idade. Durante esse período, houve aumento em uso de reposição hormonal e mudança de estilo de vida dessas mulheres (redução do tabagismo, adequação da dieta, atividade física regular). Apesar de seu delineamento observacional, esse estudo foi um dos que mais influenciou a decisão de empregar TRH na prevenção primária da DAC. O aparente
  • 27. 26 benefício diminuiu com uso prolongado (10 anos ou mais) e não foi tão evidente nas que tinham baixo risco para doença coronária. Logo, a proteção estava associada ao uso corrente e diminuía após a suspenção (FUCHS et al., 2007). Vários estudos observacionais indicaram redução no risco de doença cardiovascular em mulheres pós-menopáusicas tratadas com estrógenos em relação às não tratadas (FUCHS et al., 2007). 1.4.2.13 Osteoporose A menopausa é acompanhada de perda óssea acelerada e maior risco de fraturas. A deficiência de estrógenos provoca alteração em arquitetura e metabolismo ósseos, com aumento da atividade osteoclástica (reabsorção óssea) e maior excreção urinária de cálcio, resultando em diminuição de densidade mineral óssea (DMO) e de estatura. A perda óssea afeta principalmente ossos trabeculares da coluna e ossos corticais de fêmur proximal e radial distal (FUCHS et al., 2007). Um fator associado à perda óssea é o estado estrogênico. No caso de mulheres que não estejam recebendo reposição estrogênica, perda a óssea após a menopausa é acelerada até uma velocidade de 3-5% por ano. Essa perda é mais rápida durante os primeiros 5 anos após a menopausa, quando pode ocorrer até 20% de toda a perda esperada do colo femoral durante a vida. Dependendo da idade por ocasião da cirurgia, a menopausa cirúrgica representa um maior risco que a menopausa natural, devido ao maior período com níveis baixos de estrogênios. A hipoestrogenemia tem um efeito direto sobre a função dos osteoblastos e parece exercer seus efeitos adversos mediante a alteração do equilíbrio do cálcio (BEREK, 1998). Na menopausa, a principal alteração biológica é o cessar da ovulação, confirmada quando a menstruação se interrompe por pelo menos um ano. Após a menopausa, os ovários tornam-se inativos e ocorre mínima ou nenhuma liberação de estrogênio, coincidindo com a redução da absorção de cálcio pelo intestino, devido à baixa produção de calcitonina, hormônio que inibe a desmineralização óssea. O déficit de estrogênio é um determinante importante na perda óssea durante a menopausa e, quando precoce, o risco é muito maior. De acordo com estudos o
  • 28. 27 efeito da associação do estrogênio com um consumo de cálcio adequado (aproximadamente 1200mg/dia) parece mais benéfico do que a soma de cada efeito sozinho, induzindo haver interação entre os fatores de risco (LANZILLOTTI et al., 2003). 1.5 Qualidade de vida Mulher na pós-menopausa percebe-se a necessidade de procurar viver bem, buscando uma melhor qualidade de vida. Ao longo dos tempos, a saúde e a qualidade de vida têm sido relacionadas somente a aspectos físicos e à ausência de doenças. A Organização Mundial de Saúde (OMS) definiu qualidade de vida como “a percepção que uma pessoa tem de sua posição na vida, no contexto do sistema de valores e da cultura a que está inserida, em relação às suas metas, expectativas, padrões e crenças”. O conceito atual de qualidade de vida é amplo e inclui a necessidade de conhecimento nos campos da sociologia, economia, saúde, política, educação e psicologia. Envolve aspectos físicos, mentais, emocionais, econômicos, socioculturais e espirituais (MARTINS et al., 2009). Um estudo de corte transversal, que teve como objetivo comparar a qualidade de vida de mulheres após a menopausa usuárias e não usuárias de TRH. Não se observaram diferenças entre os grupos nos domínios avaliados. Os maiores escores foram em relação aos componentes aspectos emocionais, físicos, sociais e capacidade funcional. Os menores escores foram observados nos componentes vitalidades, saúde mental, dor e estado geral de saúde, embora apenas o componente vitalidade tenha recebido valor abaixo de 50 (ZAHAR et al., 2005). É importante ressaltar que as usuárias de TRH eram mais jovens, relataram frequência menor de sintomas climatéricos intensos (moderado e acentuado) e uma maior proporção vivia com companheiro. Essas características, principalmente a intensidade dos sintomas, têm sido relacionadas à qualidade de vida de mulheres no climatério. Em estudo duplo-cego, aleatorizado, controlado por placebo, utilizando esquema de TRH exclusivo com estrogênio, observaram melhora significativa dos sintomas climatéricos, da sensação de bem-estar e da ansiedade, seguida de
  • 29. 28 melhora da qualidade de vida. Da mesma forma, observaram melhora dos sintomas climatéricos e da qualidade de vida em usuárias de TRH, destacando a boa correlação entre o índice de Kupperman e os escores de qualidade de vida. Recentemente um estudo de coorte que avaliou o impacto da TRH na qualidade de vida de mulheres climatéricas verificou que após um ano do início dessa terapia houve melhora estatisticamente significativa das alterações do sono, capacidade funcional e dor, porém sem benefícios clínicos significativos. Nesse mesmo estudo, após três anos de seguimento não foi observada melhora significativa em nenhum dos domínios da qualidade de vida avaliados (ZAHAR et al., 2005). Na presente casuístico observou-se que as não usuárias de TRH relataram maior frequência de uso de antidepressivos. Estudos de inquérito populacional realizado no Brasil mostraram que os tranquilizantes/antidepressivos foram a medicação de escolha (28,3%) para mulheres que procuraram o serviço médico por queixas climatéricas. Em geral, os tranquilizantes são usados para alívio do nervosismo, ansiedade, irritabilidade e insônia. Próximo ao período da menopausa, essas queixas relacionadas ao humor podem estar associadas ao climatério. Isso sugere que a TRH pode aliviar as queixas relacionadas ao humor na mulher climatérica. Esse efeito benéfico da TRH sobre o estado do humor parece não só ser decorrente do alívio dos sintomas vasomotores, mas também pode estar relacionado a um efeito direto dos hormônios sexuais femininos sobre o sistema nervoso central. Isso leva a crer que mulheres em uso de tranquilizantes/antidepressivos poderiam ser beneficiadas com a TRH. Especula-se que a alta taxa de uso de tranquilizante em mulheres que consultam um médico por queixas climatéricas possa, em alguns casos, representar um diagnóstico errôneo em relação aos sintomas psicológicos, sem que se correlacionasse a presença desses sintomas com o estado menopausal. Isso poderia explicar o porquê dos tranquilizantes terem sido prescritos no lugar da TRH. Outra explicação poderia ser a falta de familiaridade, conhecimento ou insegurança por parte dos médicos a respeito da terapia de reposição hormonal e mesmo a falta de informação sobre os outros efeitos benéficos da TRH em longo prazo (ZAHAR et al., 2005).
  • 30. 29 1.6 Conduta e tratamento 1.6.1 Medidas ou ações não medicamentosas Medidas gerais: análise de exames complementares, como dosagens hormonais, exame preventivo, mamografia e densitometria óssea (FIGUEIREDO, 2005). Medidas específicas: tratamento sistêmico com estrogênico. Segundo SMITH (2004), apenas 17% das mulheres usam estrogênio, 55% delas nunca tentaram terapia estrogênica, 28% experimentaram, porém interromperam tratamento. E somente 1% das mulheres não é beneficiada com o tratamento. Dieta: níveis adequados de cálcio na dieta (1.000 a 1.500 mg/dia) (SMITH, 2004). Atividade: sem restrição, exercícios com peso a fim de promover a saúde óssea, condicionamento e manutenção cardiovascular (SMITH, 2004). Apesar de sofrerem com os vários sinais e sintomas climatérios, é notável que as mulheres nesta transição entre a fase reprodutiva e a não reprodutiva desconhecem ou não identificam a maior parte das alterações hormonais, fisiológicas e emocionais envolvidas no processo de decréscimo da produção hormonal e cessação de ciclos menstruais. Esse desconhecimento pode estar associado a outros conflitos socioeconômicos, culturais e espirituais que, somados ao período da vida e à individualidade dessas mulheres, agravam seu estado físico e emocional. A visão social estereotipada sobre o papel da mulher (esposa e mãe) pode interferir negativamente na visão das mulheres sobre si mesmas e no seu relacionamento com as pessoas e com o mundo (VALENÇA et al., 2010). Nas sociedades emergentes pós-modernas, a mulher no climatério é apresentada com imagens que a retratam como uma fase em que a juventude, a vitalidade, a sexualidade e a atratividade podem ser mantidas mediante condutas de promoção de saúde: estímulos aos exercícios físicos, alimentação saudável, controle ponderal, combate ao tabagismo, entre outras. Tais modificações nos
  • 31. 30 hábitos de vida são úteis tanto quanto à reposição hormonal (VALENÇA et al., 2010). A principal atitude do profissional de saúde diante da mulher na menopausa deve ser mediante a promoção do esclarecimento e do autoconhecimento, tendo em vista a preparação dessa mulher para enfrentar e superar as modificações e transtornos que possam ocorrer (VALENÇA et al., 2010). A educação em saúde, numa perspectiva de promoção à saúde para a melhoria na qualidade de vida, pode ser uma ferramenta eficaz de intervenção dos profissionais de saúde junto às mulheres no climatério. Nessa perspectiva, reforça a importância da educação em saúde no climatério como uma preparação para a menopausa, fornecendo-lhe informações adequadas, expectativas realistas, apontando a existência de tratamentos, o que possibilita encarar a nova situação com outra de maior controle no seu manejo, tudo para proporcionar à mulher uma sensação de bem-estar nessa fase (VALENÇA et al., 2010). Diante dos problemas do climatério, o profissional de saúde deve refletir e buscar uma percepção geral das mudanças e sintomas dessa fase, a fim de construir um trabalho participativo junto às mulheres que propicie educação e suporte emocional. Faz-se necessário compreender e vivenciar uma assistência holística, considerando sua realidade social, econômica, cultural, educacional e emocional. É importante registrar que as mulheres climatéricas são negligenciadas no atendimento de Saúde Pública, o qual deve ser direcionado às suas prementes necessidades de orientação e ao desenvolvimento de um programa de atenção que contemple a troca de informações e das experiências vividas e permita acesso aos meios disponíveis, para que elas alcancem a autovalorização e a autoestima, fundamentos para o resgate do bem-estar e de vida longa, digna e saudável (VALENÇA et al., 2010). 1.6.2 Terapia de reposição hormonal A deficiência de estrogênio foi considerada por muitos como uma condição fisiológica, provavelmente porque a insuficiência ovariana é geneticamente
  • 32. 31 programada. Entretanto, com o aumento da expectativa de vida das mulheres, o impacto negativo da deficiência de estrogênio prolongada torna-se mais significativo (BEREK, 1998). Nas últimas décadas, grande destaque foi dado à terapia de reposição hormonal (TH) na pós-menopausa como alternativa eficaz no controle dos efeitos da privação estrogênica. Os benefícios da TH já são conhecidos, melhorando ou revertendo à sintomatologia decorrente da carência estrogênica a curto, médio e longo prazo, como alívio dos sintomas vasomotores, a reversão da atrofia urogenital e a preservação da massa óssea. A razão mais freqüente que motiva as mulheres a utilizarem da TH é o alívio dos sintomas da menopausa. Portanto, a TH pode melhorar a qualidade de vida em mulheres com sintomas de hipoestrogenismo. Para estas, os benefícios da terapêutica superam os riscos (MARTINS et al., 2009). Entretanto, o número de usuárias de TRH (terapia de reposição hormonal) permanece além do esperado. A falta de aderência ao tratamento é também bastante comum: 40 a 60% das mulheres suspendem o tratamento antes do primeiro ano e apenas 5 a 34% mantêm a TRH por cinco anos. A presença de sangramento e sintomas semelhantes à tensão pré-menstrual, particularmente mastalgia (dor nos seios), eventos amiúde (frequentes) observados durante estrogenioterapia isolada ou em combinação aos progestagênios, são os motivos mais comuns para a descontinuidade do tratamento (WEHBA et al., 2000).
  • 33. 32 Tabela 1 Indicações e contra-indicações da terapia de reposição estrogênica Indicações Contra-indicações Menopausa Absolutas Fogachos Gravidez Atrofia vaginal Hemorragia uterina não-diagnosticada Sintomas do trato urinário Tromboflebite ativa Alto risco de osteoporose Doença da vesícula biliar atual História familiar Hepatopatia Tabagismo Baixo peso corporal Relativas Evidência radiológica História de cancêr de mama História de tromboflebite ou doença Alto risco de doença cardiovascular Tromboembólica recorrente Infarto do miocárdio/angina prévios Hipertensão História familiar Tabagismo Fonte: BEREK et al., (1998). 2 ISOFLAVONAS NA MENOPAUSA Nos últimos anos têm-se apregoado (divulgado) que constituintes de plantas com uma estrutura fenólica similar aos estrogênios, conhecidos como fitoestrogênios (FE), seriam alternativas naturais à terapia de reposição hormonal da menopausa (TRHM). Os FE encontrados em plantas comestíveis podem ter efeitos estrogênicos e anti-estrogênicos; uma dieta rica em FE melhoraria os sintomas da menopausa e protegeria contra câncer de mama, perda da massa óssea e doenças cardiovasculares. Consequentemente existe um movimento global incentivando o consumo de alimentos ricos em FE e de comprimidos ou cápsulas de extratos concentrados de isoflavonas (CLAPAUCH et al., 2002). A isoflavona é um composto presente na soja com estrutura química semelhante à do estrógeno, dai o interesse na sua utilização como substância
  • 34. 33 alternativa para amenizar os efeitos da menopausa (GALDURÓZ et al., 2010). Devido aos efeitos colaterais decorrentes da terapia de reposição hormonal convencional, e à alta incidência dos sintomas indesejáveis associados à menopausa, a manipulação de cápsulas contendo extratos de isoflavonas e a comercialização de medicamentos e suplementos alimentares à base de soja aumentou vertiginosamente nos últimos anos. Extratos secos de soja, padronizados para conter 40% de isoflavonas totais, são comumente utilizados como matéria- prima farmacêutica, para a produção de cápsulas e comprimidos (CÉSAR et al., 2007). O estrogênio é o importante hormônio para o organismo feminino, exercendo efeitos em diversas partes do corpo como: vulva e vagina, útero, mama (aumentando a vascularização), sistema locomotor (conserva cálcio), sistema endócrino (inibe FSH e estimula LH), sangue (aumenta a coagulação), previne infarto (diminui o colesterol) (FIGUEIREDO, 2005). As consequências da deficiência dos estrogênios podem propiciar sintomas desagradáveis, mudanças na qualidade de vida, sendo eles: os vasomotores, suores noturnos, palpitações, cefaléias, irritabilidade, fadiga e perda de libido. A terapia estrogênica é muito empregada na sintomatologia vasomotora nas repercussões gerais do hipoestrogenismo. Por estes motivos, podem melhorar a qualidade de vida da mulher na pós-menopausa. Contudo, há ainda controvérsias sobre seus efeitos hormonais na qualidade de vida, no entanto, autores estão procurando outras opções terapêuticas, entre elas, os fitoestrogênios, estes que são constituídos em um grupo de substâncias encontradas em plantas que tem atividade semelhante às dos estrogênios por exemplo a isoflavona (VIEIRA et al., 2007). Os principais FE são encontrados na soja: as isoflavonas genisteína, daidzeína e gliciteína, assim como suas formas glicosiladas (genistina, daidzina e glicitina), formonetina e biocianina A são consideradas substâncias potencialmente antioxidantes, com ação estrogênica, inibidoras de crescimento tumoral e da agregação plaquetária. As isoflavonas derivadas da soja apresentam propriedades antiproliferativas in vitro. A genisteína, em particular, altera a atividade de fatores de crescimento e inibem as tirosinas quinases, a adesividade celular e a migração e proliferação de células musculares lisas envolvidas na formação da lesão
  • 35. 34 aterosclerótica. O consumo de isoflavonas da soja também tem efeitos benéficos sobre a reatividade vascular. Por exercerem atividade estrogênica e aliviar alguns sintomas da menopausa, as isoflavonas são também chamadas de fitoestrogênicos e têm sido utilizadas como alternativa para terapia de reposição hormonal (PEREIRA et al., 2002). 2.1 Histórico e classificação O primeiro grupo de hormônios vegetais descobertos foi o das auxinas, que são o resultado de experiências feitas por diversos fisiologistas, como Darwin, sendo de grande importância na botânica, por seus efeitos no controle de muitos processos metabólicos (CLAPAUCH et al., 2002). Nos últimos anos, os fitoestrógenos têm sido alvo de vários estudos, devido à sua possível atividade estrogênica. As isoflavonas são os fitoestrógenos mais comuns, sendo encontradas em abundância nos grãos de soja e seus derivados. Daidzeína, genisteína e gliciteína são as isoflavonas presentes em maior proporção na soja, ocorrendo também na forma de glicosídeos, denominados daidzina, genistina e glicitina. Há um crescente interesse no benefício potencial das isoflavonas em vários aspectos sa saúde humana, particularmente nas doenças ocidentais e crônicas, como vários tipos de cânceres hormônio-dependentes, doenças cardiovasculares, osteoporose e, principalmente, no alívio dos sintomas relacionados à menopausa (CÉSAR et al., 2007). 2.2 Fontes Os FE mais encontrados nas dietas são as isoflavonas. Estas estão presentes principalmente em produtos à base de soja, mas também em outros grãos como ervilha verde, lentilha, feijão e seus derivados e legumes (CLAPAUCH et al., 2002).
  • 36. 35 A quantidade de isoflavona presente nos alimentos é muito variável. A tabela 2 mostra o conteúdo de isoflavonas. O cultivo, armazenamento e industrialização também podem alterar a quantidade de isoflavonas disponíveis (CLAPAUCH et al., 2002). Considerando-se a importância das isoflavonas da soja e sua potencial utilização como fitoterápico, avaliaram-se diversas condições de extração destes compostos a partir do melaço, um subproduto da soja obtido durante a preparação industrial da proteína isolada da soja e, atualmente, sem valor comercial. O melaço derivado da soja apresenta aproximadamente 34,6% de carboidratos, 3,2% de proteína, 3,1% de gordura, 4,2% de minerais e aproximadamente 2g/l de isoflavonas, representando uma das principais fontes de isoflavona derivadas da soja. A utilização deste subproduto apresenta vantagens econômicas devido à possibilidade de comercialização das isoflavonas pela indústria alimentícia e/ou farmacêutica (PEREIRA et al., 2002). Segundo Ruth et al.,(2002), a dieta ocidental contém de 1 a 3 mg/dia de isoflavona. É importante salientar que não existe controle sobre o cultivo e armazenamento destes produtos nem padronização das fórmulas de suplementos dietéticos. Existe controversa sobre se os efeitos dos FE, podem ser obtidos isoladamente ou se é necessária a presença de outros produtos encontrados nos grãos integrais. Assim, para melhores benefícios o consumo de isoflavonas, é preferível em grãos integrais.
  • 37. 36 2.3 Fundamentos A propriedade estrogênica e anti-estrogênica dos FE depende da concentração dos mesmos, da concentração dos esteróides sexuais endógenos e do órgão alvo específico envolvido na interação com os receptores de estrogênios. Esse efeito pode ser explicado pela existência de dois tipos de RE (receptores estrogênicos): alfa e beta. Os alfa-receptores são os principais receptores encontrados nas mamas e no útero, e os beta-receptores nos ossos e no sistema cardiovascular. O estradiol tem afinidade por ambos receptores, enquanto as isoflavonas são mais seletivas para os beta receptores (CLAPAUCH et al., 2002). Para Piovesan et al., (2005) as isoflavonas que são um grupo de fitoestrogênios têm estrutura molecular semelhante com a bioquímica com o 17beta estradiol, podendo se ligar aos receptores estrogênicos. Figura 1 Semelhança entre as estruturas químicas do estrogênio e do equol, um metabólito de isoflavonas. As isoflavonas (também chamadas isoflavonóides) são compostos químicos fenólicos, pertencentes à classe dos fitoestrógenos e estão amplamente distribuídos no reino vegetal. As concentrações destes compostos são relativamente maiores nas leguminosas e, em particular na soja (Glycine max), sendo que as principais isoflavonas encontradas na soja e seus derivados são a daidzeína, a genisteína e a gliciteína, as quais apresentam-se como várias formas de conjugados glicosídicos, dependendo da extensão do processamento ou fermentação. Do total de
  • 38. 37 isoflavonas, dois terços são de glicosídeos conjugados de genisteína, sendo o restante composto de conjugados de daidzeína e pequenas quantidades de gliciteína. Já nos produtos fermentados de soja, predominam não só a genisteína, mas também a daidzeína, devido a ação de glicosidades bacterianas. Sendo assim, a maior parte da proteína de soja que é utilizada pela indústria de alimentos contém isoflavonas em concentrações variadas (0,1 – 3,0 mg) (ESTEVES et al., 2001). Vários fatores podem modificar a biodisponibilidade dos FE ingeridos e seus efeitos biológicos: dieta rica em carboidratos induzindo aumento na fermentação, doenças intestinais, parasitoses e uso de antibióticos (CLAPAUCH et al., 2002). 2.4 Farmacodinâmica hormonal Os estrogênios executando seu envolvimento no ciclo sexual feminino, restringi-se a efeitos estruturais, isto é, dá se as características femininas, como desenvolvimento das mamas e aumento dos quadris, além de juntamente com a progesterona, passar a genitália e o útero do estado infantil para o estado adulto, funcional (CAMPOS et al., 2007). A progesterona é produzida pelo corpo lúteo. Na gestação é produzida em grande quantidade pela placenta (FIGUEIREDO, 2005). Esta faz com que o útero altera atividade secretora do tecido uterino interno, ou endométrio, preparando-o para a chegada do óvulo fertilizado. Já nas mamas torna-as aptas a produzir leite, mas a secreção de leite depende da prolactina. Além de mamas e útero, a progesterona também irá preparar as tubas uterinas, onde ocorrerá o encontro entre o espermatozóide e o óvulo, secretando nutrientes (CAMPOS et al., 2007) Os fitoestrogênios como a isoflavona são mais estáveis e têm uma meia-vida maior. Devido à característica lipofílica, tendem a se acumular na gordura e tecidos (CLAPAUCH et al., 2002). O hormônio sintético como a tibolona é metabolizado pelo fígado durante sua
  • 39. 38 absorção (SILVA et al., 2010). 2.5 Ação de isoflavonas nas células mamárias Há autores que contestam a ação protetora das isoflavonas. Esses advogam que mulheres com dieta rica em isoflavonas (altas doses) poderiam ter proliferação de lesões pré malignas e aumento de risco de câncer de mama, sendo que o tempo de exposição seria o determinante para esse efeito. A genisteína seria um preventivo para o desenvolvimento para o câncer de mama por apresentar propriedades antiproliferativas, ao passo que outros autores mostraram que este fito- hormônio estimularia o crescimento de tumores estrogênios-dependentes (PIOVESAN et al., 2005). Exemplos de concentrações de genisteína que podem induzir o crescimento tumoral: Concentrações de genisteína < 10µmol/l induzem crescimento tumoral, antagonizando efeito anti-tumoral do tamoxifeno; Concentrações > 10µmol/l inibem a síntese de DNA e proliferação das células tumorais e aumento do efeito anti-tumoral do tamoxifeno; A dose ingerida de genisteína no rato capaz de induzir resposta biológica alcançou concentrações plasmáticas de 1 a 7µmol/l, ou seja, <10µmol/l; A suplementação de soja vai induzir a estimulação ou inibição celular? O autor ressalta a inexistência de estudos em longo prazo em humanos (CLAPAUCH et al., 2002). 2.6 Ação de isoflavonas em células endometriais Segundo Clapauch et al., (2002) demonstrou que 3 derivados da soja
  • 40. 39 (coumestrol, genisteína e daidzeína) aumentavam a produção do complemento C3 (composto de proteínas que participam da defesa inata e adquirida) em células de adenocarcinoma endometrial no rato. Observara aumento da atividade da fosfatase alcalina em cultura de células semelhantes. Tanto a produção de C3 como a atividade da fosfatase alcalina são efeitos conhecidos de estimulação estrogênica. Esses estudos sugerem que os FE possam atuar como agonistas, embora estudos em humanos sejam necessários para elucidar sua ação no endométrio. 2.7 Outros Efeitos Foram também atribuídas às isoflavonas ações não mediadas pelo RE (receptores estrogênicos): efeitos antioxidantes, inibição de enzimas envolvidas no metabolismo estrogênico, inibição de proteíno-quinases envolvendo sinalização intracelular, efeito no transporte da glicose, proliferação celular e inibição da angiogênese (CLAPAUCH et al., 2002). Nas últimas décadas, tem havido um grande interesse nos fitoestrógenos e em particular nos potenciais benefícios que uma dieta rica nestes compostos pode conferir no controle de muitas doenças crônicas. O maior interesse dos pesquisadores é na farmacologia e fisiologia das isoflavonas, pois apresentam estrutura não esteroidal, mas comportam-se como estrógenos na maioria dos sistemas biológicos, além de serem as mais abundantes dentre os fitoestrógenos. Em adição à sua atividade anti-estrogênica, estes compostos possuem diversas propriedades biológicas (atividade antioxidante, inibição da atividade enzimática e outras) que podem influenciar muitos processos bioquímicos e fisiológicos (ESTEVES et al., 2001). A oxidação dos lipídeos tem sido implicada na fisiopatologia da aterosclerose. Alguns estudos sugerem um papel da isoflavona na prevenção da peroxidação dos lipídeos (CLAPAUCH et al., 2002). Estudo de cultura de células vasculares, demonstraram que em
  • 41. 40 concentrações maiores que 25µmol/l a genisteína inibe a proliferação de células endoteliais. Importante notar que a ingestão diária, mesmo nos grandes consumidores de soja não permite que haja concentrações plasmáticas maiores que 1 a 5µmol/l (CLAPAUCH et al., 2002). 2.8 Efeitos em doenças cardiovasculares e trombofilia Os efeitos protetores dos estrogênios sobre a doença cardiovascular (DCV) são manifestados através das alterações lipídicas [diminuição de LDL e lipoproteína (a), aumento de HDL], efeitos vasculares, sobre resistência insulínica e progressão de placa de aterosclerose (CLAPAUCH et al., 2002). Desde 1940, a soja vem sendo investigada como agente redutor de colesterol (CLAPAUCH et al., 2002). O Food and Administration (FDA) autorizou o anúncio, em embalagens de proteína de soja, que o produto diminuía risco cardiovascular, baseado em estudos que a adição de quantidades a partir de 25g/dia desse composto, como suplemento alimentar (contendo cerca de 50mg de isoflavona), associado à dieta pobre em gordura levaram a redução de colesterol total e LDL (CLAPAUCH et al., 2002). Segundo Clapauch et al. (2002), em uma análise, constataram que, na maioria deles, dietas ricas em soja diminuem colesterol total, LDL e triglicerídeos. Ao contrário dos estrogênios, que diminuem o LDL e aumentam o HDL, raros autores conseguiram demonstrar aumento de colesterol HDL com FE. O consumo de soja tem sido associado à redução de doenças cardiovasculares, especialmente da aterosclerose em modelos animais. Em adição, evidências epidemiológicas sugerem que populações que consomem dietas ricas em soja e seus produtos apresentam uma menor taxa de mortalidade por doenças coronarianas. Apesar de estudo em animais sugerirem que a proteína de soja reduz o colesterol sanguíneo, estudos similares em humanos tem apresentado resultados
  • 42. 41 menos consistentes. A presença ou ausência de isoflavonas pode ser um fator que causa confusão. Esta fração, principalmente genisteína e daidzeína, tem apresentado efeito hipocolesterolemiante em animais e humanos (ESTEVES et al., 2001). Após a extração com álcool, que retira as isoflavonas, a proteína de soja perde seu efeito hipolipemiante. Este procedimento retira também as saponinas e outros esteróis de plantas (CLAPAUCH et al., 2002). Pílulas ou extratos contendo 40 a 150mg ao dia de isoflavonas isoladas, comparadas a placebo também não apresentaram os efeitos redutores de colesterol da alimentação rica em soja e da suplementação alimentar com proteína de soja. Presume-se que para a eficácia hipolipemiante há necessidade do uso da soja integral (CLAPAUCH et al., 2002). Não há estudos sobre o uso de isoflavonas em mulheres com passado de trombose venosa profunda ou fatores para trombofilia. Pesquisas in vitro demonstraram efeito inibidor de tirosina quinase, levando a menor fosforilação de tirosina presente nas plaquetas com conseqüente menor deposição e agregação plaquetária (CLAPAUCH et al., 2002). Em suma, alimentação rica em soja ou a ingestão de proteína de soja a partir de 25g por dia parece ter um efeito benéfico na redução do colesterol LDL e triglicerídeos, independente de ação em receptor estrogênico. Também ocorrem efeitos aditivos aos benefícios vasodilatadores, moduladores da resistência insulínica e de diminuição de progressão de placa promovidos pelos estrogênios. A alimentação com soja poderia complementar a reposição estrogênica (CLAPAUCH et al., 2002). 2.9 Osteoporose na menopausa A diminuição progressiva da massa óssea com o avançar da idade é um processo natural. As mulheres têm, entretanto, maior incidência de fraturas osteoporóticas que os homens por terem menor pico de massa óssea e por sofrerem
  • 43. 42 uma diminuição abrupta dos níveis de estrogênios na menopausa com consequente acentuação da perda de massa óssea (CLAPAUCH et al., 2002). Os alimentos lácteos (leite integral, leite desnatado, iogurte, coalhada, queijo minas, queijo prato, requeijão) consumidos no desjejum, almoço, lanche, jantar e ceia foram quantificados em medidas caseiras e estas transformadas em gramas com o auxílio da Tabela para Avaliação de Consumo Alimentar em Medidas Caseiras, por ex: 3 a 4 vezes na semana (LANZILLOTTI et al., 2003). Tabela 3 Avaliação de Consumo Alimentar em Medidas Caseiras Osteoporose (n=33) Desjejum Almoço Lanche Jantar Ceia Não usa n % n % n % n % n % n % Alimentos Leite integral 9 27.3 - - 3 09.1 - - 4 12.1 22 66.7 Leite desnatado 18 54.5 - - 6 18.2 - - 5 15.2 13 39.4 Iogurte 9 27.3 1 3.0 8 24.2 1 03.0 1 03.0 16 48.5 Coalhada 4 12.1 - - 3 09.1 - - - - 27 81.8 Queijo minas 22 66.7 2 6.1 13 39.4 - - 2 06.1 4 12.1 Queijo prato 10 30.3 1 3.0 9 27.3 - - 1 03.0 18 54.5 Requeijão 9 27.3 - - 9 27.3 1 3.0 - - 20 60.6 Ricota 1 03.0 - - 1 03.0 - - - - 22 66.7 (*) Freqüência de consumo em pelo menos 3 vezes por semana A absorção de nutrientes é influenciada por uma série de fatores e a composição de cada refeição é o principal determinante das interações intraluminares e de sua influência negativa ou positiva sobre o processo de utilização dos nutrientes nela contidos (LANZILLOTTI et al., 2003). Um estudo em ratas observou incremento dos níveis séricos de osteocalcina (marcador de formação óssea oriunda dos osteoblastos) com o uso de genisteína. Tal fato sugere uma ação precípua da genisteína na formação óssea e não anti- reabsortiva, como a ação dos estrogênios. Deixando a desejar sobre o real mecanismo de ação destas substâncias e, mais ainda, se têm capacidade de elevar a densidade mineral óssea (DMO) e reduzir as taxas de fraturas, ações consideradas fundamentais para que qualquer medicamento voltado para a massa óssea consiga aprovação de órgãos reguladores, como o FDA (CLAPAUCH et al.,
  • 44. 43 2002). Vários possíveis mecanismos têm sido sugeridos para explicar os efeitos benéficos das isoflavonas de soja no tecido ósseo, os quais podem ajudar a prevenir o desenvolvimento da osteoporose. Tem-se sugerido que os osteoblastos e os osteoclastos são as células alvo para a ação da genisteína e da daidzeína. Estudos em cultura de células semelhantes a osteoblastos sugerem que a genisteína combina com receptores de estrógenos e exerce seus efeitos pelo mesmo mecanismo que este hormônio. Por outro lado, ela pode também exercer efeitos por outros mecanismos, independentes de receptores para estrógenos (ESTEVES et al., 2001). Estudo em 65 mulheres na pós-menopausa em uso de 40g de proteínas de soja ao dia (contendo 90g de isoflavonas), acompanhadas por 9 meses através de dosagens de marcadores ósseos a cada 3 meses e com a realização de densitometria óssea (DEXA) basal e após 9 meses, concluiu que não houve efeito sobre a massa óssea, tanto em termos de variação dos marcadores como também quanto à DMO de coluna lombar e fêmur (CLAPAUCH et al., 2002). Até o presente momento não existem dados concretos na literatura que comprovem a utilidade do uso na prática clínica dos FE, tanto no que tange à prevenção, quanto ao tratamento de pacientes com diagnóstico estabelecido de osteoporose. Estudos prospectivos de longo prazo trarão respostas definitivas no futuro quando a sua real efetividade (CLAPAUCH et al., 2002). Há controvérsia quanto à recomendação da ingestão de cálcio para mulheres na pós-menopausa. Embora a Recommended Dietary Allowances (RDA) de 1989, alguns autores indicam uma ingestão de 1200mg para mulheres a partir de 50 anos, outros sugerem 1000mg de cálcio por dia para aquelas recebendo reposição hormonal, mas na ausência desta terapia, eles recomendam 1500mg de cálcio/dia, enquanto ainda outros autores indicam cotas de aproximadamente 1800mg (LANZILLOTTI et al., 2003). Tanto as mulheres com osteopenia quanto as com osteoporose apresentaram consumo de cálcio abaixo do recomendado (LANZILLOTTI et al., 2003).
  • 45. 44 Tabela 4 Classificação das mulheres pós-menopausa segundo o consumo de cálcio* em em relação à recomendação** para este micronutriente. Acima do Abaixo do recomendado Recomendado recomendado Enfermidade n % n % n % Ostepoenia 37 86.0 4 9.3 2 4.7 Osteoporose 28 84.8 3 9.1 2 6.1 *Freqüência de consumo em pelo menos 3 vezes por semana; ** Recomendação de ingestão diária de cálcio para mulheres pós-menopausa: 1000-1500mg (Dawson-Hughes, 1998; Whiting, 1999). Em um estudo, pacientes receberam extrato de soja enriquecido com isoflavonas, observando melhora significativa da qualidade de vida. Em seis meses de tratamento estas relataram melhora nos sintomas vasomotores, psicossociais, físicos e sexuais (VIEIRA et al., 2007). Os dados obtidos nesta pesquisa demonstraram haver melhoria da qualidade de vida entre as mulheres que usaram extrato concentrado de soja enriquecido com isoflavonas. Portanto, os resultados sugerem que as isoflavonas podem interferir na qualidade de vida. E estes efeitos, são, porém, inferiores aos do estrogênio nos primeiros três meses de tratamento tornando-se semelhantes no final de seis meses de estudo (VIEIRA et al., 2007). 3 TIBOLONA Tibolona é uma substância hormonal, com ação tecido-específica, usada no tratamento dos sintomas do climatério, para aumentar a libido, diminuir a atrofia vaginal e prevenir a osteoporose em mulheres na pós-menopausa (SILVA et al., 2010). Esta substância é utilizada para o tratamento dos sintomas climatéricos, pois
  • 46. 45 possui efeitos benéficos sobre o humor, bem-estar sexual, atrofia vaginal e sintomas urogenitais, além de causar baixa incidência de sangramento vaginal e mastalgia (LIMA, 2007). A tibolona, esteróide sintético derivado do noretinodrel, apresenta características farmacocinéticas singulares, que incluem atividade estrogênica, progestagênica e androgênica, sendo utilizado em esquema contínuo para terapêutica de reposição hormonal. Aliando o alívio sintomatológico à estabilidade endometrial, o uso da tibolona parece representar alternativa atraente em TRH em mulheres na pós-menopausa (WEHBA et al., 2000) Figura 2 Conversão metabólica da tibolona Fonte: ZÁRATE, 2002. Portanto, esta substância é uma das formas mais eficientes para se repor androgênios na menopausa, pois ao aumentar a testosterona livre, permite não só uma ação androgênica nos tecidos, mas também parte desta testosterona vai ser convertida em estradiol pela ação da enzima aromatase em tecidos como o cérebro, osso, músculo, vagina e pele, agindo assim como um hormônio precursor dos estrogênios. O futuro da reposição hormonal, não está na introdução de novos progestógenos para inibir a proliferação endometrial em pacientes usando estrogênios, mas sim no estímulo à produção local de estrogênios nos tecidos através do uso dos seus precursores, e neste aspecto a tibolona, principalmente nas baixas doses, já representa este futuro (MAIA FILHO, 2008).
  • 47. 46 3.1 Metabolismo da tibolona Depois da administração oral, a tibolona é rapidamente metabolizada em 3α e 3β-hidroxitibolona, pela ação das 3α e 3β-hidroxiesteroide dehidrogenases (HSD) hepática e intestinal. Ambos os hidroximetabólitos de fase I têm uma meia-vida de aproximadamente sete horas e sua concentração plasmática máxima ultrapassa a tibolona em dez vezes, sendo que o metabólito 3α-hidroxi apresenta uma concentração quatro vezes maior que o metabólito 3β. Estes dois metabólitos são responsáveis pela ação estrogênica da tibolona. Um terceiro metabólito, o isômero ∆4 é formado diretamente da tibolona pela atividade da 3β-HSD isomerase, sendo o metabólito 3β-hidroxi um substrato potencial. Esse isômero está presente por apenas seis horas na circulação, já que é rapidamente removido dela (SILVA et al., 2010). O principal metabólito ativo circulante é o 3α-hidroxiderivado, entretanto, mais de 90% da tibolona e seus metabólitos são encontrados na forma sulfatada inativa. Do total da dose oral administrada, 50% são encontradas nas fezes como 3α-hidroxi e 17β-hidroxi-sulfato, sugerindo que a transformação pela mucosa intestinal e bactérias pode contribuir para a ação seletiva da droga. Acredita-se que a sulfatação da tibolona e seus metabólitos, na fase II, tem um papel importante na regulação da atividade esteroidiana e em particular nos efeitos tecido-específicos da tibolona. Assim, a expressão tecido-específica das sulfotransferases (SULTs) pode regular a atividade intracelular da tibolona e seus metabólitos (SILVA et al., 2010). A própria tibolona e seu derivado isômero ∆4 são agonistas dos receptores de andrógenos e de progesterona, enquanto os dois 3-hidroximetabólitos são ligantes e ativadores de receptores de estrogênio. Estes dois metabólitos 3-hidroxi possuem ação agonista menor queo estradiol. Por exemplo, 2,5mg de tibolona têm mesmo efeito que 1,0mg de estradiol no osso de mulheres na pós-menopausa (SILVA et al.,2010). Como a tibolona é intensamente metabolisada e inativada já na sua primeira passagem hepática, fica evidente que muitas das ações da tibolona devem ser mediadas através de sua ação sobre o fígado. A tibolona, por exemplo, diminui o
  • 48. 47 colesterol HDL através de sua ação sobre a lipase hepática (MAIA FILHO, 2008). 3.2 Efeito da tibolona sobre o parênquima mamário A principal razão das mulheres utilizarem a terapêutica hormonal são os desempenhos. Diversos estudos clínicos têm mostrado que a sensibilidade e a dor mamária estão diminuídas em mulheres tratadas com tibolona. Entretanto, em um estudo com 64 mulheres, o uso de tibolona ou placebo resultou em significante redução de sensibilidade mamária e mastalgia (dor nos seios). Algumas publicações mostraram que 6% de mulheres tiveram um aumento da dor mamária e um mesmo percentual de diminuição (SILVA et al., 2010). A tibolona não aumenta a densidade mamária e, portanto, não afeta negativamente o rastreamento mamográfico utilizado para câncer de mama (SILVA et al., 2010). Em nível celular, a tibolona não aumenta a proliferação no tecido mamário, enquanto estimula a apoptose, bem como a diferenciação celular, o que foi comprovado em estudos in vitro com células mamárias normais e cancerosas (SILVA et al., 2010). Outro estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, em 4.538 pacientes, o uso de tibolona (1,24mg) foi associado a uma diminuição do risco de fraturas, bem como incidência de câncer de mama e possivelmente de câncer de cólon. No entanto, houve aumento do risco de Acidente Vascular Encefálico (AVE) em mulheres idosas com osteoporose. Portanto, a tibolona não deve ser utilizada em mulheres de idade avançada e mulheres com fatores de risco para AVE (SILVA et al., 2010). No entanto, a pesquisa foi interrompida prematuramente, seis meses antes do previsto, pois foi verificado que de 402 doentes com câncer de mama com recorrência, havia significativamente mais recorrências no grupo de mulheres aleatoriamente designadas para receber tibolona do que no Grupo Placebo. Os achados desse estudo indicam que a tibolona aumenta o risco de recidiva em
  • 49. 48 pacientes com câncer de mama, enquanto alivia os sintomas vasomotores e previne a perda óssea. Isto implica que o uso da tibolona permanecerá contra-indicado em mulheres com suspeita ou passado conhecido de câncer de mama (SILVA et al., 2010). Os próprios autores do NEJM (New England Journal of Medicine) concordam que “o risco de desenvolver câncer de mama pelo uso de hormônios é relativamente baixo e que para algumas mulheres com sintomas pós-menopáusicos, os benefícios da TRH compensam muito esse risco.” (FERNANDES, 2007). Portanto, a tibolona tem um mecanismo de ação não proliferativo no parênquima mamário, por seu estímulo à SULT, desviando os estrogênios ativos naturais para sua forma sulfatada inativa. Existe, com isso, estímulo da apoptose e inibição da proliferação celular no parênquima mamário, diminuindo a sensibilidade/dor e a densidade mamária (SILVA et al., 2010). A boa tolerabilidade em redução dos sintomas climatéricos obtidas com a tibolona tem sido documentado por vários autores. Apesar da melhora ter sido significativa no período livre de medicação, o impacto da tibolona sobre os sintomas climatéricos foi bastante superior promovendo abolição quase completa da sintomatologia (FREITAS et al., 2005). 3.3 Cuidados sobre a terapia hormonal com hormônio sintético - Gravidez e lactação: neoplasia estrógeno dependente diagnosticada ou suspeita; antecedente pessoal, diagnóstico ou suspeita de câncer de mama; tromboembolismo venoso atual ou prévio; doença tromboembólica arterial ativa ou recente; sangramento genital não diagnosticado; hiperplasia endometrial não tratada; doença hepática aguda, ou história de doença hepática (CAETANO, 2001): - Aumento de colesterol; - Disfunção renal; - Disfunção no metabolismo dos carboidratos;
  • 50. 49 - Epilepsia ou enxaqueca; - Aumento de peso; - Alteração na prova da função hepática; - Aumento de pêlos no rosto; - Dermatite seborréica; - Desconforto na barriga; - Dor de cabeça; - Edema pré - tibial; - Sangramento vaginal; - Vertigem.
  • 51. 50 OBJETIVOS Objetivo Geral Comparação quanto ao uso de isoflavona e tibolona, em mulheres que estão na menopausa. Objetivos Específicos Relatar os benefícios e os malefícios causados por fitoestrogênios e hormônios sintéticos, durante o período da queda de estrogênio que ocorre na fase da menopausa. Descrição das patologias relacionadas à menopausa: hipertensão arterial, osteoporose, diabetes. Avaliação do mecanismo de ação de cada medicamento.
  • 52. 51 MATERIAIS E MÉTODOS No presente estudo, foram avaliadas vinte mulheres na fase da menopausa, que fazem uso de tibolona ou isoflavona moradoras na cidade de Santa Albertina – SP. Foi feito um convite para que elas participassem do estudo. A partir do esclarecimento (termo de consentimento), as pesquisadoras abordaram as mulheres com uma ficha avaliativa (questionário), elaborada com a finalidade de colher dados, os quais foram importantes para a comparação dos benefícios e malefícios dos hormônios citados anteriormente.
  • 53. 52 RESULTADOS E DISCUSSÕES TABELA 5: Apresentação dos resultados referentes às casuísticas Idade Medicamento e Sintomas pré e pós Concentração. reposição hormonal relacionados: 45 – 65 anos - Sistema Nervoso Tibolona 2,5mg e Central; Isoflavona 150mg - Níveis Sanguíneos; - Níveis Hormonais; Na Tabela 5 são apresentadas as características gerais das participantes, observadas durante a entrevista, onde obteve-se dados referentes a idade, medicamento administrado, sua respectiva concentração e os sintomas apresentados pré e pós reposição hormonal.
  • 54. 53 Figura 3. Sintomas apresentados quanto ao sistema nervoso central. Antes da Reposição Hormonal. De acordo com os resultados encontrados referentes ao SNC, observa-se que 80% das mulheres menopáusicas apresentam insônia, 50% depressão, 40% nervosismo e 20% cefaléia. Transtornos do sono e insônia são mais frequentes observados entre as mulheres do que entre os homens durante a vida adulta. Entre outros fatores, especula-se que alta comorbidade psiquiátrica para transtornos afetivos e ansiosos entre as mulheres contribua para maior ocorrência de insônia, além disso, períodos de intensa variabilidade hormonal (menopausa) parecem estar relacionados com maior incidência de insônia e de transtornos respiratórios do sono entre as mulheres (SOARES, 2006). Segundo Soares et al. (2002), o processo de envelhecimento promove alteração significativa na produção e no equilíbrio dos níveis circulantes de diversos hormônios sexuais em homens e mulheres. Acredita-se que esses hormônios (estrógenos, progestógenos, testosterona) exercem papel modulador sobre diversas funções psíquicas, particularmente sobre o humor e a cognição. Alterações nesse papel modulador causadas por variações abruptas dos hormônios sexuais
  • 55. 54 circulantes – como os que ocorrem, por exemplo, durante a transição menopausal – favorecem o surgimento de queixas depressivas. Figura 4. Sintomas apresentados quanto aos níveis sanguíneos, antes da reposição hormonal. Com os resultados obtidos acima, pode-se averiguar que 10% das entrevistadas apresentaram colesterol. De acordo com Wehba et al. (2000), o metabolismo lipídico e lipoprotéico sofre alterações ao longo da vida, notadamente após a ocorrência da menopausa, traduzindo-se em perfil de risco cardiovascular.
  • 56. 55 Figura 5. Sintomas apresentados quanto aos níveis hormonais antes da reposição hormonal. De acordo com os resultados encontrados a níveis hormonais, nota-se que 100% das mulheres que se encontra na menopausa apresentam sudorese e calor, 40% perda do libido, 20% dores nas mamas, 10% sangramento vaginal. Para Martins et al. (2009), os aspectos físicos da saúde geral e do bem estar emocional declinam durante a transição da menopausa. Os sintomas climatérios acometem entre 60 a 80% das mulheres e são reconhecidos como indutores de desconforto físico e emocional que aumentam a severidade dos sintomas. A depender da intensidade e da frequência dos sintomas, em especial as ondas de calor, pode haver interferência no bem estar e na qualidade de vida.
  • 57. 56 Figura 6. Melhora dos sintomas apresentados após reposição hormonal com tibolona e isoflavona, em relação ao SNC. Com os resultados obtidos acima, verifica-se que as usuárias de tibolona apresentaram melhora em 60% da depressão, 40% do nervosismo, 20% da insônia e 10% da cefaleia. E em relação a isoflavona nota-se uma alteração benéfica em 50% das mulheres no sintoma da depressão, 30% nervosismo, 50% da insônia e 10% cefaleia. Constatou-se com a pesquisa, que a administração de medicamentos para a Reposição Hormonal em mulheres menopáusicas, seja ela tibolona ou isoflavona apresentam benefícios. Pode-se observar que a tibolona tem ação mais rápida nos sintomas, tendo relato de mulheres que com 1 mês de uso aboliram todos os indícios da menopausa. Tal achado corrobora com os estudos de Wehba et al. (2000), relata que, uma significância estatística foi observada após o 1º mês, notando-se queda progressiva dos sintomas ao longo de todo o tratamento com tibolona.
  • 58. 57 Figura 7. Melhora dos dados encontrados em relação aos níveis sanguíneos após reposição hormonal com tibolona e isoflavona. Pode-se observar que 10% das mulheres na menopausa que usam a tibolona apresentaram melhora do colesterol. Ao contrário das participantes que utilizaram a isoflavona, que não obtiveram melhora alguma no colesterol. Em um estudo de Clapauch et al. (2000), pílulas ou extratos contendo 40 a 150mg ao dia de isoflavona isolada comparadas a placebo não apresentaram os efeitos redutores de colesterol da alimentação rica em soja e da suplementação alimentar com proteína de soja. Ao contrário dos estrogênios, que diminuem o LDL e aumenta o HDL.
  • 59. 58 Figura 8. Melhora dos sintomas obtidos em relação aos níveis hormonais com as participantes que usam tibolona e isoflavona. Houve uma melhora nas usuárias de tibolona em 100% dos sintomas relacionados ao calor e sudorese, 40% do libido, 20% dores nas mamas, 10% sangramento vaginal. As mulheres que fizeram uso de isoflavona também apresentaram melhora de 100% dos sintomas calor e sudorese, 20% libido, 10% dores nas mamas e 10% sangramento vaginal. Os achados de Vieira et al. (2007), relatam um grupo de mulheres (32 pacientes) que receberam cápsulas de 150mg de concentrado de soja cada, por via oral, de 12 em 12 horas. Todas fizeram o uso do medicamento continuamente por 6 meses, e houve melhora significativa da qualidade de vida. Estudos de Freitas et al. (2005), relata uma boa tolerabilidade e redução dos sintomas climatéricos obtidas com a tibolona, promovendo abolição quase completa dos mesmos. Para as mulheres que fizeram RH com isoflavona, a melhora dos sintomas apresentados foram após 6 meses de uso na concentração de 150mg uma vez ao
  • 60. 59 dia. Já o uso de tibolona, foi na concentração de 2,5mg uma vez ao dia, e os benefícios apresentados foram no início do tratamento. Figura 9. Apresentação dos dados referentes ao histórico clínico de algumas patologias de todas as participantes que estão na menopausa. As patologias mais frequentes dos históricos clínicos, foram a hipertensão arterial relatada em 40% das participantes e osteoporose presente em 20% das mesmas. Isso colabora com Lanzillotti et al. (2003), onde a menopausa aumenta a remoção e diminui a formação óssea em cada unidade de remodelação, o que conduz a uma perda de massa óssea. Segundo Clapauch et al. (2002), a recomendação da TRHM baseada na soja integral também não apresenta bases científicas adequadas. Existem evidências insuficientes para recomendação de qual tipo específico de FE, e em que dose, deve ser utilizada na prevenção ou tratamento de qualquer doença. O consumo moderado de alimentos rico em FE, como a soja, entretanto, pode ser um hábito de vida saudável e benéfico, potencializando os efeitos do TRHM.
  • 61. 60 Portanto, após o emprego do questionário a mulher menopáusica é possível observar, uma redução notória dos sintomas climatéricos nas mulheres que faz uso de terapia de reposição hormonal.