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FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
        FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS




             ANA PAULA DE SOUZA MARTINS
              CAMILA DA SILVA MIGUELÃO
               ELOISA DA SILVA REZENDE
                 MARIANA RUY BARONI




FARMACOTERAPIA DA HANSENÍASE: UMA REVISÃO DA LITERATURA




                   FERNANDÓPOLIS
                        2011
ANA PAULA DE SOUZA MARTINS
                CAMILA DA SILVA MIGUELÃO
                 ELOISA DA SILVA REZENDE
                   MARIANA RUY BARONI




FARMACOTERAPIA DA HANSENÍASE: UMA REVISÃO DA LITERATURA




                    Trabalho de conclusão de curso apresentado à
                    Banca Examinadora do Curso de Graduação em
                    Farmácia      da    Fundação       Educacional  de
                    Fernandópolis como exigência parcial para obtenção
                    do título de bacharel em farmácia.


                    Orientador: Prof. Me. Alex Jones F. Cassenote




         FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
                     FERNANDÓPOLIS
                           2011
ANA PAULA DE SOUZA MARTINS
                            CAMILA DA SILVA MIGUELÃO
                             ELOISA DA SILVA REZENDE
                                MARIANA RUY BARONI




FARMACOTERAPIA DA HANSENÍASE: UMA REVISÃO DA LITERATURA




                                    Trabalho de conclusão de curso aprovado como
                                    requisito parcial para obtenção do título de bacharel
                                    em farmácia.

                                    Aprovado em:




        Banca examinadora                          Assinatura              Conceito
Prof. Me. Alex Jones F. Cassenote


Prof. Me. Giovanni Carlos de Oliveira


Prof. Me. Reges Evandro T. Barreto




                          Prof. Me. Alex Jones F. Cassenote
                           Presidente da Banca Examinadora
Dedicamos este trabalho aos nossos familiares e
amigos, que foram nosso alicerce e apoio na
construção e conclusão de mais uma etapa de
nossas vidas e, principalmente a Deus, pois sem Ele
nada seria possível.
AGRADECIMENTOS



                  Agradecemos ao primeiro orientador Prof. Dr. José Martins
Pinto Neto que por motivos de saúde não foi possível dar continuidade neste
trabalho, mas os seus ensinamentos foram primordiais para dar inicio a esta
maratona.

                    Ao Prof. Me. Alex Jones Flores Cassenote que dedicou parte
do seu tempo para a nossa orientação, mesmo não sendo seu dever, contribuiu com
sua paciência e seus conhecimentos para a finalização deste trabalho.

                     Ao Prof. Me. Giovanni Carlos de Oliveira que no meio de
tantos afazeres conseguiu nos dar um pouco de sua atenção, apontando os nossos
erros e levando-nos aos acertos.

                    À Profa. Me. Gledes Paula de Freitas Rondina por ajudar no
contexto e na montagem deste trabalho.

                     Aos nossos Familiares, por toda dedicação e empenho, que
mesmo em meio às dificuldades nos deram apoio e nos incentivaram a conquistar
mais este objetivo de nossas vidas.

                       Aos nossos Amigos, aos antigos e aos que fizemos com o
decorrer do tempo, agradecemos por estarem presentes nos momentos de
felicidades e dificuldades.

                   Às pessoas especiais como a vovó Djanira, tia Vera e tia
Miguelas (Elaine) que nos aguentaram em varias madrugadas sempre de bom
humor e se preocupando com o nosso bem estar.
“É melhor tentar e falhar, que preocupar-se e ver a
vida passar. É melhor tentar, ainda que em vão que
sentar-se, fazendo nada até o final. Eu prefiro na
chuva caminhar, que em dias frios em casa me
esconder. Prefiro ser feliz embora louco, que em
conformidade viver.”

“Se não puder voar, corra. Se não puder correr,
ande. Se não puder andar, rasteje, mas continue em
frente de qualquer jeito.”



                                 Martin Luther King
RESUMO


A hanseníase é uma doença milenar conhecida popularmente como “lepra”, apesar
dos avanços terapêuticos e do seu controle, esta continua sendo um problema de
Saúde Publica no Brasil. Foi realizada uma revisão descritiva com busca
sistematizada da literatura realizada em livros, teses, dissertações, artigos de
periódicos e boletins informativos, disponíveis em bibliotecas da Universidade de
São Paulo e/ou Bases de Dados on-line como no Portal de Periódicos do
BIREME/OPAS/OMS, LILACS, MEDLINE e SCIELO realizada entre o período de
1970 a 2010. O tratamento da hanseníase indicado pelo Ministério da Saúde
consiste na poliquimioterapia com três drogas sendo: dois agentes bacteriostáticos
(DDS E CFZ) e um agente bactericida (RMP). Vários efeitos adversos são atribuídos
a DDS, entre os quais: gastrite, cefaléia, fotodermatite, metahemoglobinemia,
anemia hemolítica, agranulocitose, hepatite, síndrome da sulfona. A RMP é um
derivado semi-sintético da rifamicina B, seus efeitos adversos incluem:
hepatotoxidade, trombocitopenia, psicose, síndrome pseudo-gripal, choque,
dispnéia, anemia hemolítica e insuficiência renal que pode ocorrer raramente. A CFZ
é um derivado iminofenazínico e seus efeitos adversos mais importantes são a
hiperpigmentação cutânea, a ictiose e a síndrome do intestino delgado. A dimensão
de abandono de tratamento devido aos efeitos adversos as drogas da PQT não são
conhecidas. O farmacêutico pode apresentar papel fundamental na orientação dos
pacientes e agentes de saúde sobre efeitos adversos da PQT contribuindo assim
para a diminuição do abandono do tratamento.

Palavras-chave: Hanseníase.      Tratamento.    Poliquimioterapia.   Mycobacterium
leprae. Efeitos adversos.
ABSTRACT


Leprosy is an ancient disease and despite of therapeutic advances and it control in
recent years, this remains a public health problem in Brazil and world. We
performed a systematic search with descriptive review of the literature in books,
theses, dissertations, journal articles and newsletters, available in libraries at the
University         of São       Paulo and/ or       databases online       as in Portal's
BIREME/PAHO/WHO, LILACS, MEDLINE and SCIELO conducted between the
period 1970 to 2010. The leprosy’s treatment is indicated by Ministry of Health and
consists in the multidrug therapy (MDT) with three drugs, are: two bacteriostatic
agents (DDS and CFZ)          and one bactericidal     agent (RMP).     Several adverse
effects are attributed to DDS, including gastritis, headache, photodermatitis,
methemoglobinemia,               hemolytic            anemia,           agranulocytosis,
hepatitis, sulfone syndrome. The RMP is a semisyntheticderivative of rifamycin B and
your       effects include hepatotoxicity,    thrombocytopenia,      psychosis, pseudo-
flu syndrome, shock, dyspnea, hemolytic anemia and renal failure that can
occur rarely. The CFZ is a derivative iminofenazínico and its most important side
effects are skin hyperpigmentation, ichthyosis and small bowel syndrome. The
extent of abandonment of treatment due to side effects of PQT drugs are not known
by     literature.     The    pharmacist      professional    could provide guidance on
the role of health workers and patients about MDT’s adverse effects and thus
contributing to decreased compliance with treatment.

Key words: Leprosy. Treatment. Multidrug therapy. Mycobacterium leprae. Adverses
effects.
LISTA DE FIGURAS


Figura 1 -   Aspectro da classificação da hanseníase............................................                        19
Figura 2 -   Distribuição de hanseníase no mundo................................................. 24
Figura 3 -   Taxa media de detecção de hanseníase por município. Brasil, 2000
             a 2002..................................................................................................   25
Figura 4 -   Distribuição de hanseníase no estado de São Paulo, 2004 a 2006....                                         26
Figura 5 -   Estrutura química da molécula de dapsona......................................... 28
Figura 6 -   Estrutura química da molécula de rifampicina.....................................                          33
Figura 7 -   Estrutura química da molécula de clofazimina..................................... 39
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS


BB – Borderline Borderline
BT – Borderline Tuberculóide
BV – Borderline Virchowiana
CFZ – Clofazimina
DDS – Dapsona
DRS – Diretoria Regional de Saúde
HD e/ou HB – Hanseníase Dimorfa e/ou Hanseníase Borderline
HI – Hanseníase Indeterminada
HT – Hanseníase Tuberculóide
HV – Hanseníase Virchowiana
MB – Multibacilar
M. leprae – Mycobacterium leprae
OMS – Organização Mundial da Saúde
PB – Paucibacilar
PQT – Poliquimioterapia
RFM – Rifampicina
SNC – Sistema Nervoso Central
TT – Tuberculóide Tuberculóide
VV – Virchowiana Virchowiana
SUMÁRIO


INTRODUÇÃO................................................................................................ 13

1. HANSENÍASE............................................................................................       15

1.1 HISTÓRIA E DEFINIÇÃO.........................................................................               15

1.2 ESPECTROS CLÍNICOS..........................................................................                18

1.3 DIAGNÓSTICO......................................................................................... 20

1.4 TRATAMENTO.........................................................................................         22

1.5 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS...........................................................                         23

2. MÉTODO....................................................................................................   27

3. ESTADO DA ARTE....................................................................................           28

3.1 DAPSONA................................................................................................     28

3.1.1 DESCRIÇÃO.......................................................................................... 28

3.1.2 DESCOBERTA......................................................................................          28

3.1.3 FORMA FARMACÊUTICA..................................................................... 29

3.1.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS....................................................................                  30

3.1.5 FARMACODINÂMICA FARMACOCINÉTICA........................................ 30

3.1.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA.........................................................                          31

3.1.7 EFEITOS ADVERSOS........................................................................                  31

3.2 RIFAMPICINA...........................................................................................      32

3.2.1 DESCRIÇÃO.......................................................................................... 32

3.2.2 DESCOBERTA......................................................................................          33

3.2.3 FORMA FARMACÊUTICA..................................................................... 34

3.2.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS....................................................................                  34
3.2.5 FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA....................................                                 35

3.2.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA.........................................................                      36

3.2.7 EFEITOS ADVERSOS........................................................................              37

3.3 CLOFAZIMINA..........................................................................................   38

3.3.1 DESCRIÇÃO.......................................................................................... 38

3.3.2 DESCOBERTA......................................................................................      39

3.3.3FORMA FARMACÊUTICA.....................................................................                40

3.3.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS....................................................................              40

3.3.5 FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA....................................                                 40

3.3.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA.........................................................                      41

3.3.7 EFEITOS ADVERSOS........................................................................              41

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS.......................................................................              44

5. REFERÊNCIAS..........................................................................................    46
INTRODUÇÃO


      Desde o século passado já se conhece a dimensão, o impacto clínico e
epidemiológico da hanseníase, ou lepra, como denominada internacionalmente. Esta
moléstia apesar de ter alcançado, nas ultimas décadas, grandes progressos em
terapêutica e controle, ainda pode ser vista como um relevante problema de saúde
pública no Brasil e em muitos países subdesenvolvidos do mundo.
      A hanseníase é definida como uma doença crônica granulomatosa cujo
agente etiológico é uma bactéria do gênero Mycobacterium (mesmo gênero do
agente causador da tuberculose). No homem a hanseníase é causada pela espécie
M. leprae ou Bacilo de Hansen. Sua transmissão é dada através da eliminação dos
bacilos pelas vias aéreas superiores sendo também a mais provável via de entrada
do M. leprae (BRASIL, 2005).
      Caracterizada por um largo espectro de manifestações clínicas, pode-se
apresentar geralmente como forma indeterminada, com possibilidade de evolução
para tuberculóide, dimorfa (borderline) ou virchowiana. Os quadros indeterminados e
tuberculóides são caracterizados, bacteriologicamente, como paucibacilar, ou seja,
infecção com poucos bacilos. Já as formas dimorfa (borderline) ou virchowiana
apresentam infecção multibacilar - muitos bacilos (FOSS, 1999; BRASIL, 2005).
      O Brasil ocupa posição de destaque na infecção pelo M. leprae, ficando atrás
somente da Índia em se tratando de prevalência e detecção de novos casos (WHO,
2011). As pesquisas sobre hanseníase no Brasil tratam, em sua maioria, de
características epidemiológicas e clínicas com foco nos diferentes estados e
municípios. Aspectos farmacológicos do tratamento da moléstia são pouco
realizados, muito embora tenha papel primordial sobre sua clínica e seu controle
epidemiológico.
      Perante diferentes possibilidades de estudos sobre a hanseníase, escolheu-
se abordar este assunto, com o objetivo de realizar uma revisão descritiva da
literatura sobre a farmacoterapia da hanseníase. E como objetivos específicos
realizar pesquisa bibliográfica com bases de dados na área da medicina e saúde,
fazendo avaliação e sintetização do material selecionado para compor o conteúdo
da revisão, com o intuito de descrever o tratamento atual da hanseníase e analisar o
estado da arte em relação aos efeitos adversos da poliquimioterapia.

                                                                                 13
Os métodos utilizados neste trabalho constaram de uma pesquisa
bibliográfica em livros, teses, dissertações, boletins informativos, artigos de
periódicos e principalmente em Bases de Dados online como no Portal de Periódicos
do BIREME/OPAS/OMS, LILACS, MEDILINE e SCIELO. Buscando-se material
publicado nos últimos 40 anos para composição da revisão.




                                                                               14
1.    HANSENÍASE


1.1   HISTÓRIA E DEFINIÇÃO


         A hanseníase é uma enfermidade milenar notória desde os tempos bíblicos,
conhecida também como “lepra”. Opromolla (1981) explica que, nos textos
hebraicos, o termo tsaraath foi traduzido como lepra (lépros = “algo que escama”),
contudo não existem evidências exatas sobre a origem desta terminologia.
         A “lepra”, propriamente dita, já foi utilizada para nomear conceitos religiosos e
populares relacionados a impurezas, castigos e pecados divinos e a imagem de
deformidades. Para muitos autores esse fenômeno pode ser visto como a origem do
preconceito que gira em torno da doença, com impacto nos dias de hoje (LESSA,
1986; BRASIL, 1989).
         Aparentemente sua origem incide nos países do continente africano e na
Índia sendo, estes locais, considerados como o berço da hanseníase (MARGARIDO-
MARCHESE, TEDESCO-MARCHESE, REVITTI, 1996).


         De acordo com Opromolla (1981, p.1):

                        “é difícil afirmar, com certeza, a época do aparecimento de uma doença em
                        textos antigos, a não ser que haja uma descrição razoável da mesma com
                        citações dos aspectos que lhe são mais característicos. Se não for assim, e
                        se nos basearmos apenas em dados fragmentários e em suposições dos
                        tradutores daqueles textos, o assunto se torna confuso e gera uma série de
                        falsas interpretações”.




         Sabe-se que, na época de Hipócrates, a hanseníase não era conhecida na
Europa. Sua expressão máxima ocorreu entre os anos 1000 e 1300 d.C, muito
provavelmente em decorrência ao período das grandes cruzadas (OPROMOLLA,
2000).
         Durante a Idade Média a doença manteve elevada prevalência na Europa e
Oriente Médio. Consta na literatura que no ano de 583 d.C, na cidade de Lyon, um
concílio estabeleceu regras da Igreja Católica para a profilaxia da doença; dentre as
quais constava o afastamento total do doente da população sadia (PRENDES,
1963).


                                                                                                15
O “leproso” era afastado da sociedade, passando a conviver em lugares
reservados onde seria abrigado (leprosário ou lazaretos), isto não sendo o
suficiente, tinham que utilizar vestimentas para serem identificados como doentes,
juntamente com um sino para avisar a população sadia de sua aproximação
(BRASIL, 1989).
      Além de excluídos da sua vida social e política, os leprosos eram perseguidos
e torturados pelos inquisidores. Sabe-se também que diversos doentes foram mortos
na fogueira, por ordem direta de Benedito XII, coroado nesta época como Papa
(UJAVARI, 2003).
      Houve também, na Idade Média, a criação das ordens religiosas destinadas
para o cuidado dos doentes da hanseníase, sendo que, o primeiro leprosário da
Europa foi instalado na França, no ano de 460 d.C, em St. Oyen - hoje St. Claude
(CUNHA, 2002).
      Brasil (1986) relata que na Europa, precisamente no século XIII, havia cerca
de 19.000 leprosários, deste modo, possivelmente o atendimento não era somente
de leprosos, mas também daqueles portadores de distintas doenças cutâneas,
muitas delas podendo nem ser transmissíveis.
      Há algumas divergências na literatura sobre o declínio da endemia na Europa,
mas que por volta de 1870, a hanseníase provavelmente teria desaparecido em
quase todas as regiões, sendo exceção a Noruega, que apresentou agravamento
entre os séculos XVIII e XIX (BRASIL, 1989; OPROMOLLA, 2000).
      Neste mesmo período a doença surge no Novo Mundo, a partir do século XVI,
através dos colonizadores espanhóis e portugueses e da importação de escravos
africanos, pois até então não havia evidências da moléstia entre as tribos indígenas,
fazendo com que a América Latina fosse uma das novas áreas endêmicas de
hanseníase durante o período da colonização (BRASIL, 1989).
      O Brasil, antes da colonização era, muito provavelmente, indene para
hanseníase. Em contrapartida a endemia espalhava-se em Portugal e também era
encontrada nas ilhas africanas. Tudo leva a crer, portanto, que a doença tenha aqui
aportado através dos conquistadores portugueses e, como a mesma existia também
no continente africano, sua expansão em território nacional reforça a importância do
tráfico negreiro na migração da moléstia (MONTEIRO, 1987).



                                                                                  16
De acordo com Opromolla (2000), o início do século XVII coincide com a
existência da hanseníase no território brasileiro, sendo que em 1696 o governador
Artur de Sá e Menezes buscava dar auxílio, no Rio de Janeiro, aos doentes já então
em número considerável. Segundo este mesmo autor, no ano de 1740 iniciou-se
uma nova era para a profilaxia da lepra no Rio de Janeiro, pois neste mesmo ano o
Senado da Câmara reforça a solicitação ao Rei de Portugal da fundação de um
leprocômico, obtendo no Rio de Janeiro a 1ª Conferência Médica para fazer o
tratamento da profilaxia da lepra.
      Diversos autores tais como Maurano (1939), Souza-Araújo (1946), Belda
(1976), Belda (1981), Lessa (1986) e Monteiro (1987), concordam de que não se
tem informação da existência da hanseníase no estado de São Paulo antes do
século XVIII.
      O primeiro documento relata que em 1765 o Governador da Capitania,
Morgado de Matheus menciona sobre a endemia já constituída, e no dia 22 de
outubro de 1786, sendo este, o segundo documento que se refere à ata da Câmara
Municipal, descreve a notificação da expulsão de uma cigana com mal de Lázaro,
que se lavava em um riacho no centro de São Paulo (BELDA, 1981).
      Durante o século XIX, foram adotadas determinadas medidas relacionadas à
hanseníase em São Paulo, como consequência da preocupação governamental,
tendo como a concretização de diversos censos populacionais de comunicantes e
doentes de hanseníase. No decorrer deste século foram instituídos, em São Paulo,
asilos e pequenos hospitais para os hansenianos (MONTEIRO, 1987).
      Segundo Opromolla (2010), o primeiro censo da Capitania de São Paulo foi
no ano de 1820, sendo registrados 538 doentes em 24 vilas, com ênfase na região
do Vale do Paraíba. A partir deste período ocorreram outros censos, no ano de 1851
(849 doentes), 1874 (466 doentes) e 1887 (373 doentes), havendo acréscimo das
áreas atingidas pela doença e, ao mesmo tempo, coincidindo com o amplo
desenvolvimento agrícola da região e a aglomeração de imigrantes europeus para
São Paulo.
      Durante o século XIX não havia desempenho definido do Estado frente aos
doentes que, quando tratados, eram por entidades filantrópicas e/ou particulares,
não existindo apoio satisfatório do poder constituído (MONTEIRO, 1987).



                                                                                17
Nemes (1987) relata que a higiene pública e o controle da doença sob a
forma de epidemia faziam parte do conjunto de práticas sanitárias no período pré-
republicano, sendo que, o auxílio médico seria individual e limitado a um numero
extremamente pequeno de profissionais e a atitude de conter as doenças restringia-
se ao controle do meio físico.
         No início do século XX, a hanseníase atinge o extremo Noroeste do estado de
São Paulo. No sertão da Alta Araraquarense ou de Rio Preto, em 1938, onde foi
formado o patrimônio da Vila Brasilândia e, em 1939, na Vila Pereira, os quais,
depois de muitas turbulências políticas, uniram-se em 1945 sob o nome de
Fernandópolis (PESSOTTA et al., 1996).
         A hanseníase já preocupava as autoridades municipais da época. Em 1947, a
prefeitura já concedia auxilio financeiro ao Leprosário Aimorés de Bauru, hoje
Instituto Lauro de Souza Lima, para onde os doentes eram enviados (PINTO NETO,
2004).
         A gravidade desta moléstia prossegue de forma endêmica no município,
sendo um dos essenciais problemas de saúde na atualidade configurando, inclusive
alguns trabalhos acadêmicos como as dissertações de Mencaroni (1997) e de Pinto
Neto (1999) e a tese de doutorado de Mencaroni (2003).


1.2 ESPECTROS CLÍNICOS


         A hanseníase é uma doença crônica cujo agente etiológico é o bacilo
Mycobacterium leprae, parasita obrigatório que possui afinidade com as células dos
nervos periféricos e também com as células cutâneas. Este micro-organismo
apresenta alta transmissibilidade e infectividade, apesar de baixa patogenicidade.
Sua transmissão ocorre pelas vias aéreas superiores de indivíduos infectados e sem
tratamento apropriado, sendo considerada, essa via, a mais provável porta de
entrada do agente no organismo de um novo hospedeiro (BRASIL, 2005).
         O bacilo M. leprae se reproduz lentamente pelo processo de divisão binária
(12 a 12 dias). Nas colorações clássicas utilizadas em microbiologia o bacilo
apresenta características bem definidas, gram-negativo ao método de Gram e
álcool-ácido resistente no Ziehl-Neelsen (GOULART, PENNA, CUNHA, 2002).



                                                                                  18
Seu tempo de incubação ocorre de dois a sete anos, existindo referências de
períodos mais breves de variações além ou aquém deste intervalo. Devido ao longo
tempo de incubação, a sua presença na infância é menor. Ainda que acometa
ambos os sexos, existe predominância no sexo masculino (FOSS, 1999; ARAUJO,
2003; SARNO, 2003).
      Existem quatro formas clínicas, sendo elas: hanseníase indeterminada (HI),
hanseníase tuberculóide (HT), hanseníase dimorfa ou borderline (HD ou HB) e
hanseníase virchowiana (HV). O quadro tem início na forma indeterminada, sendo
caracterizado por máculas hipocrômicas com hipo ou anestesia local (térmica,
dolorosa e tátil). Estas lesões podem ter cura espontânea ou evoluir para uma das
formas polares ou intermediárias da doença, isso acontece de acordo com a
capacidade de resposta imune contra o bacilo M. leprae (FOSS, 1999).
      A alteração da resposta imunitária, na hanseníase, é quem direciona o
desenvolvimento de formas clínicas distintas em que o predomínio da resposta
celular está relacionada a forma clínica mais branda da doença – tuberculóide e com
a forma clínica mais grave – virchowiana, conforme apresentado na Figura 1
(MENDONÇA et al., 2008). Uma das maneiras de conhecer o perfil imunológico do
indivíduo diz respeito ao teste de Mitsuda, que revela a presença do chamado Fator
N, elemento da imunidade celular (ROTBERG, 1989; BRASIL, 1990).




           Figura 1. Aspectro de classificação da hanseníase. Legenda: VV –
           Forma clínica virchoviana; BV, BB e BT – Formas clínicas Borderlines;
           TT – Forma clínica tuberculóide. Fonte: Adaptado de Mendonça et al.
           (2008).




                                                                                   19
As formas clínicas indeterminada e tuberculóide, que apresentam até cinco
lesões de pele, podem ser classificadas microbiologicamente como paucibacilares
(PB). Perante o conceito espectral da hanseníase estas são denominadas “formas
fechadas”, não sendo uma importante fonte de infecção. As formas dimorfa
(borderline) e virchowiana, com mais de cinco lesões de pele, são multibacilares
(MB), denominadas como “formas abertas”, representando importante fonte de
infecção quando não diagnosticadas e tratadas adequadamente (CRISTOFOLINI,
OGUSKU, 1988; SOUZA, 1997).


1.3 DIAGNÓSTICO


     O diagnóstico é essencialmente clínico e epidemiológico, realizado por meio da
análise da história e condições de vida do paciente (BRASIL, 2009), esse é baseado
em alguns sinais clínicos. A presença de anestesia das lesões cutâneas, sugestivas
da doença, o espessamento de nervos periféricos, e a demonstração do M. leprae
no esfregaço de linfa ou cortes histológicos de tecidos são, sem dúvida, os aspectos
primordiais para confirmar presença desta doença (SOUZA, 1997; BRASIL, 2009).


     De acordo com o Guia de Vigilância Epidemiológica (BRASIL, 2009, p. 1):


                     Os casos com suspeita de comprometimento neural, sem lesão cutânea
                     (suspeita de hanseníase neural pura), e aqueles que apresentam área com
                     alteração sensitiva e/ou autonômica duvidosa e sem lesão cutânea evidente
                     deverão ser encaminhados para unidades de saúde de maior complexidade
                     para confirmação diagnóstica. Recomenda-se que nessas unidades os
                     mesmos sejam submetidos novamente ao exame dermatoneurológico
                     criterioso, à coleta de material (baciloscopia ou histopatologia cutânea ou de
                     nervo periférico sensitivo), a exames eletrofisiológicos e/ou outros mais
                     complexos, para identificar comprometimento cutâneo ou neural discreto e
                     para diagnóstico diferencial com outras neuropatias periféricas.


      Segundo Souza (1997), para o correto diagnóstico, é necessário que o clínico
compreenda conceito espectral da hanseníase, o que possibilita a relação entre o
curso evolutivo e a extensão do comprometimento neural e cutâneo, característicos
de cada forma clínica da doença. A partir deste conhecimento, são aplicadas
classificações, que auxiliam a compreensão e norteiam a terapêutica.
      De acordo com a pesquisa de bacilos no esfregaço de linfa, a baciloscopia,
realizada em vários pontos definidos, como lóbulos de orelhas, cotovelos, joelhos e
                                                                                                20
lesões facilitam na confirmação bacteriológica. Os pacientes então podem ser
agrupados em paucibacilares e multibacilares, dependendo da quantidade de
bacilos de acordo com a sinopse para classificação das formas clínicas da
hanseníase (Tabela 1). Em vista dos aspectos éticos, o diagnóstico de hanseníase
deve ser recebido de modo semelhante ao de outras doenças. Se vier a causar
impacto psicológico, tanto a quem adoeceu quanto aos familiares ou pessoas de sua
rede social, essa situação requererá uma abordagem apropriada pela equipe de
saúde, que permita a aceitação do problema, superação das dificuldades e maior
adesão aos tratamentos (BRASIL, 2009).


Tabela 1. Sinopse para classificação das formas clínicas da hanseníase.
               Clínicas                  Baciloscópicas      Formas clínicas        Classificação
                                                                                 operacional vigente
                                                                                 para a rede pública
 Áreas de hipo ou anestesia,             Negativa            Indeterminada
 parestesias,                manchas                         (HI)
                                                                                 Paucibacilar (PB)
 hipocrômicas                     e/ou
 eritemohipocrômicas, com ou sem
 diminuição      da     sudorese     e
 rarefação de pelos.
 Placas eritematosas, eritemato-         Negativa            Tuberculóide (HT)
 hipocrômicas,até 5 lesões de pele
                                                                                 Paucibacilar (PB)
 bem       delimitadas,     hipo    ou
 anestésicas, podendo ocorrer
 comprometimento de nervos.
 Lesões                 pré-foveolares   Positiva (bacilos   Dimorfa (HD)
 (eritematosas planas com o centro       e globias ou
 claro).       Lesões       foveolares   com raros                               Multibacilar (MB)
 (eritematopigmentares              de   bacilos) ou                             mais de 5 lesões
 tonalidade        ferruginosa      ou   negativa
 pardacenta),           apresentando
 alterações de sensibilidade.
 Eritema e infiltração difusos,          Positiva (bacilos   Virchowiana (HV)
 placas eritematosas de pele,            abundantes e                            Multibacilar (MB)
 infiltradas e de bordas mal             globias)                                mais de 5 lesões
 definidas, tubérculos e nódulos,
 madarose, lesões das mucosas,
 com alteração de sensibilidade.
Fonte: adaptado de Brasil (2009).




                                                                                                     21
1.4 TRATAMENTO


          Durante vários anos, o único tratamento da hanseníase era o óleo de
“chalmoogra”. Por diversas vezes sua ação farmacológica foi discutida, pois os
casos curados com este óleo poderiam ser os que regrediam para cura
espontaneamente. No inicio da década de quarenta, nos Estados Unidos, Faget
experimentou uma sulfona, o “Promin”, que apresentou bons resultados. Com o
passar dos anos apareceram outras sulfonas ativas contra hanseníase, sendo
também derivadas de um composto “mãe”, denominado Diaminodifenilsulfona -
Dapsona ou DDS (OPROMOLLA,1997).
           O autor acima citado explica ainda que o melhor composto atuante contra a
moléstia era a DDS. Após o surgimento da DDS, outros medicamentos,
denominados rifampicina (RMP) e clofazimina (CFZ), foram utilizados contra o bacilo
da hanseníase, obtendo-se bons resultados terapêuticos.
          Devido a vários relatos de resistência medicamentosa à dapsona e a
rifampicina, a Organização Mundial da Saúde (OMS), preconizou em 1981, um novo
esquema terapêutico, denominado Poliquimioterapia (PQT), que foi instituído em
1991 no Brasil pelo Ministério da Saúde (OPROMOLLA,1997; PINTO NETO, 2004;
BRASIL, 2009).
           Segundo Brasil (2009) o esquema terapêutico PB é empregado de acordo
com a combinação de rifampicina e dapsona, sendo embaladas em uma cartela,
contendo as seguintes características (Tabela 2). O tratamento estará concluído com
6 doses supervisionadas, em até 9 meses. Na 6ª dose, os pacientes deverão ser
submetidos ao exame dermatológico, avaliação neurológica simplificada e do grau
de incapacidade física e receber alta por cura.


Tabela 2. Esquemas terapêuticos utilizados para Paucibacilar: 6 cartelas
 Adulto         Rifampicina (RFM): dose mensal de 600mg (2 cápsulas de 300mg), com administração
                supervisionada
 Adulto         Dapsona (DDS): dose mensal de 100mg, supervisionada, e dose diária de 100mg,
                autoadministrada
 Criança        Rifampicina (RFM): dose mensal de 450mg (1 cápsula de 150mg e 1 cápsula de 300mg), com
                administração
                supervisionada
 Criança        Dapsona (DDS): dose mensal de 50mg, supervisionada, e dose diária de 50mg,
                autoadministrada
Fonte: adaptado de Brasil (2009).
                                                                                                         22
No esquema terapêutico MB o Guia de Vigilância Epidemiológica recomenda
combinação de dapsona, rifampicina e clofazimina, embasados em uma cartela que
segue os seguintes requisitos (Tabela 3). O tratamento estará concluído com 12
doses supervisionadas, em até 18 meses. Na 12ª dose, os pacientes deverão ser
submetidos ao exame dermatológico, avaliação neurológica simplificada e do grau
de incapacidade física, e receber alta por cura (BRASIL, 2009).


Tabela 3. Esquemas terapêuticos utilizados para Multibacilar: 12 cartelas
 Adulto     Rifampicina (RFM): dose mensal de 600mg (2 cápsulas de 300mg), com administração
            supervisionada
 Adulto     Dapsona (DDS): dose mensal de 100mg, supervisionada, e uma dose diária de 100mg,
            autoadministrada
 Adulto     Clofazimina (CFZ): dose mensal de 300mg (3 cápsulas de 100mg), com administração
            supervisionada, e uma dose diária de 50mg, autoadministrada
 Criança    Rifampicina (RFM): dose mensal de 450mg (1 cápsula de 150mg e 1 cápsula de 300
            mg), com administração supervisionada
 Criança    Dapsona (DDS): dose mensal de 50mg, supervisionada, e uma dose diária de 50mg,
            autoadministrada
 Criança    Clofazimina (CFZ): dose mensal de 150mg (3 cápsulas de 50mg), com administração
            supervisionada, e uma dose de 50mg, autoadministrada, em dias alternados

Fonte: adaptado de Brasil (2009).


        Os pacientes MB que não apresentarem melhora clínica, ao final do
tratamento preconizado de 12 doses (cartelas), deverão ser encaminhados para
avaliação nas unidades de maior complexidade, para verificar a necessidade de um
segundo ciclo de tratamento, com 12 doses (BRASIL, 2009).
        O tratamento do paciente com hanseníase é fundamental para curá-lo, fechar
a fonte de infecção interrompendo a cadeia de transmissão da doença, sendo,
portanto, estratégico no controle da endemia e para eliminar a hanseníase enquanto
problema de saúde pública (BRASIL, 2002).


1.5    ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS


        A hanseníase ocorre em toda a extensão tropical do mundo (Figura 2).
Segundo a Organização Mundial da Saúde, um total de 130 países ou territórios
notificaram casos da doença desde o início do ano de 2011. O continente com maior
número absoluto de novos casos é a Ásia com 156.254 registros no ano de 2010. O
destaque, em se tratando de país deste continente é para a Índia que reportou um
                                                                                               23
total de 126.800 casos neste mesmo ano. As Américas apresentam também
importância epidemiológica com 37.740 registros, sendo o Brasil, com 34.894 casos,
o país de maior destaque. Em âmbito mundial o Brasil perde apenas para Índia.




  Figura 2. Distribuição de hanseníase no mundo. Fonte: adaptado de WHO (2011).


         No Brasil, a hanseníase é uma das doenças de notificação compulsória para
todo o território nacional, conforme a Portaria nº 5 de 21 de fevereiro de 2006
(BRASIL, 2006).
         A Coordenação do Programa Nacional de Controle da Hanseníase privilegia o
acompanhamento epidemiológico por meio do coeficiente de detecção de casos
novos, optando pela sua apresentação por 100.000 habitantes para facilitar a
comparação com outros eventos. O coeficiente de detecção de casos novos é
função da incidência real de casos e da agilidade dos serviços de saúde (BRASIL,
2009).
         Em estudo desenvolvido por Magalhães e Rojas (2007) foi verificado que a
diferenciação inter-regional e inter-estadual na detecção de casos de hanseníase no
Brasil é grande. São diferenças que se ampliam quando se observa essa informação
nas unidades municipais. Do total dos Municípios estudados (5.507), 1.126 não
apresentaram notificações, 1.479 alcançaram taxas entre 0 e 1/10.000 hab. e 2.605,



                                                                                  24
taxas superiores a 1/10.000 hab. As maiores ocorrências foram observadas na
região norte do Brasil (Figura 2).
      Em 2007, o coeficiente de detecção de casos novos, no Brasil, alcançou o
valor de 21,08/100.000 habitantes e o coeficiente de prevalência, 21.94/100.000
habitantes. A região da Amazônia Legal com 12,9% da população brasileira
concentrava 38,9% dos novos casos detectados no país. Outros estados que
apresentaram elevados índices foram MT com 100,27/100.000 hab., TO com
93,01/100.000    hab.,   Rondônia     com     74,03/100.000     hab.,   Maranhão        com
68,47/100.000 hab., Pará com 62,17/100.000 hab. e Roraima (55,38/100.000
habitantes). A Amazônia Legal apresenta barreiras físicas e sociais que dificultam o
acesso aos serviços de saúde e tem aspectos demográficos referentes à produção
social do espaço geográfico que a fazem historicamente vinculada à evolução da
endemia no Brasil (BRASIL, 2008).




     Figura 3. Taxa média detecção de hanseníase por municípios. Brasil, 2000 a 2002.
     Fonte: adaptado de Magalhães e Rojas (2007).


                                                                                         25
No Estado de São Paulo, o estudo realizado por Rodrigues-Junior e Motti
(2008) verificou coeficiente de detecção por Diretoria Regional de Saúde (DRS).
Entre os 645 municípios do Estado de São Paulo, 22 não detectaram casos de
hanseníase no período de 2004 a 2006, sendo dois municípios do DRS-2, um do
DRS-3, seis do DRS-6, um do DRS-8, cinco do DRS-9, três do DRS-11, dois do
DRS-15 e dois do DRS-17. Altos coeficientes de detecção foram observados nos
DRS-2, DRS-5, DRS-11 e DRS-15, no interior, e DRS-17, no litoral do Estado, cujos
valores variaram entre 18,13 e 32,14 casos por 10.000 habitantes. Por outro lado, os
DRS-1, DRS-16, DRS-7, DRS-14 e DRS-6 mostraram coeficientes de detecção
relativamente baixos, cujos valores variaram entre 3,25 e 5,77 casos por 10.000
habitantes, no período de estudo.




   Figura 4. Distribuição de hanseníase no estado de São Paulo, 2004 a 2006. Fonte:
   adaptado de RODRIGUES-JUNIOR, O, MOTTI, 2008.


      No município de Fernandópolis, o estudo conduzido por Pinto Neto et al.
(2007) avaliou uma série histórica dos coeficientes de detecção de novos casos (por
10 mil/habitantes), entre 1996 e 2006. No ano de 1996 foram detectados 5,25 casos,
taxa que se manteve estável entre 1997 e 2001 com detecção média de 4,3 casos.
Ocorreu elevação dos casos para 8,12 em 2002 e 10,73 em 2003; decrescendo para
5,9 casos em 2004 e para 4,26 casos em 2006. Segundo os autores o município em
questão apresenta perfil epidemiológico importante em aspecto nacional.
                                                                                      26
2. MÉTODOS


        Foi realizada uma revisão descritiva com busca sistematizada da literatura
realizada em livros, teses, dissertações, artigos de periódicos e boletins informativos,
disponíveis em bibliotecas da Universidade de São Paulo e/ou Bases de Dados on-
line como no Portal de Periódicos do BIREME/OPAS/OMS, LILACS, MEDLINE e
SCIELO realizada entre o período de 1970 a 2010.
      Os descritores utilizados para a busca do material foram: hanseníase; M.
leprae; tratamento; clofazimina; dapsona; rifampicina e efeito adverso combinados
com o operador lógico booleano “AND”.
      Os materiais foram inicialmente catalogados de acordo com os temas de
interesse   deste    estudo,    sendo     posteriormente    utilizadas   técnicas    de
leituras/fichamento com a formação de um banco de dados em editor de texto Word.




                                                                                     27
3.   ESTADO DA ARTE


3.1 DAPSONA (DDS)


3.1.1 DESCRIÇÃO


         Dapsona é também conhecida como DDS ou 4,4’- diaminodifenilsulfona, uma
droga pertencente à classe das sulfonas. Sua fórmula molecular é C 12H12N2O2S, e
sua estrutura molecular é conforme a figura abaixo (Figura 1), (CAETANO, 2008).




                Figura 5. Fórmula química da molécula de dapsona. Fonte:
                adaptado de http://www.ganfyd.org/index.php?title=Dapsone.


         A dapsona tem ação bacteriostática agindo, provavelmente, por interferência
na síntese de folatos. Existe importante ação descrita sobre o agente etiológico da
hanseníase, contudo, com relatos de resistência do bacilo à droga (CAETANO,
2008).


3.1.2 DESCOBERTA


         Em 1908 o químico alemão Gerhardt Domack descobriu a diamino-
difenilsulfona (DDS ou dapsona), mas seu uso inicialmente teve resultados
insatisfatórios em decorrência de sua alta toxicidade. Na década de 40, Robert
Cochrane aperfeiçoou o tratamento com a dapsona, com doses menores, obtendo
bons resultados terapêuticos e baixa toxicidade. No Brasil, a droga foi introduzida
por Souza Lima, 1948, constando como o primeiro fármaco efetivo contra o bacilo da



                                                                                  28
Hanseníase, sendo considerado também um dos mais importantes para o
tratamento desta moléstia na atualidade (MARGARIDO, RIVITTI, 2005).

      De acordo com Margarido e Rivitti (2005, p. 966):


                    “Considerou-se que, com esta droga, eliminar-se-ia a moléstia no mundo;
                    mas, pouco tempo depois surgiu a resistência medicamentosa, devido à
                    subdose ou tratamentos intermitentes (com períodos de descanse) ou
                    irregulares”.



      Para Martelli et al. (2002, p.274) a droga teve ainda um impacto social muito
      importante:


                    “Desde a década de 50 houve uma revolução nos conceitos da hanseníase
                    com a introdução da Dapsona, possibilitando o tratamento específico em
                    regime ambulatorial e o fim da política de saúde publica de isolamento dos
                    pacientes. As mudanças nas formulações das políticas de saúde e das
                    intervenções na hanseníase culminaram com os atuais programas de
                    controle que apresentam como eixo a detecção precoce de casos e
                    esquemas poliquimioterápicos (PQT) de duração fixa implementados na
                    rede ambulatorial de serviços de saúde”.


      Petri Junior (2007) relata que o M. leprae pode-se tornar resistente ao
fármaco durante a terapia, com o surgimento das chamadas cepas secundárias em
pacientes tratados com um único fármaco, em fase multibacilar. Sabendo-se ainda
que existiam e existem milhares de pacientes acometidos pela doença em todo
mundo e, pela capacidade de resistência do bacilo à droga, a mesma veio a ser
introduzida junto ao tratamento poliquimioterápico agregado a rifampicina e
clofazimina.


3.1.3 FORMA FARMACÊUTICA


      A dapsona é disponível para administração oral, em forma de comprimidos.
Em adultos com hanseníase (todas as formas clínicas) utilizam-se doses de 50 a
100mg/dia, durante um período de tempo definido. Em crianças com hanseníase
(todas as formas clínicas) administra-se de 1 a 1,5 mg por kg de peso corporal por
dia, durante um período de tempo definido (CAETANO, 2008).


                                                                                           29
Na profilaxia dos indivíduos que mantêm contato direto com os casos, indica-
se 50 mg/dia para os adultos. No caso de crianças, o tratamento quimioprofilático do
contato deve ser orientado pela faixa etária: de 6 a 12 anos, com 25 mg/dia; de 2 a
5 anos, 25 mg 3 vezes por semana; de 6 meses a 23 meses, 12 mg, 3 vezes por
semana; e menores de 6 meses, 6 mg, 3 vezes por semana. O tratamento deve-se
estender, continuamente, por 6 meses após o fim do contato (CAETANO, 2008).


3.1.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS


         DDS é um medicamento antibacteriano, com ação bacteriostática, agindo
como antibacteriano e leprostático, sendo utilizado como medicamento de escolha
no tratamento da hanseníase (NICHOLS, 2004).


         Segundo Nichols (2004 p. 1605) a droga:


                       “Tem espectro antibacteriano e mecanismo de ação similares aos da
                       sulfanilamina, da qual inicialmente foi analisado como sendo um congênere.
                       A droga vem obtendo um sucesso limitado contra a tuberculose, mas é de
                       longe superada por outros agentes. Entretanto, em combinação com a
                       rifampicina, é a droga de escolha na quimioterapia da lepra. A atividade e a
                       toxicidade da maioria das sulfonas usadas no tratamento dessa doença são
                       devidas à dapsona que é liberada de suas moléculas. Por essa razão, a
                       droga é a sulfona de preferência, já que é menos dispendiosa e igualmente
                       eficaz, em comparação às outras. Entretanto, a resistência está-se tornando
                       comum”.


3.1.5 FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA


         A dapsona é uma sulfona ativa com ação bacteriostática. Seu efeito ocorre
devido ao bloqueio da síntese do ácido dihidrofolico (folatos) bacteriano por
competição com o ácido para-aminobenzóico – PABA (MARGARIDO, RIVITTI,
2005).
         Quando administrada por via oral sofre absorção rápida pelo trato
gastrointestinal, sendo aproximadamente 95% absorvida pelo intestino grosso e sua
biodisponibilidade de 70 a 80% (ligadas a proteínas plasmáticas e ocorre de 2 a 6
horas). A meia vida plasmática é em média de 28 horas. Vinte e quatro horas após a
ingestão oral de 100mg, as concentrações plasmáticas variam de 0,4 µg/ml a 1,2
µg/ml (OPROMOLA, 1997).
                                                                                                30
Reis Neto et al. (2011) explica que:


                       Após absorção, a dapsona é transportada até o fígado, através da
                       circulação porta, onde sofre N-acetilação e N-hidroxilação, sendo esta
                       última mediada por enzimas do citocromo P-450. Seu metabólito, a
                       hidroxilamina parece ser o responsável pelos efeitos adversos
                       hematológicos como a metaemoglobinemia e a anemia hemolítica. Esta
                       hidroxilação, segundo alguns autores, poderia ser inibida in vivo pela
                       cimetidina e pelo dissulfiram, através do bloqueio das enzimas do citocromo
                       P-450.

      A dapsona e seus metabólitos são conjugados no fígado em substâncias
hidrossolúveis (NETO REIS et al., 2011). A droga apresenta eliminação renal (70 a
85%), caracterizada por excreção lenta. Nível sanguíneo constante pode ser
mantido com a dosagem habitual (PETRI - JUNIOR, 2007; GREBOGI, 2009).


3.1.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA


      Na literatura poucas informações são reportadas sobre interação da DDS com
outras drogas ou alimentos. Referência internacional de Richardus e Smith (1989)
reportaram elevação da incidência de reação de hipersensibilidade a DDS após a
introdução da poliquimioterapia. Segundo os autores, uma possível interação
inexplicável com a rifampicina foi tratada como responsável pela esta elevação que
levou pacientes em tratamento para óbito.


3.1.7 EFEITOS ADVERSOS


        Os efeitos adversos provenientes do uso da DDS podem ser agrupados em
três classes: cutâneos, hepáticos e hematológicos (BRASIL, 2009).
        Os hematológicos são os mais comuns, com destaque para a anemia
hemolítica que, na maioria das vezes, apresenta-se limitada, a não ser quando o
indivíduo    possuir    deficiência      da    enzima      glicose-6-fosfato-desidrogenase,
responsável pela catálise de pentose fosfato no interior da hemácia. Podem ocorrer
ainda quadros com metaemoglobinemia demarcada por cianose das extremidades
corpóreas,   além      de   hematúria,    febre,    tremores,     taquicardia     e   desmaios
(OPROMOLLA, 1997; BRASIL, 2009).


                                                                                               31
Entre as afecções hepáticas estão as hepatites tóxicas, icterícia, vômito,
náuseas e anorexia. Na pele podem ocorrer fotossensibilidade, síndrome de
Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa ou eritrodermia (BRASIL, 2009). Segundo
Nicholas (2004) pode ocorrer dermatite durante a quinta semana de tratamento,
concomitantemente com hipermelanose e reações da lepra.
       Outras manifestações menos comuns são a síndrome da sulfona ou
síndrome da dapsona (hipersensibilidade), descrita por Lowis em 1940. O quadro é
marcado por “rash” cutâneo, linfonodenopatia, hepatoesplenomegalia e linfocitose
com linfócitos atípicos. Esta síndrome pode ter desfechos graves e deve-se,
imediatamente, suspender o uso da droga (OPROMOLLA, 1997). Reeve, Ala e Hall
(1992) observaram taxa de mortalidade de 11% para pacientes com tal
acometimento.
       Neuropatia motora periférica e insônia decorrente da degeneração dos
axônios, visão turva, vertigem e uma síndrome semelhante à mononucleose
infecciosa, com possível desfecho fatal já foram reportados (OPROMOLLA, 1997;
PETRI - JUNIOR, 2007; BRASIL, 2009).


3.2 RIFAMPICINA


3.2.1 DESCRIÇÃO


      A RFM é um antibiótico de amplo espectro que também é utilizada na
infecção pelo Mycobacterium leprae, sendo também empregada no esquema PQT
em associação com a dapsona e clofazimina (NICHOLS, 2004).




                                                                              32
Figura 6. Estrutura da rifampicina, isolada e semi-
                    sintetizada. Fonte: adaptado de Souza e
                    Vasconcelos (2005).


      A descrição química da rifampicina é representada pela fórmula C43H58N4O12
e seu nome químico é 3-[[(4-metil-1-piperazinil)imino]metil], Rifampicina, Rifadin,
Rimactane; sua formula química está descrita na figura 1 (NICHOLS, 2004).


3.2.2 DESCOBERTA


      A droga, descoberta em 1957 provem do estreptomicito denominada
Streptomyces mediterranei. Este micro-organismo foi produtor de várias substâncias
com ação antibiótica, denominadas rifamicinas e identificadas por diferentes letras.
Após dois anos a eficácia antimicrobiana e menor risco de toxidade foi observado na
rifamicina B nos testes in vivo. A partir deste composto foram obtidos vários outros
derivados sintético sendo um deles a Rifamicina SV e, sequencialmente, a
Rifamicina M, um fármaco com superioridade em ação antimicrobiana e menor efeito
adverso (TAVARES, 1999).
      A rifamicina SV foi a primeira a ser usada em tratamentos clínicos, contudo
trata-se de um fármaco de segunda escolha por existirem, no mercado, fármacos
mais efetivos na ação antimicrobiana. É bem absorvida por via parental e
intravenosa e não indicada a administração por via intramuscular por causar dores e
reações de hipersensibilidade instantânea. Seu derivado semi-sintético, a rifamicina
M apresenta maior e melhor solubilidade e potência antimicrobiana, mas por se

                                                                                 33
apresentar maior solubilidade apresenta uso limitado, sendo administrada apenas
por via parental e via intramuscular (TAVARES, 1999).
      Segundo Tavares (1999) em 1966 Maggi a partir da síntese da 3-
formilrifamicina SV derivaram diversos antibióticos efetivos, entre eles destaca-se a
rifampicina, um fármaco com elevada ação antimicrobiana superior a outros da
mesma classe, caracterizado pelo poder de ser administrado por via oral.


3.2.3 FORMA FARMACÊUTICA


      Sua apresentação farmacêutica pode ser sem cápsulas 300mg, 600mg como
se apresenta no esquema PQT, e também pode ser encontrada em solução oral
150mg/1 ml e suspensão oral 20mg/1 ml (SOARES, 2007; CAETANO, 2008).
      Segundo a Organização mundial de saúde a droga pode ser aplicada em
casos de hanseníase paucibacilar e multibacilar, constando de cápsulas de 600mg,
ministrada uma vez por mês, com dose supervisionada (TAVARES,1999; SOARES,
2007; PRADO, 2007; BRASIL, 2009).


3.2.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS


      Rifampicina é um antibiótico de amplo espectro, efetivo contra bactérias gram-
positivas, variavelmente efetivas a bactérias gram-negativas. Existe destaque de
efetividade contra M. leprae e Mycobacterium tuberculosis exercendo ação
farmacológica em baixas concentrações. O antibiótico mostra-se também ativo em
micobacterias, germes-gram-positivos, Legionella pneumophilia, bacilos gram-
negativos Klebsiella, Escherichia coli, brucelas, estafilococos, clostrídios e neissérias
(CHAMBERS, 2003).
      A rifampicina é indicada no tratamento das diversas formas de tuberculose e
de hanseníase causadas por micro-organismos sensíveis, sempre em associação
com outras drogas. Está indicada também para profilaxia de comunicantes de
doença meningocócica (FURP, 2010).




                                                                                      34
3.2.5 FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA

      Na literatura a RFM é considerada a primeira droga bactericida no uso de
variadas infecções, inclusive para os casos de Mycobacterium leprae. Seu
mecanismo de ação ocorre com a formação de um complexo estável junto à enzima
RNA-polimerase bacteriana bloqueando a constituição do RNA-mensageiro
(BARRETO, 2006).


       De acordo com Souza (2005, p. 93):


                     O mecanismo de ação da rifampicina e baseado durante a fase de
                     crescimento da micobactéria unindo-se a RNA-polimerase, bloqueando
                     assim, a síntese de RNA mensageiro que produz proteínas essenciais para
                     a informação genética da bactéria, o DNA. O metabolito ativo da rifampicina
                     e o desacetilrifampicina, transformado rapidamente e liberado na circulacao
                     entero-hepatica, com vida media de aproximadamente 3 horas.



      A subunidade β da RNA-polimerase compõe a localidade de ação da
rifampicina. Nos seres eucarióticos a droga não consegue estabelecer ligação com a
enzima desta maneira à síntese de ARN não se afeta (PETRI - JUNIOR, 2007;
CAETANO, 2008).
        Em adultos a dose de 600mg é administração em jejum, chegando a uma
concentração plasmática de no máximo 8 a 10mcg/ml em duas a quatro horas,
permanecendo em concentrações elevadas por longo tempo (TAVARES, 1999).
        A absorção da rifampicina é gastrointestinal e bem sucedida por via oral,
quando administrada longe das refeições, uma vez que se trata de um fármaco
lipossolúvel. Por este motivo, na hanseníase, indica-se a administração da droga
antes das refeições (CHAMBERS, 2003; NICHOLS, 2004; PETRI - JUNIOR, 2007;
CAETANO, 2008).
        Logo após a absorção pelo trato intestinal o fármaco sofre ligeira eliminação
na bile, ocorrendo desacetilação progressiva do fármaco sendo que após 6 horas a
maioria do antibiótico presente na bile encontra-se desativado. A seguir sofre uma
recirculação entero-hepatica, sendo grande parte excretada nas fezes como
metabólito desatilado, e uma pequena parte eliminada pela urina. A distribuição da
rifampicina ocorre por todo organismo, e pode atingir elevadas concentrações no
fígado, rins, pulmão, ossos, músculos, lagrimas, suor, liquido pleural, tubo digestivo,

                                                                                             35
pele e no baço. Atravessa a barreira hematoencefalica e atinge concentrações no
líquor, inclusive com ação terapêutica (NICHOLS, 2004; PETRI JUNIOR, 2007;
CAETANO, 2008).


3.2.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA


         Na literatura são reportadas variadas interações, podendo, a RMF causar
diminuição     dos   níveis   de   prednisona,     quinidina,   cetoconazol,     propanolol,
antipsicítuco, bensodiazepínico e da sulfa, além de diminuir a eficácia dos
anticoagulantes cumarínicos e dos contraceptivos orais                  (TAVARES, 1999;
MACHADO, 2004).


         Segundo Reis Neto et al. (2011):


                       A rifampicina pode diminuir a meia-vida da dapsona por indução no
                       metabolismo de enzimas hepáticas. Sulfonamidas e antimaláricos como a
                       hidroxicloroquina podem piorar a hemólise causada pela dapsona e o uso
                       concomitante com metotrexate também pode aumentar o risco de toxicidade
                       hematológica. Recomenda-se não associar drogas que possam causar
                       maior risco de hemólise ou discrasias sangüíneas.


         Os contraceptivos associados com rifampicina podem ocasionar um aumento
no catabolismo dos estrogênios, levando a diminuição de sua meia-vida no
organismo e, consequentemente comprometendo sua eficácia (SANTOS et al.,
2006).
         O ácido aminossalicilico pode interferir nos valores de absorção da
rifampicina, retardando-a ou alterando concentrações plasmáticas no organismo, por
esse motivo se esses fármacos forem usados concomitantemente, deve ser ter um
intervalo nas administrações de 8 a 12 horas (CHAMBERS, 2003; NICHOLS, 2004;
PETRI - JUNIOR, 2007; CAETANO, 2008).




                                                                                           36
3.2.7 EFEITOS ADVERSOS


        Segundo Brasil (2009) os efeitos adversos da rifampicina são classificados
em quatro diferentes tipos: cutâneos, gastrointestinais, hepáticos, hematológicos.
Entretanto, a literatura cita efeitos adversos que podem envolver o sistema nervoso
central (SNC), afecções renais e uma síndrome caracterizada como pseudo-gripal
(NICHOLS, 2004).
        Dentre os efeitos adversos mais importantes, os hepáticos têm destaque,
uma vez que mais de 20% dos pacientes que fazem uso do fármaco apresentam
problemas hepáticos evidenciados por elevação dos níveis séricos de transaminases
(TGO e TGP) e de bilirrubinas. A icterícia pode ocorrer em quadros transitórios ou
graves. A hepatotoxicidade proveniente dos quadros ictéricos graves é aparente nas
primeiras 12 semanas da terapêutica, sobretudo entre a terceira e sétima. São mais
evidentes se o paciente fizer uso de drogas hepatotóxicas. A suspensão da droga é
indicada quando o paciente apresentar sintomas severos (TAVARES, 1999;
MARGARIDO, RIVITTI, 2005).
        Sintomas hematológicos com diferentes hemorragias têm sido relatados:
trombocitopenia levando a gengivorragia, sangramento na região uterina e, até
mesmo, quadros envolvendo purpura trombocitopenica (BRASIL, 2009).


        Segundo Opromolla (1992, p. 1):


                     A anemia hemolítica aguda é uma ocorrência incomum e a insuficiência
                     renal que também é pouco freqüente pode aparecer como consequência
                     dela ou do choque. A insuficiência renal também pode se instalar sem
                     nenhuma causa desencadeante. A lesão renal mais comumente relatada é
                     a necrose tubular aguda, mas também já foram descritos casos de nefrite
                     intersticial e necrose cortical.


        A insuficiência renal por necrose tubular foi relatada, assim como casos de
proteinúria e cilindrúria. Papaiordanou et al. (1988) relataram caso de anuria em
paciente hansênico em tratamento com RFM no esquema de 12000 mg/mês. Após
três sessões de diálise peritoneal a paciente entrou em fase poliúrica da insuficiência
renal aguda e, em seguida, retornou a função renal normal.
        A patogênese da lesão renal ainda não está totalmente esclarecida.
Anticorpos anti-RFM tem sido detectados em pacientes com terapia intermitente ou
                                                                                         37
descontínua, que desenvolvem insuficiência renal. Na literatura foi descartada a
possibilidade de a etiologia da insuficiência renal ser de responsabilidade da
hemólise que também pode ocorrer nestes pacientes (PAPAIORDANOU et
al.,1988).
        No SNC destaca-se a perda da capacidade de concentração, confusão
mental, cefaléia, distúrbios visuais, fraqueza muscular ou astenia, ataxia e
entorpecimento generalizado (NICHOLS, 2004).
       Opromolla (1992) explica que as reações cutâneas consistem, na maioria das
vezes, de rubor acompanhado de prurido na face e couro cabeludo, podendo ocorrer
vermelhidão e lacrimejamento dos olhos. Brasil (2009) acrescenta sintomas de
“rash” cutâneo e dermatite alérgica. Entre as reações gastrointestinais, podem ser
observadas anorexia, náuseas e dor abdominal leve e às vezes diarréia.
        Como a droga tem capacidade de se concentrar em muitos órgãos e líquidos
corporais, existe possibilidade de uma gama de reações, como por exemplo, a
capacidade de conferir coloração laranja-vermelhada à urina, saliva, fezes, suor
lágrima e escarros. É sempre importante a unidade de saúde avisar ao paciente
desses efeitos para que não haja abandono do tratamento (NICHOLS, 2004; PETRI
JUNIOR, 2007; CAETANO, 2008).
       Na literatura consta ainda a ocorrência da síndrome "gripal", que consiste de
ataques de febre, arrepios de frio, mal estar, cefaléia, tontura, mialgias e dores
ósseas. Aparece entre o 3° e 6° mês do uso da droga e/ou 2 horas após sua
administração. Episódios de dispnéia com ou sem choque podem ocorrer
isoladamente, mas muitas vezes estão associados à síndrome gripal (OPROMOLLA,
1992; ALCHORNE, 2007).


3.3 CLOFAZIMINA


3.3.1 DESCRIÇÃO


       A clofazimina (CFZ) é um anti-hansênico que utilizado em conjunto com
outros medicamentos (dapsona e rifampicina) compõe a chamada poliquimioterapia
(PQT) com objetivo de prevenir o surgimento de resistência do micro-organismo.



                                                                                 38
A descrição química da CFZ é representada pela fórmula C 27H22Cl2N4 e seu
nome químico       é       3-(p-cloroanilino)-10-(p-clorofenil)-2,10-dihidro-2
isopropoliminofenazina (Figura 1), (NICHOLS, 2004).




                   Figura 7. Formula química da molécula de clofazimina.
                   Fonte: adaptado de Nichols (2004).


      A droga é considerada um corante em forma de pó iminofenazinico de cor
vermelha-escuro. É facilmente diluída em benzeno; menos solúvel em clorofórmio;
tem baixa solubilidade em acetato etílico; pouquíssimo solúvel em etanol e metanol
e, por fim, praticamente insolúvel em água (OPROMOLLA, 1997; BRASIL, 2001;
NICHOLS, 2004).


3.3.2 DESCOBERTA


      Segundo Silva (2005) a descoberta da clofazimina deu-se em 1957 quando foi
sintetizada por Barry apenas como fenazina que mostrava sua eficácia em ações
contra o bacilo Koch in vitro, contudo sem o mesmo potencial in vivo.
      Sua aplicação como droga anti-hasênica foi descoberta somente em 1962,
por meio de experiências de Browne e Hogerzeil com pacientes que sofriam desta
moléstia em sua forma clinica dimorfos e virchovianos. Os estudiosos observaram
ação bacteriológica e clínica. Logo a frente, em 1965, sua ação anti-inflamatória foi
também percebida nas reações hansênicas de eritema nodoso (MARGARIDO,
RIVITTI, 2005).




                                                                                  39
3.3.3 FORMA FARMACÊUTICA


         A CFZ é um medicamento apresentado apenas por via oral representado em
cápsula de 50 e 100 mg e sempre associado com outro medicamento para o
tratamento da hanseníase, devendo ser ingerido durante as refeições (CAETANO,
2008).


3.3.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS


         Margarido e Rivitti (2005) explicam que antigamente a CFZ foi usada para o
tratamento da tuberculose, mas sem sucesso, assim seus estudos foram
aprimorados descobrindo novas funções para esse medicamento.
         A CFZ é também usada em combinação com outras drogas para infecções
causadas por Mycobacterium avium (intracelular) em pacientes com AIDS e
tratamento para ulcera Burili, doença crônica da pele produzida por Mycobacterium
ulcerans (NICHOLS, 2004; PETRI - JUNIOR, 2007).
         Os autores acima citados explicam também que atualmente a CFZ é um
medicamento utilizado para o tratamento de hanseníase multibacilar encontradas
nas formas dimorfa e vichorvianas.


3.3.5 FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA


         A clofazimina tem características lipofílicas, que por sua vez tende a se
depositar em tecidos gordurosos e células do sistema retículo endotelial. Segundo
Nichols (2004) quem realiza o transporte dos cristais por todo o corpo são os
macrófagos. Estes cristais podem ser encontrados na pele, fígado, bile, gordura
subcutânea, baço, intestino delgado, vesícula biliar, pele, músculo, osso, na barreira
placentária distribuindo-se também no leite materno.
         A absorção da CFZ, após a administração por via oral é variante dependendo
da presença de alimento no trato gastrointestinal. Segundo Opramolla (1997) 70%
do medicamento é absorvido, já outros autores discutem sobre uma menor
proporção, variando entre 45-62%.



                                                                                   40
Os pacientes que fazem o uso de CFZ na dosagem 100 mg e 300 mg/dia
apresentam concentração sérica plasmática de 0,7g/ml a 1,0g/ml. Sua meia – vida
necessária no tratamento da hanseníase é obtida após doses repetidas, sendo
liberada lentamente entre 60 á 70 dias. O fármaco apresenta liberação metabólica
mínima pela urina e de grande parte pelas fezes (PETRI - JUNIOR, 2007).
      CFZ apresenta um mecanismo de ação não muito bem determinado,
apresentando divergências. Possui ação bacteriostática ou como descrita nos livros
e artigos: “É um corante fracamente bactericida”, concluindo assim que a ação
bacteriostática é a que faz parte do seu mecanismo de ação exercendo um efeito
lento no agente etiológico (PRADO, RAMOS, VALLE, 2007).
      Por outro lado Nichols (2004) afirma que a ação do medicamento fica
evidente depois de 50 dias e sua ação é bactericida. Estudos mostram que a droga
apenas inibe o crescimento da micobactéria ao ligar-se ao seu DNA (OPROMOLLA,
1997; ARACAJU, 2003; SOMARAJU, 2005).


3.3.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA


      A literatura não apresenta contra-indicações especificas. No entanto, pode-se
evitar o uso da CFZ em pacientes sensíveis ao medicamento; durante o aleitamento
materno; os pacientes que apresentam uma disfunção hepática, pois o risco de uma
intoxicação é maior uma vez que o fígado tem a redução de sua função de
metabolizar. Pacientes com disfunção gastrointestinal tais como: diarréia e dor
abdominal devem tomar o medicamento com mais cautela para evitar o
agravamento dos sintomas (SOARES, 2007; CAETANO, 2008).


3.3.7 EFEITOS ADVERSOS


      Os efeitos adversos da CFZ encontrados nesta revisão são diversos; existem
aqueles que afetam os pacientes levando a sintomas leves. Foi observado, no
entanto, reações mais severas que dizem respeito tanto a manifestações
fisiopatológicas quanto psicológicas. Na maioria das vezes são usualmente
reversíveis quando o tratamento é cessado.



                                                                                41
Quando comparado a outros medicamentos da PQT os efeito mais evidentes
referem-se à tonalidade avermelhada da pele causada pela sedimentação da droga
no   órgão.    Margarido    e    Rivitti   (2005)    denominam        esse     processo      como
hiperpigmentacão progressiva da coloração da pele, podendo variar entre o
vermelho púrpuro escuro ao cinza azulado. Esta reação, que pode causar
desconforto ao paciente desaparece cerca de um ano após sua suspensão.


         Na tese de doutorado de Pinto Neto (2004, p.130) encontram-se relatos de
comunicantes (pessoas que convivem com os pacientes doentes de hanseníase):


                       ... ai no comecinho, ele começou a tomar o remédio e deu um tipo de
                       reação nele com o medicamento. Ela (as manchas) começa a ficar
                       vermelha e depois começa inchar, ela fica inchada, a pessoa fica escura,
                       vai ficando escura e tem que cuidar, ne? (entr. n° 2)
                       ...ele não pode ficar muito tempo no sol, ele é bem claro, sabe, ele é claro,
                       depois que foi medicado, mudou bem a cor ne? mas os outros pergunta
                       para ele como o senhor esta moreno, e ele fala assim é porque eu tomo sol,
                       mas ele ficou com a pele bem, bem queimada, ne? (entr. n° 8)


         Pinto Neto (2004) relata que a alteração na coloração da pele pode ser vista
como um marcador social, pois quando o paciente é questionado sobre essa
pigmentação, suas explicações podem revelar seu estado patológico, fato que
muitas vezes pode ser visto com estigma e preconceito pela sociedade e até mesmo
pelo próprio paciente. Quadros de depressão podem ainda ocorrer em decorrência
da hiperpigmentação da pele (LACY et al., 2009).
         A pele pode ser ainda afetada por prurido, rash (erupções cutâneas),
fotossensibilidade (sensibilidade à luz) e a ictiose, ressecamento da pele que, de
forma vulgar, pode ser comparado com escamas de peixe, podendo ser minimizada
pela aplicação de óleo vegetal e cremes hidratantes (GALLO, NERY, GARCIA,
1995).
         Em pesquisa realizada no Centro de Saúde da Universidade Federal de
Uberlândia, que consistia da análise de prontuários de 187 pacientes tratados com a
PQT, no período de janeiro 1995 a maio de 2000, contatou-se que dentre os efeitos
adversos mais frequentes a ictiose representava 69,2% dos casos (GOULART et al.,
2002).
         Além dos efeitos citados, os pacientes estão sujeitos a intensas cólicas
abdominais ou estomacais, obstrução intestinal, hemorragia gastrointestinal, enterite

                                                                                                 42
eosinofílica, diarréia, náuseas e vômitos decorrentes do retardo do transito intestinal
devido ao acúmulo dos cristais da droga nas vísceras. Nos casos severos a ingestão
da droga deverá ser interrompida e, logo após a melhora, reiniciar o tratamento
(CHAMBERS, 2003; PRADO, RAMOS, VALLE, 2007).
      Soares (2007) relatou também algumas afecções oculares como a ardência
nos olhos, pigmentação amarelada da córnea e visão diminuída. O sistema nervoso
apresenta alterações que podem resultar em tontura, astenia, sonolência, neuralgia,
cefaléia alterações no paladar. Com menor frequência foram relatados o
tromboembolismo, dor óssea, linfodenopatia e dor vascular (SOMARAJU, 2005;
PETRI - JUNIOR, 2007).




                                                                                    43
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS


         A poliquimioterapia começou a ser implementada no Brasil em 1986 e, em
1991, foi adotada oficialmente pelo Ministério da Saúde (MS), sendo o tratamento
poliquimioterápico recomendado para todos os casos de hanseníase (GOULART et
al., 2002).
         Essa   multiterapia   apresenta   como   vantagem,   evitar   a   resistência
medicamentosa; reduzir a duração e os custos do tratamento; aumentar a adesão do
paciente; aumentar a motivação das equipes de saúde, o contato com os pacientes,
a prevenção de incapacidade e o controle epidemiológico (OPROMOLLA, 1997).
         Embora sua eficácia seja largamente comprovada, sua administração chegou
a ser questionada pelos diferentes centros de saúde espalhados pelo país, em
função dos muitos casos de efeitos adversos existentes que vieram com a aplicação
em larga escala (GALLO, NERY, GARCIA, 1995; GOULART et al., 2002).
         A DDS encontra-se no centro de toda terapêutica anti-hansênica e age
através da competição com o PABA, diminuindo ou bloqueando a síntese do ácido
fólico bacteriano (GOULART et al., 2002). Vários efeitos adversos são atribuídos a
esta, entre os quais: gastrite, cefaléia, fotodermatite, metaemoglobinemia, anemia
hemolítica, agranulocitose, hepatite, síndrome da sulfona, neuropatia periférica e
síndrome nefrótica (GOULART et al., 2002).
         A rifamicina B deriva a RFM, considerado um semi-sintético com a ação
inibidora da síntese protéica bacteriana por combinar-se com a RNA polimerase.
Seus efeitos adversos incluem: hepatotoxicidade, trombocitopenia, psicose,
síndrome pseudo-gripal, choque, dispnéia, anemia hemolítica e insuficiência renal
que pode ocorrer raramente (GOULART, 2002).
         A CFZ é um derivado iminofenazínico e seu mecanismo de ação é ignorado,
acreditando-se na possibilidade de que interfira diretamente com o DNA bacteriano
(GOULART et al., 2002). Os efeitos adversos primordiais desta droga são a
hiperpigmentação cutânea, a ictiose e a síndrome do intestino delgado (SOUZA,
1997).
         A dimensão de abandono de tratamento devido aos efeitos adversos as
drogas da PQT não são conhecidas. Goulart et al. (2002) conta que o Centro de
Saúde Escola da Universidade Federal de Uberlândia, em levantamento realizado

                                                                                   44
no ano de 2001, relatou abandono de 3 pacientes (12,5%) dentre os 25
acompanhados.
      Os dados e descrições de efeitos adversos do tratamento da hanseníase no
Brasil são carentes, mesmo o país tendo um exemplar sistema de notificação de
agravos. Assim as informações dessa ordem ficam sob a responsabilidade dos
pesquisadores dedicados à esta área, que não constituem um grande contingente,
Goulart, Lopes e Massuda (1991), Brasil et al. (1996), Opromolla (1997) e, mais
recentemente, Goulart et al. (2002) são nomes que merecem destaque.
      Mais pesquisas envolvendo os aspectos farmacológicos das drogas anti-
lepróticas são necessárias com caráter de urgência; o interesse para com a
hanseníase deve iniciar nas escolas de ensino superior, alastrar-se pelos
laboratórios de ensino e/ou pesquisa, fazendo com que surjam, assim, novos
profissionais dedicados a tratar de uma doença que tem impacto tão importante no
Brasil. O farmacêutico, nesse sentido, apresenta papel fundamental como integrante
das equipes de saúde, podendo orientar os pacientes sobre os efeitos adversos das
drogas e, assim, contribuindo para diminuição do abandono do tratamento.




                                                                                45
REFERÊNCIAS


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                                                                                46
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                                                                            49

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Farmacoterapia da hanseníase uma revisão da literatura

  • 1. FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS ANA PAULA DE SOUZA MARTINS CAMILA DA SILVA MIGUELÃO ELOISA DA SILVA REZENDE MARIANA RUY BARONI FARMACOTERAPIA DA HANSENÍASE: UMA REVISÃO DA LITERATURA FERNANDÓPOLIS 2011
  • 2. ANA PAULA DE SOUZA MARTINS CAMILA DA SILVA MIGUELÃO ELOISA DA SILVA REZENDE MARIANA RUY BARONI FARMACOTERAPIA DA HANSENÍASE: UMA REVISÃO DA LITERATURA Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientador: Prof. Me. Alex Jones F. Cassenote FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FERNANDÓPOLIS 2011
  • 3. ANA PAULA DE SOUZA MARTINS CAMILA DA SILVA MIGUELÃO ELOISA DA SILVA REZENDE MARIANA RUY BARONI FARMACOTERAPIA DA HANSENÍASE: UMA REVISÃO DA LITERATURA Trabalho de conclusão de curso aprovado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Aprovado em: Banca examinadora Assinatura Conceito Prof. Me. Alex Jones F. Cassenote Prof. Me. Giovanni Carlos de Oliveira Prof. Me. Reges Evandro T. Barreto Prof. Me. Alex Jones F. Cassenote Presidente da Banca Examinadora
  • 4. Dedicamos este trabalho aos nossos familiares e amigos, que foram nosso alicerce e apoio na construção e conclusão de mais uma etapa de nossas vidas e, principalmente a Deus, pois sem Ele nada seria possível.
  • 5. AGRADECIMENTOS Agradecemos ao primeiro orientador Prof. Dr. José Martins Pinto Neto que por motivos de saúde não foi possível dar continuidade neste trabalho, mas os seus ensinamentos foram primordiais para dar inicio a esta maratona. Ao Prof. Me. Alex Jones Flores Cassenote que dedicou parte do seu tempo para a nossa orientação, mesmo não sendo seu dever, contribuiu com sua paciência e seus conhecimentos para a finalização deste trabalho. Ao Prof. Me. Giovanni Carlos de Oliveira que no meio de tantos afazeres conseguiu nos dar um pouco de sua atenção, apontando os nossos erros e levando-nos aos acertos. À Profa. Me. Gledes Paula de Freitas Rondina por ajudar no contexto e na montagem deste trabalho. Aos nossos Familiares, por toda dedicação e empenho, que mesmo em meio às dificuldades nos deram apoio e nos incentivaram a conquistar mais este objetivo de nossas vidas. Aos nossos Amigos, aos antigos e aos que fizemos com o decorrer do tempo, agradecemos por estarem presentes nos momentos de felicidades e dificuldades. Às pessoas especiais como a vovó Djanira, tia Vera e tia Miguelas (Elaine) que nos aguentaram em varias madrugadas sempre de bom humor e se preocupando com o nosso bem estar.
  • 6. “É melhor tentar e falhar, que preocupar-se e ver a vida passar. É melhor tentar, ainda que em vão que sentar-se, fazendo nada até o final. Eu prefiro na chuva caminhar, que em dias frios em casa me esconder. Prefiro ser feliz embora louco, que em conformidade viver.” “Se não puder voar, corra. Se não puder correr, ande. Se não puder andar, rasteje, mas continue em frente de qualquer jeito.” Martin Luther King
  • 7. RESUMO A hanseníase é uma doença milenar conhecida popularmente como “lepra”, apesar dos avanços terapêuticos e do seu controle, esta continua sendo um problema de Saúde Publica no Brasil. Foi realizada uma revisão descritiva com busca sistematizada da literatura realizada em livros, teses, dissertações, artigos de periódicos e boletins informativos, disponíveis em bibliotecas da Universidade de São Paulo e/ou Bases de Dados on-line como no Portal de Periódicos do BIREME/OPAS/OMS, LILACS, MEDLINE e SCIELO realizada entre o período de 1970 a 2010. O tratamento da hanseníase indicado pelo Ministério da Saúde consiste na poliquimioterapia com três drogas sendo: dois agentes bacteriostáticos (DDS E CFZ) e um agente bactericida (RMP). Vários efeitos adversos são atribuídos a DDS, entre os quais: gastrite, cefaléia, fotodermatite, metahemoglobinemia, anemia hemolítica, agranulocitose, hepatite, síndrome da sulfona. A RMP é um derivado semi-sintético da rifamicina B, seus efeitos adversos incluem: hepatotoxidade, trombocitopenia, psicose, síndrome pseudo-gripal, choque, dispnéia, anemia hemolítica e insuficiência renal que pode ocorrer raramente. A CFZ é um derivado iminofenazínico e seus efeitos adversos mais importantes são a hiperpigmentação cutânea, a ictiose e a síndrome do intestino delgado. A dimensão de abandono de tratamento devido aos efeitos adversos as drogas da PQT não são conhecidas. O farmacêutico pode apresentar papel fundamental na orientação dos pacientes e agentes de saúde sobre efeitos adversos da PQT contribuindo assim para a diminuição do abandono do tratamento. Palavras-chave: Hanseníase. Tratamento. Poliquimioterapia. Mycobacterium leprae. Efeitos adversos.
  • 8. ABSTRACT Leprosy is an ancient disease and despite of therapeutic advances and it control in recent years, this remains a public health problem in Brazil and world. We performed a systematic search with descriptive review of the literature in books, theses, dissertations, journal articles and newsletters, available in libraries at the University of São Paulo and/ or databases online as in Portal's BIREME/PAHO/WHO, LILACS, MEDLINE and SCIELO conducted between the period 1970 to 2010. The leprosy’s treatment is indicated by Ministry of Health and consists in the multidrug therapy (MDT) with three drugs, are: two bacteriostatic agents (DDS and CFZ) and one bactericidal agent (RMP). Several adverse effects are attributed to DDS, including gastritis, headache, photodermatitis, methemoglobinemia, hemolytic anemia, agranulocytosis, hepatitis, sulfone syndrome. The RMP is a semisyntheticderivative of rifamycin B and your effects include hepatotoxicity, thrombocytopenia, psychosis, pseudo- flu syndrome, shock, dyspnea, hemolytic anemia and renal failure that can occur rarely. The CFZ is a derivative iminofenazínico and its most important side effects are skin hyperpigmentation, ichthyosis and small bowel syndrome. The extent of abandonment of treatment due to side effects of PQT drugs are not known by literature. The pharmacist professional could provide guidance on the role of health workers and patients about MDT’s adverse effects and thus contributing to decreased compliance with treatment. Key words: Leprosy. Treatment. Multidrug therapy. Mycobacterium leprae. Adverses effects.
  • 9. LISTA DE FIGURAS Figura 1 - Aspectro da classificação da hanseníase............................................ 19 Figura 2 - Distribuição de hanseníase no mundo................................................. 24 Figura 3 - Taxa media de detecção de hanseníase por município. Brasil, 2000 a 2002.................................................................................................. 25 Figura 4 - Distribuição de hanseníase no estado de São Paulo, 2004 a 2006.... 26 Figura 5 - Estrutura química da molécula de dapsona......................................... 28 Figura 6 - Estrutura química da molécula de rifampicina..................................... 33 Figura 7 - Estrutura química da molécula de clofazimina..................................... 39
  • 10. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS BB – Borderline Borderline BT – Borderline Tuberculóide BV – Borderline Virchowiana CFZ – Clofazimina DDS – Dapsona DRS – Diretoria Regional de Saúde HD e/ou HB – Hanseníase Dimorfa e/ou Hanseníase Borderline HI – Hanseníase Indeterminada HT – Hanseníase Tuberculóide HV – Hanseníase Virchowiana MB – Multibacilar M. leprae – Mycobacterium leprae OMS – Organização Mundial da Saúde PB – Paucibacilar PQT – Poliquimioterapia RFM – Rifampicina SNC – Sistema Nervoso Central TT – Tuberculóide Tuberculóide VV – Virchowiana Virchowiana
  • 11. SUMÁRIO INTRODUÇÃO................................................................................................ 13 1. HANSENÍASE............................................................................................ 15 1.1 HISTÓRIA E DEFINIÇÃO......................................................................... 15 1.2 ESPECTROS CLÍNICOS.......................................................................... 18 1.3 DIAGNÓSTICO......................................................................................... 20 1.4 TRATAMENTO......................................................................................... 22 1.5 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS........................................................... 23 2. MÉTODO.................................................................................................... 27 3. ESTADO DA ARTE.................................................................................... 28 3.1 DAPSONA................................................................................................ 28 3.1.1 DESCRIÇÃO.......................................................................................... 28 3.1.2 DESCOBERTA...................................................................................... 28 3.1.3 FORMA FARMACÊUTICA..................................................................... 29 3.1.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS.................................................................... 30 3.1.5 FARMACODINÂMICA FARMACOCINÉTICA........................................ 30 3.1.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA......................................................... 31 3.1.7 EFEITOS ADVERSOS........................................................................ 31 3.2 RIFAMPICINA........................................................................................... 32 3.2.1 DESCRIÇÃO.......................................................................................... 32 3.2.2 DESCOBERTA...................................................................................... 33 3.2.3 FORMA FARMACÊUTICA..................................................................... 34 3.2.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS.................................................................... 34
  • 12. 3.2.5 FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA.................................... 35 3.2.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA......................................................... 36 3.2.7 EFEITOS ADVERSOS........................................................................ 37 3.3 CLOFAZIMINA.......................................................................................... 38 3.3.1 DESCRIÇÃO.......................................................................................... 38 3.3.2 DESCOBERTA...................................................................................... 39 3.3.3FORMA FARMACÊUTICA..................................................................... 40 3.3.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS.................................................................... 40 3.3.5 FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA.................................... 40 3.3.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA......................................................... 41 3.3.7 EFEITOS ADVERSOS........................................................................ 41 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS....................................................................... 44 5. REFERÊNCIAS.......................................................................................... 46
  • 13. INTRODUÇÃO Desde o século passado já se conhece a dimensão, o impacto clínico e epidemiológico da hanseníase, ou lepra, como denominada internacionalmente. Esta moléstia apesar de ter alcançado, nas ultimas décadas, grandes progressos em terapêutica e controle, ainda pode ser vista como um relevante problema de saúde pública no Brasil e em muitos países subdesenvolvidos do mundo. A hanseníase é definida como uma doença crônica granulomatosa cujo agente etiológico é uma bactéria do gênero Mycobacterium (mesmo gênero do agente causador da tuberculose). No homem a hanseníase é causada pela espécie M. leprae ou Bacilo de Hansen. Sua transmissão é dada através da eliminação dos bacilos pelas vias aéreas superiores sendo também a mais provável via de entrada do M. leprae (BRASIL, 2005). Caracterizada por um largo espectro de manifestações clínicas, pode-se apresentar geralmente como forma indeterminada, com possibilidade de evolução para tuberculóide, dimorfa (borderline) ou virchowiana. Os quadros indeterminados e tuberculóides são caracterizados, bacteriologicamente, como paucibacilar, ou seja, infecção com poucos bacilos. Já as formas dimorfa (borderline) ou virchowiana apresentam infecção multibacilar - muitos bacilos (FOSS, 1999; BRASIL, 2005). O Brasil ocupa posição de destaque na infecção pelo M. leprae, ficando atrás somente da Índia em se tratando de prevalência e detecção de novos casos (WHO, 2011). As pesquisas sobre hanseníase no Brasil tratam, em sua maioria, de características epidemiológicas e clínicas com foco nos diferentes estados e municípios. Aspectos farmacológicos do tratamento da moléstia são pouco realizados, muito embora tenha papel primordial sobre sua clínica e seu controle epidemiológico. Perante diferentes possibilidades de estudos sobre a hanseníase, escolheu- se abordar este assunto, com o objetivo de realizar uma revisão descritiva da literatura sobre a farmacoterapia da hanseníase. E como objetivos específicos realizar pesquisa bibliográfica com bases de dados na área da medicina e saúde, fazendo avaliação e sintetização do material selecionado para compor o conteúdo da revisão, com o intuito de descrever o tratamento atual da hanseníase e analisar o estado da arte em relação aos efeitos adversos da poliquimioterapia. 13
  • 14. Os métodos utilizados neste trabalho constaram de uma pesquisa bibliográfica em livros, teses, dissertações, boletins informativos, artigos de periódicos e principalmente em Bases de Dados online como no Portal de Periódicos do BIREME/OPAS/OMS, LILACS, MEDILINE e SCIELO. Buscando-se material publicado nos últimos 40 anos para composição da revisão. 14
  • 15. 1. HANSENÍASE 1.1 HISTÓRIA E DEFINIÇÃO A hanseníase é uma enfermidade milenar notória desde os tempos bíblicos, conhecida também como “lepra”. Opromolla (1981) explica que, nos textos hebraicos, o termo tsaraath foi traduzido como lepra (lépros = “algo que escama”), contudo não existem evidências exatas sobre a origem desta terminologia. A “lepra”, propriamente dita, já foi utilizada para nomear conceitos religiosos e populares relacionados a impurezas, castigos e pecados divinos e a imagem de deformidades. Para muitos autores esse fenômeno pode ser visto como a origem do preconceito que gira em torno da doença, com impacto nos dias de hoje (LESSA, 1986; BRASIL, 1989). Aparentemente sua origem incide nos países do continente africano e na Índia sendo, estes locais, considerados como o berço da hanseníase (MARGARIDO- MARCHESE, TEDESCO-MARCHESE, REVITTI, 1996). De acordo com Opromolla (1981, p.1): “é difícil afirmar, com certeza, a época do aparecimento de uma doença em textos antigos, a não ser que haja uma descrição razoável da mesma com citações dos aspectos que lhe são mais característicos. Se não for assim, e se nos basearmos apenas em dados fragmentários e em suposições dos tradutores daqueles textos, o assunto se torna confuso e gera uma série de falsas interpretações”. Sabe-se que, na época de Hipócrates, a hanseníase não era conhecida na Europa. Sua expressão máxima ocorreu entre os anos 1000 e 1300 d.C, muito provavelmente em decorrência ao período das grandes cruzadas (OPROMOLLA, 2000). Durante a Idade Média a doença manteve elevada prevalência na Europa e Oriente Médio. Consta na literatura que no ano de 583 d.C, na cidade de Lyon, um concílio estabeleceu regras da Igreja Católica para a profilaxia da doença; dentre as quais constava o afastamento total do doente da população sadia (PRENDES, 1963). 15
  • 16. O “leproso” era afastado da sociedade, passando a conviver em lugares reservados onde seria abrigado (leprosário ou lazaretos), isto não sendo o suficiente, tinham que utilizar vestimentas para serem identificados como doentes, juntamente com um sino para avisar a população sadia de sua aproximação (BRASIL, 1989). Além de excluídos da sua vida social e política, os leprosos eram perseguidos e torturados pelos inquisidores. Sabe-se também que diversos doentes foram mortos na fogueira, por ordem direta de Benedito XII, coroado nesta época como Papa (UJAVARI, 2003). Houve também, na Idade Média, a criação das ordens religiosas destinadas para o cuidado dos doentes da hanseníase, sendo que, o primeiro leprosário da Europa foi instalado na França, no ano de 460 d.C, em St. Oyen - hoje St. Claude (CUNHA, 2002). Brasil (1986) relata que na Europa, precisamente no século XIII, havia cerca de 19.000 leprosários, deste modo, possivelmente o atendimento não era somente de leprosos, mas também daqueles portadores de distintas doenças cutâneas, muitas delas podendo nem ser transmissíveis. Há algumas divergências na literatura sobre o declínio da endemia na Europa, mas que por volta de 1870, a hanseníase provavelmente teria desaparecido em quase todas as regiões, sendo exceção a Noruega, que apresentou agravamento entre os séculos XVIII e XIX (BRASIL, 1989; OPROMOLLA, 2000). Neste mesmo período a doença surge no Novo Mundo, a partir do século XVI, através dos colonizadores espanhóis e portugueses e da importação de escravos africanos, pois até então não havia evidências da moléstia entre as tribos indígenas, fazendo com que a América Latina fosse uma das novas áreas endêmicas de hanseníase durante o período da colonização (BRASIL, 1989). O Brasil, antes da colonização era, muito provavelmente, indene para hanseníase. Em contrapartida a endemia espalhava-se em Portugal e também era encontrada nas ilhas africanas. Tudo leva a crer, portanto, que a doença tenha aqui aportado através dos conquistadores portugueses e, como a mesma existia também no continente africano, sua expansão em território nacional reforça a importância do tráfico negreiro na migração da moléstia (MONTEIRO, 1987). 16
  • 17. De acordo com Opromolla (2000), o início do século XVII coincide com a existência da hanseníase no território brasileiro, sendo que em 1696 o governador Artur de Sá e Menezes buscava dar auxílio, no Rio de Janeiro, aos doentes já então em número considerável. Segundo este mesmo autor, no ano de 1740 iniciou-se uma nova era para a profilaxia da lepra no Rio de Janeiro, pois neste mesmo ano o Senado da Câmara reforça a solicitação ao Rei de Portugal da fundação de um leprocômico, obtendo no Rio de Janeiro a 1ª Conferência Médica para fazer o tratamento da profilaxia da lepra. Diversos autores tais como Maurano (1939), Souza-Araújo (1946), Belda (1976), Belda (1981), Lessa (1986) e Monteiro (1987), concordam de que não se tem informação da existência da hanseníase no estado de São Paulo antes do século XVIII. O primeiro documento relata que em 1765 o Governador da Capitania, Morgado de Matheus menciona sobre a endemia já constituída, e no dia 22 de outubro de 1786, sendo este, o segundo documento que se refere à ata da Câmara Municipal, descreve a notificação da expulsão de uma cigana com mal de Lázaro, que se lavava em um riacho no centro de São Paulo (BELDA, 1981). Durante o século XIX, foram adotadas determinadas medidas relacionadas à hanseníase em São Paulo, como consequência da preocupação governamental, tendo como a concretização de diversos censos populacionais de comunicantes e doentes de hanseníase. No decorrer deste século foram instituídos, em São Paulo, asilos e pequenos hospitais para os hansenianos (MONTEIRO, 1987). Segundo Opromolla (2010), o primeiro censo da Capitania de São Paulo foi no ano de 1820, sendo registrados 538 doentes em 24 vilas, com ênfase na região do Vale do Paraíba. A partir deste período ocorreram outros censos, no ano de 1851 (849 doentes), 1874 (466 doentes) e 1887 (373 doentes), havendo acréscimo das áreas atingidas pela doença e, ao mesmo tempo, coincidindo com o amplo desenvolvimento agrícola da região e a aglomeração de imigrantes europeus para São Paulo. Durante o século XIX não havia desempenho definido do Estado frente aos doentes que, quando tratados, eram por entidades filantrópicas e/ou particulares, não existindo apoio satisfatório do poder constituído (MONTEIRO, 1987). 17
  • 18. Nemes (1987) relata que a higiene pública e o controle da doença sob a forma de epidemia faziam parte do conjunto de práticas sanitárias no período pré- republicano, sendo que, o auxílio médico seria individual e limitado a um numero extremamente pequeno de profissionais e a atitude de conter as doenças restringia- se ao controle do meio físico. No início do século XX, a hanseníase atinge o extremo Noroeste do estado de São Paulo. No sertão da Alta Araraquarense ou de Rio Preto, em 1938, onde foi formado o patrimônio da Vila Brasilândia e, em 1939, na Vila Pereira, os quais, depois de muitas turbulências políticas, uniram-se em 1945 sob o nome de Fernandópolis (PESSOTTA et al., 1996). A hanseníase já preocupava as autoridades municipais da época. Em 1947, a prefeitura já concedia auxilio financeiro ao Leprosário Aimorés de Bauru, hoje Instituto Lauro de Souza Lima, para onde os doentes eram enviados (PINTO NETO, 2004). A gravidade desta moléstia prossegue de forma endêmica no município, sendo um dos essenciais problemas de saúde na atualidade configurando, inclusive alguns trabalhos acadêmicos como as dissertações de Mencaroni (1997) e de Pinto Neto (1999) e a tese de doutorado de Mencaroni (2003). 1.2 ESPECTROS CLÍNICOS A hanseníase é uma doença crônica cujo agente etiológico é o bacilo Mycobacterium leprae, parasita obrigatório que possui afinidade com as células dos nervos periféricos e também com as células cutâneas. Este micro-organismo apresenta alta transmissibilidade e infectividade, apesar de baixa patogenicidade. Sua transmissão ocorre pelas vias aéreas superiores de indivíduos infectados e sem tratamento apropriado, sendo considerada, essa via, a mais provável porta de entrada do agente no organismo de um novo hospedeiro (BRASIL, 2005). O bacilo M. leprae se reproduz lentamente pelo processo de divisão binária (12 a 12 dias). Nas colorações clássicas utilizadas em microbiologia o bacilo apresenta características bem definidas, gram-negativo ao método de Gram e álcool-ácido resistente no Ziehl-Neelsen (GOULART, PENNA, CUNHA, 2002). 18
  • 19. Seu tempo de incubação ocorre de dois a sete anos, existindo referências de períodos mais breves de variações além ou aquém deste intervalo. Devido ao longo tempo de incubação, a sua presença na infância é menor. Ainda que acometa ambos os sexos, existe predominância no sexo masculino (FOSS, 1999; ARAUJO, 2003; SARNO, 2003). Existem quatro formas clínicas, sendo elas: hanseníase indeterminada (HI), hanseníase tuberculóide (HT), hanseníase dimorfa ou borderline (HD ou HB) e hanseníase virchowiana (HV). O quadro tem início na forma indeterminada, sendo caracterizado por máculas hipocrômicas com hipo ou anestesia local (térmica, dolorosa e tátil). Estas lesões podem ter cura espontânea ou evoluir para uma das formas polares ou intermediárias da doença, isso acontece de acordo com a capacidade de resposta imune contra o bacilo M. leprae (FOSS, 1999). A alteração da resposta imunitária, na hanseníase, é quem direciona o desenvolvimento de formas clínicas distintas em que o predomínio da resposta celular está relacionada a forma clínica mais branda da doença – tuberculóide e com a forma clínica mais grave – virchowiana, conforme apresentado na Figura 1 (MENDONÇA et al., 2008). Uma das maneiras de conhecer o perfil imunológico do indivíduo diz respeito ao teste de Mitsuda, que revela a presença do chamado Fator N, elemento da imunidade celular (ROTBERG, 1989; BRASIL, 1990). Figura 1. Aspectro de classificação da hanseníase. Legenda: VV – Forma clínica virchoviana; BV, BB e BT – Formas clínicas Borderlines; TT – Forma clínica tuberculóide. Fonte: Adaptado de Mendonça et al. (2008). 19
  • 20. As formas clínicas indeterminada e tuberculóide, que apresentam até cinco lesões de pele, podem ser classificadas microbiologicamente como paucibacilares (PB). Perante o conceito espectral da hanseníase estas são denominadas “formas fechadas”, não sendo uma importante fonte de infecção. As formas dimorfa (borderline) e virchowiana, com mais de cinco lesões de pele, são multibacilares (MB), denominadas como “formas abertas”, representando importante fonte de infecção quando não diagnosticadas e tratadas adequadamente (CRISTOFOLINI, OGUSKU, 1988; SOUZA, 1997). 1.3 DIAGNÓSTICO O diagnóstico é essencialmente clínico e epidemiológico, realizado por meio da análise da história e condições de vida do paciente (BRASIL, 2009), esse é baseado em alguns sinais clínicos. A presença de anestesia das lesões cutâneas, sugestivas da doença, o espessamento de nervos periféricos, e a demonstração do M. leprae no esfregaço de linfa ou cortes histológicos de tecidos são, sem dúvida, os aspectos primordiais para confirmar presença desta doença (SOUZA, 1997; BRASIL, 2009). De acordo com o Guia de Vigilância Epidemiológica (BRASIL, 2009, p. 1): Os casos com suspeita de comprometimento neural, sem lesão cutânea (suspeita de hanseníase neural pura), e aqueles que apresentam área com alteração sensitiva e/ou autonômica duvidosa e sem lesão cutânea evidente deverão ser encaminhados para unidades de saúde de maior complexidade para confirmação diagnóstica. Recomenda-se que nessas unidades os mesmos sejam submetidos novamente ao exame dermatoneurológico criterioso, à coleta de material (baciloscopia ou histopatologia cutânea ou de nervo periférico sensitivo), a exames eletrofisiológicos e/ou outros mais complexos, para identificar comprometimento cutâneo ou neural discreto e para diagnóstico diferencial com outras neuropatias periféricas. Segundo Souza (1997), para o correto diagnóstico, é necessário que o clínico compreenda conceito espectral da hanseníase, o que possibilita a relação entre o curso evolutivo e a extensão do comprometimento neural e cutâneo, característicos de cada forma clínica da doença. A partir deste conhecimento, são aplicadas classificações, que auxiliam a compreensão e norteiam a terapêutica. De acordo com a pesquisa de bacilos no esfregaço de linfa, a baciloscopia, realizada em vários pontos definidos, como lóbulos de orelhas, cotovelos, joelhos e 20
  • 21. lesões facilitam na confirmação bacteriológica. Os pacientes então podem ser agrupados em paucibacilares e multibacilares, dependendo da quantidade de bacilos de acordo com a sinopse para classificação das formas clínicas da hanseníase (Tabela 1). Em vista dos aspectos éticos, o diagnóstico de hanseníase deve ser recebido de modo semelhante ao de outras doenças. Se vier a causar impacto psicológico, tanto a quem adoeceu quanto aos familiares ou pessoas de sua rede social, essa situação requererá uma abordagem apropriada pela equipe de saúde, que permita a aceitação do problema, superação das dificuldades e maior adesão aos tratamentos (BRASIL, 2009). Tabela 1. Sinopse para classificação das formas clínicas da hanseníase. Clínicas Baciloscópicas Formas clínicas Classificação operacional vigente para a rede pública Áreas de hipo ou anestesia, Negativa Indeterminada parestesias, manchas (HI) Paucibacilar (PB) hipocrômicas e/ou eritemohipocrômicas, com ou sem diminuição da sudorese e rarefação de pelos. Placas eritematosas, eritemato- Negativa Tuberculóide (HT) hipocrômicas,até 5 lesões de pele Paucibacilar (PB) bem delimitadas, hipo ou anestésicas, podendo ocorrer comprometimento de nervos. Lesões pré-foveolares Positiva (bacilos Dimorfa (HD) (eritematosas planas com o centro e globias ou claro). Lesões foveolares com raros Multibacilar (MB) (eritematopigmentares de bacilos) ou mais de 5 lesões tonalidade ferruginosa ou negativa pardacenta), apresentando alterações de sensibilidade. Eritema e infiltração difusos, Positiva (bacilos Virchowiana (HV) placas eritematosas de pele, abundantes e Multibacilar (MB) infiltradas e de bordas mal globias) mais de 5 lesões definidas, tubérculos e nódulos, madarose, lesões das mucosas, com alteração de sensibilidade. Fonte: adaptado de Brasil (2009). 21
  • 22. 1.4 TRATAMENTO Durante vários anos, o único tratamento da hanseníase era o óleo de “chalmoogra”. Por diversas vezes sua ação farmacológica foi discutida, pois os casos curados com este óleo poderiam ser os que regrediam para cura espontaneamente. No inicio da década de quarenta, nos Estados Unidos, Faget experimentou uma sulfona, o “Promin”, que apresentou bons resultados. Com o passar dos anos apareceram outras sulfonas ativas contra hanseníase, sendo também derivadas de um composto “mãe”, denominado Diaminodifenilsulfona - Dapsona ou DDS (OPROMOLLA,1997). O autor acima citado explica ainda que o melhor composto atuante contra a moléstia era a DDS. Após o surgimento da DDS, outros medicamentos, denominados rifampicina (RMP) e clofazimina (CFZ), foram utilizados contra o bacilo da hanseníase, obtendo-se bons resultados terapêuticos. Devido a vários relatos de resistência medicamentosa à dapsona e a rifampicina, a Organização Mundial da Saúde (OMS), preconizou em 1981, um novo esquema terapêutico, denominado Poliquimioterapia (PQT), que foi instituído em 1991 no Brasil pelo Ministério da Saúde (OPROMOLLA,1997; PINTO NETO, 2004; BRASIL, 2009). Segundo Brasil (2009) o esquema terapêutico PB é empregado de acordo com a combinação de rifampicina e dapsona, sendo embaladas em uma cartela, contendo as seguintes características (Tabela 2). O tratamento estará concluído com 6 doses supervisionadas, em até 9 meses. Na 6ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame dermatológico, avaliação neurológica simplificada e do grau de incapacidade física e receber alta por cura. Tabela 2. Esquemas terapêuticos utilizados para Paucibacilar: 6 cartelas Adulto Rifampicina (RFM): dose mensal de 600mg (2 cápsulas de 300mg), com administração supervisionada Adulto Dapsona (DDS): dose mensal de 100mg, supervisionada, e dose diária de 100mg, autoadministrada Criança Rifampicina (RFM): dose mensal de 450mg (1 cápsula de 150mg e 1 cápsula de 300mg), com administração supervisionada Criança Dapsona (DDS): dose mensal de 50mg, supervisionada, e dose diária de 50mg, autoadministrada Fonte: adaptado de Brasil (2009). 22
  • 23. No esquema terapêutico MB o Guia de Vigilância Epidemiológica recomenda combinação de dapsona, rifampicina e clofazimina, embasados em uma cartela que segue os seguintes requisitos (Tabela 3). O tratamento estará concluído com 12 doses supervisionadas, em até 18 meses. Na 12ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame dermatológico, avaliação neurológica simplificada e do grau de incapacidade física, e receber alta por cura (BRASIL, 2009). Tabela 3. Esquemas terapêuticos utilizados para Multibacilar: 12 cartelas Adulto Rifampicina (RFM): dose mensal de 600mg (2 cápsulas de 300mg), com administração supervisionada Adulto Dapsona (DDS): dose mensal de 100mg, supervisionada, e uma dose diária de 100mg, autoadministrada Adulto Clofazimina (CFZ): dose mensal de 300mg (3 cápsulas de 100mg), com administração supervisionada, e uma dose diária de 50mg, autoadministrada Criança Rifampicina (RFM): dose mensal de 450mg (1 cápsula de 150mg e 1 cápsula de 300 mg), com administração supervisionada Criança Dapsona (DDS): dose mensal de 50mg, supervisionada, e uma dose diária de 50mg, autoadministrada Criança Clofazimina (CFZ): dose mensal de 150mg (3 cápsulas de 50mg), com administração supervisionada, e uma dose de 50mg, autoadministrada, em dias alternados Fonte: adaptado de Brasil (2009). Os pacientes MB que não apresentarem melhora clínica, ao final do tratamento preconizado de 12 doses (cartelas), deverão ser encaminhados para avaliação nas unidades de maior complexidade, para verificar a necessidade de um segundo ciclo de tratamento, com 12 doses (BRASIL, 2009). O tratamento do paciente com hanseníase é fundamental para curá-lo, fechar a fonte de infecção interrompendo a cadeia de transmissão da doença, sendo, portanto, estratégico no controle da endemia e para eliminar a hanseníase enquanto problema de saúde pública (BRASIL, 2002). 1.5 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS A hanseníase ocorre em toda a extensão tropical do mundo (Figura 2). Segundo a Organização Mundial da Saúde, um total de 130 países ou territórios notificaram casos da doença desde o início do ano de 2011. O continente com maior número absoluto de novos casos é a Ásia com 156.254 registros no ano de 2010. O destaque, em se tratando de país deste continente é para a Índia que reportou um 23
  • 24. total de 126.800 casos neste mesmo ano. As Américas apresentam também importância epidemiológica com 37.740 registros, sendo o Brasil, com 34.894 casos, o país de maior destaque. Em âmbito mundial o Brasil perde apenas para Índia. Figura 2. Distribuição de hanseníase no mundo. Fonte: adaptado de WHO (2011). No Brasil, a hanseníase é uma das doenças de notificação compulsória para todo o território nacional, conforme a Portaria nº 5 de 21 de fevereiro de 2006 (BRASIL, 2006). A Coordenação do Programa Nacional de Controle da Hanseníase privilegia o acompanhamento epidemiológico por meio do coeficiente de detecção de casos novos, optando pela sua apresentação por 100.000 habitantes para facilitar a comparação com outros eventos. O coeficiente de detecção de casos novos é função da incidência real de casos e da agilidade dos serviços de saúde (BRASIL, 2009). Em estudo desenvolvido por Magalhães e Rojas (2007) foi verificado que a diferenciação inter-regional e inter-estadual na detecção de casos de hanseníase no Brasil é grande. São diferenças que se ampliam quando se observa essa informação nas unidades municipais. Do total dos Municípios estudados (5.507), 1.126 não apresentaram notificações, 1.479 alcançaram taxas entre 0 e 1/10.000 hab. e 2.605, 24
  • 25. taxas superiores a 1/10.000 hab. As maiores ocorrências foram observadas na região norte do Brasil (Figura 2). Em 2007, o coeficiente de detecção de casos novos, no Brasil, alcançou o valor de 21,08/100.000 habitantes e o coeficiente de prevalência, 21.94/100.000 habitantes. A região da Amazônia Legal com 12,9% da população brasileira concentrava 38,9% dos novos casos detectados no país. Outros estados que apresentaram elevados índices foram MT com 100,27/100.000 hab., TO com 93,01/100.000 hab., Rondônia com 74,03/100.000 hab., Maranhão com 68,47/100.000 hab., Pará com 62,17/100.000 hab. e Roraima (55,38/100.000 habitantes). A Amazônia Legal apresenta barreiras físicas e sociais que dificultam o acesso aos serviços de saúde e tem aspectos demográficos referentes à produção social do espaço geográfico que a fazem historicamente vinculada à evolução da endemia no Brasil (BRASIL, 2008). Figura 3. Taxa média detecção de hanseníase por municípios. Brasil, 2000 a 2002. Fonte: adaptado de Magalhães e Rojas (2007). 25
  • 26. No Estado de São Paulo, o estudo realizado por Rodrigues-Junior e Motti (2008) verificou coeficiente de detecção por Diretoria Regional de Saúde (DRS). Entre os 645 municípios do Estado de São Paulo, 22 não detectaram casos de hanseníase no período de 2004 a 2006, sendo dois municípios do DRS-2, um do DRS-3, seis do DRS-6, um do DRS-8, cinco do DRS-9, três do DRS-11, dois do DRS-15 e dois do DRS-17. Altos coeficientes de detecção foram observados nos DRS-2, DRS-5, DRS-11 e DRS-15, no interior, e DRS-17, no litoral do Estado, cujos valores variaram entre 18,13 e 32,14 casos por 10.000 habitantes. Por outro lado, os DRS-1, DRS-16, DRS-7, DRS-14 e DRS-6 mostraram coeficientes de detecção relativamente baixos, cujos valores variaram entre 3,25 e 5,77 casos por 10.000 habitantes, no período de estudo. Figura 4. Distribuição de hanseníase no estado de São Paulo, 2004 a 2006. Fonte: adaptado de RODRIGUES-JUNIOR, O, MOTTI, 2008. No município de Fernandópolis, o estudo conduzido por Pinto Neto et al. (2007) avaliou uma série histórica dos coeficientes de detecção de novos casos (por 10 mil/habitantes), entre 1996 e 2006. No ano de 1996 foram detectados 5,25 casos, taxa que se manteve estável entre 1997 e 2001 com detecção média de 4,3 casos. Ocorreu elevação dos casos para 8,12 em 2002 e 10,73 em 2003; decrescendo para 5,9 casos em 2004 e para 4,26 casos em 2006. Segundo os autores o município em questão apresenta perfil epidemiológico importante em aspecto nacional. 26
  • 27. 2. MÉTODOS Foi realizada uma revisão descritiva com busca sistematizada da literatura realizada em livros, teses, dissertações, artigos de periódicos e boletins informativos, disponíveis em bibliotecas da Universidade de São Paulo e/ou Bases de Dados on- line como no Portal de Periódicos do BIREME/OPAS/OMS, LILACS, MEDLINE e SCIELO realizada entre o período de 1970 a 2010. Os descritores utilizados para a busca do material foram: hanseníase; M. leprae; tratamento; clofazimina; dapsona; rifampicina e efeito adverso combinados com o operador lógico booleano “AND”. Os materiais foram inicialmente catalogados de acordo com os temas de interesse deste estudo, sendo posteriormente utilizadas técnicas de leituras/fichamento com a formação de um banco de dados em editor de texto Word. 27
  • 28. 3. ESTADO DA ARTE 3.1 DAPSONA (DDS) 3.1.1 DESCRIÇÃO Dapsona é também conhecida como DDS ou 4,4’- diaminodifenilsulfona, uma droga pertencente à classe das sulfonas. Sua fórmula molecular é C 12H12N2O2S, e sua estrutura molecular é conforme a figura abaixo (Figura 1), (CAETANO, 2008). Figura 5. Fórmula química da molécula de dapsona. Fonte: adaptado de http://www.ganfyd.org/index.php?title=Dapsone. A dapsona tem ação bacteriostática agindo, provavelmente, por interferência na síntese de folatos. Existe importante ação descrita sobre o agente etiológico da hanseníase, contudo, com relatos de resistência do bacilo à droga (CAETANO, 2008). 3.1.2 DESCOBERTA Em 1908 o químico alemão Gerhardt Domack descobriu a diamino- difenilsulfona (DDS ou dapsona), mas seu uso inicialmente teve resultados insatisfatórios em decorrência de sua alta toxicidade. Na década de 40, Robert Cochrane aperfeiçoou o tratamento com a dapsona, com doses menores, obtendo bons resultados terapêuticos e baixa toxicidade. No Brasil, a droga foi introduzida por Souza Lima, 1948, constando como o primeiro fármaco efetivo contra o bacilo da 28
  • 29. Hanseníase, sendo considerado também um dos mais importantes para o tratamento desta moléstia na atualidade (MARGARIDO, RIVITTI, 2005). De acordo com Margarido e Rivitti (2005, p. 966): “Considerou-se que, com esta droga, eliminar-se-ia a moléstia no mundo; mas, pouco tempo depois surgiu a resistência medicamentosa, devido à subdose ou tratamentos intermitentes (com períodos de descanse) ou irregulares”. Para Martelli et al. (2002, p.274) a droga teve ainda um impacto social muito importante: “Desde a década de 50 houve uma revolução nos conceitos da hanseníase com a introdução da Dapsona, possibilitando o tratamento específico em regime ambulatorial e o fim da política de saúde publica de isolamento dos pacientes. As mudanças nas formulações das políticas de saúde e das intervenções na hanseníase culminaram com os atuais programas de controle que apresentam como eixo a detecção precoce de casos e esquemas poliquimioterápicos (PQT) de duração fixa implementados na rede ambulatorial de serviços de saúde”. Petri Junior (2007) relata que o M. leprae pode-se tornar resistente ao fármaco durante a terapia, com o surgimento das chamadas cepas secundárias em pacientes tratados com um único fármaco, em fase multibacilar. Sabendo-se ainda que existiam e existem milhares de pacientes acometidos pela doença em todo mundo e, pela capacidade de resistência do bacilo à droga, a mesma veio a ser introduzida junto ao tratamento poliquimioterápico agregado a rifampicina e clofazimina. 3.1.3 FORMA FARMACÊUTICA A dapsona é disponível para administração oral, em forma de comprimidos. Em adultos com hanseníase (todas as formas clínicas) utilizam-se doses de 50 a 100mg/dia, durante um período de tempo definido. Em crianças com hanseníase (todas as formas clínicas) administra-se de 1 a 1,5 mg por kg de peso corporal por dia, durante um período de tempo definido (CAETANO, 2008). 29
  • 30. Na profilaxia dos indivíduos que mantêm contato direto com os casos, indica- se 50 mg/dia para os adultos. No caso de crianças, o tratamento quimioprofilático do contato deve ser orientado pela faixa etária: de 6 a 12 anos, com 25 mg/dia; de 2 a 5 anos, 25 mg 3 vezes por semana; de 6 meses a 23 meses, 12 mg, 3 vezes por semana; e menores de 6 meses, 6 mg, 3 vezes por semana. O tratamento deve-se estender, continuamente, por 6 meses após o fim do contato (CAETANO, 2008). 3.1.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS DDS é um medicamento antibacteriano, com ação bacteriostática, agindo como antibacteriano e leprostático, sendo utilizado como medicamento de escolha no tratamento da hanseníase (NICHOLS, 2004). Segundo Nichols (2004 p. 1605) a droga: “Tem espectro antibacteriano e mecanismo de ação similares aos da sulfanilamina, da qual inicialmente foi analisado como sendo um congênere. A droga vem obtendo um sucesso limitado contra a tuberculose, mas é de longe superada por outros agentes. Entretanto, em combinação com a rifampicina, é a droga de escolha na quimioterapia da lepra. A atividade e a toxicidade da maioria das sulfonas usadas no tratamento dessa doença são devidas à dapsona que é liberada de suas moléculas. Por essa razão, a droga é a sulfona de preferência, já que é menos dispendiosa e igualmente eficaz, em comparação às outras. Entretanto, a resistência está-se tornando comum”. 3.1.5 FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA A dapsona é uma sulfona ativa com ação bacteriostática. Seu efeito ocorre devido ao bloqueio da síntese do ácido dihidrofolico (folatos) bacteriano por competição com o ácido para-aminobenzóico – PABA (MARGARIDO, RIVITTI, 2005). Quando administrada por via oral sofre absorção rápida pelo trato gastrointestinal, sendo aproximadamente 95% absorvida pelo intestino grosso e sua biodisponibilidade de 70 a 80% (ligadas a proteínas plasmáticas e ocorre de 2 a 6 horas). A meia vida plasmática é em média de 28 horas. Vinte e quatro horas após a ingestão oral de 100mg, as concentrações plasmáticas variam de 0,4 µg/ml a 1,2 µg/ml (OPROMOLA, 1997). 30
  • 31. Reis Neto et al. (2011) explica que: Após absorção, a dapsona é transportada até o fígado, através da circulação porta, onde sofre N-acetilação e N-hidroxilação, sendo esta última mediada por enzimas do citocromo P-450. Seu metabólito, a hidroxilamina parece ser o responsável pelos efeitos adversos hematológicos como a metaemoglobinemia e a anemia hemolítica. Esta hidroxilação, segundo alguns autores, poderia ser inibida in vivo pela cimetidina e pelo dissulfiram, através do bloqueio das enzimas do citocromo P-450. A dapsona e seus metabólitos são conjugados no fígado em substâncias hidrossolúveis (NETO REIS et al., 2011). A droga apresenta eliminação renal (70 a 85%), caracterizada por excreção lenta. Nível sanguíneo constante pode ser mantido com a dosagem habitual (PETRI - JUNIOR, 2007; GREBOGI, 2009). 3.1.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA Na literatura poucas informações são reportadas sobre interação da DDS com outras drogas ou alimentos. Referência internacional de Richardus e Smith (1989) reportaram elevação da incidência de reação de hipersensibilidade a DDS após a introdução da poliquimioterapia. Segundo os autores, uma possível interação inexplicável com a rifampicina foi tratada como responsável pela esta elevação que levou pacientes em tratamento para óbito. 3.1.7 EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos provenientes do uso da DDS podem ser agrupados em três classes: cutâneos, hepáticos e hematológicos (BRASIL, 2009). Os hematológicos são os mais comuns, com destaque para a anemia hemolítica que, na maioria das vezes, apresenta-se limitada, a não ser quando o indivíduo possuir deficiência da enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase, responsável pela catálise de pentose fosfato no interior da hemácia. Podem ocorrer ainda quadros com metaemoglobinemia demarcada por cianose das extremidades corpóreas, além de hematúria, febre, tremores, taquicardia e desmaios (OPROMOLLA, 1997; BRASIL, 2009). 31
  • 32. Entre as afecções hepáticas estão as hepatites tóxicas, icterícia, vômito, náuseas e anorexia. Na pele podem ocorrer fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa ou eritrodermia (BRASIL, 2009). Segundo Nicholas (2004) pode ocorrer dermatite durante a quinta semana de tratamento, concomitantemente com hipermelanose e reações da lepra. Outras manifestações menos comuns são a síndrome da sulfona ou síndrome da dapsona (hipersensibilidade), descrita por Lowis em 1940. O quadro é marcado por “rash” cutâneo, linfonodenopatia, hepatoesplenomegalia e linfocitose com linfócitos atípicos. Esta síndrome pode ter desfechos graves e deve-se, imediatamente, suspender o uso da droga (OPROMOLLA, 1997). Reeve, Ala e Hall (1992) observaram taxa de mortalidade de 11% para pacientes com tal acometimento. Neuropatia motora periférica e insônia decorrente da degeneração dos axônios, visão turva, vertigem e uma síndrome semelhante à mononucleose infecciosa, com possível desfecho fatal já foram reportados (OPROMOLLA, 1997; PETRI - JUNIOR, 2007; BRASIL, 2009). 3.2 RIFAMPICINA 3.2.1 DESCRIÇÃO A RFM é um antibiótico de amplo espectro que também é utilizada na infecção pelo Mycobacterium leprae, sendo também empregada no esquema PQT em associação com a dapsona e clofazimina (NICHOLS, 2004). 32
  • 33. Figura 6. Estrutura da rifampicina, isolada e semi- sintetizada. Fonte: adaptado de Souza e Vasconcelos (2005). A descrição química da rifampicina é representada pela fórmula C43H58N4O12 e seu nome químico é 3-[[(4-metil-1-piperazinil)imino]metil], Rifampicina, Rifadin, Rimactane; sua formula química está descrita na figura 1 (NICHOLS, 2004). 3.2.2 DESCOBERTA A droga, descoberta em 1957 provem do estreptomicito denominada Streptomyces mediterranei. Este micro-organismo foi produtor de várias substâncias com ação antibiótica, denominadas rifamicinas e identificadas por diferentes letras. Após dois anos a eficácia antimicrobiana e menor risco de toxidade foi observado na rifamicina B nos testes in vivo. A partir deste composto foram obtidos vários outros derivados sintético sendo um deles a Rifamicina SV e, sequencialmente, a Rifamicina M, um fármaco com superioridade em ação antimicrobiana e menor efeito adverso (TAVARES, 1999). A rifamicina SV foi a primeira a ser usada em tratamentos clínicos, contudo trata-se de um fármaco de segunda escolha por existirem, no mercado, fármacos mais efetivos na ação antimicrobiana. É bem absorvida por via parental e intravenosa e não indicada a administração por via intramuscular por causar dores e reações de hipersensibilidade instantânea. Seu derivado semi-sintético, a rifamicina M apresenta maior e melhor solubilidade e potência antimicrobiana, mas por se 33
  • 34. apresentar maior solubilidade apresenta uso limitado, sendo administrada apenas por via parental e via intramuscular (TAVARES, 1999). Segundo Tavares (1999) em 1966 Maggi a partir da síntese da 3- formilrifamicina SV derivaram diversos antibióticos efetivos, entre eles destaca-se a rifampicina, um fármaco com elevada ação antimicrobiana superior a outros da mesma classe, caracterizado pelo poder de ser administrado por via oral. 3.2.3 FORMA FARMACÊUTICA Sua apresentação farmacêutica pode ser sem cápsulas 300mg, 600mg como se apresenta no esquema PQT, e também pode ser encontrada em solução oral 150mg/1 ml e suspensão oral 20mg/1 ml (SOARES, 2007; CAETANO, 2008). Segundo a Organização mundial de saúde a droga pode ser aplicada em casos de hanseníase paucibacilar e multibacilar, constando de cápsulas de 600mg, ministrada uma vez por mês, com dose supervisionada (TAVARES,1999; SOARES, 2007; PRADO, 2007; BRASIL, 2009). 3.2.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS Rifampicina é um antibiótico de amplo espectro, efetivo contra bactérias gram- positivas, variavelmente efetivas a bactérias gram-negativas. Existe destaque de efetividade contra M. leprae e Mycobacterium tuberculosis exercendo ação farmacológica em baixas concentrações. O antibiótico mostra-se também ativo em micobacterias, germes-gram-positivos, Legionella pneumophilia, bacilos gram- negativos Klebsiella, Escherichia coli, brucelas, estafilococos, clostrídios e neissérias (CHAMBERS, 2003). A rifampicina é indicada no tratamento das diversas formas de tuberculose e de hanseníase causadas por micro-organismos sensíveis, sempre em associação com outras drogas. Está indicada também para profilaxia de comunicantes de doença meningocócica (FURP, 2010). 34
  • 35. 3.2.5 FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA Na literatura a RFM é considerada a primeira droga bactericida no uso de variadas infecções, inclusive para os casos de Mycobacterium leprae. Seu mecanismo de ação ocorre com a formação de um complexo estável junto à enzima RNA-polimerase bacteriana bloqueando a constituição do RNA-mensageiro (BARRETO, 2006). De acordo com Souza (2005, p. 93): O mecanismo de ação da rifampicina e baseado durante a fase de crescimento da micobactéria unindo-se a RNA-polimerase, bloqueando assim, a síntese de RNA mensageiro que produz proteínas essenciais para a informação genética da bactéria, o DNA. O metabolito ativo da rifampicina e o desacetilrifampicina, transformado rapidamente e liberado na circulacao entero-hepatica, com vida media de aproximadamente 3 horas. A subunidade β da RNA-polimerase compõe a localidade de ação da rifampicina. Nos seres eucarióticos a droga não consegue estabelecer ligação com a enzima desta maneira à síntese de ARN não se afeta (PETRI - JUNIOR, 2007; CAETANO, 2008). Em adultos a dose de 600mg é administração em jejum, chegando a uma concentração plasmática de no máximo 8 a 10mcg/ml em duas a quatro horas, permanecendo em concentrações elevadas por longo tempo (TAVARES, 1999). A absorção da rifampicina é gastrointestinal e bem sucedida por via oral, quando administrada longe das refeições, uma vez que se trata de um fármaco lipossolúvel. Por este motivo, na hanseníase, indica-se a administração da droga antes das refeições (CHAMBERS, 2003; NICHOLS, 2004; PETRI - JUNIOR, 2007; CAETANO, 2008). Logo após a absorção pelo trato intestinal o fármaco sofre ligeira eliminação na bile, ocorrendo desacetilação progressiva do fármaco sendo que após 6 horas a maioria do antibiótico presente na bile encontra-se desativado. A seguir sofre uma recirculação entero-hepatica, sendo grande parte excretada nas fezes como metabólito desatilado, e uma pequena parte eliminada pela urina. A distribuição da rifampicina ocorre por todo organismo, e pode atingir elevadas concentrações no fígado, rins, pulmão, ossos, músculos, lagrimas, suor, liquido pleural, tubo digestivo, 35
  • 36. pele e no baço. Atravessa a barreira hematoencefalica e atinge concentrações no líquor, inclusive com ação terapêutica (NICHOLS, 2004; PETRI JUNIOR, 2007; CAETANO, 2008). 3.2.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA Na literatura são reportadas variadas interações, podendo, a RMF causar diminuição dos níveis de prednisona, quinidina, cetoconazol, propanolol, antipsicítuco, bensodiazepínico e da sulfa, além de diminuir a eficácia dos anticoagulantes cumarínicos e dos contraceptivos orais (TAVARES, 1999; MACHADO, 2004). Segundo Reis Neto et al. (2011): A rifampicina pode diminuir a meia-vida da dapsona por indução no metabolismo de enzimas hepáticas. Sulfonamidas e antimaláricos como a hidroxicloroquina podem piorar a hemólise causada pela dapsona e o uso concomitante com metotrexate também pode aumentar o risco de toxicidade hematológica. Recomenda-se não associar drogas que possam causar maior risco de hemólise ou discrasias sangüíneas. Os contraceptivos associados com rifampicina podem ocasionar um aumento no catabolismo dos estrogênios, levando a diminuição de sua meia-vida no organismo e, consequentemente comprometendo sua eficácia (SANTOS et al., 2006). O ácido aminossalicilico pode interferir nos valores de absorção da rifampicina, retardando-a ou alterando concentrações plasmáticas no organismo, por esse motivo se esses fármacos forem usados concomitantemente, deve ser ter um intervalo nas administrações de 8 a 12 horas (CHAMBERS, 2003; NICHOLS, 2004; PETRI - JUNIOR, 2007; CAETANO, 2008). 36
  • 37. 3.2.7 EFEITOS ADVERSOS Segundo Brasil (2009) os efeitos adversos da rifampicina são classificados em quatro diferentes tipos: cutâneos, gastrointestinais, hepáticos, hematológicos. Entretanto, a literatura cita efeitos adversos que podem envolver o sistema nervoso central (SNC), afecções renais e uma síndrome caracterizada como pseudo-gripal (NICHOLS, 2004). Dentre os efeitos adversos mais importantes, os hepáticos têm destaque, uma vez que mais de 20% dos pacientes que fazem uso do fármaco apresentam problemas hepáticos evidenciados por elevação dos níveis séricos de transaminases (TGO e TGP) e de bilirrubinas. A icterícia pode ocorrer em quadros transitórios ou graves. A hepatotoxicidade proveniente dos quadros ictéricos graves é aparente nas primeiras 12 semanas da terapêutica, sobretudo entre a terceira e sétima. São mais evidentes se o paciente fizer uso de drogas hepatotóxicas. A suspensão da droga é indicada quando o paciente apresentar sintomas severos (TAVARES, 1999; MARGARIDO, RIVITTI, 2005). Sintomas hematológicos com diferentes hemorragias têm sido relatados: trombocitopenia levando a gengivorragia, sangramento na região uterina e, até mesmo, quadros envolvendo purpura trombocitopenica (BRASIL, 2009). Segundo Opromolla (1992, p. 1): A anemia hemolítica aguda é uma ocorrência incomum e a insuficiência renal que também é pouco freqüente pode aparecer como consequência dela ou do choque. A insuficiência renal também pode se instalar sem nenhuma causa desencadeante. A lesão renal mais comumente relatada é a necrose tubular aguda, mas também já foram descritos casos de nefrite intersticial e necrose cortical. A insuficiência renal por necrose tubular foi relatada, assim como casos de proteinúria e cilindrúria. Papaiordanou et al. (1988) relataram caso de anuria em paciente hansênico em tratamento com RFM no esquema de 12000 mg/mês. Após três sessões de diálise peritoneal a paciente entrou em fase poliúrica da insuficiência renal aguda e, em seguida, retornou a função renal normal. A patogênese da lesão renal ainda não está totalmente esclarecida. Anticorpos anti-RFM tem sido detectados em pacientes com terapia intermitente ou 37
  • 38. descontínua, que desenvolvem insuficiência renal. Na literatura foi descartada a possibilidade de a etiologia da insuficiência renal ser de responsabilidade da hemólise que também pode ocorrer nestes pacientes (PAPAIORDANOU et al.,1988). No SNC destaca-se a perda da capacidade de concentração, confusão mental, cefaléia, distúrbios visuais, fraqueza muscular ou astenia, ataxia e entorpecimento generalizado (NICHOLS, 2004). Opromolla (1992) explica que as reações cutâneas consistem, na maioria das vezes, de rubor acompanhado de prurido na face e couro cabeludo, podendo ocorrer vermelhidão e lacrimejamento dos olhos. Brasil (2009) acrescenta sintomas de “rash” cutâneo e dermatite alérgica. Entre as reações gastrointestinais, podem ser observadas anorexia, náuseas e dor abdominal leve e às vezes diarréia. Como a droga tem capacidade de se concentrar em muitos órgãos e líquidos corporais, existe possibilidade de uma gama de reações, como por exemplo, a capacidade de conferir coloração laranja-vermelhada à urina, saliva, fezes, suor lágrima e escarros. É sempre importante a unidade de saúde avisar ao paciente desses efeitos para que não haja abandono do tratamento (NICHOLS, 2004; PETRI JUNIOR, 2007; CAETANO, 2008). Na literatura consta ainda a ocorrência da síndrome "gripal", que consiste de ataques de febre, arrepios de frio, mal estar, cefaléia, tontura, mialgias e dores ósseas. Aparece entre o 3° e 6° mês do uso da droga e/ou 2 horas após sua administração. Episódios de dispnéia com ou sem choque podem ocorrer isoladamente, mas muitas vezes estão associados à síndrome gripal (OPROMOLLA, 1992; ALCHORNE, 2007). 3.3 CLOFAZIMINA 3.3.1 DESCRIÇÃO A clofazimina (CFZ) é um anti-hansênico que utilizado em conjunto com outros medicamentos (dapsona e rifampicina) compõe a chamada poliquimioterapia (PQT) com objetivo de prevenir o surgimento de resistência do micro-organismo. 38
  • 39. A descrição química da CFZ é representada pela fórmula C 27H22Cl2N4 e seu nome químico é 3-(p-cloroanilino)-10-(p-clorofenil)-2,10-dihidro-2 isopropoliminofenazina (Figura 1), (NICHOLS, 2004). Figura 7. Formula química da molécula de clofazimina. Fonte: adaptado de Nichols (2004). A droga é considerada um corante em forma de pó iminofenazinico de cor vermelha-escuro. É facilmente diluída em benzeno; menos solúvel em clorofórmio; tem baixa solubilidade em acetato etílico; pouquíssimo solúvel em etanol e metanol e, por fim, praticamente insolúvel em água (OPROMOLLA, 1997; BRASIL, 2001; NICHOLS, 2004). 3.3.2 DESCOBERTA Segundo Silva (2005) a descoberta da clofazimina deu-se em 1957 quando foi sintetizada por Barry apenas como fenazina que mostrava sua eficácia em ações contra o bacilo Koch in vitro, contudo sem o mesmo potencial in vivo. Sua aplicação como droga anti-hasênica foi descoberta somente em 1962, por meio de experiências de Browne e Hogerzeil com pacientes que sofriam desta moléstia em sua forma clinica dimorfos e virchovianos. Os estudiosos observaram ação bacteriológica e clínica. Logo a frente, em 1965, sua ação anti-inflamatória foi também percebida nas reações hansênicas de eritema nodoso (MARGARIDO, RIVITTI, 2005). 39
  • 40. 3.3.3 FORMA FARMACÊUTICA A CFZ é um medicamento apresentado apenas por via oral representado em cápsula de 50 e 100 mg e sempre associado com outro medicamento para o tratamento da hanseníase, devendo ser ingerido durante as refeições (CAETANO, 2008). 3.3.4 INDICAÇÕES POSSÍVEIS Margarido e Rivitti (2005) explicam que antigamente a CFZ foi usada para o tratamento da tuberculose, mas sem sucesso, assim seus estudos foram aprimorados descobrindo novas funções para esse medicamento. A CFZ é também usada em combinação com outras drogas para infecções causadas por Mycobacterium avium (intracelular) em pacientes com AIDS e tratamento para ulcera Burili, doença crônica da pele produzida por Mycobacterium ulcerans (NICHOLS, 2004; PETRI - JUNIOR, 2007). Os autores acima citados explicam também que atualmente a CFZ é um medicamento utilizado para o tratamento de hanseníase multibacilar encontradas nas formas dimorfa e vichorvianas. 3.3.5 FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA A clofazimina tem características lipofílicas, que por sua vez tende a se depositar em tecidos gordurosos e células do sistema retículo endotelial. Segundo Nichols (2004) quem realiza o transporte dos cristais por todo o corpo são os macrófagos. Estes cristais podem ser encontrados na pele, fígado, bile, gordura subcutânea, baço, intestino delgado, vesícula biliar, pele, músculo, osso, na barreira placentária distribuindo-se também no leite materno. A absorção da CFZ, após a administração por via oral é variante dependendo da presença de alimento no trato gastrointestinal. Segundo Opramolla (1997) 70% do medicamento é absorvido, já outros autores discutem sobre uma menor proporção, variando entre 45-62%. 40
  • 41. Os pacientes que fazem o uso de CFZ na dosagem 100 mg e 300 mg/dia apresentam concentração sérica plasmática de 0,7g/ml a 1,0g/ml. Sua meia – vida necessária no tratamento da hanseníase é obtida após doses repetidas, sendo liberada lentamente entre 60 á 70 dias. O fármaco apresenta liberação metabólica mínima pela urina e de grande parte pelas fezes (PETRI - JUNIOR, 2007). CFZ apresenta um mecanismo de ação não muito bem determinado, apresentando divergências. Possui ação bacteriostática ou como descrita nos livros e artigos: “É um corante fracamente bactericida”, concluindo assim que a ação bacteriostática é a que faz parte do seu mecanismo de ação exercendo um efeito lento no agente etiológico (PRADO, RAMOS, VALLE, 2007). Por outro lado Nichols (2004) afirma que a ação do medicamento fica evidente depois de 50 dias e sua ação é bactericida. Estudos mostram que a droga apenas inibe o crescimento da micobactéria ao ligar-se ao seu DNA (OPROMOLLA, 1997; ARACAJU, 2003; SOMARAJU, 2005). 3.3.6 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA A literatura não apresenta contra-indicações especificas. No entanto, pode-se evitar o uso da CFZ em pacientes sensíveis ao medicamento; durante o aleitamento materno; os pacientes que apresentam uma disfunção hepática, pois o risco de uma intoxicação é maior uma vez que o fígado tem a redução de sua função de metabolizar. Pacientes com disfunção gastrointestinal tais como: diarréia e dor abdominal devem tomar o medicamento com mais cautela para evitar o agravamento dos sintomas (SOARES, 2007; CAETANO, 2008). 3.3.7 EFEITOS ADVERSOS Os efeitos adversos da CFZ encontrados nesta revisão são diversos; existem aqueles que afetam os pacientes levando a sintomas leves. Foi observado, no entanto, reações mais severas que dizem respeito tanto a manifestações fisiopatológicas quanto psicológicas. Na maioria das vezes são usualmente reversíveis quando o tratamento é cessado. 41
  • 42. Quando comparado a outros medicamentos da PQT os efeito mais evidentes referem-se à tonalidade avermelhada da pele causada pela sedimentação da droga no órgão. Margarido e Rivitti (2005) denominam esse processo como hiperpigmentacão progressiva da coloração da pele, podendo variar entre o vermelho púrpuro escuro ao cinza azulado. Esta reação, que pode causar desconforto ao paciente desaparece cerca de um ano após sua suspensão. Na tese de doutorado de Pinto Neto (2004, p.130) encontram-se relatos de comunicantes (pessoas que convivem com os pacientes doentes de hanseníase): ... ai no comecinho, ele começou a tomar o remédio e deu um tipo de reação nele com o medicamento. Ela (as manchas) começa a ficar vermelha e depois começa inchar, ela fica inchada, a pessoa fica escura, vai ficando escura e tem que cuidar, ne? (entr. n° 2) ...ele não pode ficar muito tempo no sol, ele é bem claro, sabe, ele é claro, depois que foi medicado, mudou bem a cor ne? mas os outros pergunta para ele como o senhor esta moreno, e ele fala assim é porque eu tomo sol, mas ele ficou com a pele bem, bem queimada, ne? (entr. n° 8) Pinto Neto (2004) relata que a alteração na coloração da pele pode ser vista como um marcador social, pois quando o paciente é questionado sobre essa pigmentação, suas explicações podem revelar seu estado patológico, fato que muitas vezes pode ser visto com estigma e preconceito pela sociedade e até mesmo pelo próprio paciente. Quadros de depressão podem ainda ocorrer em decorrência da hiperpigmentação da pele (LACY et al., 2009). A pele pode ser ainda afetada por prurido, rash (erupções cutâneas), fotossensibilidade (sensibilidade à luz) e a ictiose, ressecamento da pele que, de forma vulgar, pode ser comparado com escamas de peixe, podendo ser minimizada pela aplicação de óleo vegetal e cremes hidratantes (GALLO, NERY, GARCIA, 1995). Em pesquisa realizada no Centro de Saúde da Universidade Federal de Uberlândia, que consistia da análise de prontuários de 187 pacientes tratados com a PQT, no período de janeiro 1995 a maio de 2000, contatou-se que dentre os efeitos adversos mais frequentes a ictiose representava 69,2% dos casos (GOULART et al., 2002). Além dos efeitos citados, os pacientes estão sujeitos a intensas cólicas abdominais ou estomacais, obstrução intestinal, hemorragia gastrointestinal, enterite 42
  • 43. eosinofílica, diarréia, náuseas e vômitos decorrentes do retardo do transito intestinal devido ao acúmulo dos cristais da droga nas vísceras. Nos casos severos a ingestão da droga deverá ser interrompida e, logo após a melhora, reiniciar o tratamento (CHAMBERS, 2003; PRADO, RAMOS, VALLE, 2007). Soares (2007) relatou também algumas afecções oculares como a ardência nos olhos, pigmentação amarelada da córnea e visão diminuída. O sistema nervoso apresenta alterações que podem resultar em tontura, astenia, sonolência, neuralgia, cefaléia alterações no paladar. Com menor frequência foram relatados o tromboembolismo, dor óssea, linfodenopatia e dor vascular (SOMARAJU, 2005; PETRI - JUNIOR, 2007). 43
  • 44. 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS A poliquimioterapia começou a ser implementada no Brasil em 1986 e, em 1991, foi adotada oficialmente pelo Ministério da Saúde (MS), sendo o tratamento poliquimioterápico recomendado para todos os casos de hanseníase (GOULART et al., 2002). Essa multiterapia apresenta como vantagem, evitar a resistência medicamentosa; reduzir a duração e os custos do tratamento; aumentar a adesão do paciente; aumentar a motivação das equipes de saúde, o contato com os pacientes, a prevenção de incapacidade e o controle epidemiológico (OPROMOLLA, 1997). Embora sua eficácia seja largamente comprovada, sua administração chegou a ser questionada pelos diferentes centros de saúde espalhados pelo país, em função dos muitos casos de efeitos adversos existentes que vieram com a aplicação em larga escala (GALLO, NERY, GARCIA, 1995; GOULART et al., 2002). A DDS encontra-se no centro de toda terapêutica anti-hansênica e age através da competição com o PABA, diminuindo ou bloqueando a síntese do ácido fólico bacteriano (GOULART et al., 2002). Vários efeitos adversos são atribuídos a esta, entre os quais: gastrite, cefaléia, fotodermatite, metaemoglobinemia, anemia hemolítica, agranulocitose, hepatite, síndrome da sulfona, neuropatia periférica e síndrome nefrótica (GOULART et al., 2002). A rifamicina B deriva a RFM, considerado um semi-sintético com a ação inibidora da síntese protéica bacteriana por combinar-se com a RNA polimerase. Seus efeitos adversos incluem: hepatotoxicidade, trombocitopenia, psicose, síndrome pseudo-gripal, choque, dispnéia, anemia hemolítica e insuficiência renal que pode ocorrer raramente (GOULART, 2002). A CFZ é um derivado iminofenazínico e seu mecanismo de ação é ignorado, acreditando-se na possibilidade de que interfira diretamente com o DNA bacteriano (GOULART et al., 2002). Os efeitos adversos primordiais desta droga são a hiperpigmentação cutânea, a ictiose e a síndrome do intestino delgado (SOUZA, 1997). A dimensão de abandono de tratamento devido aos efeitos adversos as drogas da PQT não são conhecidas. Goulart et al. (2002) conta que o Centro de Saúde Escola da Universidade Federal de Uberlândia, em levantamento realizado 44
  • 45. no ano de 2001, relatou abandono de 3 pacientes (12,5%) dentre os 25 acompanhados. Os dados e descrições de efeitos adversos do tratamento da hanseníase no Brasil são carentes, mesmo o país tendo um exemplar sistema de notificação de agravos. Assim as informações dessa ordem ficam sob a responsabilidade dos pesquisadores dedicados à esta área, que não constituem um grande contingente, Goulart, Lopes e Massuda (1991), Brasil et al. (1996), Opromolla (1997) e, mais recentemente, Goulart et al. (2002) são nomes que merecem destaque. Mais pesquisas envolvendo os aspectos farmacológicos das drogas anti- lepróticas são necessárias com caráter de urgência; o interesse para com a hanseníase deve iniciar nas escolas de ensino superior, alastrar-se pelos laboratórios de ensino e/ou pesquisa, fazendo com que surjam, assim, novos profissionais dedicados a tratar de uma doença que tem impacto tão importante no Brasil. O farmacêutico, nesse sentido, apresenta papel fundamental como integrante das equipes de saúde, podendo orientar os pacientes sobre os efeitos adversos das drogas e, assim, contribuindo para diminuição do abandono do tratamento. 45
  • 46. REFERÊNCIAS ALCHORE, M. M. A. Dermatologia. In: PRADO, F. C.; RAMOS, J; VALLE, J. R. Atualização terapêutica 2007. 23.ed. Arte médica.2007.Cap 3. ARAUJO, M. G. Hanseníase no Brasil. Rev. Soc. Bras. Med. Trop., Uberaba, v. 36, n. 3, June 2003. BARRETO, E. R. M.; MACHAFO, P. R. L. Quimioterapia da hanseníase. In: SILVA, P. Farmacologia. 7.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2006. Cap 106. BELDA, W. Aspectos epidemiológicos da hanseníase no Estado de São Paulo, em 1974. Hansen. Int., v. 1, n. 1, p. 11-23, 1976. BELDA, W. Aspectos da hanseníase na área urbana do município de São Paulo – Hanseníase indiferenciada, 1963-1977. Hansen. Int., v. 6, n. 1, p. 23-50, 1981. BOPP, C.; GERVINI, R.; BERNARDI, C.; KOSMINSKI, B. Investigação sobre os efeitos da clofazimina na hanseníase. An. Brasil. Dermat., v. 47, n. 7, 1972. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Programas Especiais de Saúde. Divisão Nacional de Dermatologia Sanitária. Controle da hanseníase: uma proposta de integração ensino-servico. Rio de Janeiro: Ministério da Saúde, 1989. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Portaria n. 5 de 21 de fevereiro de 2006. Diário Oficial da União, 2006, 38: 34-35. BRASIL. Ministério da Saúde. Sistema de Vigilância em Saúde. Sistema de Notificação de Agravos de Notificação (dados disponibilizados em 26/11/2008). BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Guia de vigilância epidemiológica. Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de Vigilância Epidemiológica. 7. ed. Brasília: Ministério da Saúde, 2009. CAETANO, N. Remédios. In: Guia de remédios. 9. ed. Rio de Janeiro: Editora Escala, 2008. CUNHA, A. Z. S. Hanseníase: aspectos d evolução do diagnóstico, tratamento e controle. Ci. Saúde coletiva, v. 7, n. 2, p. 235-242, 2002. EIDT, L. M. Breve história da hanseníase: sua expansão do mundo para as Américas, o Brasil e o Rio Grande do Sul e sua trajetória na saúde pública brasileira. Saúde soc., São Paulo, v. 13, n. 2, 2004. GALLO, M. E. N.; NERY, J. A. C.; GARCIA, C. C. Intercorrências pelas drogas utilizadas nos esquemas poliquimioterápicos em hanseníase. Hansen. Int., v. 20, n. 2, p. 46–50, 1995. 46
  • 47. GOULART, I. M. B.; LOPES, V. R.; MASSUDA, D. Fatores que interferem no controle da hanseníase na rede básica de assistência à saúde. Hansen. Int., v. 16, p. 7-15, 1991. GOULART, I. M. B. et al. Efeitos adversos da poliquimioterapia em pacientes com hanseníase: um levantamento de cinco anos em um Centro de Saúde da Universidade Federal de Uberlândia. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. Uberaba, v. 35, n. 5, out. 2002. LESSA, Z. L. Hanseníase e educação em saúde: o confronto entre o conhecimento científico, empírico e teológico. São Paulo, 1986. 339 f. Dissertacao (Mestrado) – Faculdade de Saúde Pública, Universidade de São Paulo, São Paulo, 1986. LIMA, M. M.; SANTOS, B. I.; BRANDAO, A. Z.; FRANCA, E. R. Sindrome de Melkersson - Rosenthal: tratamento com clofazimina. An. bras Dermatol., v. 70, n. 5, p. 463–465, 1995. MACHADO, P. R. L.; BARRETO, E. R. M. Quimioterapio da hanseníase. In: SILVA, P. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2005. Cap. 106. p. 1051. MAGALHAES, M. C. C.; ROJAS, L. I. Diferenciação territorial da hanseníase no Brasil. Epidemiol. Serv. Saúde, Brasília, v. 16, n. 2, jun. 2007 . MARGARIDO, L, C.; RIVITTI, E. A. Hanseníase. In: FOCACCIA, R. (Ed.). Tratado de infectologia. Sao Paulo: Atheneu, 2005. Cap. 57. MENCARONI, D. A. Episódios reacionais ocorridos em portadores de hanseníase, durante tratamento polioquimioterapico. 1997. 127 f. Dissertação Mestrado – Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 1997. MENCARONI, D. A. Análise espacial da endemia hansênica no município de Fernandópolis/SP. 2003. 112 f. Tese (Doutorado) – Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto, 2003. MENDONCA, V. A. et al . Imunologia da hanseníase. An. Bras. Dermatol., Rio de Janeiro, v. 83, n. 4, Aug. 2008 . MONTEIRO, Y. N. Hanseníase: história e poder no Estado de São Paulo. Hansen. Int., v. 12, n. 1, p. 1-7, 1987. NEMES, M. I. B. A hanseníase e as práticas sanitárias em São Paulo: 10 anos de subprograma de controle da hanseníase na secretaria de estado da saúde (1977-1987). 1989. 194f. Dissertação (Mestrado) – Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, 1989. NETO, R. et al. Dapsona no tratamento do lúpus eritematoso sistêmico com manifestações cutâneas, relato de dois casos e uma breve revisão de literatura.Rev. 47
  • 48. Bra. Med. São Paulo: Moreira Jr. Disponível em <http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=3410> Acesso em 31/10/2011. NICHOLS, W. K. Antiinfecciosos. In: GENNARO, A. R. A ciência e a Prática da Farmácia. 20. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. Cap. 87. OLIVEIRA.L. R. et al . Sorologia Anti PGL-1 e risco de ocorrência de hanseníase em área de alta endemicidade do Estado de São Paulo: quatro anos de seguimento. Rev. bras. epidemiol., São Paulo, v. 6, n. 3, Sept. 2003. OPROMOLLA D.V.A. Terapêutica da Hanseníase. Medicina, Ribeirão Preto. v. 30, p. 345-350, 1997. OPROMOLLA, D. V. A. Histótria. In: Noções de hansenologia. Bauru: Centro de Estudos Dr. Reynaldo Quaglito, 2000. p. 1-5. OPROMOLLA, P. A; LAURENTI, R. Controle da hanseníase no Estado de São Paulo: análise histórica. Rev. Saúde Pública, São Paulo, v. 45, n. 1, Feb. 2011 . OPROMOLLA, P. A; LAURENTI, Ruy. Controle da hanseníase no Estado de São Paulo: análise histórica. Rev. Saúde Pública, v. 45, n. 1, 2011. MENDONCA, V. A. et al. Imunologia da hanseníase. An. Bras. Dermatol., Rio de Janeiro, v. 83, n. 4, 2008 . PAPAIORDANOU, P. M. O. et al. Efeito adverso do uso intermitente de rifampicina para tratamento de hanseníase. Rev. Inst. Med. trop. S. Paulo, v. 30, n. 5, 1988. PETRI-JUNIOR, W. A. Quimioterapia da tuberculose, complexo mycobacterium avium e hanseníase. In: GOODMAN; GILMAN. As bases farmacológicas da terapêutica. 9. ed. Rio de Janeiro: Mc Graw Hill. 1996. Cap. 47. PINTO NETO, J. M. Característica epidemiológicas dos comunicantes de hanseníase que desenvolveram a doença, notificados no C.S.I de Fernandópolis (1993 a 1997). 1999. 134 f. Dissertação (Mestrado) – Escola de Enfermagem de ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 1999. PINTO NETO, J. M. et al. A hanseníase em Fernandópolis: análise dos coeficientes de detecção e prevalência de 1991 a 2006. [Apresentação de trabalho oral]. 3º Simpósio Brasileiro de Hansenologia. São Paulo, 2007. RODRIGUES-JUNIOR, A. L.; O, V. T.; MOTTI, V. G. Estudo espacial e temporal da hanseníase no estado de São Paulo, 2004-2006. Rev. Saúde Pública, v. 42, n. 6, Dec. 2008. ROTBERG, A. A teoria etiopatogenética da hanseníase "Fator N/Margem Hansen- anérgica" em seu 50º aniversário: aceitação geral - com nova autoria e exclusão da origem brasileira. Rev. Saúde Pública, São Paulo, v. 23, n. 2, 1989. 48
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