FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS      FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS         CLAUDIA CRISTINA SAVES RUVIERE  ...
CLAUDIA CRISTINA SAVES RUVIERE             GABRIELA DOS SANTOS CALDEIRA                    LAÍS SOUZA SILVA               ...
CLAUDIA CRISTINA SAVES RUVIERE                      GABRIELA DOS SANTOS CALDEIRA                                LAÍS SOUZA...
Dedicamos este trabalho especialmente às pessoasintimamente ligadas as nossas vidas, ou seja,nossos familiares, que alem d...
AGRADECIMENTOS      Inicialmente agradecemos a DEUS pelo dom da vida e, por nos ter guiado eiluminado em cada decisão a se...
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ABSTRACTThis literature review aimed to evaluate the effectiveness of drug treatment inrheumatoid arthritis, targeting com...
LISTA DE FIGURASFigura 1 -   Frequência do acometimento das diferentes articulações no decorrer             da evolução da...
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLASa.C. – Antes de Cristo.ACR – American College of Rheumatology.AICAR – Aminoimudazol carboxam...
MTF – Metatarsofalangeanas.MTX – Metotrexato.MTX-PG – Metotrexato de Poliglutamatos.OA – Osteoartrose.PM - Polimiosite.PRP...
SUMÁRIOINTRODUÇÃO ...........................................................................................................
13                                     INTRODUÇÃO      Doenças reumáticas causam alterações funcionais do sistema musculoe...
14articulações de pacientes com AR impedindo as citocinas de se ligarem aos seusreceptores.      Este fármaco é contraindi...
151 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO1.1 DOENÇAS REUMÁTICAS      O termo reumatismo surgiu na Grécia antiga onde se acreditava que a...
16      Os auto anticorpos são imunoglobulinas que reconhecem antígenospresentes nas células e nos órgãos do próprio indiv...
17paciente examinado com ENAs. As linhas de precipitação serão comparadas com osoro padrão, de espeficidade já conhecida. ...
18estados de imunodeficiência em que há suspeita de deficiência congênita ouadquirida de algum componente do complemento. ...
19articulações, as inflamações dessas estruturas resultam em busites, tendinites eentesites. Os sintomas decorrentes desta...
20(KULKAMP et al., 2009). Somente em 1859 que o nome artrite reumatoide foiinstituído pelo reumatologista Dr. Alfred Barin...
21Figura 1: Frequência do acometimento das diferentes articulações no decorrer daevolução da doença. MCF – metacarpofalang...
22inflamações a pessoa pode se policiar para aumentar suas atividades físicas para ofortalecimento das articulações, torna...
232 METOTREXATO      Na década de 1940, Sidney Farbe, médico no Hospital Infantil de Boston, fezuma descoberta pioneira de...
24      Então, no ano de 1948 surgiu o antifolato padrão-ouro dos MMCD:Metotrexato.                       Figura 3: Fórmul...
25                        subsequente da síntese de DNA e de RNA (BRUNTON; LAZO;                        PARKER; 2007).    ...
26TERAPÊUTICAS – ARTRITE REUMATOIDE, a fim de estabelecer critérios detratamento e esquemas terapêuticos (BRASIL, 2006).  ...
27com artrite. Outros efeitos colaterais relatados: gastrointestinais (náuseas, vômitos ediarreia, anorexia) – 10%; estoma...
28portadores da doença de Crohn grave foi concedida exatamente uma ano depois,em agosto de 1999. Somente em junho de 2000 ...
29semanas após a primeira administração, em seguida deve haver um intervalo de 8semanas (REMICADE, 2012).      As interaçõ...
3054 semanas. Ao final da pesquisa conclui-se que as doses mais elevadas deinfliximab em combinação com o MTX mostrou-se m...
31combinação. Com base nos resultados obtidos concluíram que o MTX sozinho podeser incapaz de manter os pacientes em remis...
32      Um estudo para avaliar a associação do MTX com a sobrevida na ARenvolveu 5.626 pacientes com AR durante 25 anos, f...
33obtidos por ano. Observou-se que a diminuição das internações no primeiro anocompensou um pouco dos custos do infliximab...
344 MÉTODO4.1 Tipo de estudo       Trata-se de uma revisão bibliográfica, na qual para a confecção foramutilizados livros,...
355 CONSIDERAÇÕES FINAIS      No presente trabalho foi realizada análise de artigos referente ao metotrexatoe infliximab n...
36indesejados para o paciente é uma forma de tratamento importante e inovador paraquem sofre de AR.       O infliximab em ...
37                                  REFERÊNCIASABREU, M. M.; CICONELLI, R. Abordagem medicamentosa da artrite reumatoide.R...
38BRASIL. Ministério da Saúde: Doenças reumáticas. 2012. Disponível em: <http://portal.saude.gov.br/portal/saude/area.cfm?...
39KOBELT, G. et al. The cost‐effectiveness of infliximab (Remicade®) in the treatmentof rheumatoid arthritis in Sweden and...
40REMICADE: infliximab. Responsável técnico Marcos R. Pereira. São Paulo:Janssen-Cilag, 2012. Bula de remédio. Disponível ...
41VAN RIEL, P.L.C.M; FRANSEN, J. DAS28: a useful instrument to monitor infliximabtreatment in patients with rheumatoid art...
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USO DO METOTREXATO E INFLIXIMAB NO TRATAMENTO DA ARTRITE REUMATOIDE: uma revisão

  1. 1. FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS CLAUDIA CRISTINA SAVES RUVIERE GABRIELA DOS SANTOS CALDEIRA LAÍS SOUZA SILVA MARIANE DE PAULA GOMESUSO DO METOTREXATO E INFLIXIMAB NO TRATAMENTO DA ARTRITE REUMATOIDE: uma revisão FERNANDÓPOLIS 2012
  2. 2. CLAUDIA CRISTINA SAVES RUVIERE GABRIELA DOS SANTOS CALDEIRA LAÍS SOUZA SILVA MARIANE DE PAULA GOMESUSO DO METOTREXATO E INFLIXIMAB NO TRATAMENTO DA ARTRITE REUMATOIDE: uma revisão Trabalho de conclusão de curso apresentado à Banca Examinadora do Curso de Graduação em Farmácia da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Orientador: Prof. MSc. Giovanni Carlos de Oliveira FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FERNANDÓPOLIS – SP 2012
  3. 3. CLAUDIA CRISTINA SAVES RUVIERE GABRIELA DOS SANTOS CALDEIRA LAÍS SOUZA SILVA MARIANE DE PAULA GOMES USO DO METOTREXATO E INFLIXIMAB NO TRATAMENTO DA ARTRITE REUMATOIDE: uma revisão Trabalho de conclusão de curso aprovado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em farmácia. Aprovado em: 12 de novembro de 2012. Banca examinadora Assinatura ConceitoProf. MSc. Giovanni Carlos deOliveiraProf MSc. Roney Eduardo ZaparoliProf. MSc. Daiane Fernanda PereiraMastrocola Prof. MSc. Giovanni Carlos de Oliveira Presidente da Banca Examinadora
  4. 4. Dedicamos este trabalho especialmente às pessoasintimamente ligadas as nossas vidas, ou seja,nossos familiares, que alem do apoio nodesenvolvimento deste trabalho, tiveram paciência,carinho e compreensão bem como demonstraramque realmente acreditam em nossos sonhos etorcem pelo nosso sucesso.
  5. 5. AGRADECIMENTOS Inicialmente agradecemos a DEUS pelo dom da vida e, por nos ter guiado eiluminado em cada decisão a ser tomada; Aos integrantes do grupo, visto que sem o esforço comum dos mesmos nãoseria possível à elaboração do presente trabalho; Agradecemos aos nossos familiares que sempre acreditaram nos nossossonhos e consequentemente na realização deste trabalho, bem como incessanteestimulo e incondicional apoio; Ao nosso orientador Prof. MSc. Giovanni Carlos de Oliveira, pela atençãodispensada durante todo o curso de farmácia, em especial durante o período deorientação. Agradecemos, ainda, as inúmeras observações, sugestões, e disposição emdiscutir aspectos polêmicos do trabalho e os ensinamentos por ele transmitidos.
  6. 6. Aprendi a ser autossuficiente em qualquercircunstancia em que esteja. Sei estar reduzido emprovisões, sei deveras ter abundancia. Em tudo eem todas as circunstancias aprendi o segredo tantode estar suprido como de ter fome, tanto de terabundancia como de sofrer carência. Para todas ascoisas tenho força em virtude daquele que meconfere poder. Filipenses 4:11-13
  7. 7. RESUMOEssa revisão bibliográfica visou avaliar a efetividade do tratamento medicamentosona artrite reumatoide, tendo como alvos de comparação os medicamentosmetotrexato e infliximab. Doenças reumáticas são de grande relevância napopulação mundial, sendo foco do nosso trabalho a artrite reumatoide que é umadoença autoimune conhecida pela inflamação das articulações simetricamente,atingindo maior parte mulheres. É necessário tratamentos para que não hajaprogressão dos sintomas, melhorando assim a qualidade de vida do paciente. Ostratamentos farmacológicos devem ser associados aos tratamentos nãofarmacológicos para que consiga melhores resultados. Entre as classes demedicamentos mais utilizadas para o tratamento especifico da artrite reumatoideestão os medicamentos modificadores do curso da doença e os agentes biológicos.O metotrexato é um medicamento utilizado como primeira escolha para o tratamentode artrite reumatoide e este está dentro da classe dos medicamentos modificadoresdo curso da doença (MMCD). Os agentes biológicos tem como medicamento maisutilizado o infliximab que atua antagonizando TNF-α. As terapias analisadas foram ometotrexato como monoterapia e associado ao infliximab, a comparação tornoupossível observar qual delas possui maior eficácia. Segundo estudos analisados aterapêutica medicamentosa mais eficaz é a administração do metotrexatoconcomitante com o infliximab quando comparado a monoterapia com metotrexato.Estudos avaliando a relação custo benefício do tratamento com infliximabapresentam controvérsias quanto ao tempo de estudo suficiente para concluir avantagem da relação custo efetividade.Palavras-chave: Doenças Reumáticas. Artrite reumatoide. Metotrexato. Infliximab.MMCD. TNF-α.
  8. 8. ABSTRACTThis literature review aimed to evaluate the effectiveness of drug treatment inrheumatoid arthritis, targeting comparator drugs methotrexate and infliximab.Rheumatic diseases are of great relevance in the world population and is the focus ofour work is that rheumatoid arthritis is an autoimmune disease known byinflammation of the joints symmetrically, affecting mostly women. There is a need fortreatments that no progression of symptoms, improving the quality of life of thepatient. Pharmacological treatments should be associated with non-pharmacologicaltreatments to achieve optimal results. Among the most commonly used classes ofdrugs for the treatment of rheumatoid arthritis specific medicines are modifiers ofdisease course and biological agents. Methotrexate is used as a first choice drug forthe treatment of rheumatoid arthritis and this is within the class of drugs modifierscourse of the disease (MMCD). Biological agents has the most used drug infliximabthat acts by antagonizing TNF-α. The therapies were analyzed as methotrexatemonotherapy and infliximab associated with the comparison became possible to seewhich one has greater efficacy. According to studies analyzed drug therapy is moreeffective administration of infliximab with concomitant methotrexate compared withmethotrexate monotherapy. Studies evaluating the cost benefit of treatment withinfliximab is controversial as to study time sufficient to conclude the advantage ofcost effectiveness.Key words: Rheumatic diseases. Rheumatoid arthritis. Methotrexate. Infliximab.DMCD. TNF-α.
  9. 9. LISTA DE FIGURASFigura 1 - Frequência do acometimento das diferentes articulações no decorrer da evolução da doença. MCF – metacarpofalangeanas; IFP – interfalangeanas proximais; MTF – metatarsofalangeanas. 20Figura 2 - Descoberta do antagonista do acido fólico. 22Figura 3 - Fórmula estrutural do metotrexato 23Figura 4 - Mecanismo de ação do metotrexato 25Figura 5 - Infliximab (Remicade®) se ligando ao TNF-α circulante. 27
  10. 10. LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLASa.C. – Antes de Cristo.ACR – American College of Rheumatology.AICAR – Aminoimudazol carboxamida.AINES – antiinflamatório não esteroidaisAnti- TNF – Antagonista de Fator de Necrose Tumoral.ANCA – anticorpo anticitoplasma de neutrófilosAR – Artrite Reumatoide.CBP – Cirrose Biliar Primária.d.C. – Depois de Cristo.DHFR – Diidrofolato redutase.DMTC – Doença Mista do Tecido Conjuntivo.DNA – Ácido DesoxirribonucleicodUMP – Monofosfato de desoxiuridina.ELISA – Enzyme – linket immunosorbent assayENA – Antigeno Nuclear extraíveisES – Esclerose Sistêmica.FAN – Fator Antinucleico.Fc – Fração Cristalizavel.FDA – Food and Drug AdministrationFH2 – DiidrofolatoFH4 – Tetrahidrofolato.FR – Fator Reumatoide.GAR – Glicinamida Ribonucleotídio.Glu – Poliglutamato.IFI – Imunofluorescência indiretaIFP – Interfalangeanas proximais.IgG – Imunoglobulina G.IMP - Monofosfato de Inosina.LES – Lúpus Eritematoso Sistemico.LE – Lúpus EritematosoMCF – Metacarpofalangeanas.MMCD – Medicamentos Modificadores do Curso da Doença.
  11. 11. MTF – Metatarsofalangeanas.MTX – Metotrexato.MTX-PG – Metotrexato de Poliglutamatos.OA – Osteoartrose.PM - Polimiosite.PRPP – 5 –fosforribosio-1-pirofosfato.RNA – Ácido Ribonucleico.RNP – RibonucleicoproteínaSm – Smith.SSj – Síndrome de Sjögren.TMP – Monofosfato de Timidina.TNF-α – Fator Necrose Tumoral.TS – Timidilato sintase.
  12. 12. SUMÁRIOINTRODUÇÃO .......................................................................................................... 131 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO .......................................................................... 15 1.1 DOENÇAS REUMÁTICAS ............................................................................ 155 1.1.1 Artrite reumatoide ................................................................................. 1992 METOTREXATO .................................................................................................... 233 INFLIXIMAB ........................................................................................................... 274 MÉTODO................................................................................................................ 34 4.1 TIPO DE ESTUDO........................................................................................... 34 4.2 PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS ........................................................ 345 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................... 35REFERÊNCIAS..........................................................................................................37
  13. 13. 13 INTRODUÇÃO Doenças reumáticas causam alterações funcionais do sistema musculoesqueléticas sem que ocorram traumas. As manifestações mais relevantes são: dor,inchaço e limitação da mobilidade. A artrite reumatoide (AR) que é uma doença que atinge cerca de 1% dapopulação mundial com maior prevalência no sexo feminino, voltado à reflexão dosprincipais tratamentos farmacológicos. É uma doença crônica, autoimune que causa a inflamação das articulaçõeslevando à imperfeição e destruição da mesma podendo comprometer osmovimentos físicos tanto na vida profissional quanto na vida pessoal. O tratamento é muito importante para a qualidade de vida do pacienteutilizados para o alivio de dores e para prevenção de incapacidades. Podem-se associar terapias não farmacológicas com as terapiasfarmacológicas atingindo melhores resultados. O tratamento farmacológico para AR incluem os medicamentos modificadoresdo curso da doença (MMCD), corticosteroide, anti-inflamatório não esteroidal ealguns agentes biológicos. Os MMCD podem ser utilizados em diversas fases da doença. Um dos MMCDutilizado em primeira escolha é o metotrexato (MTX) que é um antimetabólitoanálogo do folato que atua bloqueando a enzima diidrofolato-redutase, impedindo asíntese de DNA. Os MMCD não podem ser utilizados em mulheres grávidas ou lactantes.Devem ser evitados, também, em pacientes com insuficiência renal e hepática eainda aqueles que fazem uso crônico de álcool. Existem também os agentes biológicos que estão sendo utilizados comassociação com as MMCD para o tratamento de AR. Os agentes biológicos maisutilizados são os antagonistas de fator de necrose tumoral alfa os (anti-TNF-α). OTNF-α é uma citocina inflamatória que sendo inibida apresenta rápido controle dadoença. O Infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico antifator necrose tumoral-alfa (anti-TNF-α) constituído de receptores 75% região humanizada e 25% regiãomurina utilizado no tratamento de AR. Age se ligando ao TNF-α presente próximo às
  14. 14. 14articulações de pacientes com AR impedindo as citocinas de se ligarem aos seusreceptores. Este fármaco é contraindicado em pacientes com insuficiência cardíacacongestiva. A escolha do tema do presente trabalho surgiu devido ao alto índice depessoas com artrite reumatoide que consequentemente fazem uso de váriosmedicamentos para melhorar a qualidade de vida. O desenvolvimento do presente trabalho se deu em duas partes, a primeiraconsistente no desenvolvimento, abrangendo as doenças reumáticas; artritereumatoide; metotrexato e infliximab; a segunda abrange os métodos de pesquisa,procedimentos metodológicos e considerações finais. Em decorrência disso, este trabalho tem por objetivo geral comparar a açãodo infliximab em relação ao metotrexato no tratamento de artrite reumatoide. Nessa perspectiva, serão comparadas as ações do metotrexato emmonoterapia, do infliximab em associação com o metotrexato e, por fim, seráavaliado o custo beneficio da administração do infliximab na AR.
  15. 15. 151 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO1.1 DOENÇAS REUMÁTICAS O termo reumatismo surgiu na Grécia antiga onde se acreditava que a saúdeoriginava-se do equilíbrio entre o sangue, o muco, a bile amarela, bile escura, e queo desequilíbrio destes elementos biológicos levaria a doenças, nas quais ossintomas seriam: dor, inchaço e rigidez no setor do aparelho locomotor (MOREIRA;CARVALHO, 1996). As junções de eventos articulares determinam um bom diagnóstico paradoenças reumáticas, por isso é importante que se faça a anamnese. O pacientepode se queixar de várias coisas que podem ser frequentes nesta patologia como:fadiga, febre, perda de peso discreta, alterações cutâneas e mucosa, queixasdigestiva, renais, musculares, neurológicas, oculares entre outras, mesmo assimalguns indivíduos apresentam sinais e sintomas inespecíficos que podem dificultar odiagnóstico correto. Para o complemento de um bom diagnostico são necessáriosalguns exames físicos para analisarem as limitações do aparelho locomotor, sendoeste o mais afetado pelas doenças reumáticas (SATO, 2004). Nos exames físicos há três posições básicas que podem ser avaliadas: de pé,sentado no leito, exame articular (mobilização passiva e ativa). • De pé: O medico pode fazer o paciente praticar alguns exercíciosfísicos como: andar, agachar e notar se há dificuldade de exercer suas atividades. • Sentado no leito: O medico examina desde o couro cabeludo ate ospés, observando se há presença de deformidades, tofos e nódulos. • Exame articular: As movimentações articulares podem ser analisadasde modo passivo e ativo. No modo passivo, o medico executará movimentos sem aresposta voluntaria da musculatura do paciente, já no modo ativo, com a instruçãodo examinador o paciente exerce seus movimentos (MOREIRA; CARVALHO, 1996). Diagnostico em Reumatologia: quando há suspeita de doença reumáticaautoimune os exames laboratoriais solicitados compreendem pesquisas de autoanticorpos, dosagem do complemento total e frações e dosagem e caracterização decrioglobulinas (SATO, 2004).
  16. 16. 16 Os auto anticorpos são imunoglobulinas que reconhecem antígenospresentes nas células e nos órgãos do próprio individuo. A maioria dos indivíduos(dentre eles os sadios) ao ser submetido a exames ultrassensíveis apresentam autoanticorpos circulantes, esses são auto anticorpos naturais. Em contrapartida autoanticorpos encontrados quando há patologia apresentam especificidade restrita,ocorrem em títulos elevados e tem alta avidez, isso caracteriza doença reumáticaautoimune. Determinados auto anticorpos tem associação bastante restrita comcertos estados patológicos, esses são conhecidos como marcadores da doença,como por exemplo, os anticorpos anti-DNA nativo e anti- Sm que são marcadores delúpus erimatoso sistêmico (SKARE, 1999). Fator antinucleo (FAN) é a denominação dada ao teste de imunofluorescênciaindireta para a pesquisa de auto anticorpos que reagem com componentespresentes não apenas nas células, mas também nucléolo, na membrana nuclear, naorganela citoplasmática e no aparelho mitótico. O teste FAN traz três tiposinformação para diagnostico. A primeira informação consiste na presença ouausência de auto anticorpos. A segunda com caráter semi-quantitativo refere-se àconcentração do auto anticorpo no soro. A terceira informação refere-se ao padrãode fluorescência, é a menos avaliada porem de grande relevância clinica. Dessaforma, o padrão de fluorescência modula a relevância clinica do FAN e sugeremnovas etapas de investigação laboratorial dos auto anticorpos envolvidos. Deve-seressaltar que o padrão de fluorescência não define a especificidade do autoanticorpo (SATO, 2004). Anticorpos anti-DNA nativo são encontrados em pacientes com lúpuseritematoso sistêmico (LES), sendo considerados marcadores de diagnostico dessapatologia. Sua detecção é frequentemente feita por imunofluorescência indireta (IFI)(empregando a Crithidia luciliae como substrato) por ELISA (enzyme-linkedimmunosorbent assay). O teste de IFI tem maior especificidade, porem menorsensibilidade. Já o teste de ELISA, tem maior sensibilidade para diagnostico de LES(SKARE, 1999). Anticorpos contra antígenos nucleares extraíveis (anti-ENA) referem-seprincipalmente a antígenos Sm e RNP, os ENAs são usados na imunodifusão duplae na contraimunoeletroforese para identificação da especificidade dos anticorpospresentes no soro FAN-reagentes. Nessas técnicas formam-se linhas deprecipitação ocasionadas pela reação dos auto anticorpos presentes no soro do
  17. 17. 17paciente examinado com ENAs. As linhas de precipitação serão comparadas com osoro padrão, de espeficidade já conhecida. Alguns desses auto anticorposencontrados relevância clinica suficientemente restrita para serem consideradosmarcadores diagnósticos (SATO, 2004). Fator reumatoide (FR) refere-se aos anticorpos que reconhecem epítopospresentes na fração cristalizável (Fc) da molécula de IgG. Cerca de 80% dos casosde artrite reumatoide adulta apresentam fator reumatoide circulante, na artritereumatoide juvenil a frequência de positividade é mais baixa. O teste maisempregado é por aglutinação (YOSHINARI; BONFÁ, 2000). Outros exames laboratoriais empregados na pesquisa de doenças reumáticasautoimune são: anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA); anticorpoantifosfolipide; anticorpos antifilagrina, antiprofilagrina e anticitrulicina. Quadro 1: Associações clínicas de auto anticorpos específicosAuto-anticorpo contra Associação principal Associação secundáriaDNA nativo LES SmLESPCNA LES -Proteína P ribossomal LESNucleossomo LES -U1-RNP DMTC LES, ES, ARSS-A/Ro SSj LES, LE neonatal, ES, PM, CBPSS-B/La SSj LES, LE neonatalJo-1 PM Superposição PM/ESScl-70 ES -Centrômero ES CBPFibrilarina ES -RNA polimerase I ES -Ku Superposição PM/ES LESPM-Scl Superposição PM/ES -Filagrina/citrulina AR -Profilagrina AR LES, OA, Hepatite autoimune.LES: Lúpus eritematoso sistêmico; DMTC: doença mista do tecido conjuntivo; ES: esclerosesistêmica; SSj: síndrome de Sjögren; PM: polimiosite; CBP: cirrose biliar primária; AR:artrite reumatoide; OA: osteoartrose; LE: lúpus eritematoso. Fonte: SATO, 2004. Outro exame laboratorial solicitado em caso de suspeita de doençasreumáticas autoimune é dosagem do complemento total e frações. O sistemacomplemento é constituído por mais de 30 proteínas plasmáticas que são ativadasde modo sequencial. O estudo clinico do sistema complemento tem relevância nos
  18. 18. 18estados de imunodeficiência em que há suspeita de deficiência congênita ouadquirida de algum componente do complemento. As doenças reumáticasautoimunes apresentam importante participação de imunocomplexos em suafisiopatologia. Dentre elas destacamos o LES. A monitoração do consumo dosistema complemento é para observar os períodos do estagio da doença, bem comosua remissão (SATO, 2004). Crioglobulinas são imunoglobulinas que precipitam em temperatura abaixo a37º C e quando reaquecidas tornam a entrar em solução. Em níveis superiores a 80µg/mL estão em condições patológicas, podendo ocorrer em condições neoplásicas,infecciosa e autoimune (YOSHINARI; BONFÁ, 2000). As doenças reumáticas afetam um entre quatro adultos sem distinção deetnia, e tem grande variação nas manifestações clínicas. As doenças reumáticasmais comuns são: fibromialgia, artrose, lombalgias de causa mecânicas e ouposturais e reumatismo extra-articular. Esta enfermidade afeta a qualidade de vidado paciente, porém não interfere na expectativa de vida deste (SATO, 2004). Outro conjunto de doenças com menos incidência, mas que possuem maiorgravidade é: doenças reumáticas autoimunes como artrite reumatoide, lúpuseritematoso sistêmico, fibromialgia, osteoartrose, febre reumática reumatismo departes moles (SKARE, 1999). Existem mais de cem doenças reumáticas, porém algumas delas apresentamum maior índice de pessoas atingidas, são elas: artrite reumatoide, fibromialgia,osteoartrite, tendinites, bursites, gota, lúpus eritematoso sistêmico e febre reumática(BRASIL, 2012). Febre reumática é uma doença inflamatória que pode atingir o coração,articulações, cérebro e a pele de crianças a partir de três anos de idade. Estadoença é uma reação a uma infecção na qual é causada por uma bactériaconhecida como estreptococo, geralmente esta infecção acomete a garganta. Ossintomas clínicos apresentados são: febre, dor de garganta, vermelhidão intensa,placas de pus na garganta e aumento dos gânglios. Nas primeiras semanas acriança pode apresentar infecção de garganta como outra qualquer, na maioria dasvezes somente uma a duas semanas após é que começará a manifestar queixas defebre reumática (SATO, 2004). Reumatismo de partes moles é uma enfermidade que acomete estruturascomo: músculos, ligamentos, bursas, enteses e tendões, que estão ao redor das
  19. 19. 19articulações, as inflamações dessas estruturas resultam em busites, tendinites eentesites. Os sintomas decorrentes destas lesões ou inflamações são dores edificuldade de realizar movimentos. Essas inflamações na maioria das vezes sãopassageiras e não ocasionam deformidades, entretanto podem tornar-se crônicas.Geralmente as lesões dessas estruturas surgem de traumatismos locais, sendoestes resultados de um único acidente violento ou podendo ser traumas crônicosoriginados de erros posturais e ocupacionais (MOREIRA; CARVALHO, 1996). A fibromialgia é uma doença considerada reumática que atinge todapopulação sendo maior prevalência em mulheres. É caracterizada pela forte dorcrônica, porem, há relatos de outros sintomas, tais como: fadiga, distúrbio de sono erigidez articular, dor lombar, dores de cabeça, espasmos musculares e desequilíbrio.No entanto, é possível constatar que a incidência desta patologia interfere naqualidade de vida dos pacientes, podendo, inclusive limitar algumas atividades dodia a dia (BAEZA et al., 2012). A osteoartrose também conhecida como artrose, doença articulardegenerativa e osteoartrite é uma doença reumática com maior incidência, sendotambém responsável pela maior parte dos afastamentos de trabalho eaposentadorias. Esta doença é caracterizada pela destruição da cartilagem dasarticulações podendo ser dividida em primaria que osteoartrose sem causaconhecida e secundaria que é osteoartrose com causa conhecida como: alteraçãono metabolismo, defeito nas articulações devido a artrite e hereditariedade(MOREIRA; CARVALHO, 1996). A gota é uma doença causada pelo excesso de ácido úrico presente nosangue, leva a inflamações atingindo também as articulações (SATO, 2004) Portanto, um prontuário bem feito, boa comunicação, juntamente com examesfísicos e laboratoriais ajuda o medico na avaliação e conclusão da doença reumáticaque afeta o paciente (MOREIRA; CARVALHO, 1996; SATO, 2004).1.1.1 Artrite reumatoide A artrite reumatoide é uma patologia muito antiga. A sua primeira aparição foidescrita no quarto século a. C. (antes de Cristo) e por volta de 1800 d. C. (depois deCristo) foi mencionada por Augustin-Jacob Landré-Beauvais como gota astênica
  20. 20. 20(KULKAMP et al., 2009). Somente em 1859 que o nome artrite reumatoide foiinstituído pelo reumatologista Dr. Alfred Baring Garrod e, desde então, muito tem sefalado na AR e estudado sobre ela (ARAÚJO; FINOTTI; CHAHADE, 2011). Muitos que sofreram com a doença vivenciaram o quão grave ela pode ser ecomo pode afetar a vida de uma pessoa. Um dos exemplos é o pintor impressionistaRenoir que sofria de artrite reumatoide e possuía sérias limitações para continuar afazer suas obras sendo necessário amarrar o pincel em suas mãos (RENOIR, 2011). O Africano Dr. Christian Neethling Barnard o primeiro médico a realizar umtransplante de coração, também sofreu com as consequências da artrite reumatoide,onde interrompeu sua brilhante carreira em 1983 devido à deformidade nas mãos(TUOTO, 2006). A Associação Nacional dos Grupos de Pacientes Reumáticos (ANAPAR,2012) mostra preocupação com o número de pessoas que vem sendo afligida com aartrite reumatoide no Brasil. Este número chega a 1% da população brasileira(ANAPAR, 2012) que é cerca de 190 milhões (BRASIL, 2010), ou seja,aproximadamente 2 milhões de pessoas possuem a doença. Esta doença pode agredir crianças, adultos e idosos (SOCIEDADE..., 2011).No entanto, estudos mostram que a doença atinge mais mulheres do que homens(MIRANDA, 2010). A artrite reumatoide é uma doença que não pode ser resolvidaem um curto período de tempo por ser autoimune (o sistema imunológico quedefende o próprio organismo passa a atacá-lo) e sua causa é desconhecida, por issoé considerada uma patologia crônica que causa inflamações atingindo geralmenteas articulações, mas podendo também afetar outras partes do corpo(SOCIEDADE..., 2011).
  21. 21. 21Figura 1: Frequência do acometimento das diferentes articulações no decorrer daevolução da doença. MCF – metacarpofalangeanas; IFP – interfalangeanasproximais; MTF – metatarsofalangeanas. Fonte: LAURINDO, 2008. O diagnóstico é dado com uma junção de sintomas, sinais, exameslaboratoriais e estudos radiológicos (BRASIL, 2006). O estágio da doença pode serdividida em leve, moderado, grave: Leve: paciente apresenta artralgias, em pelo menos três articulações com sinais de inflamação, nenhuma doença extra articular, fator reumatoide costumeiramente negativo, elevação dos reatores de fase aguda e nenhuma evidência de erosão ou perda de cartilagem ao estudo radiográfico; moderada: paciente com 6 a 20 articulações acometidas, comumente a doença é restrita a articulações, elevação de reatores de fase aguda, positividade do fator reumatoide, evidência de inflamação ao estudo radiográfico; grave: mais de 20 articulações persistentemente acometidas, elevação dos reatores de fase aguda, anemia de doença crônica, hipoalbuminemia, fator reumatoide positivo, estudos radiográficos demonstrando erosões e perda de cartilagem e doença extra articular (BRASIL, 2006). Diagnosticar a doença no início ajuda a controlar e a tomar medidas comantecipação da inaptidão funcional, lesão articular irreversível e também ajuda adiminuir as dores (LAURINDO et al., 2004). Os tratamentos para quem tem artrite reumatoide são diversificados e visamsempre a melhora da dor, a incapacidade que afeta algum órgão, enfim, fazendotudo para melhorar a qualidade de vida do paciente já que por enquanto não há curapara essa enfermidade. Os hábitos sociais do paciente podem contribuir para a nãoprogressão ou as crises da doença. Recomenda-se que o doente fique de repousoenquanto estiver em crises, mas quando a doença não for aparente com as
  22. 22. 22inflamações a pessoa pode se policiar para aumentar suas atividades físicas para ofortalecimento das articulações, tornando-se ativo, e quando em crise permanecerem repouso para a contribuição da não progressão da artrite reumatoide (MIRANDA,2010). Além disso, é necessário ter bons hábitos alimentares. Há vários tratamentos medicamentosos que podem ser utilizados na artritereumatoide, mas estes variam de acordo com o grau da doença. Tais tratamentosexistem a fim de que o paciente possa viver diariamente sem a interrupção severade suas atividades normais do cotidiano e para fins profiláticos, com o intuito deimpedir maiores consequências em partes do seu corpo (BRASIL, 2006; MIRANDA,2010). As terapêuticas medicamentosas incluem analgésicos, anti-inflamatórios,corticoides, medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) e agente anticitocinais. O analgésico mais utilizado é o paracetamol, os anti-inflamatórios sãovários, dentre eles o meloxicam, ibuprofeno, celecoxibe, cetoprofeno, entre outros(MIRANDA, 2010; TREVISANI; FIDELIX; APPENZELLER, 2012). Em alguns casos são utilizados os corticoides ou glicocorticoides como aprednisona, auxiliando os antiinflamatórios (LAURINDO et al., 2004). Os medicamentos modificadores do curso da droga (MMCD) são usados paradiminuírem ou impedirem problemas nas articulações e resguardarem para que asarticulações exerçam seu papel de funcionamento, seu uso varia de paciente parapaciente, dentre eles temos: hidroxicloroquina e cloroquina, sulfasalazinas,leflunomide, metotrexato e ciclosporina (BÉRTOLO, s.d; BRASIL, 2006; LAURINDOet al., 2004). Os agentes anticitocinais são aqueles que impedem a ação da citocina noorganismo, esta citocina é uma glicoproteína que estimula a formação de anticorpo,como exemplos têm-se infliximab, etanercepte e adalimumabe, que sãoantagonistas do fator de necrose tumoral (TNF-α), que é a citocina de maiorimportância na causa das inflamações da artrite reumatoide. Portanto, é de sumaimportância que o paciente com artrite reumatoide sempre faça monitoramento eanalise o estágio da doença com um reumatologista (MIRANDA, 2010). Porém, a artrite reumatoide é uma doença que vem sendo estudada eaprofundada a cada dia, vem sendo descobertas novas alternativas para tratamentoa fim de alcançar a cura; estimam que isso não demore muito (MIRANDA, 2010).
  23. 23. 232 METOTREXATO Na década de 1940, Sidney Farbe, médico no Hospital Infantil de Boston, fezuma descoberta pioneira de um agente que poderia produzir remissões na leucemiaaguda infantil - uma doença mortal, a qual não havia esperança de melhorias e cura.A leucemia é caracterizada por uma proliferação anormal de células do sangue, osglóbulos brancos (leucócitos). Esta proliferação provoca queda no número deglóbulos vermelhos, plaquetas e função normal de células brancas do sangue,conduzindo a sintomas como anemia, hemorragia e risco aumentado de infecção. Oácido fólico (vitamina B envolvida na produção de células sanguínea) foi identificadoem meados dos anos 40 e mostrou ser eficaz no tratamento de certos tipos deanemia. Atento a esses resultados Farber contou com a ajuda de LederleLaboratórios para produzir conjugados do acido fólico para teste. Ao fazer estudosem pessoas com leucemia aguda observou que o ácido fólico havia acelerado oprogresso da leucemia, levando a morte os 90 pacientes do estudo em questão.Posteriormente, Farber solicitou ao Lederle Laboratories um antagonista do acidofólico, usou em pacientes e notou uma remissão notável no perfil hematológico damedula óssea deles (SIDNEY, 2012). Figura 2: Descoberta do antagonista do acido fólico. Fonte: SIDNEY, 2012.
  24. 24. 24 Então, no ano de 1948 surgiu o antifolato padrão-ouro dos MMCD:Metotrexato. Figura 3: Fórmula estrutural do metotrexato Fonte: BRUNTON; LAZO; PARKER, 2007. Relação entre estrutura e atividade. O ácido fólico é convertido por reduçãoenzimática em uma série de cofatores de tetraidrofolato, que fornecem grupos de umcarbono para a síntese de precursores do DNA (timidilato e purinas) e do RNA(purinas) (BRUNTON; LAZO; PARKER, 2007). A enzima diidrofolato redutase (DHFR) constitui o alvo primário dometotrexato. A inibição da DHFR resulta em depleção parcial dos cofatores detetraidrofolato, necessário na síntese de timidilato e purinas. O metotrexato assimcomo seus correspondentes fisiológicos (os folatos), sofre conversão em uma seriede poliglutamatos (MTX-PG), isso ocorre tanto nas células normais como tumorais.Esses MTX-PG constituem uma forma de armazenamento intracelular de folatos eanálogos do folato. Os poliglutamatos de ácido diidrofólico que se acumulam nascélulas, devido à reação bloqueada de DHFR, inibem a timidilato sintase (TS) eoutras enzimas (BRUNTON; LAZO; PARKER, 2007). Segue abaixo o mecanismo deação efetuado pelo metotrexato, após sua administração. Para atuar como cofator em reações de transferência de um carbono, o folato precisa ser inicialmente reduzido pela DHFR à tetraidrofolato (FH4). Os fragmentos de um carbono são adicionados enzimaticamente ao FH4 em diversas configurações e, a seguir, podem ser transferidos em reações de síntese especificas. Em um evento metabólico essencial, catalisado pela TS, o monofosfato de desoxiuridina (dUMP) é convertido em monofosfato de timidina (TMP), um componente essencial do DNA. Nessa reação, um grupo de carbono é transferido para dUMP a partir do 5,10- metilenos FH4, e o cofator folato reduzido é oxidado a diidrofolato (FH2). [...] Os inibidores, como o metotrexato, com alta afinidade pela DHFR (K1 cerca de 0,01 a 0,2 nM), impedem a formação de FH4, com consequente acumulo acentuado do substrato inibitório toxico, o poliglutamato de FH2, anteriormente a reação bloqueada. As reações de transferência de um carbono essenciais para a nova síntese de nucleotídeos de purina e de timidilato cessam, com a interrupção
  25. 25. 25 subsequente da síntese de DNA e de RNA (BRUNTON; LAZO; PARKER; 2007). Figura 4: Mecanismo de ação do metotrexato. Fonte: BRUNTON; LAZO; PARKER, 2007. O Ministério da Saúde no poder de suas atribuições aprovou através daPortaria n 66, de 1 de novembro de 2006, o PROTOCOLO CLINICO E DIRETRIZES
  26. 26. 26TERAPÊUTICAS – ARTRITE REUMATOIDE, a fim de estabelecer critérios detratamento e esquemas terapêuticos (BRASIL, 2006). O tratamento do metotrexato adere uma posologia semanal, iniciando comdoses de 7,5 mg/semana. Posteriormente, as doses são aumentadas em 2,5mg/semana conforme necessidade e tolerância do paciente, não podendoultrapassar a dose máxima de 20 mg/semana. No uso intravenoso a dose podechegar até 25 mg/semana em pacientes com AR no estagio grave. Após respostaadequada, redução gradual da dose deve ser considerada (BRASIL, 2006). Alguns pacientes com tratamento em longo prazo que estejam em condiçõesestáveis aderem ao esquema de uso a cada duas semanas (BRASIL, 2006). Pacientes com artrite reumática juvenil aderem à posologia de 10 mg/ (oral ouintramuscular), uma vez na semana e, em seguida, 5-15 mg/semana, em doseúnica, ou divido em três doses administradas em intervalos de 12 horas (LACY et al.,2009). O Institute for Safe Medication Practices (ISMP) inclui este medicamento nalista daqueles que apresentam maior risco ao paciente quando utilizadosincorretamente. Ocorreram erros (resultantes em óbito) quando o MTX foiadministrado em dose diária em vez da dose semanal conforme recomendado(LACY et al., 2009). O metotrexato é parcialmente seletivo as células tumorais, enquanto é tóxicopara células normais em divisão. Sua maior ação toxica é contra as células emrápida divisão da medula óssea e do epitélio gastro intestinais (GI) (BRUNTON;LAZO; PARKER, 2007). O uso de ácido de fólico (1mg) diário concomitante a terapia com MTX, reduzefeitos adversos hematológicos e gastrintestinais (BRASIL, 2006). O MTX podecausar supressão da medula óssea, acarretando anemia, anemia aplástica,leucopenia, neutropenia, pancitopenia e/ou trombocitopenia (LACY et al., 2009). Não administrar antiinflamatório não esteroidais (AINES) antes ou durante aterapia com MTX em altas doses; pode aumentar ou prolongar a meia vida sérica dometotrexato e causar toxicidade (LACY et al., 2009). Segundo Silva (2006), o uso crônico do MTX acarreta toxicidade diferente dasencontradas no tratamento para neoplasias: pneumonite não séptica aguda ecrônica é encontrada em pacientes com artrite reumatoide. Em psoríase 30 a 40 %dos pacientes apresentam cirrose e fibrose hepática, não encontrada em pacientes
  27. 27. 27com artrite. Outros efeitos colaterais relatados: gastrointestinais (náuseas, vômitos ediarreia, anorexia) – 10%; estomatite – 6%; hematológicos (leucopenia, anemia,trombocitopenia) – 3%; alopecia (reversível) – 1%. Há também outros efeitoscolaterais relatados raramente por pacientes: anormalidades fetais, oligoespermia,febre, ginecomastia, osteoporose localizada e vasculite. A nefrotoxicidade do MTX é um fenômeno frequentemente observado emterapias de altas doses. Até mesmo terapias com baixas doses de MTX paradoenças reumáticas podem causar deficiência na função renal (FIEHN, 2011). O metotrexato é absorvido prontamente no trato gastrointestinal em dosesinferiores a 25mg/m2, em doses maiores que essa a absorção é incompleta, entãose faz necessária à administração por via intravenosa. Concentrações plasmáticasmáximas de 1 a 10 ug são obtidos após administração de doses de 25 a 100 mg/m2.(SILVA, 2006; BRUNTON; LAZO; PARKER, 2007). Aproximadamente 35% do MTX ficam ligados às proteínas plasmáticas,podendo ser deslocados pelo uso concomitante de sulfonamidas, cloranfenicol,fenitoína e salicilatos. Da droga absorvida, cerca de 40 a 50% da dose pequena (2,5a 15 ug/kg) e até 90 % de uma dose maior (150 ug/kg) são excretados pela urina ematé 48 horas, sendo que a maior porção 8 horas. Apenas uma pequena parte éexcretada pelas fezes. No homem o metabolismo do metotrexato é mínimo. Asconcentrações do MTX no liquido cefalorraquidiano é de apenas 3% daquelas nacirculação sistêmica no estado de equilíbrio dinâmico (SILVA, 2006).3 INFLIXIMAB O infliximab, conhecido comercialmente como Remicade®, foi desenvolvidopelo Dr. Jan Vilcek e Jun Ming Lee, tendo como investidor do projeto a Centecor,uma divisão da Johnson & Johnson. Tal parceria iniciou-se em 1984, vários estudosforam realizados a partir de então, até que em 1992 foi autorizada a realização deensaios clínicos em doentes com artrite reumatoide, os resultados foramsatisfatórios, sendo assim o infliximab se tornou o primeiro anti-TNF a seradministrado com êxito em humanos (VILCEK, 2009). Porém somente em agosto de1998 que a FDA aprovou a utilização do infliximab nos Estados Unidos da América(EUA), na União Europeia a autorização para o tratamento com infliximab em
  28. 28. 28portadores da doença de Crohn grave foi concedida exatamente uma ano depois,em agosto de 1999. Somente em junho de 2000 foi aprovada a utilização doinfliximab para diminuir os sinais e sintomas da artrite reumatoide, em pacientes queparam de responder ao tratamento com outras drogas utilizadas para o mesmo fim,como o metrotexato (EMEA, 2000). O infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico anti - fator de necrosetumoral α (anti- TNF-α), composto por uma fração humana que é constante e umafração murínica que é variável, essa última sendo responsável pela ligação aoantígeno (BRUNTON; LAZO; PARKER, 2007; FALEIRO; ARAÚJO; VARAVALLO,2011). Este anticorpo artificial se liga ao TNF-α circulante, o impedindo de ligar-se aoseu receptor, bloqueando a ação desta citocina (ARRUDA; YPIRANGA; MARTINS,2004). A atividade biológica da citocina TNF-α gera poliartrite e o infliximab podeatuar tanto na prevenção da doença quanto no reestabelecimento das articulaçõesafetadas (LACY et al., 2009). Figura 5: Infliximab (Remicade®) se ligando ao TNF-α circulante. e Fonte: Remicade®, 2012. As indicações terapêuticas para o infliximab são: artrite reumatoide, doençade Crohn, colite ulcerosa, espondilite anquilosante, artrite psoriática e psoríase. Notratamento da artrite reumatoide é indicada a associação do infliximab com ometrotexato para diminuir a sintomatologia desta doença. A posologia para otratamento da artrite reumatoide com infliximab é de 3 mg/Kg administrado por viaintravenosa, seguido de doses de 3 mg/Kg administrada em 2 e posteriormente em 6
  29. 29. 29semanas após a primeira administração, em seguida deve haver um intervalo de 8semanas (REMICADE, 2012). As interações medicamentosas especificas que potencializam o efeito e atoxicidade não foram estudadas, o que se sabe é que o infliximab pode aumentar osefeitos adversos e tóxicos do abatacepte. Infliximab pode diminuir a efetividade devacinas. Outra interação que pode ocorrer é entre o infliximab e a equinácea, quepode reduzir a efetividade do infliximab (LACY et al., 2009). Os efeitos adversos que mais acometem os pacientes que utilizam infliximabsão infecções do trato respiratório superior, dor de cabeça, náuseas, erupçõescutâneas, sinusites, faringite e tosse. Entretanto os ensaios clínicos não apresentamaumento significativo no risco de infecções após o uso de infliximab. Algumaspesquisas indicam um aumento no risco de doenças malignas, principalmentelinfoma. Muitos estudos observacionais tem comprovado que até um quarto ou umterço dos doentes interrompem o tratamento com infliximab dentro de um ano, ecerca de um terço dessas interrupções tem com motivo as reações adversas(DELABAYE; KEYSER, 2010). Este medicamento possui um custo elevado, tornando – o inacessível para amaioria da população brasileira, pode chegar a custar aproximadamente R$4.000,00 uma ampola de 100 mg (CONSULTA REMÉDIOS, 2012). Entretanto, oMinistério da Saúde disponibiliza o infliximab gratuitamente através do Programa deMedicamentos Excepcionais, no qual é gerenciado pela Secretaria de Assistência aSaúde. Pesquisas baseadas em dados obtidos nos anos de 2008 e 2009 indicamum gasto de aproximadamente R$ 71.000.000,00 de reais por ano pelo governofederal com infliximab, para o tratamento dos sinais e sintomas da artrite reumatoide(SCHNEIDERS, 2012). Apesar de estudos relatarem maior eficácia da monoterapia com infliximabcomparado ao placebo, ela não é utilizada, pois há uma frequência no aparecimentode anticorpo anti-infliximab, resultando na utilização concomitante com metotrexato(ABREU; CICONELI, 2005). Uma revisão sistemática e metanálise realizada para avaliar a eficácia dometotrexato e infliximab como tratamento medicamentoso em doentes com AR ativa,no qual foi administrado tanto baixas como altas doses do infliximab em comparaçãocom o MTX. Foram utilizados 3.919 pacientes que receberam infliximab associadoao MTX e 980 que receberam apenas o MTX, por um período de aproximadamente
  30. 30. 3054 semanas. Ao final da pesquisa conclui-se que as doses mais elevadas deinfliximab em combinação com o MTX mostrou-se mais eficaz que a monoterapiacom MTX, esses resultados foram observados em pacientes nos quais a doençapossui atividades grave, e também devido ao uso concomitante de esteroides oraisde baixa dosagem (ZINTZARAS et al., 2008). Segundo estudo analisado comparando a segurança e eficácia do MTX einfliximab na AR precoce apresentou resultados da analise mostrando melhoramodesta na atividade da doença, sendo que a inclusão foi de 3.699 pacientes.Apesar de a eficácia ser modesta com a associação em comparação a monoterapiacom infliximab, o artigo relata a preocupação de se usar o infliximab em pacientescom sinais clínicos e biológicos da doença agressiva (DU PANS; GABAY; FINCKH,2007). De acordo com o jornal de Reumatologia de abril de 2000, pesquisadores daUniversidade da Califórnia baseados no estudo coordenado pelo Dr. ArthurKavanaugh, notaram que 17 pacientes apresentaram ACR 20 nas primeiras 2semanas e se manteve o resultado em 11 pacientes até a 12ª semana. Apenas 1dos 7 pacientes tratados com placebo apresentou resposta semelhante e ACR 50 foiobservado em 12 pacientes, portanto, o infliximab pode ajudar no tratamento da AR.e quando administrado em combinação com o MTX pode ser utilizado no controle daAR em longo prazo (KAVANAUGH, 2000). Um estudo clínico multicêntrico, duplo cego realizado com 1.004 doentes, quepermitiu a utilização de ácido fólico, corticosteroides orais e/ou antiinflamatórios nãoesteroides (AINES), avaliou os resultados obtidos após 54 semanas de tratamento.Iniciou-se o tratamento com MTX e placebo ou infliximab. Na 54ª semana detratamento, a melhoria dos sinais e sintomas foi significativa nos pacientes quereceberam MTX em associação com infliximab em comparação com os queutilizaram MTX em monoterapia (SMOLEN et al., 2006). Investigação cientifica abrangeu 3.734 pacientes japoneses, com o objetivode examinar as mudanças no uso de MMCD e avaliar suas taxas de continuação.Foram analisados dados de AR de 1998 a 2009 no hospital Juntendo, em Tóquio.Os autores relataram que a o MMCD mais utilizado no Japão após uma década deestudo continua sendo o MTX, e que o mesmo apresenta a maior taxa decontinuação durante os tratamentos, no entanto, a taxa de continuação muito maisbaixa foi observada quando utilizado em monoterapia, em vez de em tratamentos de
  31. 31. 31combinação. Com base nos resultados obtidos concluíram que o MTX sozinho podeser incapaz de manter os pacientes em remissão clinica ou menor atividade dadoença em comparação com terapias de combinação (OGASAWARA et al., 2012). Existem preocupações em relação à possibilidade de desenvolvimento dedoenças malignas em pacientes com AR que utilizam em sua terapêutica anti- TNF-α, a fim de avaliar o risco de malignidade em pacientes com AR, pesquisadoresnorte-americanos analisaram 29.423 pacientes com AR para avaliar o risco.Sessenta e três ensaios clínicos randomizados com 29.423 pacientes foramanalisados, dos 29.423 pacientes, 211 desenvolveram tumor maligno durante ojulgamento de 24 semanas. A taxa de incidência de qualquer malignidade durante oprimeiro ano de tratamento foi muito baixa em pacientes que utilizaram anti- TNF-αmais metotrexato. Os autores concluíram que o uso de anti- TNF-α entre ospacientes com AR de duração de seis meses não foi significativamente associado aorisco aumentado de tumores malignos, comparativamente com outros modificadoresda doença drogas antirreumáticos ou com placebo (OLIVO et al., 2012). Um estudo realizado em 74 semanas sobre a eficácia e segurança doinfliximab no tratamento de AR ativa, mesmo com tratamento de MTX. De 504pacientes estudados foram observados que 68,7% continuaram com o tratamentoate a 74 semana e o restante da população descontinuou o tratamento devido àquantidade de efeitos adversos como as predisposição a infecções. Portantopodemos observar com o presente estudo que muitos dos pacientes abandonam otratamento nas primeiras 26 semanas devido à quantidade de efeitos adversos,efeitos esses que devem ser monitorados rigorosamente pelos médicos(DELABAYE; KEYSER, 2010). Em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo foramobservados a aceitação da empregabilidade de infliximab e MTX. Foram utilizadospacientes com menos de 65 anos que foram classificados com AR precoce menosde três anos com a doença, e pacientes com AR avançado no caso a mais de trêsanos. Através do estudo pode se concluir que pacientes com AR precoce estão maispropensos a receber a terapia com MTX e infliximab em comparação com pacientescom AR avançado. Portanto a empregabilidade da terapia medicamentosa deveacontecer no inicio da doença para que o paciente possa ter uma qualidade de vidamelhor consequentemente reduzindo o custo da doença (SMOLEN et al., 200).
  32. 32. 32 Um estudo para avaliar a associação do MTX com a sobrevida na ARenvolveu 5.626 pacientes com AR durante 25 anos, foram usados métodosaleatórios e notou-se que pacientes que usavam MTX a mais de um ano tiverammenores riscos de morte, uma redução de 70%. Durante a pesquisa 12% dospacientes vieram a óbito devido à doença. Foi examinada a suspensão do MTXantes das mortes e este alterou o risco da mortalidade. Portanto a utilização do MTXajuda ou diminui a mortalidade em AR (WASKO et al., 2012). De acordo com ensaios clínicos realizados, observou-se que os MMCD têmmostrado baixos efeitos nas lesões radiográficas dos pacientes com AR. Por issoavaliaram a combinação do MTX que é um MMCD com medicamentos anti- TNF-α,o Infliximab se sobre saiu. O resultado da combinação foi adiar o avanço da lesãoradiológica. Apesar de a vantagem observada ser moderada, mesmo assim foi degrande importância para pessoas que sofrem com AR (JONES et al., 2012). O infliximab tem mostrado efeito favorável para o tratamento da artritereumatoide inicial e ativa nos pacientes que não obtiveram respostas ao MMCDcomo MTX. A aplicação intravenosa do infliximab como monoterapia foi eficaz etolerável porem a combinação do infliximab com MTX obteve uma resposta maiseficaz, durável e rápida melhoraria. Este estudo incluiu 428 pacientes com AR.Apesar de ser um excelente medicamento para o tratamento da doença, o uso doinfliximab deve ser monitorado de perto devido aos seus efeitos colaterais eajustamento de dosagem (PERDRIGER, 2009). Em estudos randomizados controlados por placebos observou o efeito doinfliximab em avaliações vasculares com 26 pessoas que receberam infliximabintravenoso até 54 semanas e foram acompanhados durante 56 semanas. Após as56 semanas foi possível observar que houve a melhora da rigidez vascular com otratamento em longo prazo com infliximab na AR, portanto este estudo sugere que acombinação de MTX e infliximab não só melhora a lesão articular como tambémprevine acidentes vasculares ocorrendo à redução da mortalidade sobre eventoscardiovasculares (WONG et al., 2009). Uma revisão recente abordou aspatogêneses e fatores de risco para pacientes com doença cardiovascular na AR eavaliou a evidencia que o MTX reduz a morbidade e mortalidade cardiovascular,validando o estudando acima (MARKS; EDWARDS, 2012). Segundo estudo realizado com 635 pacientes sendo acompanhados por doisanos, a fim de avaliar a relação custo benefício anual, comparando os resultados
  33. 33. 33obtidos por ano. Observou-se que a diminuição das internações no primeiro anocompensou um pouco dos custos do infliximab, porém os autores deste estudochegaram à conclusão de que é necessário um prazo maior de estudo paradeterminar o custo benefício do tratamento com o infliximab (SANY et al., 2009). Outro estudo realizado na Suécia e no Reino Unido por um período de doisanos, com o objetivo de avaliar o custo e a qualidade no tratamento da artritereumatoide, comparando três esquemas terapêuticos sendo eles monoterapia cominfliximab, monoterapia com metotrexato e a associação destes dois medicamentos.Com base nos resultados obtidos os autores concluíram que no tratamento de 1 a 2anos com infliximab apesar de poupar alguns gastos, não compensou o alto custodo medicamento, entretanto o custo efetividade deste tratamento se mantém dentroda faixa normal (KOBELT et al., 2003).
  34. 34. 344 MÉTODO4.1 Tipo de estudo Trata-se de uma revisão bibliográfica, na qual para a confecção foramutilizados livros, artigos de revistas eletrônicas (periódicos capes), artigos científicosem sites específicos (pubmed, scielo, cochrane, bvs, bireme).4.2 Procedimentos metodológicos Primeiramente, foi feita uma seleção dos materiais pertencentes ao assuntoabordado, que está relacionado ao desenvolvimento da pesquisa com: revistas,artigos, livros, bulas e sites. Com base no critério definido o trabalho apresenta ascaracterísticas sobre a patologia da artrite reumatoide, seus sintomas, formas detratamento visando custo benefício e melhor ação em relação aos medicamentosmetotrexato e infliximab.
  35. 35. 355 CONSIDERAÇÕES FINAIS No presente trabalho foi realizada análise de artigos referente ao metotrexatoe infliximab na artrite reumatoide, comparando a efetividade dos medicamentos a fimde justificar o elevado custo do tratamento por infliximab, avaliando a melhoria daqualidade de vida do paciente. A artrite reumatoide é uma doença inflamatória crônica autoimune que afetaas articulações. O não tratamento da AR evolui de forma progressiva a malformaçãograves e irreversíveis ocasionando inaptidão funcional e consequentemente impactosocial e econômico. Os tratamentos para pacientes com artrite reumatoide sãodiversificados, para isso é necessário equipe multiprofissional contando com acolaboração de médicos, enfermeiros, farmacêuticos, psicólogos, fisioterapeutas,nutricionistas entre outros, sempre visando à melhoria da qualidade de vida dopaciente. Hábitos sociais do paciente podem contribuir para a não progressão dadoença. Diagnosticar a doença seguida do tratamento medicamentoso é de sumaimportância, na qual busca a remissão sustentada da doença, a fim de prevenir osurgimento de deformidades e co-morbidade relacionadas. A terapêutica da AR vemsendo o aprofundada para novas descobertas a fim de alcançar a melhora da dor einflamação bem como modificar o curso evolutivo da doença, bem como terapiasbiológicas. Dentre os MMCD utilizados na terapêutica do AR, temos o MTXconsiderado como padrão-ouro, há também no mercado os inibidores de TNF-α, oinfliximab é o fármaco mais conhecido dessa classe. O metotrexato é muito utilizado em todas as fases do AR como monoterapia emostra-se um medicamento muito efetivo para tal fim. O MTX sozinho pode serincapaz de manter os pacientes em remissão clinica ou menor atividade da doençaem comparação com terapias de combinação. Com base em estudos analisados comparando o MTX e Infliximab mostrou-seefetividade na melhoria dos sintomas em pacientes no estágio inicial da doença. Em pacientes que apresentam resposta insatisfatória ao tratamento comMMCD utiliza-se o MTX juntamente com o infliximab. O infliximab quando associado ao MTX tem mostrado efetividade e duraçãoprolongada em comparação ao MTX sozinho, mesmo podendo trazer efeitos
  36. 36. 36indesejados para o paciente é uma forma de tratamento importante e inovador paraquem sofre de AR. O infliximab em comparação com o placebo em monoterapia mostrou maiorem efetividade, porém a monoterapia com infliximab não é utilizado devido aodesenvolvimento de anticorpos anti-infliximab, tornando, mas vantajoso àassociação com o MTX. O uso de drogas biológicas é motivo de muita preocupação em relação aodesenvolvimento de doenças malignas, porem estudos aponta que o uso no períodode seis meses de infliximab (anti- TNF-α) não foi significativamente associado aorisco aumentado de tumores malignos, comparando com MMCD ou com placebo. Pacientes com AR precoce (diagnostico menor de três anos) tem melhorresposta a terapêutica com MTX e Infliximab do que pacientes com AR avançada(diagnostico maior de três anos), tais pacientes com AR avançada abandonam atratamento devido aos muitos efeitos adversos causado principalmente peloinfliximab. Avaliando a relação custo benefício do tratamento com infliximab tanto comomonoterapia ou em associação ha relatos de que em tratamentos de 1 a 2 anoshouve uma diminuição de gastos com hospitalizações, cirurgias, médicos, entreoutros, porém essa diminuição não foi suficiente para compensar o custo domedicamento, mas o custo benefício deste tratamento não foge da normalidade. Emcontra partida alguns autores concluíram insuficiente o período de 2 anos paraavaliar o custo efetividade de tal tratamento.
  37. 37. 37 REFERÊNCIASABREU, M. M.; CICONELLI, R. Abordagem medicamentosa da artrite reumatoide.Revista Sinopse de Reumatologia, São Paulo, v. 7, n. 2, p. 54-58, jun. 2005.ANAPAR. Associação Nacional de Grupos de Pacientes Reumáticos. ANAPARmais uma vez cobra do Ministério da Saúde Incorporação de NovosMedicamentos para Artrite Reumatóide. 2012. Disponível em: <http://anapar.org.br/index.php?option=com_content&view=article&id=255:anapar-mais-uma-vez-cobra-do-ministerio-da-saude-incorporacao-de-novos-medicamentos-para-artrite-reumato>. Acesso em: 19 ago. 2012ANGLE-ZAHN, A. Methotrexate for Use in Pediatric Populations. In: SecondMeeting of the Subcommittee of the Expert Committee on the Selection andUse of Essential Medicines. Geneva, 29 September to 3 October 2008. Disponívelem: <http://www.who.int/selection_medicines/committees/subcommittee/2/Methotrexate_review.pdf>. Acesso em: 29 ago. 2012.ARAÚJO, D.B; FINOTTI, L.T; CHAHADE, W.H. Aspectos patogênicos, clínicos elaboratoriais da artrite (doença) reumatóide. Temas de Reumatologia, v. 12, n. 3, p.85-91, maio 2011.ARRUDA, L; YPIRANGA, S; MARTINS, GA. Tratamento sistêmico da psoríase -Parte II: Imunomoduladores biológicos. Revista Anais Brasileiros deDermatologia, Rio de Janeiro, v.79, n. 4, Jul/Ago. 2004.BAEZA, AC et al. Land- and water-based exercise intervention in women withfibromyalgia: the al-andalus physical activity randomised controlled trial. BMCMusculoskelet Disord, v. 13, 2012. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3350451/ >. Acesso em: 02 nov. 2012.BÉRTOLO, MB. Atualização do Consenso Brasileiro no Diagnóstico eTratamento da Artrite Reumatoide. [s/d]. Disponível em: <http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?id_materia=4230&fase=imprime>. Acessoem: 12 set. 2012.BLUMENAUER, BBTB et al. Infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis.2009. Disponível em: <http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD003785/abstract>. Acessoem: 15 set. 2012.BRASIL. IBGE. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Censo Demográfico2010. Disponível em <:http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/censo2010/default.shtm>. Acessoem: 23 agos. 2012.
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