Seminário neuroendocrinologia

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Seminário do módulo de neuroendocrinologia da disciplina "Bases conceituais das neurociências", 2009, do curso de pós-graduação em Neurociências e Biologia Celular da UFPA

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Seminário neuroendocrinologia

  1. 1. UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ<br />INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS<br />PÓS GRADUAÇÃO EM NEUROCIÊNCIAS E BIOLOGIA CELULAR<br />BASES CONCEITUAIS EM NEUROCIÊNCIAS – NEUROENDOCRINOLOGIA<br />PROFESSOR DOMINGOS PICANÇO-DINIZ<br />Controle Neuroendócrino da Homeostase dos Fluidos Corporais<br />Ijair Costa<br />Caio Maximino<br />Suellen Moraes<br />Tarcyane Garcia <br />
  2. 2. INTRODUÇÃO<br /> - OSMOLALIDADE PLASMÁTICA<br /><ul><li>VOLUME DOS COMPARTIMENTOS</li></ul>CONSTÂNCIA DO MEIO INTERNO<br />CONTROLE<br />ÁGUA E SAL<br /> - INGESTÃO <br /><ul><li> EXCREÇÃO</li></li></ul><li>COVs, AV3V, AP<br />OSMORRECEPTORES<br />Vasos hepáticos, renais, intestinais<br />Osmolalidade plasmática/ concentração de sódio<br />MECANORRECEPTORES<br />Sistema Cardiovascular<br />Volume/ pressão<br />
  3. 3. Área septal<br />Amígdala<br />Complexo <br />Basolateral <br />Complexo <br />Corticomedial <br />Bulbo olfatório<br />(–)<br />(+)<br />Hipotálamo <br />Ântero-medial<br />(HMA) (+)<br />Hipotálamo <br />Ântero-lateral<br /> (–)(HAL)<br />(+)<br />(–)<br />Estimula a reposição de Sal<br />Inibe a reposição de Sal<br />
  4. 4. RESPOSTAS EFETORAS<br />SINAIS AFERENTES<br />Osmolalidade Plasmática [Na+]<br />INTEGRAÇÃO SISTEMA NERVOSO CENTRAL<br />Volume sanguíneo<br />Pressão sanguínea<br />
  5. 5. HIPOVOLEMIA/ HIPEROSMOLALIDADE<br />VASOPRESSINA (AVP)<br />OCITOCINA<br />Receptores -G<br />Receptores –G <br />V1a, V1b<br />V2<br />Gq<br />Gi<br />Fosfolipase C<br />AMPc<br />IP3<br />DAG<br />Controle da pressão sanguínea<br />Efeitos Antidiuréticos<br />Contratilidade Miometral<br />
  6. 6. SISTEMA NERVOSO CENTRAL<br />VASOPRESSINA <br />OCITOCINA<br />Aumento do Consumo de H2O2<br />Diminuição do consumo de Sal<br />Sistema Hipotálamo-hipofisário<br /> * Núcleo Paraventricular (PVN)<br /> * Núcleo Supra-Ótico (SON)<br />
  7. 7. Sistema Renina–Angiotensina (SRA)<br />Sistêmico<br />Cerebral<br />
  8. 8. SRA –SISTÊMICO:<br /><ul><li>Manutenção da concentração de Na+ do LEC
  9. 9. Liquido orgânico </li></ul>Angiotensinogênio / fígado/ C. Sistêmica (renina)<br /> RENINA (RINS – arteríola aferente do G. renal)<br />Angiotensinogênio Ang-I<br />Ang-IAng-II<br />pulmões,rins,cél.endot.<br /> sist. vascular<br />RENINA<br />ECA<br />
  10. 10. Mecanismos de controle da secreção de Renina<br /> Principais Estimulos:<br />P.A. Renal / daNa+ que alcança as células da mácula densa.<br />Estimulação da inervação beta-adrenérgica renal.<br />Catecolaminas circulantes/prostaglandinas e prostaciclinas.<br />Principais Inibidores:<br />Ang-2 / ANP / AVP<br />
  11. 11. Mecanismos envolvidos na síntese de Renina<br />Liberação de Noradrenalina nas terminações simpática renais<br />Ativação pelo <br />cAMP Produção de Prostaglandinas na Mácula Densa ( Na+)<br />Elevação da concentração de Ca+ intracelular <br /><ul><li>Outros: NO (síntese – elementos vasculares e células tubulares renais)</li></ul>NOS / Renina // ativação de cGMP Renina<br />
  12. 12. Ações da Angiotensina II<br /> Angiotensina I Angiotensina II ( PA ) <br /> Retenção de água Aldosterona<br /> e sais<br />Ação sobre Receptores:<br /> Células da musculatura vascular / Zona glomerular do Córtex Adrenal<br />Túbulos Renais<br />Estimula :<br /> secreções ACTH / AVP / catecolaminas / vasoconstrição / comportamento alimentar (ingestão de água e apetite ao sódio) <br />
  13. 13. Sistema Renina-Angiotensina CerebralAspectos Gerais<br /><ul><li>PA Sede apetite Na+ secreção AVP ACTH
  14. 14. Funções cognitivas / AT1
  15. 15. ANG II Cerebral regula PA independentemente do RAS Sistêmico por interferir na secreção de AVP, ACTH ou na modulação de reflexo barorreceptor e da atividade de eferências sinápticas.
  16. 16. ANG II Sistêmica / órgãos circunventriculares
  17. 17. Enzimas / receptores da ANG / identificados no cérebro.</li></li></ul><li>Evidências da localização cerebral do RAS<br />Gatten (1978) Núcleo Caudado de cães : Renina <br />Radioimunoensaio / imunohistoquímica <br />Angiotensinogênio / hipotálamo / tronco cerebral<br />
  18. 18. Mecanismo de síntese da ANG II Cerebral<br /> ANG I ANG II ANG III<br /> NH2 PEPTIDASE <br />ANG IV<br />ANG II / IMUNOCITOQUIMICA – HIPOTÁLAMO, SFO, SL, BULBO, NÚCLEO CAUDADO, PUTÂMEN, COLUNA INERMÉDIO-LATERAL SIMPÁTICA <br />ECA<br />
  19. 19. Receptores ANG :<br />Receptores de membrana AT1 e AT2<br />AT1// Vasoconstrição,secreção de aldosterona etc..<br />AT2//Diferenciação celular , vasodilatação etc..<br />AT1 (SNC) auto-radiografia – Diencéfalo, Mesencéfalo, Ponte e M. Espinhal, pequenas e grandes artérias adjacentes às meninges e plexo coróide.<br />
  20. 20. E. Neurais Sensíveis à ANG II<br />Lâmina terminal/CVOs/áreas límbicas<br />AP/SFO/OVLT - sítios de ANG<br />AP- Ação pressora da angiotensina<br />SFO- comportamento de ingestão,secreção de AVP<br />OVTL<br />
  21. 21. Funções da AGN II no desencadeamento da sede e apetite ao sódio.<br />Interações da ANG II com outros hormônios.<br />
  22. 22. SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E A HOMEOSTASE HIDROELETROLITICA<br />
  23. 23. O papel da inervação Simpática Renal sobre a excreção de Sódio<br />Rim: regula homeostase cardiovascular e hidrossalina.<br />Excreção de NaCl<br />Excreção de Agua<br />Secreção de renina<br />Controle <br />Fatores humorais<br />SNS<br />
  24. 24. Nervos simpáticos renais:<br />Túbulos<br />Vasos<br />Células granulares justaglomerulares<br />Controlam:<br />Fluxo, taxa de filtração,transporte de água e solutos e produção/secreção hormonal via SNC e periférico, pela atividade do RSNA. <br />
  25. 25. NSR são estimulados: redução PA e volume LEC.<br />&gt; volume LEC = reduz atividade Simpática Renal para aumentar excreção. <br />Estimulação NN S. Renal via adenoreceptores β libera noradrenalina:<br />Vasoconstrição<br />Antinatriurese<br />renina<br />
  26. 26. Antinatriurese se deve ao aumento da reabsorção tubular NaCl e H2O, redução do fluxo sng. Renal e taxa filtração e s.renina-ang<br />Desnervação renal: 25% reabsorção tubular é feita,ação apenas da ANGII<br />Para ANGII ser efetiva é necessário inervação. Intacta.<br />
  27. 27. Regulação da atividade neuronal simpática renal pelo SNC<br />Diencéfalo e TC: regulam por projeções diretas do cérebro para pré-ganglionares(ME)<br />Reflexos modulam RSNA:<br />Artérias periféricas, barorreceptores cardíacos, quimiorreceptores e somáticos.<br />ANGII – agir em SN como neurot/ horm. A forma circulante age na AP* N. trato solitário e N. parabraquial lateral.* <br />*Lesão = inibe hipertensão crônica via ANGII<br />
  28. 28. O papel de Receptores alfa-adrenérgicos e colinérgicos do SNC no controle da Natriurese<br />Conclusão<br />Natriurese carbacol-induzida independe da alteração na atividade neuronal eferente renal. (=OT/ ANP)<br />*Fluido tubular/ plasma <br />
  29. 29. REGULAÇÃO NEUROENDÓCRINA DA SECREÇÃO DE ANP<br />
  30. 30. Controle do balanço hidromineral por circuito neural cerebral<br />Anderssons e cols. 1966: Hipotálamo exerce participação no controle da homeostase hídrica e salina.<br />Anos 60 : Papel do SNC ingestão.<br />Lesões bil. hipotálamo – ingestão seletiva<br />Área Septal<br />AV3V<br />Complx. Amidalóide<br />Hipotálamo<br />Bulbo olfatório<br />Ingestão/ excreção de NaCl<br />
  31. 31. Controle do balanço hidromineral por circuito neural cerebral<br />Conclusão<br />Via neural controladora converge para hipotálamo, principal circuito integrador.<br />
  32. 32. Controle do balanço hidromineral por circuito neural cerebral<br />Novas técnicas: neurônio secretores de ANP e seus receptores no SNC<br />* Estímulo osmótico<br />
  33. 33. Controle do balanço hidromineral por circuito neural cerebral<br />O ANP cardíaco atinge SNC podendo auto regular-se. (AR -)<br />AV3V = &lt; [ANP] plasma pela expansão volumétrica sem PA; FC<br />ICV = Reduz excreção basal de NaCl e bloqueia natriurese via colinérgica. <br />
  34. 34. Neurotransmissores / neuromoduladores do SNC e modulação da Homeostase Hidromineral<br />Dopamina<br />Aumenta o fluxo sanguíneo renal; filtragem, secreção de Na+ e depuração de creatinina independente de efeitos cardíacos. <br />Baixas doses: diminuem resistência vascular sistêmica renal, aldosterona e interage com ANP - rins. <br />Potencializa efeito diurético/ natriurético -ANP<br />
  35. 35. Neurotransmissores / neuromoduladores do SNC e modulação da Homeostase Hidromineral<br />Interação com diferentes subtipos de R = efeitos antagônicos. <br />Lee e col. (2000), inibe ou estimula ANP, de acordo com subreceptor. <br />Via infusão: natriurese e diurese sem ANP<br />ANP não envolvida na natriurese por dopa<br />Simpatectomia central<br />Diurese e natriurese<br />ANP<br />Antagonista Dopa<br />
  36. 36. Neurônios GABAérgicos hipotalâmicos<br />Atuação desses na AVP pouco estabelecido.<br />GABA no 3ºV não altera resposta secretora AVP; pressora ANG II nem carbacol.<br />Mais, &gt;PA por ANG II (sist)&gt; GABA (prox. PVN), sem alterar AVP.<br />ANP (PO e hipot. Ant) &lt; GABA<br />
  37. 37. Endotelinas<br />Células endoteliais; regula funções cardiovasculares.<br />Atua em células alvo por ETA e ETB<br />No SNC controla PS e met. Eletrolítico<br />Aumenta PA<br />ET<br />SNC<br />Secreção de AVP (vivo, vitro)<br />Resposta pressora independe de AVP, ratos Bratelboro<br />
  38. 38. Investigações<br />AV3V – expansão hídrica = natriurese; aumento ANP<br />IV – sem alterações em ANP<br />ET<br />Central – aumento PA; AVP; nada em ANP*<br />Neur. diencefálicos<br />Cultura<br />Aumento ANP<br />Átrio cardíaco (vitro)<br />*SNC: PA; AVP; via simpática, &gt; FC, com natriurese induzida por ANP<br />
  39. 39. Neurotensina<br />Peptídeo intestinal, presente nos rins.<br />Aumenta concentração via alimentar.<br />Reduz PS; natriurese e níveis de ANP.<br />
  40. 40. Substância P<br />SNC e fibras aferentes; ação inibitória na excreção de NaCl<br />Evidencias:<br />Injetada na APO medial de animais com sobrecarga hídrica = redução na excreção de NaCl/K e volume<br />Antagonista = revertia processo<br />SP bloqueio parcialmente o carbacol (natriurese)<br />
  41. 41. Hormônio estimulante dos melanócitos.<br />Lobo intermédio da hipófise; controle hidromineral; ação natriurética; estimula ANP<br />Ação α-MSH independe PS e hemodinâmica renal, tendo ação inibitória direta na reabsorção tubular NaCl; aumenta [ANP] plasmáticas – ação no átrio e modulação via autonômica.<br />
  42. 42. Neuropeptideo Y<br />SNC e SNP;<br />Modula função renal <br />PYY – ação oposta ANP <br />Modulação ANP – nível atrial<br />Fluxo renal<br />Natriurese<br />[ANP] sistêmico<br />
  43. 43. Peptídeos opióides<br />
  44. 44. Opióides endógenos<br />Met-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met<br />Leu-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu<br />Gerados a partir da clivagem da proencefalina.<br />α-dinorfinas<br />Dinorfina A<br />Dinorfina B<br />Gerados a partir da clivagem da prodinorfina<br />β-endorfina<br />Gerado a partir da clivagem da POMC<br />δ<br />κ<br />μ<br />
  45. 45. Receptores μ-opióides<br />A maior parte dos analgésicos opióides usados para tratar a dor são parecidos com a morfina, e agem sobre receptores μ.<br />7TM; ligam-se a proteínas Gi e Go (Gi: INH AC, EXC canal K+, INH canal Ca2+; Go: EXC PLC, INH canal Ca2+).<br />“Alternative splicing” do MOR-1 gera diferentes variações dos receptores; esses receptores costumam variar no éxon 4 (que codifica o C-terminal).<br />RCSB PDB: 2iqo<br />
  46. 46. -○-β-endorfina<br />-●- D-ala2-m-enk<br />
  47. 47. -○- Salina<br />-●- Morfina<br />-■- Vasopressina<br />Huidobro-Toro & Huidoboro, 1981<br />
  48. 48. Naloxona<br />Salina<br />
  49. 49. Receptores μ-opióides na regulação neuroendrócrina<br />A injeção endovenosa de β-endorfina ↑ AVP plasmático de forma dose-dependente e hormética.<br />A administração sistêmica de morfina em ratos normo-hidratados apresenta efeito diurético, ↑ reabsorção Na+ e Cl-.<br />A administração i.c.v. de β-endorfina ↓ a [AVP]plasm de ratos normo-hidratados ou mantidos sob restrição hídrica.<br />
  50. 50. ∴<br />“[a] morfina [ou outros agonistas μ-opióides] deve exercer uma ação direta nos túbulos renais, sem alteração na hemodinâmica renal e na filtração glomerular” (p. 97)<br />
  51. 51. Receptores κ-opióides<br />Ligante endógeno é a dinorfina A.<br />7TM; KOR-1 apresenta alta homologia com MOR-1, o que sugere mecanismo fisiológico (proteínas Go e Gi) semelhantes.<br />Fármacos: cetociclazocina, pentazocina, nalorfina, nalbufina (agonistas κ e antagonistas μ)  efeito psicotomimético acentuado.<br />PDB: 2A0D<br />
  52. 52. Receptores κ-opióides<br />“[a] administração de agonista κ-opióide aumenta a diurese, um efeito mediado aparentemente pela inibição da liberação de AVP”.<br />⊶ de agonista no ventrículo lateral (em animais privados de água) ↓ os níveis plasmáticos de ocitocina.<br />⊶ de antagonista (naloxona) ↑ ocitocina plasmática na gestação. Esse efeito é acompanhado da atividade neuronal, indexada pelos níveis de c-fos.<br />⊶ de dinorfina estimula a liberação de ANP in vivo.<br />
  53. 53. Receptores δ-opióides<br />Seletivos para encefalinas;<br />7TM; mecanismo de ação controverso;<br />Ainda não existem fármacos que agem sobre esses receptores; relevância clínica limitada, por enquanto.<br />http://www-personal.umich.edu/~him/odsup3.htm<br />
  54. 54. Receptores δ-opióides e regulação neuroendócrina<br />FK 33824 tem efeito antidiurético e diminui a excreção renal de Na+ e K+ quando injetada no órgão subfornical (em ratos com sobrecarga hídrica).<br />Encefalina aumenta os níveis plasmáticos de AVP.<br />
  55. 55.
  56. 56.
  57. 57. Receptor ORL-1<br />Apresenta alto grau de homologia aos receptores opióides tradicionais.<br />Ligante endógeno: nociceptina ou orfanina FQ.<br />As ações analgésicas da OFQ/N são revertidas por antagonistas opióides (o que é inesperado, dado que essa substância não se liga aos outros receptores).<br />Quando co-expressados, MOR-1 e ORL-1 dimerizam-se, apresentam um perfil farmacológico no qual opióides e a OFQ/N podem deslocar uns aos outros.<br />
  58. 58.
  59. 59. Denervação renal<br />
  60. 60. Dimerização de receptores opióides<br />Os receptores opióides podem se associar com outros receptores do mesmo tipo (homodímeros) ou com outros GPCRs (heterodímeros).<br />Em alguns casos, os heterodímeros apresentam propriedades farmacológicas “sinergísticas”.<br />Também podem se associar a receptores adrenérgicos.<br />
  61. 61. Opióides endógenos na diurese, natriurese e controle das [ ] de ANP, AVP e OT<br />
  62. 62. “Em resumo, os resultados supracitados indicam que peptídeos opióides e análogos apresentam efeitos opostos sobre a diurese e natriurese. As respostas diuréticas e natriuréticas são provavelmente causadas pela liberação de ANP e ocorrem em baixas doses desses peptídeos; em doses elevadas, determinam a liberação de AVP e conseqüente antidiurese”<br />
  63. 63.
  64. 64. Disparo lento dos neurônios AVPérgicos do SON como set point do equilíbrio hidromineral<br />A maior parte dos nrns magnocelulares AVPérgicos da SON apresentam um padrão de disparos lento (&lt; 2 Hz) e irregular semelhante a uma distribuição de Poisson.<br />Quando uma proporção pequena destes dispara (após perda de sangue, desidratação progressiva ou injeção de hipertônicos), esse padrão muda para uma resposta fásica regular (controlada por IK+ e ICa++).<br />(Roper et al., 2004)<br />
  65. 65. <ul><li>A dinorfina (agonista κ-opióide) regula a duração do disparo e a atividade de “salva” (burst) das células AVPérgicas do SON.
  66. 66. Esse processo de disparo só ocorre quando há pressão homeostática suficiente (i.e., desequilíbrio hidromineral)</li></li></ul><li>Ocitocina<br />A OT exerce um efeito estimulador do ANP no coração, e apresenta efeito inotrópico e cronotrópico negativos.<br />Aumenta a atividade de renina plasmática em hipovolemia.<br />A OT apresenta rcpts em cardiomiócitos e vasos sangüíneos periféricos, sugerindo uma ação vasodilatadora.<br />A OT é sensível à regulação estrogênica.<br />
  67. 67. AVP<br />É co-liberado com a OT em resposta ao aumento da osmolalidade plasmática.<br />Ativa a NOS renal, liberando NO e produzindo cGMP; este atua na membrana luminal dos túbulos, fechando os canais de sódio dependentes de amilorida.<br />
  68. 68. O peptídeo natriuérico atrial<br />Ou: Como os romanos observavam demais as excreções dos outros<br />
  69. 69. Bols e aliados: extratos atriais causam efeitos natriuréticos.<br />“O ANP liberado pelos miócitos atriais circula até os rins, induzindo diurese e natriurese” (p. 98).<br />“A urodilatina é um peptídeo natriurético (...) sintetizado no túbulo distal e age aumentando a natriurese e a diurese de forma parácrina sobre as células tubulares renais.”<br />
  70. 70. Receptores ANPérgicos<br />NPR-A: Ligado à guanilato ciclase.<br />NPR-B: Ligado à guanilato ciclase.<br />NPR-C: Ligado ao receptor de “clearance” (depuração)<br />RCSB PDB: 1t34<br />
  71. 71. Sítios natriuréticos neurais<br />Lesões da eminência mediana bloqueiam o efeito natriurético, caliurético e antidiurético do NaCl, carbacol (agonista colinérgico não-seletivo) ou noradrenalina.<br />⊶ central do ANP inibe a ingesta de água induzida pela desidratação ou pela ANG II.<br />⊶de ANP ↓ ingesta de NaCl em ratos depletados de sal.<br />
  72. 72. ● WT<br />○Npr3-/-<br />△ Npr3+/-<br />● WT<br />○Npr3-/-<br />Osmolalidade urinária 0, 1 ou 2 hs após sobrecarga de água<br />ou após 12 hs de privação<br />Clearance de ANP<br />
  73. 73. Estímulos (e efeitos dessa estimulação) para os nrns ANP<br />↑ [Na+]: órgão vasculoso da lâmina terminal (OVLT), órgão subfornical (SFO), área postrema (AP).<br />Expansão do volume extracelular<br />↓ ingesta de H2O<br />↓ ingesta de sal<br />↓ AVP<br />↓ ACTH<br />↓ LH<br />↓ Prl<br />↑ excreção de Na+<br />↓ aldosterona<br />
  74. 74. A qtd de ANP na neuro-hipófise e hipotálamo é cerca de 10.000x &lt; do que a estocada no coração.<br />Esse ANP cardíaco pode atuar diminuindo a força de contração e freqüência cardíaca, relaxando os vasos, diminuindo a resistência periférica, e produzindo diurese, natriurese e inibição da ingesta de sal e água  Equilibra a homeostase de volume que foi alterada pela EVE.<br />
  75. 75. EVE<br />Barorreceptores<br />(átrio direito)<br />NTS<br />Nrns ACh<br />hipotálamo<br />Nrns ANP<br />hipotálamo<br />↑ [ANP]<br />LC<br />OT PVN<br />↑ [OT]<br />OT SON<br />NATRIURESE<br />
  76. 76. ANP<br />OT<br />NO<br />Prostaglandinas<br />(+)<br />Renina-angiotensina<br />Atividade do nervo simpático<br />Vasopressina<br />Endotelina<br />(-)<br />Vasodilatação<br />Natriurese<br />
  77. 77. http://www.slideshare.net/caio_maximino/neuroendocrino<br />

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