Base celular da morfogênese

Bases celulares da morfogênese
Base celular da morfogênese
Prof. Dr. Caio Maximino
Marabá/PA – 2015

Conceitos básicos
●
Morfogênese – Processo de desenvolvimento do
organismo através da formação de tecidos, órgãos e
sistemas
●
Histogênese – Formação e desenvolvimento dos
tecidos embrionários a partir de células
indiferenciadas.
●
Organogênese – Processo de diferenciação dos
folhetos embrionários nos órgãos
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

Questões principais da
morfogênese
●
Como os tecidos se formam a partir de células?
●
Como os órgãos são construídos a partir de tecidos?
●
Como as células migram, chegam a seu destino, e
formam órgãos em determinados locais?
●
Como crescem órgãos e células? Como esse
crescimento é coordenado durante o desenvolvimento?
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

Questões principais da
morfogênese
●
Um embrião apresenta dois grupos principais de células
– Células epiteliais – Fortemente ligadas umas às outras em camadas ou tubos
– Células mesenquimatosas – Isoladas ou funcionando como unidades individuais
●
Toda a morfogênese se dá, a partir dessas duas classes de células,
através de
1) Direção e número de divisões celulares
2) Mudanças na forma das células
3) Movimento celular
4) Crescimento celular
5) Morte celular
6) Mudanças na composiççao da membrana celular e da matriz extracelular
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

Processos morfogenéticos –
Células mesenquimatosas
Processo Ação
Condensação da cartilagem Mesênquima se torna
epitélio
Divisão celular Mitose para produzir mais
células
Morte celular Auto-descritivo
Migração Célula se move em tempos
e lugares determinados
Secreção ou degradação da
matriz
Síntese ou remoção de
camada extracelular
Crescimento Células ficam maiores
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

Processos morfogenéticos –
Células epiteliais
Processo Ação
Dispersão Transformação de epitélio em
mesênquima
Delaminação Transformação de parte do
epitélio em mesênquima
Mudança de forma ou
crescimento
Células permanecem ligadas, com
alteração da morfologia
Migração celular / intercalação Camadas do epitélio se fundem,
formando menos camadas
Divisão celular Mitose dentro da camada ou em
outra direção
Secreção ou degradação da matriz Síntese ou remoção de camada
extracelular
Migração Formação de bordas livres
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

Comunicação intercelular
na morfogênese
● Para que a morfogênese seja coordenada, as células devem
comunicar-se entre si
– Liberação de substâncias difusíves – Hormônios, fatores de
crescimento, morfógenos
– Contato célula-célula – Contato entre receptores de superfície,
adesão celular, “trilhos” de migração
●
Para que exista especificidade, é preciso que os mecanismos
de comunicação apresentem afinidade celular diferencial
pela superfície de outras células, para moléculas da matriz
extracelular, ou pelas substâncias difusíveis
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

Experimentum crucis: Townes e
Holtfreter, 1955
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese
Células da placa
neural
Células
epidérmicas
presuntivas
Dissociação
Reagregação
espontânea
Segregação
dos tipos
celulares

Experimentum crucis: Townes e
Holtfreter, 1955
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese
Epi + Meso Meso + Endo Epi + Meso + Endo
Epiderma
Mesoderma
Endoderma
Mesoderma
Mesoderma
Endoderma
Epiderma

Modelo termodinâmico da afinidade
●
A distribuição das células não é ao acaso, já que essas migram ativamente para
organizar o tecido
●
A topografia final da migração é independente da posição inicial
●
Essas interações obedecem uma hierarquia
●
Steinberg (1970) – Células misturadas interagem para formar um agregado com a
menor energia livre interfacial
– Depende da “força” da adesão entre os diferentes tipos celulares
●
Hipótese da adesão diferencial: “o embrião precoce pode ser considerado como
existindo em um estado de equilíbrio até que alguma mudança na atividade gênica
altere as moléculas na superfície celular. Os movimentos que ocorrem visam restaurar
uma nova configuração de equilíbrio para as células”
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

Moléculas de adesão
celular (CAMs)
●
Três classes de moléculas da membrana celular
estão envolvidas no controle da especificidade das
interações com outras células
– Moléculas de adesão celular – Unem células em
lâminas epiteliais e condensam células mesenquimatosas
em agregados coesos
– Moléculas de junção celular – Fornecem vias de
comunicação entre o citoplasma de células adjacentes;
criam barreiras de permeabilidade
– Moléculas de adesão ao substrato – Permitem a
ligação das células à matriz extracelular
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

Principais famílias de CAMs
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

Caderinas
●
Dependem de cálcio
●
Interagem com outras
caderinas de células
adjacentes
– Ligam-se ao mesmo tipo de
caderina em outra célula
●
Ancoradas na célula por
complexos de cateninas, que
se ligam ao citoesqueleto de
actina.
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese
●
E-caderinas (caderina epitelial, uvomorulina,
L-CAM) – Expressas em todas as células
embrionárias precoces de mamíferos; mais
tarde, restrita a tecidos epiteliais embrionários
e adultos
●
P-caderina (caderina de placenta) – Expressa
em células trofoblásticas e no próprio epitékio
da parde uterina; pode facilitar a conexão do
trofoblasto com o útero
● N-caderina (caderina neural) – Expressa
incialmente em células mesodérmicas na
gastrulação; intensamente expressada nas céls
do SNC em desenvolvimento
●
EP-caderina (C-caderina) – Necessária para os
movimentos normais da gastrulação

Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese
Sítio de
reconhecimento
Sítio de ligação
com o Ca2+
Sítio de fosforilação
Actina
Cateninas
Caderinas
Ligação caderina-caderina

Papel das caderinas na
agregação e dispersão
● O padrão temporal de expressão de uma
caderina está associado com a agregação e a
dispersão de um tipo celular.
●
P.ex., as células da crista neural inicialmente
expressam N-caderina, mas perdem a
expressão quando migram como células
individuais. Quando chegam ao seu destino,
voltam a expressar N-caderina.
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

CAMs da superfamília das
imunoglobulias
●
Não necessitam de cálcio
●
Domínios globulares imobilizados por pontes dissulfeto
●
Papel importante no desenvolvimento do SN
– N-CAM necessária para a ligação dos axônios na placa motora
– Necessária para o empacotamento de axônios para que se
movimentem como uma unidade
●
Críticas para segregar dois grupos de células
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

CAMs da superfamília das
imunoglobulinas
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese
IgM N-CAM L1 Interações mediadas
por CAMs

Gap junctions
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese
● Regiões intercelulares especializadas onde canais heteroméricos
permitem a passagem de pequenas moléculas (MW < 1.5000) entre
as membranas acopladas.
● Acoplamento de blastomeros precoces, permitindo passagem de
íons e moléculas solúveis
● O acoplamento diferencial cria “compartimentos” fisiológicos
dentro do embrião
●
Acoplamento regulado por caderinas

Gap junctions
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

Afinidade diferencial
●
A migração celular é parte fundamental da
organogênese, e depende de sinais que a iniciam,
param, e determinam qual caminho seguir.
●
Os principais sinais para a migração parecem
estar na matriz extracelular
●
Os componentes da matriz extracelular variam
para cada tipo de tecido
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

Componentes da matriz extracelular
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese
●
Colágeno – Importantes para a formação de lâminas basais e ramificação
de túbulos epiteliais
●
Proteoglicanos – A interconexão de proteína e carboidrato forma matriz
semelhante a rede;
– Em células móveis, o proteoglicano envolve as células, impedindo que se juntem.
– Reúnem células soltas para formar uma lâmina epitelial
– Retém e apresentam fatores de crescimento para receptores celulares
●
Glicoproteínas extracelulares – Organizam colágeno, proteoglicanos e
células em uma estrutura ordenada
– “Trilhos” de fibronectina para a migração celular
– Laminina tem mais afinidade por céls epiteliais do que por céls mesenquimatosas

Integrinas
●
Família de receptores que ligam
glicoproteínas extracelulares e
proteínas do citoesqueleto.
●
A ligação com talina e α-actinina
permite o movimento da célula pela
contração dos filamentos de actina
contra a matriz extracelular.
●
Apresentam duas subunidades
distintas (α e β); diferentes
combinações de subunidades
permitem que a integrina se ligue a
moléculas extracelulares específicas.
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese
Fibronectina
Subunidade β
Sítios de ligação
RGD
Sítios de ligação
Ca2+
Subunidade α
Talina
Vinculina
Filamento de actina
Actinina
Actinina
RGD

Glicosiltransferases
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese
●
Adicionam resíduos de açúcar a peptídeos, produzindo
glicoproteínas
●
Necessita de dois substratos para completar a catálise, um
carboidrato aceptor e um açúcar ativado.
●
●
Quando ancoradas na membrana, reconhecem o carboidrato
aceptor nas glicoproteínas da matriz, causando adesão.
●
Quando o segundo substrato aparece (NDP-açúcar), a adesão
pode ser quebrada pela catálise, facilitando a migração.

Metaloproteinases degradativas
●
Degradam moléculas da matriz extracelular de maneira controlada,
quebrando a membrana basal
●
Expressão gênica coordenada, de forma que várias enzimas
interagem cooperativamente
●
Colagenases – Degradam COL1, COL2 e COL3
●
Gelatinases – Degradam COL4 e COL5 e elastina
●
Estromelisinas – Degradam proteoglicanos, fibronectina e laminina
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese

Via JAK-STAT
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese
Receptores
LiganteLigante
Promotor

Via TRK-Ras
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese
Ligante Receptor
Ativação de eventos
dependentes de Ca2+
e PKC
Fator de
transcrição ativoFator de
transcrição inativo

Interação entre vias
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese
Ligante
Ligante
Prot. G
Via IP3
Receptor IP3
RE
PKC MAPK
Atividade
celular e
mitogênese

Interações entre moléculas de
adesão e receptores para ligantes
Afinidade
celular
diferencial
Morfogênese
e ontogênese
Base molecular
da afinidade
Moléculas de
adesão celular
Moléculas de
junção celular
Transdução de
sinal na
morfogênese
Receptor
FGF
Molécula de
adesão

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