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Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico
Sistema Nervoso
Sistema Nervoso Central – cérebro e medula espinhal
Sistema Nervoso Periférico – gânglios e nervos que
se estendem a partir do SNC
Sistema Nervoso
Periférico
Aferente ou sensorial
Eferente ou Motor
Somático (voluntário)
Vida de relação
Autônomo (involuntário)
Vida vegetativa
Somático: via efetora é formada por 1 neurônio colinérgico que inverva o músculo esquelético
Autônomo: via efetora é composta por 2 neurônios (pré e pós ganglionar) que fazem sinapse
em um gânglio autonômico e inervam: glândulas exócrinas, músculo liso visceral, músculo liso
vascular e músculo cardíaco
Sistema nervoso autônomo
Sistema nervoso autônomo
Autônomo (invonlutário)
Simpático
Parassimpático
Entérico
Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático
Parassimpático Simpático
Origem do Corpo Celular do
Neurônio Pré-Ganglionar
Região Craniossacral Região Toracolombar
Gânglio Próximo ou dentro do órgão
inervado
Cadeias paravertebrais
Tamanho da fibra pré-
ganglionar
Longa Curta
Tamanho da fibra pós-
ganglionar
Curta Longa
Neurotransmissor envolvido Acetilcolina nas 2 sinapses Acetilcolina – sinapse
ganglionar
Noradrenalina – sinapse
neuroefetora (exceção:
músculo liso vascular renal
(dopamina), medula da
supra-renal e glândulas
sudoríparas (acetilcolina).
Síntese e Armazenamento:
Precursor: Colina
Síntese: AcCoa + Colina =
Acetilcolina (pela ação da colina
acetil-transferase
Captação vesicular – inibida por
vesamicol
Inativação: Metabolização
enzimática (acetilcolinesterase –
colina + acetato)
Recaptação: não existe
Acetilcolinesterase (sinapse) e
butirilcolinesterase (plasma) –
Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico
Neurotransmissão colinérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos
Transmissão Química Colinérgica
Receptores
Muscarínicos (acoplados à proteína G) e Nicotínicos (canal iônico)
Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico
Receptores: Muscarínicos (sinapses efetoras parassimpática e na simpática colinérgica, tbem presente no
gânglio e SNC) e Nicotínicos (Placa motora, gânglios simpáticos e parassimpáticos e SNC)
Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico
Receptor Localização Proteína G Sinalização
M1 SNC e gânglio Gq IP3 e DAG
M2 Coração, neurônios, músculo liso Gi ↓ AMPc- ativa
canais de K+
M3 Glândulas, músculo liso e
endotélio
Gq IP3 e DAG
M4 SNC Gi ↓AMPc
M5 SNC Gq IP3 and DAG
Nm Placa Motora Canal Iônico
α2βδγ (pentâmero)
(músculo e órgão
elétrico do torpedo). Na
placa motora adulta
(α2βδε)
Na+
Nn Neurônio pós-ganglionar,
dendritos
α3β2 ou α3β4
(pentámero)
α4β2 - cérebro
Na+
Existem vários subtipos de subunidades alpha e beta. Nos receptores nicotínicos de placa motora, o subtipo alpha 1 é mais encontrado, sendo
que nos receptores nicotínicos neuronais, pelo menos 8 isoformas são encontradas. Várias combinações.
M1 M2 M3 M4 M5
Proteína G Gq – IP3 e
DAG
Gi - ↓ AMPc Gq – IP3 e DAG Gi - ↓ AMPc Gq – IP3 e
DAG
Olho - Contração do músculo liso circular da íris e
do músculo ciliar
- -
Coração - Efeito ino, crono- e
dromotrópico negativo
- - -
Vasos - - Endotélio – relaxamento por liberação de NO - Endotélio –
relaxamento
por liberação
de NO
Brônquios - Contração - -
TGI - Contração das paredes e relaxamento dos
esfíncteres
↑ Secreção salivar e gastrointestinal (M3)
- -
TGU - Contração da parede da bexiga e
relaxamento dos esfíncteres (M2 e M3)
Ereção (M3)
- -
Terminação
nervosa pré-
sináptica
Inibição da liberação
de acetilcolina
(homoreceptor)
e NE (heteroreceptor)
Inibição da
liberação de
acetilcolina
(homoreceptor)
e NE
(heteroreceptor)
Pele Glândula sudorípara termoreguladora –
Receptores M
Exceção do simpático – neurotransmissor na
sinapse neuroefetora é acetilcolina
Farmacologia do sistema nervoso autônomo Colinérgico
Receptores muscarínicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas
Precursor: Tirosina
Síntese: Tirosina hidroxilase – síntese de
dopamina
Metirosina – inibe a tirosina hidroxilase
Carbidopa – inibe a dopa descarboxilase
Transportador leva dopamina para vesícula onde
é transformada em noradrenalina pela ação da
dopamina β-hidroxilase
Captação vesicular: inibida pela reserpina
Liberação: inibida pela guanetidina (bloqueio de
exocitose)
Anfetamina, tiramina e efedrina – induz liberação
de NE
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico
Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos
Inativação:
- Captação pré e pós sináptica
- Difusão
- Metabolização pela COMT (catecol-o-metil-
transferase – fígado e intestino) e MAO (MAO A e
MAO B) (pré-sináptica) – inibidores da MAO
Recaptação: Pré e Pós sináptica (células da
neuróglia)
Cocaína e antidepressivos tricíclicos – bloqueiam
recaptação pré-sináptica
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico
Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos
Transmissão Química Noradrenérgica
Tirosina
DOPA
Dopamine
Noradrenalina
Adrenalina
Tirosina hidroxilase
DOPA descarboxilase
Dopamina β-hidroxilase
Feniletanolamina-N-metiltransferase
Transmissão Química Noradrenérgica
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico
Receptores adrenérgicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas
α1 α2 β1 β2 β3
Proteína G Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2 Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc
Vasos Contração
(pele, pulmão, rim e
vísceras)
Contração
(pele, pulmão,
rim e vísceras)
- Vasodilatação
(músculo esquelético)
-
Brônquios ↓ Secreção - - Broncodilatação -
Mastócitos - - - ↓ Liberação de histamina -
Coração - - Efeito ino, crono- e
dromotrópico
positivo
Efeito ino, crono- e
dromotrópico positivo (efeito
menos expressivo que em β1)
Fígado Glicogenólise
Gliconeogênese
- - Glicogenólise
Gliconeogênese
-
Terminação
nervosa pré-
sináptica
- ↓ Liberação de
noradrenalina
↑ Liberação de noradrenalina
Células
justaglomerula
res (rim)
- ↑ Secreção de
renina
- -
Olho Midríase (contração do
músculo radial da íris)
↑ Secreção lacrimal
↑ Secreção
lacrimal
Relaxamento do músculo
ciliar da íris
(relaxamento para ajuste de
visão de longe)
↑ Secreçãodo humor aquoso
-
Bexiga Contração do músculo - - Relaxamento da parede da -
Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico
Receptores adrenérgicos e suas principais ações
α1 α2 β1 β2 β3
Proteína G Gq – IP3 e DAG -
↑Ca+2
Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc
Adipócito - Inibição da
lipólise
- - Lipólise
Trato
gastrointestinal
Contração dos
esfínteres
Relaxamento das
paredes do trato
gastrointestinal
↓ motilidade
Relaxamento das
paredes do trato
gastrointestinal
↓ Motilidade
↓ Secreção
Relaxamento
das paredes
do trato
gastrointestin
al
↓ motilidade
Relaxamento das
paredes do trato
gastrointestinal
↓ motilidade
-
Aparelho
reprodutor
masculino
Ejaculação
Pele e anexos Contração do
músculo pilomotor
Aumento da
secreção de
glândulas
sudoríparas
apócrinas
- - -
Fármacos Colinomiméticos
Ação Direta – ésteres de colina e alcalóides
Ésteres de colina
- Acetilcolina
- Metacolina
- Ácido Carbâmico
- Carbacol
- Betanecol
Farmacocinética – mal absorvidos e
deficientemente distribuídos para o SNC
Acetilcolina
Metacolina
Àcido Carbâmico
Carbacol
Betanecol
Ésteres de
Colina
Suscetibilid
ade à
acetilcolina
Ação
Muscarínica
Ação
Nicotínica
Acetilcolina ++++ +++ +++
Metacolina + ++++ Nenhuma
Carbacol Negligível ++ +++
Betanecol Negligível ++ nenhuma
Fármacos Colinomiméticos
Ação Direta – ésteres de colina e alcalóides
Alcalóides
- Muscarina (ação principalmente muscarínica)
- Pilocarpina (ação principalmente muscarínica)
- Nicotina (ação principalmente nicotínica)
- Lobelina (ação principalmente nicotínica) -
Ação principalmente
muscarínica
Ação principalmente
nicotínica
Muscarina Nicotina
Pilocarpina Lobelina
Efeitos sobre Órgãos e Sistemas
Olho – contração do músculo liso do esfíncter da íris (miose) e do músculo ciliar
(acomodação) – facilita drenagem do humor aquoso
Sistema Cardiovascular
• Efeitos ino-, dromo- e cronotrópicos negativos
• Ex – em baixas doses Acetilcolina causa vaodilatação e taquicardia reflexaç em altas
doses, bradicardia e diminuição na condução
• Diminuição da resistência vascular periférica (vasodilatação) – via NO
• Acetilcolina tem efeitos depressórios sobre o coração via receptores M2 e tbem
diminuição da liberação de NE na terminação simpática
Sistema Respiratório
Broncoconstrição e aumento da produção de muco
Trato Gastrointestinal
Aumento de secreções e motilidade do trato gastrointestinal (contração das paredes e
relaxamento dos esfíncteres)
Trato Genitourinário
Contração do detrusor e relaxamento do trígono e esfínter - contração das paredes e
relaxamento dos esfíncteres
Ação Muscarínica
Efeitos sobre Órgãos e Sistemas
SNC – predominância de receptores muscarínicos (cérebro) e de nicotínicos
(medula)
Nicotina (altas concentrações - tóxicas) – tremor, êmese, estimulação do
centro respiratório, distúrbios da audição e visão, confusão mental, fraqueza –
convulsões e coma
Gânglios – ação da nicotina – ação é mesma tanto em gânglios simpáticos
como em parassimpáticos – descarga simultânea de ambos os sistemas
No sistema cardiovascular – efeitos da nicotina são preponderantemente
simpaticomiméticos – aumento da descarga de epinefrina na medula adrenal
No trato gastrointestinal – efeitos parassimpaticomiméticos predominam
Doses muito altas – bloqueio da transmissão
Sinapse neuromuscular ou placa motora – Fasciculações a uma contração
forte de todo o músculo, seguida de bloqueio despolarizante e paralisia flácida
Ação Nicotínica
Ação Indireta – inibidores da acetilcolinesterase
1)  Álcoois Quaternários – edrofônio
2)  Ésteres de Ácido Carbâmcio – neostigmina, fisostigmina, piridostigmina,
ambemônio e demecário
3)  Derivados do Ácido Fosfórico (organofosforados) – ecotiofato,
paration, malation
-  Neostigmina
-  Fisostigmina
-  Edrofônio
-  Carbaril (inseticida)
-  Ecotiofato
-  Paration (inseticida)
-  Malation (inseticida)
Neostigmina
Fisostigmina Edrofônio
Carbaril
Inibição da Acetilcolinesterase
Ecotiofato Soman
Paration
Malation Malaoxon
Paraoxon
Paration e Malation – metabolização que leva à inativação – presente em pássaros e mamíferos,
mas ausente em insetos e peixes
Envelhecimento
rápido
Mecanismo de Inibição da Acetilcolinesterase
1)  Álcoois Quaternários – se liga ao sítio ativo da enzima, impedindo acesso
da acetilcolina. Não forma ligação covalente (duração do efeito 2-10 min) –
ligação reversível
2)  Ésteres de Ácido Carbâmico – ligação é mais duradoura, porém ainda
reversível
3)  Organofosforados – forma um complexo enzimático fosforilado estável
que sofre um processo chamado envelhecimento – fortalecimento da
ligação fósforo-enzima – considerados inibidores irreversíveis da
acetilcolinesterase
Reativação – pralidoxima – regenerador da colinesterase – nucleófilo que
desfosforila o sítio ativo da enzima
Efeitos sobre órgãos e sistemas dos inibidores da acetilcolinesterase
Efeitos são mais proeminentes sobre o sistema cardiovascular, trato
gastrointestinal, olho e junção neuromuscular
Sistema Cardiovascular – predominam os efeitos parassimpáticos
Vasos – efeitos menos pronunciados do que os agonistas de ação direta
Efeitos finais – leve bradicardia, redução do débito cardíaco e nenhuma ou
pouco abaixamento da pressão arterial
Sinapse Neuromuscular – em doses terapêuticas causa aumento da força
de contração – miastenia grave
Altas concentrações – fibrilação e bloqueio despolarizante
Alguns inibidores de acetilcolinesterase como neostigmina – tbem tem acao
estimulante nicotinica direta.
Aplicação Clínica dos Colinomiméticos
•  Glaucoma (aumento da pressão intraocular)
Agonistas muscarínicos (metacolina, carbacol, pilocarpina) e inibidores da
acetilcolinesterase (fisostigmina, ecotiofato, isofluorato)
Reduzem a pressão intraocular por facilitar a vazão do humor aquoso e
também por diminuir sua secreção. Para o tratamento do glaucoma
crônico, esses fármacos foram substituídos por bloqueadores beta de ação
tópica e por derivados de PGs.
•  Íleo Paralítico e Retensão Urinária pós-cirúrgicos – desordens clínicas
que envolvam depressão da ativiade do músculo liso sem obstrução.
•  Bexiga Neurogênica (retensão urinária pós-operatória, pós-parto ou
secundária à lesão da medula)
•  Boca Seca (xerostomia) – pilocarpina (aumenta a secreção salivar) e
cevimelina (boca seca associada à Sindrome de Sjogren)
Para as desordens do TGI e do TGU, betanecol e o de ação direta mais
utilizado e neostigmina é o anticonlinesterásico mais usado.
Aplicação Clínica dos Colinomiméticos
•  Miastenia Gravis
Sintomas – ptose, diplopia, dificuldade de falar e engolir, fraqueza muscular.
Afeta todos os músculos – aqueles necessários para a respiração
inclusive.
Inibidores da acetilcolinesterase são utilizados (imunosupressores e
timectomia)
•  Edrofônio (teste diagnóstico para Miastenia gravis). Se há Miastenia, há
aumento da força muscular que se estende até 5 minutos.
•  Piridostigmina
•  Neostigmina
•  Ambemônio
•  Reversão do bloqueio neuromuscular em cirurgias
•  Intoxicação com atropina (pode ser letal em crianças)
•  Doença de Alzheimer – tratamento da disfunção cognitiva – tacrina
(tetrahidroaminoacridina) (certa hepatoxicidade), donezepil (piperidina),
galantamina (fenantreno), rivastigmina (carbamato).
Edrofônio Miastenia Gravis,
íleo paralítico
5-15 min
Neostigmina Miastenia Gravis,
íleo paralítico
0.5-2 hs
Piridostigmina Miastenia Gravis 3-6 hs
Fisiostigmina Glaucoma 0.5-2 hs
Ambenônio Miastenia Gravis 4-8 hs
Demecário Glaucoma 4-6 hs
Ecotiofato Glaucoma 100 hs
Uso terapêutico dos inibidores da acetilcolinesterase
Efeitos tóxicos
Toxicidade muscarínica – Quando em doses tóxicas, os agonistas muscarínicos podem
levar à náusea, vômito, vasodilatação cutânea, diarréia, salivação, sudorese,
broncoconstrição
Intoxicação com cogumelos – contem alcalóides muscarínicos
Reversão – administração de atropina
Toxicidade nicotínica – 1 gota de nicotina pura (fatal) = quantidade de nicotina em 2
cigarros (maior parte da nicotina é destruída e perdida no ato de fumar)
Efeitos mais perigosos
1.  Centrais - convulsões, coma e parada respiratória
2.  Despolarização da placa motora – bloqueio despolarizante levando à paralisia
respiratória
3.  Hipertensão e arritmia cardíaca
Controle – indução de vômito, lavagem gástrica com carvão ativado
atropina (controle dos sintomas muscarínicos)
diazepam (controle dos efeitos centrais)
Para o bloqueio da placa motora, o tratamento farmacológico é irresponsivo – respiração
mecânica
Efeitos tóxicos
Toxicidade dos inibidores de acetilcolinesterase (maior fonte de intoxicação –
inseticidas – carbamatos e organofosforados)
1)  Aparecimento dos sintomas de intoxicação muscarínica (náusea, vômito, salivação,
sudorese, broncoconstrição, diarréia)
2)  Aparecimento dos efeitos centrais e bloqueio neuromuscular
Tratamento
1)  Manutenção dos sinais vitais (respiração)
2)  Remoção das roupas e limpeza da pele (eliminar fonte de contaminação)
3)  Administração de atropina e pralidoxima
4)  Benzopdiazepínico (diazepan) para controle das convulsões
Contra-Indicação dos agonistas de ação direta ( e porque nao dos inib da
acetilcolinesterase)
•  Asma
•  Úlcera Péptica (aumento da secreção de HCl)
Antagonistas Muscarínicos – alcalóides naturais e derivados de origem
sintética e semi-sintética
Alcalóides naturais – atropina e escopolamina
Atropina – Atropa belladonna e Datura stramonium (figueira-do-inferno)
Escopolamina – Hyoscyamus niger – efeito central é maior
Alcalóides amínicos terciários – ésteres do ácido trópico
Mecanismo de Ação – Antagonista superável de recepotores muscarínicos
Atropina é bastante seletiva para receptores muscarínicos com pouco ou quase
nenhuma atuação nos nicotínicos, entretanto não distingue entre os subtipos M1,
M2 e M3.
Farmacocinética – atropina e escopolamina são bem absorvidas pelo trato
gastrointestinal. Em veículo adequado, escopolamina é absorvida inclusive pela
pele. São amplamente distribuídas inclusive para o SNC. Derivados quaternários
(metilatropina, ipratrópio e tiotropina) em doses baixas não tem efeitos centrais.
Atropina – sem o oxigênio em 1
Escopolamina – oxigênio em 1
Ácido Trópico
Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética
Aminas Terciárias
Diciclomina
(Doença Péptica - passado,
Hipermotilidade)
Pirenzepina
(Doença Péptica – passado – substituída pelos
antagonistas H e inibidores de bomba)
Tropicamida
(Midriático, Cicloplégico)
Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética
Aminas Quaternárias
Uso – Hipermotilidade intestinal
Propantelina Glicopirrolato
Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética
Amina Quaternária Usada em DPOC Amina Terciária Usada no Parkinson
Ipratrópio Benzotropina
Tiotropina – amina quaternária usada na DPOC – asma (benefício não está claro)
Ipratrópio (4-6hs) e tiotropina (24 hs) não atravessam a barreira hemato-encefálica. E
tem benefício não observado com a atropina – não inibem o movimento mucociliar –
Efeito colateral – boca seca
Antagonistas Muscarínicos
Antagonistas M1 Antagonistas M2 Antagonistas M3
Pirenzepina (úlcera no passado)
Telenzepina
Diciclomina (antiespasmódico)
Trihexifenidil (Parkinson)
metoctramina Darifenacin
Solifenacin
Oxibutinina
Tolterodina
M1 M2 M3
Atropina 1 1 1
Pirenzepina 25 300 500
Darifenacin 70 55 8
Constante de Dissociação
Efeitos dos antagonistas muscarínicos sobre órgãos e sistemas
•  SNC
Atropina
Doses terapêuticas – efeitos centrais mínimos
Escopolamina
Doses terapêuticas – efeitos centrais mais marcantes. Pode causar amnésia
(indivíduos mais sensíveis), sedação
•  Olho
Midríase e ciclopegia (perda da capacidade de acomodação – não consegue
focar de perto)
Redução da secreção lacrimal
Úteis em oftalmologia – exame de fundo de olho
Contra-Indicada em pessoas com glaucoma
Efeitos dos antagonistas muscarínicos sobre órgãos e sistemas
•  Sistema Cardiovascular
Taquicardia
Inervação colinérgia é ausente nos vasos – hipótese de inervação de vasos dos
músculos esqueléticos (fibras neuronais simpáticas colinérgicas?) não é bem
documentada em humanos.
Importante ação sobre o endotélio – liberação de NO
Em doses tóxicas antimuscarínicos causam vasodilatação cutânea – rubor facial –
mecanismo compensatório do aumento de temperatura causada pela inibição da
sudorese – glândulas sudoríparas termoreguladoras – invervadas por fibras
simpáticas colinérgicas)
Efeito final – pode haver taquicardia, com pouco efeito sobre a pressão arterial
Efeitos sobre órgãos e sistemas
•  Sistema Respiratório – broncodilatação e diminuição das secreções
•  Trato Gastrointestinal – Diminui secreçõs (salivar – boca seca, redução
das secreções gástricas) e diminuição da motilidade
•  Trato Genitourinário – relaxam músculo da bexiga – micção mais lenta.
Pode precipitar retensão urinária em homens com hiperplasia prostática.
•  Glândulas Sudoríparas – Suprime sudorese – febre atropínica (glândulas
sudoríparas termorreguladoras (écrinas) – inervadas por fibras colinérgicas
simpáticas)
Efeitos sobre órgãos e sistemas
Farmacologia Clínica dos Antagonistas Muscarínicos
Indicações Terapêuticas
1)  Doença de Parkinson (em associação com levodopa) ou para alívio do
parkinsonismo em pacientes fazendo uso de antipsicóticos
2)  Cinetose (escopolamina)
3)  Oftalmologia (exame de fundo de olho) ou agonistas adrenérgicos
4)  Úlcera Péptica – pirenzepina, telezenpina – desuso – retardam o tempo de
esvaziamento gástrico, aumentando tempo de exposição do ácido.
Substituídos pelos inibidores de bomba e antagonistas H2
5)  Diarréia dos Viajantes (em geral em combinação com opióide)
6)  DPOC e asma (menos frequente) – ipratrópio e tiotropina
7)  Em casos de intoxicação com organofosforados ou cogumelos
8)  Incontinência urinária e alívio dos espamos da bexiga após cirurgia
urológica – oxibutinina, darfenacim, solifenacim, tolterodine.
Efeitos Adversos
1)  Midríase e ciclopegia, boca seca
2)  Atropina (doses altas) – bloqueio da função parassimpática – alucinações,
boca seca, midríase, taquicardia, pele quente e vermelha, agitação,
aumento de temperatura corporal, delírio.
Seco como um osso
Cego como um morcego
Vermelho como uma beterraba
Louco como um chapeleiro (hatter)
Farmacologia Clínica dos Antagonistas Muscarínicos
Contra-Indicações
•  Glaucoma
•  Hipertrofia Prostática – retenção urinária
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora)
1)  Bloqueadores Neuromusculares
2)  Espasmolíticos (Ação central – exceção – dantrolene)
São todos hidrofílicos (não atravessam a barreira hemato-encefálica) e inativos por via oral.
No entanto que comiam a caça atingida por flecha de curare não tinham porblemas.
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora)
Mecanismo de Ação
Bloqueio não-despolarizante – bloqueio superável do receptor nicotínico – fraqueza
muscular seguida de paralisia flácida
Bloqueio despolarizante – bloqueio de canal aberto, impedindo o fechamento do canal –
despolarização persistente – fasciculação seguida de paralisia flácida
Fase I – despolarizante
(não é revertido por inibidores
da acetilcolinesterase)
Fase II – dessensibilizante
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora)
Bloqueadores Neuromusculares
•  Não-Despolarizantes – derivavos benzilisoquinolínicos e esteroidais
Curare (D-tubocurarina)
Atracúrio
Doxacúrio
Mivacúrio
Pancurônio
Vecurônio
•  Despolarizante (excesso de ativação) – em geral de difícil controle e
pequeno valor clínico
Succinilcolina e decametônio (desuso)
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora)
Acetilcolina
Succinilcolina
Pancurônio
Despolarizante
Não-Despolarizante
Succinilcolina –
metabolizada por
colinesterases
plasmáticas e
hepáticas
Duração do efeito –
5 a 10 minutos
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora)
Derivados
Benzilisoquinolínicos
Não-Despolarizantes
Ausência de bloqueio vagal e
ganglionar – levam à
liberação de histamina
Tubocurarina
Atracúrio
Doxacúrio
Atracúrio – é
metabolizado à
laudanosine – que tem
maior tempo de meia-
vida e atravessa a
barreira hemato-
encefálica
Um isômero do
atracúrio – cisatracúrio
– forma menos
laudanosine e na
prática clínica substitui
o atracúrio. Sensível à
esterases plasmáticas.
mivacúrio – tem menor
tempo de meia-vida
entre todos os nao
despolarizantes, mas
induz significativa
liberação de histamina.
Sensível à
colinesterase
plasmática
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora)
Derivados Esteroidais
Não-Despolarizantes
Não levam à liberação de histamina.
Ausência de efeitos ganglionares.
Pancurônio
Vecurônio
Pipecurônio
Rocurônio
Rocurônio – duração intermediária, rápido início
de ação e baixa potência
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora)
Aplicação Clínica
•  Paralisia Muscular Esquelética em Procedimentos Cirúrgicos (cirurgias abdominais e
torácicas)
•  Controle da Ventilação
•  Entubação traqueal
•  Terapia eletroconvulsiva
•  Tratamento de convulsões (ocasional)
•  Efeitos Adversos – mialgia, hipercalemia, aumento da pressão intraocular, aumento da
pressão intragástrica (regurgitação), colapso cardiovascular (liberação de histamina),
apnéia prolongada.
Interação com Outros Fármacos
•  Anestésicos voláteis – (aumenta a potência do efeito bloqueador (não-
despolarizantes)
Interação entre succinilcolina e anestésicos halogenados – hipertermia maligna
(espasmo muscular+acidose metabólica+ aumento de temperatura) – condição onde há
liberação anormal de cálcio dos estoques intracelulares dos músculos esqueléticos.
•  Antibióticos – aminoglicosídeos – diminui a liberação de acetilcolina do terminal pré-
ganglionar (compete com Ca) e em menor extensão bloqueia canais de cálcio tipo P
Reversão do Bloqueio Neuromuscular Não-Despolarizante – inibidores da
acetilcolinesterase – neostigmina, piridostigmina, edrofônio. Sugamadex (ciclodextrina)
– reverte a ação dos bloqueadores esteroidais por formação de complexo inativo.
Não administrar inibidor de acetilcolinesterase + succinilcolina – bloqueio prolongado e
intenso
Farmacologia Clínica dos Fármacos Bloqueadores Ganglionares
Bloqueio de receptores nicotínicos em gânglios autonômicos simpáticos e
parassimpáticos
-  Hexametônio
-  Mecamilamia
-  Tetraetilamônio
-  Trimetafano
Olho – ciclopegia e dilatação pupilar
(usualmente, mas pode não acontecer)
Cardiovascular – hipotensão
(vasodilatação venular e arterial)
e taquicardia reflexa
Trato Gastrointestinal – constipação
Aplicação Clínica – infrequente
Emergência hipertensiva (suplantado por outros agentes anti-hipertensivos)
Efeitos adversos – boca seca, constipação, retensão urinária, hipotensão
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  • 1. Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico
  • 2. Sistema Nervoso Sistema Nervoso Central – cérebro e medula espinhal Sistema Nervoso Periférico – gânglios e nervos que se estendem a partir do SNC Sistema Nervoso Periférico Aferente ou sensorial Eferente ou Motor Somático (voluntário) Vida de relação Autônomo (involuntário) Vida vegetativa Somático: via efetora é formada por 1 neurônio colinérgico que inverva o músculo esquelético Autônomo: via efetora é composta por 2 neurônios (pré e pós ganglionar) que fazem sinapse em um gânglio autonômico e inervam: glândulas exócrinas, músculo liso visceral, músculo liso vascular e músculo cardíaco Sistema nervoso autônomo
  • 4. Autônomo (invonlutário) Simpático Parassimpático Entérico Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático Parassimpático Simpático Origem do Corpo Celular do Neurônio Pré-Ganglionar Região Craniossacral Região Toracolombar Gânglio Próximo ou dentro do órgão inervado Cadeias paravertebrais Tamanho da fibra pré- ganglionar Longa Curta Tamanho da fibra pós- ganglionar Curta Longa Neurotransmissor envolvido Acetilcolina nas 2 sinapses Acetilcolina – sinapse ganglionar Noradrenalina – sinapse neuroefetora (exceção: músculo liso vascular renal (dopamina), medula da supra-renal e glândulas sudoríparas (acetilcolina).
  • 5. Síntese e Armazenamento: Precursor: Colina Síntese: AcCoa + Colina = Acetilcolina (pela ação da colina acetil-transferase Captação vesicular – inibida por vesamicol Inativação: Metabolização enzimática (acetilcolinesterase – colina + acetato) Recaptação: não existe Acetilcolinesterase (sinapse) e butirilcolinesterase (plasma) – Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico Neurotransmissão colinérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos
  • 7. Receptores Muscarínicos (acoplados à proteína G) e Nicotínicos (canal iônico) Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico
  • 8. Receptores: Muscarínicos (sinapses efetoras parassimpática e na simpática colinérgica, tbem presente no gânglio e SNC) e Nicotínicos (Placa motora, gânglios simpáticos e parassimpáticos e SNC) Farmacologia do sistema nervoso autônomo colinérgico Receptor Localização Proteína G Sinalização M1 SNC e gânglio Gq IP3 e DAG M2 Coração, neurônios, músculo liso Gi ↓ AMPc- ativa canais de K+ M3 Glândulas, músculo liso e endotélio Gq IP3 e DAG M4 SNC Gi ↓AMPc M5 SNC Gq IP3 and DAG Nm Placa Motora Canal Iônico α2βδγ (pentâmero) (músculo e órgão elétrico do torpedo). Na placa motora adulta (α2βδε) Na+ Nn Neurônio pós-ganglionar, dendritos α3β2 ou α3β4 (pentámero) α4β2 - cérebro Na+ Existem vários subtipos de subunidades alpha e beta. Nos receptores nicotínicos de placa motora, o subtipo alpha 1 é mais encontrado, sendo que nos receptores nicotínicos neuronais, pelo menos 8 isoformas são encontradas. Várias combinações.
  • 9. M1 M2 M3 M4 M5 Proteína G Gq – IP3 e DAG Gi - ↓ AMPc Gq – IP3 e DAG Gi - ↓ AMPc Gq – IP3 e DAG Olho - Contração do músculo liso circular da íris e do músculo ciliar - - Coração - Efeito ino, crono- e dromotrópico negativo - - - Vasos - - Endotélio – relaxamento por liberação de NO - Endotélio – relaxamento por liberação de NO Brônquios - Contração - - TGI - Contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres ↑ Secreção salivar e gastrointestinal (M3) - - TGU - Contração da parede da bexiga e relaxamento dos esfíncteres (M2 e M3) Ereção (M3) - - Terminação nervosa pré- sináptica Inibição da liberação de acetilcolina (homoreceptor) e NE (heteroreceptor) Inibição da liberação de acetilcolina (homoreceptor) e NE (heteroreceptor) Pele Glândula sudorípara termoreguladora – Receptores M Exceção do simpático – neurotransmissor na sinapse neuroefetora é acetilcolina Farmacologia do sistema nervoso autônomo Colinérgico Receptores muscarínicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas
  • 10. Precursor: Tirosina Síntese: Tirosina hidroxilase – síntese de dopamina Metirosina – inibe a tirosina hidroxilase Carbidopa – inibe a dopa descarboxilase Transportador leva dopamina para vesícula onde é transformada em noradrenalina pela ação da dopamina β-hidroxilase Captação vesicular: inibida pela reserpina Liberação: inibida pela guanetidina (bloqueio de exocitose) Anfetamina, tiramina e efedrina – induz liberação de NE Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos
  • 11. Inativação: - Captação pré e pós sináptica - Difusão - Metabolização pela COMT (catecol-o-metil- transferase – fígado e intestino) e MAO (MAO A e MAO B) (pré-sináptica) – inibidores da MAO Recaptação: Pré e Pós sináptica (células da neuróglia) Cocaína e antidepressivos tricíclicos – bloqueiam recaptação pré-sináptica Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos
  • 12.
  • 13.
  • 14. Transmissão Química Noradrenérgica Tirosina DOPA Dopamine Noradrenalina Adrenalina Tirosina hidroxilase DOPA descarboxilase Dopamina β-hidroxilase Feniletanolamina-N-metiltransferase
  • 16. Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas α1 α2 β1 β2 β3 Proteína G Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2 Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Vasos Contração (pele, pulmão, rim e vísceras) Contração (pele, pulmão, rim e vísceras) - Vasodilatação (músculo esquelético) - Brônquios ↓ Secreção - - Broncodilatação - Mastócitos - - - ↓ Liberação de histamina - Coração - - Efeito ino, crono- e dromotrópico positivo Efeito ino, crono- e dromotrópico positivo (efeito menos expressivo que em β1) Fígado Glicogenólise Gliconeogênese - - Glicogenólise Gliconeogênese - Terminação nervosa pré- sináptica - ↓ Liberação de noradrenalina ↑ Liberação de noradrenalina Células justaglomerula res (rim) - ↑ Secreção de renina - - Olho Midríase (contração do músculo radial da íris) ↑ Secreção lacrimal ↑ Secreção lacrimal Relaxamento do músculo ciliar da íris (relaxamento para ajuste de visão de longe) ↑ Secreçãodo humor aquoso - Bexiga Contração do músculo - - Relaxamento da parede da -
  • 17. Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações α1 α2 β1 β2 β3 Proteína G Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2 Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Adipócito - Inibição da lipólise - - Lipólise Trato gastrointestinal Contração dos esfínteres Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ Motilidade ↓ Secreção Relaxamento das paredes do trato gastrointestin al ↓ motilidade Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade - Aparelho reprodutor masculino Ejaculação Pele e anexos Contração do músculo pilomotor Aumento da secreção de glândulas sudoríparas apócrinas - - -
  • 18. Fármacos Colinomiméticos Ação Direta – ésteres de colina e alcalóides Ésteres de colina - Acetilcolina - Metacolina - Ácido Carbâmico - Carbacol - Betanecol Farmacocinética – mal absorvidos e deficientemente distribuídos para o SNC Acetilcolina Metacolina Àcido Carbâmico Carbacol Betanecol Ésteres de Colina Suscetibilid ade à acetilcolina Ação Muscarínica Ação Nicotínica Acetilcolina ++++ +++ +++ Metacolina + ++++ Nenhuma Carbacol Negligível ++ +++ Betanecol Negligível ++ nenhuma
  • 19. Fármacos Colinomiméticos Ação Direta – ésteres de colina e alcalóides Alcalóides - Muscarina (ação principalmente muscarínica) - Pilocarpina (ação principalmente muscarínica) - Nicotina (ação principalmente nicotínica) - Lobelina (ação principalmente nicotínica) - Ação principalmente muscarínica Ação principalmente nicotínica Muscarina Nicotina Pilocarpina Lobelina
  • 20. Efeitos sobre Órgãos e Sistemas Olho – contração do músculo liso do esfíncter da íris (miose) e do músculo ciliar (acomodação) – facilita drenagem do humor aquoso Sistema Cardiovascular • Efeitos ino-, dromo- e cronotrópicos negativos • Ex – em baixas doses Acetilcolina causa vaodilatação e taquicardia reflexaç em altas doses, bradicardia e diminuição na condução • Diminuição da resistência vascular periférica (vasodilatação) – via NO • Acetilcolina tem efeitos depressórios sobre o coração via receptores M2 e tbem diminuição da liberação de NE na terminação simpática Sistema Respiratório Broncoconstrição e aumento da produção de muco Trato Gastrointestinal Aumento de secreções e motilidade do trato gastrointestinal (contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres) Trato Genitourinário Contração do detrusor e relaxamento do trígono e esfínter - contração das paredes e relaxamento dos esfíncteres Ação Muscarínica
  • 21. Efeitos sobre Órgãos e Sistemas SNC – predominância de receptores muscarínicos (cérebro) e de nicotínicos (medula) Nicotina (altas concentrações - tóxicas) – tremor, êmese, estimulação do centro respiratório, distúrbios da audição e visão, confusão mental, fraqueza – convulsões e coma Gânglios – ação da nicotina – ação é mesma tanto em gânglios simpáticos como em parassimpáticos – descarga simultânea de ambos os sistemas No sistema cardiovascular – efeitos da nicotina são preponderantemente simpaticomiméticos – aumento da descarga de epinefrina na medula adrenal No trato gastrointestinal – efeitos parassimpaticomiméticos predominam Doses muito altas – bloqueio da transmissão Sinapse neuromuscular ou placa motora – Fasciculações a uma contração forte de todo o músculo, seguida de bloqueio despolarizante e paralisia flácida Ação Nicotínica
  • 22. Ação Indireta – inibidores da acetilcolinesterase 1)  Álcoois Quaternários – edrofônio 2)  Ésteres de Ácido Carbâmcio – neostigmina, fisostigmina, piridostigmina, ambemônio e demecário 3)  Derivados do Ácido Fosfórico (organofosforados) – ecotiofato, paration, malation -  Neostigmina -  Fisostigmina -  Edrofônio -  Carbaril (inseticida) -  Ecotiofato -  Paration (inseticida) -  Malation (inseticida) Neostigmina Fisostigmina Edrofônio Carbaril
  • 23. Inibição da Acetilcolinesterase Ecotiofato Soman Paration Malation Malaoxon Paraoxon Paration e Malation – metabolização que leva à inativação – presente em pássaros e mamíferos, mas ausente em insetos e peixes Envelhecimento rápido
  • 24. Mecanismo de Inibição da Acetilcolinesterase 1)  Álcoois Quaternários – se liga ao sítio ativo da enzima, impedindo acesso da acetilcolina. Não forma ligação covalente (duração do efeito 2-10 min) – ligação reversível 2)  Ésteres de Ácido Carbâmico – ligação é mais duradoura, porém ainda reversível 3)  Organofosforados – forma um complexo enzimático fosforilado estável que sofre um processo chamado envelhecimento – fortalecimento da ligação fósforo-enzima – considerados inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase Reativação – pralidoxima – regenerador da colinesterase – nucleófilo que desfosforila o sítio ativo da enzima
  • 25. Efeitos sobre órgãos e sistemas dos inibidores da acetilcolinesterase Efeitos são mais proeminentes sobre o sistema cardiovascular, trato gastrointestinal, olho e junção neuromuscular Sistema Cardiovascular – predominam os efeitos parassimpáticos Vasos – efeitos menos pronunciados do que os agonistas de ação direta Efeitos finais – leve bradicardia, redução do débito cardíaco e nenhuma ou pouco abaixamento da pressão arterial Sinapse Neuromuscular – em doses terapêuticas causa aumento da força de contração – miastenia grave Altas concentrações – fibrilação e bloqueio despolarizante Alguns inibidores de acetilcolinesterase como neostigmina – tbem tem acao estimulante nicotinica direta.
  • 26. Aplicação Clínica dos Colinomiméticos •  Glaucoma (aumento da pressão intraocular) Agonistas muscarínicos (metacolina, carbacol, pilocarpina) e inibidores da acetilcolinesterase (fisostigmina, ecotiofato, isofluorato) Reduzem a pressão intraocular por facilitar a vazão do humor aquoso e também por diminuir sua secreção. Para o tratamento do glaucoma crônico, esses fármacos foram substituídos por bloqueadores beta de ação tópica e por derivados de PGs. •  Íleo Paralítico e Retensão Urinária pós-cirúrgicos – desordens clínicas que envolvam depressão da ativiade do músculo liso sem obstrução. •  Bexiga Neurogênica (retensão urinária pós-operatória, pós-parto ou secundária à lesão da medula) •  Boca Seca (xerostomia) – pilocarpina (aumenta a secreção salivar) e cevimelina (boca seca associada à Sindrome de Sjogren) Para as desordens do TGI e do TGU, betanecol e o de ação direta mais utilizado e neostigmina é o anticonlinesterásico mais usado.
  • 27. Aplicação Clínica dos Colinomiméticos •  Miastenia Gravis Sintomas – ptose, diplopia, dificuldade de falar e engolir, fraqueza muscular. Afeta todos os músculos – aqueles necessários para a respiração inclusive. Inibidores da acetilcolinesterase são utilizados (imunosupressores e timectomia) •  Edrofônio (teste diagnóstico para Miastenia gravis). Se há Miastenia, há aumento da força muscular que se estende até 5 minutos. •  Piridostigmina •  Neostigmina •  Ambemônio •  Reversão do bloqueio neuromuscular em cirurgias •  Intoxicação com atropina (pode ser letal em crianças) •  Doença de Alzheimer – tratamento da disfunção cognitiva – tacrina (tetrahidroaminoacridina) (certa hepatoxicidade), donezepil (piperidina), galantamina (fenantreno), rivastigmina (carbamato).
  • 28. Edrofônio Miastenia Gravis, íleo paralítico 5-15 min Neostigmina Miastenia Gravis, íleo paralítico 0.5-2 hs Piridostigmina Miastenia Gravis 3-6 hs Fisiostigmina Glaucoma 0.5-2 hs Ambenônio Miastenia Gravis 4-8 hs Demecário Glaucoma 4-6 hs Ecotiofato Glaucoma 100 hs Uso terapêutico dos inibidores da acetilcolinesterase
  • 29. Efeitos tóxicos Toxicidade muscarínica – Quando em doses tóxicas, os agonistas muscarínicos podem levar à náusea, vômito, vasodilatação cutânea, diarréia, salivação, sudorese, broncoconstrição Intoxicação com cogumelos – contem alcalóides muscarínicos Reversão – administração de atropina Toxicidade nicotínica – 1 gota de nicotina pura (fatal) = quantidade de nicotina em 2 cigarros (maior parte da nicotina é destruída e perdida no ato de fumar) Efeitos mais perigosos 1.  Centrais - convulsões, coma e parada respiratória 2.  Despolarização da placa motora – bloqueio despolarizante levando à paralisia respiratória 3.  Hipertensão e arritmia cardíaca Controle – indução de vômito, lavagem gástrica com carvão ativado atropina (controle dos sintomas muscarínicos) diazepam (controle dos efeitos centrais) Para o bloqueio da placa motora, o tratamento farmacológico é irresponsivo – respiração mecânica
  • 30. Efeitos tóxicos Toxicidade dos inibidores de acetilcolinesterase (maior fonte de intoxicação – inseticidas – carbamatos e organofosforados) 1)  Aparecimento dos sintomas de intoxicação muscarínica (náusea, vômito, salivação, sudorese, broncoconstrição, diarréia) 2)  Aparecimento dos efeitos centrais e bloqueio neuromuscular Tratamento 1)  Manutenção dos sinais vitais (respiração) 2)  Remoção das roupas e limpeza da pele (eliminar fonte de contaminação) 3)  Administração de atropina e pralidoxima 4)  Benzopdiazepínico (diazepan) para controle das convulsões Contra-Indicação dos agonistas de ação direta ( e porque nao dos inib da acetilcolinesterase) •  Asma •  Úlcera Péptica (aumento da secreção de HCl)
  • 31. Antagonistas Muscarínicos – alcalóides naturais e derivados de origem sintética e semi-sintética Alcalóides naturais – atropina e escopolamina Atropina – Atropa belladonna e Datura stramonium (figueira-do-inferno) Escopolamina – Hyoscyamus niger – efeito central é maior Alcalóides amínicos terciários – ésteres do ácido trópico Mecanismo de Ação – Antagonista superável de recepotores muscarínicos Atropina é bastante seletiva para receptores muscarínicos com pouco ou quase nenhuma atuação nos nicotínicos, entretanto não distingue entre os subtipos M1, M2 e M3. Farmacocinética – atropina e escopolamina são bem absorvidas pelo trato gastrointestinal. Em veículo adequado, escopolamina é absorvida inclusive pela pele. São amplamente distribuídas inclusive para o SNC. Derivados quaternários (metilatropina, ipratrópio e tiotropina) em doses baixas não tem efeitos centrais. Atropina – sem o oxigênio em 1 Escopolamina – oxigênio em 1 Ácido Trópico
  • 32. Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética Aminas Terciárias Diciclomina (Doença Péptica - passado, Hipermotilidade) Pirenzepina (Doença Péptica – passado – substituída pelos antagonistas H e inibidores de bomba) Tropicamida (Midriático, Cicloplégico)
  • 33. Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética Aminas Quaternárias Uso – Hipermotilidade intestinal Propantelina Glicopirrolato
  • 34. Estruturas de Fármacos Antimuscarínicos de origem sintética e semi-sintética Amina Quaternária Usada em DPOC Amina Terciária Usada no Parkinson Ipratrópio Benzotropina Tiotropina – amina quaternária usada na DPOC – asma (benefício não está claro) Ipratrópio (4-6hs) e tiotropina (24 hs) não atravessam a barreira hemato-encefálica. E tem benefício não observado com a atropina – não inibem o movimento mucociliar – Efeito colateral – boca seca
  • 35. Antagonistas Muscarínicos Antagonistas M1 Antagonistas M2 Antagonistas M3 Pirenzepina (úlcera no passado) Telenzepina Diciclomina (antiespasmódico) Trihexifenidil (Parkinson) metoctramina Darifenacin Solifenacin Oxibutinina Tolterodina M1 M2 M3 Atropina 1 1 1 Pirenzepina 25 300 500 Darifenacin 70 55 8 Constante de Dissociação
  • 36. Efeitos dos antagonistas muscarínicos sobre órgãos e sistemas •  SNC Atropina Doses terapêuticas – efeitos centrais mínimos Escopolamina Doses terapêuticas – efeitos centrais mais marcantes. Pode causar amnésia (indivíduos mais sensíveis), sedação •  Olho Midríase e ciclopegia (perda da capacidade de acomodação – não consegue focar de perto) Redução da secreção lacrimal Úteis em oftalmologia – exame de fundo de olho Contra-Indicada em pessoas com glaucoma
  • 37. Efeitos dos antagonistas muscarínicos sobre órgãos e sistemas •  Sistema Cardiovascular Taquicardia Inervação colinérgia é ausente nos vasos – hipótese de inervação de vasos dos músculos esqueléticos (fibras neuronais simpáticas colinérgicas?) não é bem documentada em humanos. Importante ação sobre o endotélio – liberação de NO Em doses tóxicas antimuscarínicos causam vasodilatação cutânea – rubor facial – mecanismo compensatório do aumento de temperatura causada pela inibição da sudorese – glândulas sudoríparas termoreguladoras – invervadas por fibras simpáticas colinérgicas) Efeito final – pode haver taquicardia, com pouco efeito sobre a pressão arterial
  • 38. Efeitos sobre órgãos e sistemas •  Sistema Respiratório – broncodilatação e diminuição das secreções •  Trato Gastrointestinal – Diminui secreçõs (salivar – boca seca, redução das secreções gástricas) e diminuição da motilidade •  Trato Genitourinário – relaxam músculo da bexiga – micção mais lenta. Pode precipitar retensão urinária em homens com hiperplasia prostática. •  Glândulas Sudoríparas – Suprime sudorese – febre atropínica (glândulas sudoríparas termorreguladoras (écrinas) – inervadas por fibras colinérgicas simpáticas)
  • 40. Farmacologia Clínica dos Antagonistas Muscarínicos Indicações Terapêuticas 1)  Doença de Parkinson (em associação com levodopa) ou para alívio do parkinsonismo em pacientes fazendo uso de antipsicóticos 2)  Cinetose (escopolamina) 3)  Oftalmologia (exame de fundo de olho) ou agonistas adrenérgicos 4)  Úlcera Péptica – pirenzepina, telezenpina – desuso – retardam o tempo de esvaziamento gástrico, aumentando tempo de exposição do ácido. Substituídos pelos inibidores de bomba e antagonistas H2 5)  Diarréia dos Viajantes (em geral em combinação com opióide) 6)  DPOC e asma (menos frequente) – ipratrópio e tiotropina 7)  Em casos de intoxicação com organofosforados ou cogumelos 8)  Incontinência urinária e alívio dos espamos da bexiga após cirurgia urológica – oxibutinina, darfenacim, solifenacim, tolterodine. Efeitos Adversos 1)  Midríase e ciclopegia, boca seca 2)  Atropina (doses altas) – bloqueio da função parassimpática – alucinações, boca seca, midríase, taquicardia, pele quente e vermelha, agitação, aumento de temperatura corporal, delírio. Seco como um osso Cego como um morcego Vermelho como uma beterraba Louco como um chapeleiro (hatter)
  • 41. Farmacologia Clínica dos Antagonistas Muscarínicos Contra-Indicações •  Glaucoma •  Hipertrofia Prostática – retenção urinária
  • 42. Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) 1)  Bloqueadores Neuromusculares 2)  Espasmolíticos (Ação central – exceção – dantrolene) São todos hidrofílicos (não atravessam a barreira hemato-encefálica) e inativos por via oral. No entanto que comiam a caça atingida por flecha de curare não tinham porblemas.
  • 43. Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Mecanismo de Ação Bloqueio não-despolarizante – bloqueio superável do receptor nicotínico – fraqueza muscular seguida de paralisia flácida Bloqueio despolarizante – bloqueio de canal aberto, impedindo o fechamento do canal – despolarização persistente – fasciculação seguida de paralisia flácida Fase I – despolarizante (não é revertido por inibidores da acetilcolinesterase) Fase II – dessensibilizante
  • 44. Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Bloqueadores Neuromusculares •  Não-Despolarizantes – derivavos benzilisoquinolínicos e esteroidais Curare (D-tubocurarina) Atracúrio Doxacúrio Mivacúrio Pancurônio Vecurônio •  Despolarizante (excesso de ativação) – em geral de difícil controle e pequeno valor clínico Succinilcolina e decametônio (desuso)
  • 45. Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Acetilcolina Succinilcolina Pancurônio Despolarizante Não-Despolarizante Succinilcolina – metabolizada por colinesterases plasmáticas e hepáticas Duração do efeito – 5 a 10 minutos
  • 46. Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Derivados Benzilisoquinolínicos Não-Despolarizantes Ausência de bloqueio vagal e ganglionar – levam à liberação de histamina Tubocurarina Atracúrio Doxacúrio Atracúrio – é metabolizado à laudanosine – que tem maior tempo de meia- vida e atravessa a barreira hemato- encefálica Um isômero do atracúrio – cisatracúrio – forma menos laudanosine e na prática clínica substitui o atracúrio. Sensível à esterases plasmáticas. mivacúrio – tem menor tempo de meia-vida entre todos os nao despolarizantes, mas induz significativa liberação de histamina. Sensível à colinesterase plasmática
  • 47. Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Derivados Esteroidais Não-Despolarizantes Não levam à liberação de histamina. Ausência de efeitos ganglionares. Pancurônio Vecurônio Pipecurônio Rocurônio Rocurônio – duração intermediária, rápido início de ação e baixa potência
  • 48. Antagonistas dos Receptores Nicotínicos Neuromusculares (placa motora) Aplicação Clínica •  Paralisia Muscular Esquelética em Procedimentos Cirúrgicos (cirurgias abdominais e torácicas) •  Controle da Ventilação •  Entubação traqueal •  Terapia eletroconvulsiva •  Tratamento de convulsões (ocasional) •  Efeitos Adversos – mialgia, hipercalemia, aumento da pressão intraocular, aumento da pressão intragástrica (regurgitação), colapso cardiovascular (liberação de histamina), apnéia prolongada. Interação com Outros Fármacos •  Anestésicos voláteis – (aumenta a potência do efeito bloqueador (não- despolarizantes) Interação entre succinilcolina e anestésicos halogenados – hipertermia maligna (espasmo muscular+acidose metabólica+ aumento de temperatura) – condição onde há liberação anormal de cálcio dos estoques intracelulares dos músculos esqueléticos. •  Antibióticos – aminoglicosídeos – diminui a liberação de acetilcolina do terminal pré- ganglionar (compete com Ca) e em menor extensão bloqueia canais de cálcio tipo P Reversão do Bloqueio Neuromuscular Não-Despolarizante – inibidores da acetilcolinesterase – neostigmina, piridostigmina, edrofônio. Sugamadex (ciclodextrina) – reverte a ação dos bloqueadores esteroidais por formação de complexo inativo. Não administrar inibidor de acetilcolinesterase + succinilcolina – bloqueio prolongado e intenso
  • 49. Farmacologia Clínica dos Fármacos Bloqueadores Ganglionares Bloqueio de receptores nicotínicos em gânglios autonômicos simpáticos e parassimpáticos -  Hexametônio -  Mecamilamia -  Tetraetilamônio -  Trimetafano Olho – ciclopegia e dilatação pupilar (usualmente, mas pode não acontecer) Cardiovascular – hipotensão (vasodilatação venular e arterial) e taquicardia reflexa Trato Gastrointestinal – constipação Aplicação Clínica – infrequente Emergência hipertensiva (suplantado por outros agentes anti-hipertensivos) Efeitos adversos – boca seca, constipação, retensão urinária, hipotensão postural Hexametônio Mecamilamina Tetrametilamônio Acetilcolina