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“REMODELING”
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 HIPERTROFIA VASCULAR
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SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA<br />Possíveis aplicações terapêuticas do HRP<br />RIM<br />Inibe a via MAPK<br />...
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Sistema Renina Angiotensina

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Revisão do sistema renina-angiotensina-aldosterona e fármacos utilizados no tratamento da HTA. Nova abordagem do mesmo, focando os conceitos de pró-renina e receptor da pro-renina e péptido bloqueador desta via.

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    1. 1. FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE LISBOA<br />VII Seminário de Farmacologia<br />24 de Abril de 2009<br />Sistema renina-angiotensina-aldosterona: nova abordagem farmacológica<br />Prof. Doutor Luz Rodrigues<br />TP 11<br />Carolina Correia, Fernando Azevedo, Francisco Santos, Inês Gil Almeida, Lorina Pestana, Luís Silva, Manuel Lax, Maria Maria Mendes, Sofia Brazão, Telma Calado, Vânia Caldeira <br />
    2. 2. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA<br />Sistema clássico<br />ANGIOTENSINOGÉNIO<br />RENINA<br />REMODELING<br /> inotropismo<br /> aldosterona<br />ANGIOTENSINA I<br />ECA<br />vasoconstrição<br />retenção de na+<br />ANGIOTENSINA II<br />ANG. II<br />AT1 R<br />
    3. 3. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA<br />Sistema clássico – Acção iECA<br />ANGIOTENSINOGÉNIO<br />RENINA<br />PRA<br />Renina<br />Ang II<br />Ang I<br />↑<br />↑<br />IECA<br />ANGIOTENSINA I<br />↓<br />↑<br />IECAs<br />ARAs<br />ECA<br />IR<br />ANGIOTENSINA II<br />ANG. II<br />AT1 R<br />
    4. 4. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA<br />Sistema clássico – Acção ARA II<br />ANGIOTENSINOGÉNIO<br />RENINA<br />PRA<br />Renina<br />Ang II<br />Ang I<br />↑<br />↑<br />ANGIOTENSINA I<br />↓<br />↑<br />IECAs<br />↑<br />↑<br />↑<br />↑<br />ARAs<br />ECA<br />IR<br />ANGIOTENSINA II<br />ANG. II<br />ARA II<br />AT1 R<br />
    5. 5. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA<br />Sistema clássico – Acção IR<br />IR<br />ANGIOTENSINOGÉNIO<br />RENINA<br />PRA<br />Renina<br />Ang II<br />Ang I<br />↑<br />↑<br />ANGIOTENSINA I<br />↓<br />↑<br />IECAs<br />↑<br />↑<br />↑<br />↑<br />ARAs<br />↑<br />ECA<br />↓<br />↓<br />↓<br />IR<br />ANGIOTENSINA II<br />ANG. II<br />AT1 R<br />
    6. 6. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA<br />Visão actual – Eixo Ang(1-7)<br />ECA 2<br />ANG I<br />ANG 1-9<br />↓ Remodeling<br />Antiarritmico<br />NEP<br />PEP<br />ECA<br />ECA<br />ANG 1-7<br />ANG II<br />Vasodilatação<br />Anti-trombótico<br />ECA 2<br />Renoprotector<br />Mas R<br />Anti-Fibrose<br />Anti-proliferação<br />
    7. 7. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA<br />Visão actual – Acção fármacos do SRAA<br />ECA 2<br />ANG I<br />ANG 1-9<br />Bradicinina<br />NEP<br />PEP<br />ECA<br />ECA<br />Fragmentos inactivos<br />ANG IV<br />ANG III<br />ANG II<br />ANG 1-7<br />AP-A<br />AP-N<br />ECA 2<br />AT4 R<br />AT2 R<br />AT3 R<br />Mas R<br />AT1 R<br />?<br />Vasodilatação<br /> Memória<br />VasodilataçãoAnti-Prolif.<br />Anti-Remodel.<br />Proliferação<br />Inflamação<br />Stress oxid<br />
    8. 8. Efeitos celulares<br />SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA<br />Visão actual – SRAA Tecidual e (P)RR<br />SRAA<br />Intravascular<br />Tecidual<br /><ul><li> CRESCIMENTO TECIDUAL
    9. 9. “REMODELING”
    10. 10. DESENVOLVIMENTO
    11. 11. INFLAMAÇÃO
    12. 12. HIPERTROFIA VASCULAR
    13. 13. ESTIMULAÇÃO DA EXPRESSÃO DE GENES PRÓ-FIBRÓTICOS</li></ul>(P)RR<br />Gene ATP6AP2<br />locus Xp11.4<br /><ul><li>↑ actividade catalítica renina
    14. 14. alteração conformacional e ↑ actividade da prorenina
    15. 15. activação MAPK e ERK1/2</li></li></ul><li>SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA<br />Visão actual – Activação da Pró-renina<br />AOG<br />ANG I<br />Proteolítica<br />Prosegmento<br />Renina<br />Prorenina<br />Centro activo<br />AOG<br />ANG I<br />Não-proteolítica<br />Receptor Prorenina<br />Adaptado de Danser et. al. J Mol Med 2008; 86:655-658<br />Ang I, angiotensina I; Aog, angiotensinogénio; <br />
    16. 16. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA<br />Visão actual – Activação das vias intracelulares<br />ERK 1/2<br />↑TGF-β1<br />↑PAI-1<br />↑ Colagénio I<br />↑ Fibronectina<br />ERK 1/2<br />IR<br />HRP<br />Fibrose<br />Activação<br />AOG<br />ANG II<br />Ang II<br />ANG I<br />Prorenina<br />Receptor Prorenina<br />(P)RR<br />ECA<br />AT1 R<br />Membrana celular<br />MAPK<br />MAPK<br />Efeitos prejudiciais<br />Activação<br />↑ níveisPAI - 1<br />↑ sínteseDNA<br />Fibrose<br />Hipertrofia<br />MAPK, mitogen-activated protein kinasePAI-1, plasminogen activator inhibitor-1<br />TGF-β1, transforming growth factor β1<br />Ichihara et al. J Clin Invest 2004; 114:1128-1135; Ichihara et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:1950-1961Ichihara et al. Hypertension 2006; 47:894-900; Saris et al. Hypertension 2002; 39:573-577; <br />Nguyen G. J Mol Med 2008; 86:643-646; Danser et. al. J Mol Med 2008; 86:655-658<br />
    17. 17. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA<br />Possíveis aplicações terapêuticas do HRP<br />RIM<br />Inibe a via MAPK<br />↓glomeruloesclerose<br />OLHO<br />Melhoria das complicações vasculares:<br /><ul><li>Uveíte
    18. 18. Retinopatia em prematuros
    19. 19. Neovascularização da coroideia</li></ul>Reduz as complicações vasculares<br />DIABETES<br />
    20. 20. ?<br />
    21. 21. AGRADECIMENTOS<br /><ul><li>Prof. Dr. Henrique Luz Rodrigues, FML
    22. 22. Dr. Lyle Olson, MD, Cardiologist, Mayo Clinic
    23. 23. Isabel Nazaré, Departamento Médico da Novartis Farma Portugal</li></li></ul><li>BIBLIOGRAFIA<br /><ul><li>Atlas, Steven, The Renin-Angiotensin Aldosterone System: Pathophysiological Role and Pharmacologic Inhibition, J Manag Care Pharm. 2007;13(8)(suppl S-b):S9-S20
    24. 24. Ribeiro-Oliveira Jr, António, et al. The renin–angiotensin system and diabetes: An update, Vascular Health and Risk Management 2008:4(4) 787–803
    25. 25. Buczo et al, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of aliskiren, an oral direct rennin inhibitor, Pharmacol Rep. 2008 Sep-Oct;60(5):623-31.
    26. 26. Brown MJ, Aliskiren, Circulation. 2008 Aug 12;118(7):773-84.
    27. 27. Danser et al., Prorenin anno 2008, J Mol Med. 2008 Jun;86(6):655-8.
    28. 28. Nguyen G, Contrepas A., Physiology and pharmacology of the (pro)renin receptor, Curr Opin Pharmacol. 2008 Apr;8(2):127-32
    29. 29. Batenburg et al., Prorenin and the (pro)renin receptor: binding kinetics, signaling and interaction with aliskiren, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2008 Sep;9(3):181-4.
    30. 30. Ichihara et al., Drug discovery for overcoming chronic kidney disease: new therapy for CDK by a (pro)rennin-receptor-blocking decoy peptide, J Pharmacol Sci. 2009 Jan;109(1):20-3.
    31. 31. Feldt et al., Prorenin and renin-induced extracellular signal-regulated kinase ½ activation in monocytes is not blocked by aliskiren or the handle-region peptide, Hypertension. 2008 Mar;51(3):682-8.</li></li></ul><li>
    32. 32. A apresentação final está antes deste slide.Já só falta fazer a bibliografia final e testar no pc da fac.Temos também de decidir se colocamos as referências no próprio slide ou não.<br />
    33. 33. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA<br />Visão actual – Outros péptidos<br />ANG I<br />Bradicinina<br />ECA<br />Fragmentos inactivos<br />AP-A<br />AP-N<br />ANG II<br />ANG III<br />ANG IV<br />ANG III<br />AT4 R<br />AT2 R<br />AT3 R<br />AT1 R<br />?<br />Vasodilatação<br /> Memória<br />VasodilataçãoAnti-Prolif.<br />Anti-Remodel.<br />Proliferação<br />Inflamação<br />Stress oxid<br />
    34. 34. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA<br />Patologia ocular<br />SRAA local com componentes na retina e coroideia<br />Inibidor do (P)RR<br />Reduziu a doença vascular na uveite, retinopatia em prematuros e neovascularização da coroideia<br />Monoterapia:<br /><ul><li> retinopatia diabética,
    35. 35. degeneração da mácula com a idade
    36. 36. Combinação com iECA ou ARA II</li>

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