O documento discute a imunidade humoral, os isótipos de anticorpos, as vias efetoras de linfócitos B, o sistema complemento e algumas imunodeficiências relacionadas. Os objetivos são entender a estrutura e funções dos anticorpos, as vias do complemento e exemplos de falhas na imunidade humoral.

1. Mariana Serra e Mônica
Imunidade humoral, complemento e vias efetoras de linfócitos B
Isótipos de anticorpo e suas peculiaridades

2. Objetivos da aula
 Entender a estrutura do anticorpo e caracterizar os isótipos
 Entender as vias efetoras de Linfócitos B
 Conhecer como ocorre a imunidade humoral e seus mecanismos
 Descrever as vias do sistema complemento
 Mostrar algumas imunodeficiências relacionadas com falhas na imunidade humoral
 Questões

3. Imunidade humoral
Objetivos da aula
5)
Imunodeficiências
e casos clínicos

4. Imunidade humoral
Imunidade mediada por Ac
Defesa de microorganismos
extracelulares e toxinas

5. 1901
Goya- El garrotillo (1746-1828).
Escuela española.
Emil Adolf von
BEHRING Shibasaburo KITASATO
El Robert Koch institute en Berlín
Corynebacterium diphteriae - Bacilo de
Loeffler
O Início da imunização passiva

6.  Moléculas usadas pelo sistema imune adaptativo para se ligar aos antígenos

7. Imunidade humoral
• ESTRUTURA DO ANTICORPO

8. Imunidade humoral
• Fragmentos proteicos de
uma molécula de Ig.

10. Imunidade humoral
• Região Variável: Regiões hipervariáveis da molécula de Ig

11. Imunidade humoral
• Região constante: Isotipos de anticorpos humanos

12. Imunidade humoral
• Formas secretada e membranar da cadeia constate de Ig

13. Imunidade humoral
• Geração de anticorpos monoclonais

14. Imunidade humoral
Expressão de Ig durante a maturação de linfócito B

15. Imunidade humoral
• Meia vida de anticorpos
• IgG- meia vida mais longa (FcRn)

16. Imunidade humoral x Imunidade Celular

17. Fases da resposta imune humoral

20. Respostas imunes humorais primária e secundária

21. Subpopulações distintas de linfócitos B

22. Vias de liberação do antígeno para as células B foliculares

23. Papel dos receptores CR2 e do tipo TOLL na ativação de células B

24. Respostas funcionais das células B aos antígenos

25. Mecanismos efetores da imunidade humoral

26. Mecanismos efetores da imunidade humoral

27. NEUTRALIZAÇÃO

28. • Receptores FC
Opsonização e fagocitose mediada por AC

29. Citotoxicicidade mediada por célula dependente de AC

30. Eliminação de helmintos mediada por anticorpos

31. Imunidade humoral

32. Sistema Complemento
• Constituído por uma “cascata”enzimática que ajuda na defesa contra
infecções;
• Muitas proteínas desse sistema ocorrem no soro como precursores
inativos;
• Outras são encontradas nas superfícies celulares;
• É a “ponte”entre a imunidade inata e a adquirida por:
Aumentar a resposta por Ac e a memória imunológica;
Lisar células estranhas;
Remover imunocomplexos e células apoptóticas.

33. Sistema Complemento
• As proteínas do sistema complemento possuem várias funções
biológicas:
Estimular a quimiotaxia;
Desgranulação dos mastócitos independente da IgE.
• Através de 3 vias de ativação:
Clássica.
Lectinas.
Alternativa.

34. Via Clássica
• Ativação dependente de Ac:
O C1 interage com Ag-IgM ou agrega os complexos Ag-IgG.
• Independente de Ac:
Quando poliânions, bactérias Gram-negativas ou ligadas a PCR reagem
diretamente com C1.
• Regulada pelo inibidor de C1( C1-INH).
• A ligacao Ag-Ac provoca uma mudança conformacional no Ac, que abre um
sítio de ligação para C1;

35. Via Clássica
• C1: 6 moléculas C1q, 2C1s, 2C1r.
• C1 age sobre C4 clivando em C4a e C4b esse se fixa na membrana celular do alvo.
• C2 liga-se ao C4b e é clivado pelo C1 em C2a e C2b( C4bC2a- C3 convertase).
• C3 convertase cliva C3a e C3b.
• C3b se ligam a receptores de membrana e atuam como opsoninas, facilitando a
fagocitose.

36. Via Clássica
• Outros fragmentos de C3b se ligam a C3 convertase, originando a C5
convertase (C4bC2bC3b).
• C5 dissocia em C5a e C5b e inicia a etapa comum a todas as vias de
ativação, onde C5b interage com C6 e abre um sítio de ligacao para
C7.
• O complexo C5bC6C7 deposita-se na superfície da membrana e abre
o sítio de ligação para C8, que penetra na membrana da célula.

37. Via Clássica
• O C8, então, abre um sítio para C9, que, após a ligação de vários C9,
forma um canal transmembrânico ou poro hidrofílico ( MAC)
ocasionando lise celular e desequilíbrio osmótico.
• C4a, C2a, C3a e C5a são potentes mediadores inflamatórios.

38. Via das Lectinas
• Independente de AC.
• Ocorre quando a MBL (proteína sérica) se liga a grupos de manose ou
frutose na parede celular bacteriana, de leveduras ou vírus.
• Lembra estrutural e funcionalmente a via clássica.
• A MBL está associada a duas pró-enzimas:
 MASP-1.
MASP-2: similar as C1r e C1s, quando ativada cliva C4 em C4a e C4b, C2 em
C2a e C2b originando a C3 convertase.

39. Via Alternativa
• Não há formação do complexo Ag-Ac.
• Componentes da superfície celular de microrganismos (paredes
celulares de leveduras, lipopolissacarídeo bacteriano ou até Ig)
quebram pequenas quantidades do componente C3.
• Regulada: properdina, fator H e fator acelerador de degradação.
• Alguns C3b se ligam ao C3bBb e formam a C5 convertase da via
alternativa.

40. Via Alternativa
• C3b2Bb/C3bBbC3b cliva C5 em C5a e C5b dando início a sequência comum.
• C5b inicia o complexo de ataque a membrana, ligando-se a C6, C7, C8 e C9
• As três vias convergem para uma via comum quando a C3 convertase cliva
o C3 em C3a e C3b.
• A clivagem de C3 pode resultar na formação de MAC, o componente
citotóxico do sistema complemento.
• O MAC causa lise de células estranhas.

42. Imunodeficiências Primárias
• Deficiências na resposta imune inata:
Imunodeficiências dos Fagócitos;
Imunodeficiências do Sistema Complemento( SC );
Deficiências na sinalizacão mediada por Toll-like receptors (TLR) e do
eixo IL-12/IFN-λ.
• Deficiências na resposta imune adaptativa:
Imunodeficiências de células B (Ac);
Imunodeficiências de células T/ combinadas.

43. Imunodeficiências do SC
• A deficiência de uma ou mais proteínas da cascata do C poderá ser
responsável pela suscetibilidade aumentada a várias doenças;
• Podem ser genéticas, na falta de componentes de ativação, de
regulação ou mesmo receptores, ou adquiridas.
• A deficiência dos componentes iniciais da Via Clássica :associada com
saúde normal, doenças do colágeno ou infecções.

44. Imunodeficiências do SC
• As deficiências de C3 ou de proteínas reguladoras de C3:
frequentemente levam a infecções severas.
• As deficiências de componentes da Via Alternativa ou da Via Efetora
Comum: acarretam infecções, particularmente por Neisseria ssp.
• A deficiência de inibidor de C1 causa angioedema.

45. Doenças associadas à deficiências de componentes do SC
Proteína Deficiente Doenças Associadas
Componentes da Via Clássica Lupus Eritematoso Sistêmico
Componentes da Via Efetora Infecção meningocóccica
Properdina Infecção meningocóccica
Deficiência de C8 Ativ hemolítica diminuída/ausente
Fator I Aumento da suscetibilidade a infecções bacterianas do
TRI, otite, meningite e septicemia
DAF,HRF, CD59 Hemoglobinúria paroxística noturna
CI-INH Edema angioneurotico tipos I e II
Compromentimento do SNC
CR3 e CR 4 Alterações da adesão plaquetária

46. Deficiências Genéticas /Primárias
• Deficiências dos primeiros componentes da via clássica não estão
associadas a uma suscetibilidade aumentada para infecções.
• A deficiência genética mais comum é a de C2 (LES, doenças do tecido
conectivo) .
• A deficiência de C3 é a que leva a um maior comprometimento do SC
( infecções bacterianas piogênicas repetidas e de gravidade variável,
inclusive, fatais).

47. Deficiências Genéticas/ Primárias
• Níveis circulantes diminuídos de C3 e C4: mecanismo protetor contra
doenças autoimunes.
• O turnover aumentado de C1q no LES: síntese errônea da cadeia da
molécula.
• A presença de Ac contra C1q: fortemente associada com LES severo, que
afeta o rim.
• A deficiência de properdina da VA: aumenta a suscetibilidade à infecção
por meningococo, que é fulminante e frequentemente fatal.

48. Deficiência Genética de Proteínas Reguladoras
• Deficiência do fator I: consumo exagerado de C3b, fatores B e H e de
properdina, com diminuição de C3 e aumento da suscetibilidade as
infeccções bacterianas do TRI (otite, meningite)
• Deficiências de fator acelerador da dissociação (DAF), fator de
nutrição homólogo (HRF) e CD59 nos eritrócitos: Hemoglobinúria
paroxística noturna.
• Deficiência de C1-INH: angioedema, quadro de crises agudas
ocasionais de edema nas extremidades, TGI e áreas orificiais.

49. Deficiências Adquiridas
• Dizem respeito à síntese diminuída ou a um catabolismo acelerado.
• LES e Artrite: catabolismo acelerado acompanhado por aumento
compensatório de síntese.
• Angioedema: doença rara e pode ser do Tipo I comumente associado
a doenças linfoproliferativas de células B, ou do Tipo II, definido pela
presença de um autoAc dirigido contra a molécula de C1-INH.

50. Imunodeficiências de Anticorpos
Hipogamaglobulinemia transitória da infância:
• Atraso na produção de imunoglobulinas além dos 6 meses de vida e
atinge cerca de 20% das crianças;
• O número de células B é normal e há boa resposta à vacinação.
Deficiência de IgA:
• É a imunodeficiência primária mais comum;
• Imunodeficiência de IgA com níveis normais das outras Ig;

51. Imunodeficiência de Linfócitos T ou combinada
• Defeitos nos Linfócitos B e T;
• Manifestações clínicas precoces:
 Infecções severas e potencialmente fatais;
Graves defeitos na imunidade celular/ deficiência de Ac,
 Linfopenia, particularmente de linfócitos T;
• Deficiência de crescimento, infecções oportunistas persistentes
(Candida, P. carinii, CMV).

52. Imunodeficiência de Linfócitos T ou combinada
Síndrome de Digeorge:
• Hipoplasia tímica ou Imunodeficiência Celular com
hipoparatireoidismo;
• Malformação congênita caracterizada por tetânia hipocalcêmica,
doença cardíaca congênita, fáscies atípico e aumento de infecções;
• Aplasia/ hipoplasia tímica e redução quantitativa e funcional dos
linfócitos T;
• Deleções cromossômicas em 22q11.

54. Exercícios

55. • Quais a vias do Sistema Complemento e quais os mecanismos de
ativação?

56. • A Via Clássica é ativada por complexos Ag-Ac e imunoglobulinas
agregadas (IgM e as subclasses IgG1, IgG2, IgG3. Sua ativação se inicia
com a ativação de C1.
• A Via da Lectina é ativada pela lectina ligadora de manose (MBL), que
se liga a resíduos de manose, fucose ou glicose e outros açúcares.
• A ativação da Via Alternativa depende dos seguintes fatores: fator D,
fator B, properdina e C3. A presença de determinados fungos e
bactérias, alguns vírus e helmintos com determinadas características,
são suficientes para ativar essa via.