LEUCEMIASProf. Dra. Maria Regina A. Azevedo        mraao@uol.com.br
LEUCEMIAS - HISTÓRICO1845 – Bennet / Virchow (“sangue branco”)1877 – Paul Ehrlich – classificação      - LEUCEMIAS AGUDAS ...
LEUCEMIAS - HISTÓRICO1976 – F.A.B. Classificação morfológica              Provas citoquímicas1980 – Diferentes métodos dia...
Etiologia - Oncogenesv-oncogenes => transformação malígnac-oncogenes (proto oncogenes)  reguladores do ciclo cel.        ...
Proto-oncogenes
LEUCEMIAS - CONCEITO   Distúrbio genético:=> expressão anormal de proto oncogenes                 ↓   proliferação de cél...
LEUCEMIAS – FATORES DE RISCO AMBIENTAIS                      DO HOSPEDEIRORadiação Ionizante           Anormalidades cromo...
LEUCEMIAS - FISIOPATOLOGIAAlterações genéticas adquiridas (numéricas ou estruturais)               ↓Expressão anormal dos ...
HEMATOPOESE
LEUCEMIAS - CLASSIFICAÇÃO                 Leucemia Mielóide Aguda – LMAAgudas“blastos”                 Leucemia Linfóide A...
LEUCEMIAS AGUDAS
Presença de “ BLASTOS ”LMA                             LLA
LEUCEMIAS AGUDAS               CLASSIFICAÇÃO F.A.B.LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA - LMA:   (mieloblastos)M0 – mieloblastos agranu...
CLASSIFICAÇÃO OMS (2001)
LEUCEMIAS AGUDAS – CLASSIFICAÇÃO F.A.B.LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA - LLA: (linfoblastos)L1 – linfoblastos pequenos e uniformes...
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL – L.AHemogramaMielogramaTestes Complementares  -   citoquímica, citogenética, imunofenotipagem...
CASO CLÍNICO                Homem, 35 anos apresentando febre                                 Hemograma                GV ...
MIELOGRAMA> 20% de Blastos na M.O
PROVAS CITOQUÍMICASPRINCÍPIO:Demonstração de enzimas/proteinas específicas nos   leucócitosAPLICAÇÃO:   Diferenciação de ...
PROVAS CITOQUÍMICAS – L. AGUDAS                                       LMA         LLAMieloperoxidase (gr. Azurófila)      ...
ANÁLISE CITOGENÉTICA-   Estudo dos cromossomos na metáfase através da     inibição do fuso mitótico ( S.P. ou M.O. )ALTERA...
ANÁLISE CITOGENÉTICA
ANORMALIDADES CROMOSSÔMICASLMC – t (9, 22) – cr. Philadelphia (bcr/abl ) – 99%LMA – t (8, 21) – 15 a 20% dos casos ( M2 ) ...
IMUNOFENOTIPAGEM (marcadores)PRINCÍPIO: “Anticorpos monoclonais” para detecção de Ag:- receptores de membrana, mIg / cIg, ...
ImunofenotipagemLeucemias AgudasPainel PrimárioAnticorpos         LinhagemMPO/CD13/CD33      MielóideCD79a/CD19/CD22c   Li...
MÉTODOS DE ESTUDO:Suspensão de células viáveis (Ag membrana) – CFImunocitoquímica – secções teciduais e esfregaços – IF   ...
LEUCEMIAS AGUDAS  “LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA”         Tipo celular predominante:mieloblasto M0, M1, M2   (peroxidase +, CD33...
M1
M1 PEROXIDASE +
M2
M3
M3 PEROXIDASE+
M4
M4 ESTERASE +
M5a
M5b
M6
M6   PAS+
M7
M7 GPIIbIIIa +
LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDATipo celular predominante - linfoblasto
L1
L2
LLA Peroxidase -
L3
Diagnóstico e conduta terapêutica na L.A
LEUCEMIAS CRÔNICAS
LEUCEMIAS CRÔNICASLINFÓIDES - LLC: (classificação imunológica)   CÉLULAS B                          CÉLULAS TLLC ( linfóci...
LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICAHEMOGRAMALeucocitose com linfocitose (linfócitos maduros, atipias)Fragilidade celular (manchas ...
LLC (manchas de Grumpet)
Leucemia Pró Linfocítica
Linfócitos Granulares
Hairy cell - Tricoleucemia
Linfócitos Clivados (Sezary)
LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA            “Distúrbios mieloproliferativos”1. Leucemia Mielóide Crônica (LMC)14% das leucemiasH...
LMC : hiperleucocitose em SP - DE
LMC – desvio a esquerda
MIELOGRAMA - LMC
Citogenética LMC - t(9,22)
LMC - t(9,22) → bcr-abl
Hibridização “in situ”                             FISH                             bcr-ablFISH - normal
TRATAMENTO – INIBIDOR DA TIROSINA QUINASE
Mielofibrose
TRATAMENTO- Quimioterapia- Radioterapia- Transplante de medula óssea 1891: uso da medula como forma terapêutica (uso oral)...
TMOCTH: células-tronco do tecido hematopoético     > origina todas as células (gv,gb,plaquetas)     > marcador fenotípico:...
REGIME DE CONDICIONAMENTO:- Caracterizado por altas doses de quimioterapia e/ou radioterapia.- Objetivos: > efeito imunoss...
TIPOS DE TRANSPLANTE:QUANTO A FONTE DAS CÉLULAS:- Cordão Umbilical- Sangue Periférico (aferese)
-Medula Óssea (punção)
TMO: Presente e futuro- BRASIL: 2,5 transplantes medula/milhão de hab./ano.   Países desenvolvidos: 7 a 10.   Limitações...
Ninguém é tão pequeno que não possa ensinar...             ...Nem tão grande que não possa aprender                       ...
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  1. 1. LEUCEMIASProf. Dra. Maria Regina A. Azevedo mraao@uol.com.br
  2. 2. LEUCEMIAS - HISTÓRICO1845 – Bennet / Virchow (“sangue branco”)1877 – Paul Ehrlich – classificação - LEUCEMIAS AGUDAS (blastos) - LEUCEMIAS CRÔNICAS (céls.diferenciadas)
  3. 3. LEUCEMIAS - HISTÓRICO1976 – F.A.B. Classificação morfológica Provas citoquímicas1980 – Diferentes métodos diagnósticos - estudo citogenético - marcadores celulares (imunofenotipagem) - microscopia eletrônica - biologia molecular
  4. 4. Etiologia - Oncogenesv-oncogenes => transformação malígnac-oncogenes (proto oncogenes)  reguladores do ciclo cel. - fosforilação - sinais intracelulares via GTP - controle da expressão genes RNA - duplicação do DNAEx: c-abl (tirosina quinase) – LMC; c-ras (GDP / GTP) – LMA c-myc (ligação DNA – transcrição) – Linfoma Burkitt
  5. 5. Proto-oncogenes
  6. 6. LEUCEMIAS - CONCEITO Distúrbio genético:=> expressão anormal de proto oncogenes ↓ proliferação de células malígnas Progressão malígna
  7. 7. LEUCEMIAS – FATORES DE RISCO AMBIENTAIS DO HOSPEDEIRORadiação Ionizante Anormalidades cromossômicasAgentes Químicos HereditariedadeRetrovírus (HTLVI/II, HIV) Imunodeficiência Disfunção crônica M.O.
  8. 8. LEUCEMIAS - FISIOPATOLOGIAAlterações genéticas adquiridas (numéricas ou estruturais) ↓Expressão anormal dos proto oncogenes ↓Perda de controle do ciclo cel (proliferação lenta e indefinida) ↓Transformação malígna – dominância clonal ↓ Neoplasia
  9. 9. HEMATOPOESE
  10. 10. LEUCEMIAS - CLASSIFICAÇÃO Leucemia Mielóide Aguda – LMAAgudas“blastos” Leucemia Linfóide Aguda - LLA Leucemia Mielóde Crônica - LMCCrônicas“céls maduras” Leucemia Linfóide Crônica - LLC
  11. 11. LEUCEMIAS AGUDAS
  12. 12. Presença de “ BLASTOS ”LMA LLA
  13. 13. LEUCEMIAS AGUDAS CLASSIFICAÇÃO F.A.B.LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA - LMA: (mieloblastos)M0 – mieloblastos agranulares, CF com marc. MielóidesM1 – mieloblastos sem maturação (90%) > 3% MPO + Bt. AuerM2 – 30 a 90% mieloblastos, monocitos < 20%, Bt. AuerM3 – predomínio promielócitos, Bt. AuerM4 - > 30% blastos com > 20% comp. monocíticoM5 - > 80% comp. monocíticos imaturos (M5a) ou #(M5b)M6 - > 50% eritroblastos, > 3% blastos não eritróidesM7 - > 30% megacarioblastos
  14. 14. CLASSIFICAÇÃO OMS (2001)
  15. 15. LEUCEMIAS AGUDAS – CLASSIFICAÇÃO F.A.B.LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA - LLA: (linfoblastos)L1 – linfoblastos pequenos e uniformesL2 – linfoblastos grandes e pleomórficosL3 – linfoblastos com mais basofilia e vacúolos (tipo Burkitt)
  16. 16. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL – L.AHemogramaMielogramaTestes Complementares - citoquímica, citogenética, imunofenotipagem, BM
  17. 17. CASO CLÍNICO Homem, 35 anos apresentando febre   Hemograma GV 2.70 x 10[12]/L Hb 9.9 g/dL ANEMIA Ht 28.7 % VCM 106.3 fL HCM 36.9 pg CHCM 34.8 g/dL   GB 9.9 x 10[9]/L Neutrófilos 4 % Linfócitos 16NEUTROPENIA Monócitos 1 Eosinófilos 0 Basófilos 0 Blastos 79PLAQUETOPENIA Plaquetas 50 x 10[9]/L
  18. 18. MIELOGRAMA> 20% de Blastos na M.O
  19. 19. PROVAS CITOQUÍMICASPRINCÍPIO:Demonstração de enzimas/proteinas específicas nos leucócitosAPLICAÇÃO: Diferenciação de blastos Caracterização das LLC Diferenciação entre infecção grave e leucemia
  20. 20. PROVAS CITOQUÍMICAS – L. AGUDAS LMA LLAMieloperoxidase (gr. Azurófila) + (- M0) _benzidinaSudan Black + (- M0) _PAS (glicogênio) - (+ M6) +G* => aldeído + Base ShiffEsterase (ANAE) - (+M4/M5) _(Não específica)TdT(terminal deoxinucleotidil transf.) - +
  21. 21. ANÁLISE CITOGENÉTICA- Estudo dos cromossomos na metáfase através da inibição do fuso mitótico ( S.P. ou M.O. )ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS:- Numéricas ( monossomia, trissomia )- Estruturais ( translocação, deleção, inversões )APLICAÇÃO:- Prognóstico e resposta terapêutica das L.A- Etiologia e fisiopatologia das leucemias- Detecção de doença residual mínima
  22. 22. ANÁLISE CITOGENÉTICA
  23. 23. ANORMALIDADES CROMOSSÔMICASLMC – t (9, 22) – cr. Philadelphia (bcr/abl ) – 99%LMA – t (8, 21) – 15 a 20% dos casos ( M2 ) t (15, 17) – 90% dos casos ( M3 ) inv (16) – 15% dos casos (M4 + eosinofilia)LLA – t (4, 11) – leucemia congênita/bifenotípica t (9, 22) - adultos com LLA t (1, 19) – LLA pré B em criançasLLC – trissomia cr 12 ( linhagem B ) t (14, 19) – linfócitos pequenos
  24. 24. IMUNOFENOTIPAGEM (marcadores)PRINCÍPIO: “Anticorpos monoclonais” para detecção de Ag:- receptores de membrana, mIg / cIg, enzimas nucleares (TdT)APLICAÇÃO: Diferenciação entre linfócitos B, T e subtipos Identificação de blastos das diferentes linhagens Prognóstico e tratamento das LLA, LLC e L. bifenotípicas Maturação celular, doença residual
  25. 25. ImunofenotipagemLeucemias AgudasPainel PrimárioAnticorpos LinhagemMPO/CD13/CD33 MielóideCD79a/CD19/CD22c Linfóide BCD3c/CD7/CD2/CD5 Linfóide T
  26. 26. MÉTODOS DE ESTUDO:Suspensão de células viáveis (Ag membrana) – CFImunocitoquímica – secções teciduais e esfregaços – IF Citômetro de fluxo
  27. 27. LEUCEMIAS AGUDAS “LEUCEMIA MIELÓIDE AGUDA” Tipo celular predominante:mieloblasto M0, M1, M2 (peroxidase +, CD33+)promielócito M3 (peroxidase +)monoblasto M4 e M5 (esterase +)eritroblasto M6 (PAS +)megacarioblasto M7 (CD41+)
  28. 28. M1
  29. 29. M1 PEROXIDASE +
  30. 30. M2
  31. 31. M3
  32. 32. M3 PEROXIDASE+
  33. 33. M4
  34. 34. M4 ESTERASE +
  35. 35. M5a
  36. 36. M5b
  37. 37. M6
  38. 38. M6 PAS+
  39. 39. M7
  40. 40. M7 GPIIbIIIa +
  41. 41. LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDATipo celular predominante - linfoblasto
  42. 42. L1
  43. 43. L2
  44. 44. LLA Peroxidase -
  45. 45. L3
  46. 46. Diagnóstico e conduta terapêutica na L.A
  47. 47. LEUCEMIAS CRÔNICAS
  48. 48. LEUCEMIAS CRÔNICASLINFÓIDES - LLC: (classificação imunológica) CÉLULAS B CÉLULAS TLLC ( linfócitos, +comum) LGL ( linfócitos granulares)LPL- B (prolinfócitos) LPL -T ( prolinfócitos )Tricoleucemia (Hairy cells) ATLL – HTLV (flower cells)Linfomas não Hodgkin em fase Sínd. de Sézary (nc clivado)leucêmica
  49. 49. LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICAHEMOGRAMALeucocitose com linfocitose (linfócitos maduros, atipias)Fragilidade celular (manchas de Grumpet)Anemia (AHAI)PlaquetopeniaMIELOGRAMAInfiltração de linfócitos
  50. 50. LLC (manchas de Grumpet)
  51. 51. Leucemia Pró Linfocítica
  52. 52. Linfócitos Granulares
  53. 53. Hairy cell - Tricoleucemia
  54. 54. Linfócitos Clivados (Sezary)
  55. 55. LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA “Distúrbios mieloproliferativos”1. Leucemia Mielóide Crônica (LMC)14% das leucemiasHiperplasia mielóide, hiperleucocitose, neutrofilia,basofilia, desvio a esquerda, esplenomegaliaPresença de cromossomo Filadelfia (bcr-abl)Curso trifásico (fase crônica, fase acelerada e criseblástica)
  56. 56. LMC : hiperleucocitose em SP - DE
  57. 57. LMC – desvio a esquerda
  58. 58. MIELOGRAMA - LMC
  59. 59. Citogenética LMC - t(9,22)
  60. 60. LMC - t(9,22) → bcr-abl
  61. 61. Hibridização “in situ” FISH bcr-ablFISH - normal
  62. 62. TRATAMENTO – INIBIDOR DA TIROSINA QUINASE
  63. 63. Mielofibrose
  64. 64. TRATAMENTO- Quimioterapia- Radioterapia- Transplante de medula óssea 1891: uso da medula como forma terapêutica (uso oral); 1945: após Hiroshima – estudos intensificados; 1964: esclarecido o sistema HLA; 1972: 1º transplante de MO alogênico.
  65. 65. TMOCTH: células-tronco do tecido hematopoético > origina todas as células (gv,gb,plaquetas) > marcador fenotípico: CD34+ > alta capacidade proliferativa COLETADAS INFUNDIDAS RECEPTOR (doador) (paciente)
  66. 66. REGIME DE CONDICIONAMENTO:- Caracterizado por altas doses de quimioterapia e/ou radioterapia.- Objetivos: > efeito imunossupressor > efeito tumoricida > baixa toxicidade
  67. 67. TIPOS DE TRANSPLANTE:QUANTO A FONTE DAS CÉLULAS:- Cordão Umbilical- Sangue Periférico (aferese)
  68. 68. -Medula Óssea (punção)
  69. 69. TMO: Presente e futuro- BRASIL: 2,5 transplantes medula/milhão de hab./ano.  Países desenvolvidos: 7 a 10.  Limitações: custo e ↓ disponibilidade de doadores  Tempo de espera: 1 ano.- Alternativa: uso de sangue do cordão umbilical (SCUP) menos imunoreativas: < complicações.
  70. 70. Ninguém é tão pequeno que não possa ensinar... ...Nem tão grande que não possa aprender Voltaire

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