Sétima aula sist. complemento

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  • Nas perguntas de revisão, na questão 2, a resposta correta não seria a alternativa L) C1,C2,C4? Uma vez q esses fatores são exclusivos da via clássica. Apenas a clivagem da proteína C3 já é suficiente para início da via alternativa.
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Sétima aula sist. complemento

  1. 1. Sistema Complemento Valmir Laurentino Silva
  2. 2. Introdução <ul><li>A capacidade do sistema complemento de eliminar determinadas bactérias foi o que levou a sua descoberta </li></ul><ul><li>O sistema complemento é formado por uma família de proteínas, cujos fragmentos derivados de proteólise, facilitam a eliminação de microrganismos </li></ul><ul><li>São várias proteínas ativadoras e reguladoras encontradas ligadas à membrana celular ou livres na circulação </li></ul><ul><li>Desempenha seu papel nas imunidades inata e adquirida </li></ul>
  3. 3. <ul><li>Composto de mais de 25 proteínas; </li></ul><ul><li>Ativado rapidamente em resposta a vários tipos de infecção; </li></ul><ul><li>As conseqüências da ativação do complemento são: </li></ul><ul><li>Opsonização; Ativação celular (fragmentos peptídicos que regulam aspectos das respostas imune e inflamatória); Lise dos organismos-alvo (poros na bi-camada lipídica) </li></ul><ul><li>Via clássica  complexos Ag-Ac </li></ul><ul><li>Via alternativa  C3 na superfície m.o. </li></ul><ul><li>Via da lectina  proteína lectina (ptn plasmática) +Polissacarídeos </li></ul>
  4. 4. <ul><li>Opsionização- palavra graga opson - condimento ou molho- algo que torna mais digestível. C5a , C3b maior parte da atividade opsônica do complemento; </li></ul><ul><li>Recrutamento celular - C3a, C4a e C5a atuam em receptores específicos para produzir Resposta inflamatória local e são referidos como anafilotoxinas, induzem um colapso circulatório generalizado; </li></ul><ul><li>OBS: C5a é o mais estável e possui maior atividade biológica específica.(indução da contração do músculo liso e aumento da permeabilidade vascular e ação sobre neutrófilos e monóctos aumentando a adesão e migração </li></ul><ul><li>Lise celular- MAC </li></ul>
  5. 5. Via clássica Via da lectina Via alternativa Complexo Antígeno-Anticorpo Superfície de patógenos Ligação da lectina a superfície de patógenos ATIVAÇÂO DO COMPLEMENTO Quimiotaxia Morte microbiana Opsonização C3b MAC C3a,e C5a <ul><li>Depuração complexo imune </li></ul><ul><li>- Defesa antimicrobiana </li></ul>Ativação celular
  6. 6. A ativação do sistema complemento ocorre na superfície do microrganismo Microrganismo
  7. 7. Revisão sobre membrana plasmática Espaço extracelular Espaço intracelular (citoplasma) Bicamada de fosfolipídios Cauda de ácidos graxos não-polares Cabeças de ácidos graxos hidrofílicas
  8. 8. Revisão sobre membrana plasmática Proteínas
  9. 9. As Vias de Ativação do Sistema Complemento e Seus Principais Componentes
  10. 10. Via Alternativa Via da Lectina Via Clássica Complexos imunes Carboidratos Superfície de patógenos C1q C3b MBL C1r C1s C4 C2 Fator B Fator D Properdina MASP1, MASP2 C4 C2 Via comum C5 C5b C6 C7 C8 C9 COMPONENTES Legenda: MBL = Proteína Ligadora de Manose MASP = Serina Protease Associada a MBL
  11. 11. Via Clássica IgG IgM C1q C1s-C1r-C1r-C1s Grupos de cabeças globulares Segue a via comum Membrana de microrganismo C3b C3a C4b C2a C3b C1 C4 C4b C4a C4b C3 convertase C3 C5 convertase C5 C5b C5a C2a C2b C2 C1
  12. 12. Via Alternativa Membrana de microrganismo C3b C3a C3 C3 convertase C3b C3b Bb C3b Fator B Fator D C3b Ba Bb C5 convertase C5 C5b C5a Segue a via comum
  13. 13. Via da Lectina Segue a via comum Manose MBL MASP1 MASP2 Membrana de microrganismo C3b C3a C4b C2a C3b C3 convertase C3 C4 C4b C4a C4b C2a C2b C2
  14. 14. Via Comum (componentes terminais do complemento) Membrana de microrganismo C4b C2a C3b C6 C7 C8 Lesão Proteínas do complemento Membrana celular C5 convertase C5 C5b C5a C5b C9
  15. 15. Complexo de Ataque à Membrana Shigella dysenteriae
  16. 16. Regulação da ativação <ul><li>Previnem ativação descontrolada; </li></ul><ul><li>Permitem a diferenciação do próprio e não próprio, impedindo a lesão tecidual; </li></ul><ul><li>As ptns regulatórias atuam em diferentes estágios da cascata, dissociando os complexos ou catalizando a degradação enzimática das proteínas ligadas; </li></ul><ul><li>Ex: DAF (fator de aceleração do decaimento) e CR1 – promovem a dissociação da C3 convertase; </li></ul><ul><li>OBS: todas as células corporais expressam DAF </li></ul><ul><li>Ex: Fator 1 – degradação de C3b </li></ul>
  17. 17. Deficiência de fatores do complemento <ul><li>O complemento é um dos principais efetores das doenças imunológicas ; </li></ul><ul><li>Deficiência de C3 – Crianças estão sujeitas às infecções bacterianas; </li></ul><ul><li>Deficiência de C8 - Infecções neisserianas- suceptibilidade à infecção com as espécies do gênero Neisseria, demonstrando a importância da via alternativa e do MAC para a bacteriólise. </li></ul>
  18. 18. Defeitos nas Proteínas do Complemento   Angiodema hereditário Inibidor de C1 Infecções piogênicas, SLE Fator H, I Proteínas reguladoras Nenhuma, infecção por Neisseria C9 infecção por Neisseria C5, 6, 7, 8 Complexo de ataque à membrana infecção por Neisseria , LES Properdina infecção por Neisseria Fator D Via alternativa Infecções piogênicas C3 Síndrome semelhante ao LES, vasculite C2 Síndrome semelhante ao LES C4 Síndrome semelhante ao LES, Infecções piogênicas C1q, C1r/C1s Via clássica Características associadas Deficiência
  19. 19. Interação das Bactérias com os Anticorpos e os Componentes do Complemento C’ HORAS 2 1 0 SOBREVIVÊNCIA DA BACTÉRIA 0,01 0,1 1 10 100 Bactéria descoberta Bactéria revestida com Ac em camundongo deficiente de C’ Bactéria revestida em camundongo normal
  20. 20. Via Ativada do Complemento Substâncias Alternativa Endotoxina (Iipopolissacarídeo bacteriano) Clássica e alternativa Elastase neutrofílica, catepsinas Clássica e alternativa Fator de Hageman ativado (XII) Clássica e alternativa Plasmina, calicreína Clássica e alternativa Membranas subcelulares (mitocôndria) Clássica e alternativa Imunoglobulinas agregadas Alternativa Fator venenoso de cobra (CVF) Alternativa Eritrócitos Alternativa Paredes celulares leveduras (zimosan) Lectina Paredes celulares bacterianas ricas em manose Clássica Lipídio A do lipopolissacarídeo bacteriano Clássica Cristais de urato monossódico Clássica Vírus envelopados (alguns) Clássica Complexos de proteína C reativa Clássica Complexos antígeno-anticorpo SUBSTÂNCIAS QUE ATIVAM O COMPLEMENTO HUMANO
  21. 21. C3b, C5b, iC3b Opsonização dos antígenos particulados Produto Efeito C3b Solubilização e eliminação dos complexos imunes C3b, C5b-9 (MAC) Neutralização viral C5a Expressão aumentada dos receptores do complemento do tipo 1 e 3 (CR1, CR3) nos neutrófilos C5a Liberação das enzimas hidrolíticas dos neutrófilos C3c Liberação dos neutrófilos da medula óssea Bb Inibição da migração do monócito/macrófago C3a, C5a Agregação de plaquetas C3a, C5a, C5b67 Extravasamento e quimiotaxia dos leucócitos no sítio inflamatório C3a, C5a Degranulação dos eosinófilos C3a, C4a e C5a Degranulação dos mastócitos e basófilos C5b-9 (MAC) Lise celular RESUMO DOS EFEITOS BIOLÓGICOS MEDIADOS PELOS PRODUTOS DO COMPLEMENTO
  22. 22. Pesos moleculares e concentrações séricas dos componentes do complemento 60 71.000 C9 55 150.000 C8 55 120.000 C7 60 128.000 C6 85 190.000 C5 600 206.000 C4 1.200 190.000 C3 25 102.000 C2 31 85.000 C1s 34 85.000 C1r 70 410.000 C1q Concentração sérica (  g/mL) Peso molecular Componente da via clássica
  23. 23. Pesos moleculares e concentrações séricas dos componentes do complemento 500 80.000 Proteína S (vitronectina) 500 150.000 Fator H 8 560.000 Proteína de ligação de C4 Proteínas reguladoras 34 88.000 Fator I 275 105.000 C1 inibidor Inibidores 1 25.000 Fator D 225 90.000 Fator B 25 53.000 Properdina Concentração sérica Peso molecular Componente da via alternativa
  24. 31. Via alternativa C3 e comumente clivada C3bBb  C3 convertase  C5 convertase (C5a e C5b)  + C6, C7, C8, C9  MAC
  25. 33. Perguntas de revisão: <ul><li>1- Um paciente é admitido com infecções bacterianas múltiplas e verifica-se que há ausência completa de C3. Qual das funções mediadas por complemento permanece intacta neste paciente? </li></ul><ul><li>Lise das bactérias </li></ul><ul><li>Opsonização de bactérias </li></ul><ul><li>Geração de anafilotoxinas </li></ul><ul><li>Geração de fatores quimiotáticos neutrofílicos </li></ul><ul><li>Nenhuma das respostas </li></ul><ul><li>2- Qual dos componentes do complemento poderia estar ausente e o sistema complemento ainda permanecer capaz de ativar a via alternativa? </li></ul><ul><li>C1, C2 e C3 </li></ul><ul><li>C3 somente </li></ul><ul><li>C2, C3 e C4 </li></ul><ul><li>C1, C2 e C4 </li></ul><ul><li>C1, C3 e C4 </li></ul>
  26. 34. Importante a compreensão de: <ul><li>Barreiras </li></ul><ul><li>Infecção </li></ul><ul><li>Inflamação </li></ul><ul><li>Imunidade inata </li></ul><ul><li>Apresentação de antígenos </li></ul><ul><li>Imunidade adaptativa (celular e humoral) </li></ul><ul><li>Antígenos (epítopo, haptenos, superantígenos e adjuvantes) </li></ul><ul><li>Anticorpos (funções, avidez, resp. primária e secundária) </li></ul><ul><li>Órgãos linfóides </li></ul>

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