O documento discute os mecanismos de tolerância imunológica, incluindo a tolerância central e periférica dos linfócitos T e a tolerância dos linfócitos B. A tolerância é induzida por antígenos próprios no timo e nos tecidos periféricos através de anergia, deleção clonal ou supressão imunológica. A tolerância dos linfócitos B é induzida na medula óssea e evita respostas a antígenos como polissacarídeos e lipí

1. UNIVERSIDADE ESTADUAL DE FEIRA DE SANTANA
DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA
COLEGIADO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

2. 1. Introdução1. Introdução
2. Vias de Tolerância2. Vias de Tolerância
3. Características Gerais do Processo de Aquisição de Tolerância3. Características Gerais do Processo de Aquisição de Tolerância
4. Tolerância dos linfócitos T4. Tolerância dos linfócitos T
5. Tolerância dos linfócitos B5. Tolerância dos linfócitos B
6. Tolerância Induzida por Antígenos Protéicos Estranhos6. Tolerância Induzida por Antígenos Protéicos Estranhos
7. Homeostase do Sistema Imunológico7. Homeostase do Sistema Imunológico

3.  Aquisição de não-reatividade a determinadosAquisição de não-reatividade a determinados
antígenos (tolerógenos).antígenos (tolerógenos).
Tolerância Imunológica ≠ Imunidade
 A tolerância a auto-antígenos foi observadaA tolerância a auto-antígenos foi observada
precocemente por Ehrlich durante o desenvolvimentoprecocemente por Ehrlich durante o desenvolvimento
da Imunologia.da Imunologia.

4.  Principais eventos para a compreensão da tolerância:Principais eventos para a compreensão da tolerância:
Década de 20: indução de tolerância em animais, para antígenosDécada de 20: indução de tolerância em animais, para antígenos
não próprios;não próprios;
Década de 40: tolerância a antígenos teciduais entre gêmeosDécada de 40: tolerância a antígenos teciduais entre gêmeos
bovinos dizigóticosbovinos dizigóticos Anastomose placentária;Anastomose placentária;
Década de 50: Quimerismo induzido em camundongos. FenômenoDécada de 50: Quimerismo induzido em camundongos. Fenômeno
estudado por Billigham, Brent e Medawar.estudado por Billigham, Brent e Medawar.
Fig1: Experiência com
enxerto neonatal

5.  Células B imaturas: são suscetíveis através doCélulas B imaturas: são suscetíveis através do
contato com antígenos, mas se tornam cada vez maiscontato com antígenos, mas se tornam cada vez mais
resistentes ao processo.resistentes ao processo.
 Células T: não apresentam tal variação. O sistemaCélulas T: não apresentam tal variação. O sistema
imune imaturo é sensível à indução da tolerância.imune imaturo é sensível à indução da tolerância.

6. Fig2: Vias de
tolerância da
célula B
 ABORTO CLONAL: maturação normal da célula B é abortada;ABORTO CLONAL: maturação normal da célula B é abortada;
 EXAUSTÃO CLONAL: estímulos antigênicos repetidos removem todos os clones deEXAUSTÃO CLONAL: estímulos antigênicos repetidos removem todos os clones de
células B maduras;células B maduras;
 SUPRESSÃO FUNCIONAL: ausência de células Th para responder à antígenos T-dep ouSUPRESSÃO FUNCIONAL: ausência de células Th para responder à antígenos T-dep ou
excesso de antígeno T-ind;excesso de antígeno T-ind;
 BLOQUEIO DE CPAS: altas concentrações de antígeno bloqueiam os receptores deBLOQUEIO DE CPAS: altas concentrações de antígeno bloqueiam os receptores de
superfície da célula, interferindo na secreção de anticorpos.superfície da célula, interferindo na secreção de anticorpos.

7. Fig3: Vias de
tolerância da
célula T
 ABORTO CLONAL: células T sofrem aborto clonal semelhante às células B;ABORTO CLONAL: células T sofrem aborto clonal semelhante às células B;
 SUPRESSÃO FUNCIONAL: subpopulações de células T maduras podem serSUPRESSÃO FUNCIONAL: subpopulações de células T maduras podem ser
individualmente anuladas;individualmente anuladas;
 SUPRESSÃO DE T: células Ts suprimem ativamente as subpopulações deSUPRESSÃO DE T: células Ts suprimem ativamente as subpopulações de
células T, bem como as células B.células T, bem como as células B.

8. TEMPO DE INDUÇÃO: células T tornam-se rapidamente tolerantes aTEMPO DE INDUÇÃO: células T tornam-se rapidamente tolerantes a
antígenos T dependentes; enquanto que células B ficam maisantígenos T dependentes; enquanto que células B ficam mais
rapidamente tolerantes a antígenos T independentes;rapidamente tolerantes a antígenos T independentes;
DOSE DO ANTÍGENO: o nível de antígeno necessário para induzirDOSE DO ANTÍGENO: o nível de antígeno necessário para induzir
tolerância às células B é maior que o necessário para células T;tolerância às células B é maior que o necessário para células T;
PERSISTÊNCIA DO ANTÍGENO: o antígeno precisa estarPERSISTÊNCIA DO ANTÍGENO: o antígeno precisa estar
continuamente presente para manter o estado tolerante;continuamente presente para manter o estado tolerante;
 ESPECIFICIDADE: tolerância se desenvolve para determinantesESPECIFICIDADE: tolerância se desenvolve para determinantes
específicos e não para antígenos específicos;específicos e não para antígenos específicos;
 DURAÇÃO: está diretamente relacionada à persistência do antígeno.DURAÇÃO: está diretamente relacionada à persistência do antígeno.
A tolerância em células T é mais persistente que células B.A tolerância em células T é mais persistente que células B.

9. A indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é umA indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é um
mecanismo efetivo paramecanismo efetivo para prevenir a resposta imune contraprevenir a resposta imune contra
os antígenos.os antígenos.
Há 2 tipos de tolerância dos linfócitos T:Há 2 tipos de tolerância dos linfócitos T:
Tolerância Central das células T , que é induzida nosTolerância Central das células T , que é induzida nos
órgãos linfóides;órgãos linfóides;
Tolerância da célula T periférica, que é induzida nosTolerância da célula T periférica, que é induzida nos
tecidos periféricos.tecidos periféricos.

10.  Células T em desenvolvimento são eliminadas – seleçãoCélulas T em desenvolvimento são eliminadas – seleção
negativa.negativa.
Fatores que determinam se um antígeno próprio irá ouFatores que determinam se um antígeno próprio irá ou
não induzir a seleção negativa são:não induzir a seleção negativa são:
• A concentração do auto-antígeno no timo;A concentração do auto-antígeno no timo;
• Afinidade dos receptores das células T (TCR) nos timócitos queAfinidade dos receptores das células T (TCR) nos timócitos que
reconhecem esse auto-antígeno.reconhecem esse auto-antígeno.
 A seleção negativa é responsável pelo fato das células TA seleção negativa é responsável pelo fato das células T
maduras não responder aos antígenos próprios que estãomaduras não responder aos antígenos próprios que estão
em alta concentração no timo.em alta concentração no timo.

11.  O reconhecimento dos antígenos próprios pelas células TO reconhecimento dos antígenos próprios pelas células T
imaturas no timo podem levar à morte das células ou aoimaturas no timo podem levar à morte das células ou ao
desenvolvimento de células T regulatórias que vão para adesenvolvimento de células T regulatórias que vão para a
periferia.periferia.
Fig. 4 Tolerância Central em célula T

12.  É o mecanismo onde as células T maduras reconhecemÉ o mecanismo onde as células T maduras reconhecem
especificamente os antígenos próprios dos tecidosespecificamente os antígenos próprios dos tecidos
periféricos e se tornam incapazes de responder a essesperiféricos e se tornam incapazes de responder a esses
antígenos.antígenos.
 A tolerância periférica pode ocorrer devido:A tolerância periférica pode ocorrer devido:
• AnergiaAnergia
• Deleção ClonalDeleção Clonal
• Supressão das células TSupressão das células T

13.  Anergia é induzida pelo reconhecimento do antígeno semAnergia é induzida pelo reconhecimento do antígeno sem
co-estimulação adequada.co-estimulação adequada.
• APCs deficientes de co-estimuladores – células TAPCs deficientes de co-estimuladores – células T
incapazes de responder ao antígeno;incapazes de responder ao antígeno;
• Receptores inibidores das células T CTLA4 que se ligaReceptores inibidores das células T CTLA4 que se liga
com o B7 dos APCs – CTLA4 ativa sinais inibitórios.com o B7 dos APCs – CTLA4 ativa sinais inibitórios.

14. Anergia em células TAnergia em células T
Fig.5 Anergia em células T

15. A natureza das APCs nos tecidos é importante naA natureza das APCs nos tecidos é importante na
determinação de autotolerância ou imunidade.determinação de autotolerância ou imunidade.
APCs nos tecidos linfóides periféricos e nos nãoAPCs nos tecidos linfóides periféricos e nos não
linfóides estão normalmente em estado de repouso elinfóides estão normalmente em estado de repouso e
expressam pouca ou nenhuma co-estimulação.expressam pouca ou nenhuma co-estimulação.
Ativação por infecções locais e inflamações induz oAtivação por infecções locais e inflamações induz o
aumento da expressão de co-estimuladores.aumento da expressão de co-estimuladores.

16. Morte Celular (deleção clonal)Morte Celular (deleção clonal)
• Ocorre quando há reestimulação dos linfócitos T porOcorre quando há reestimulação dos linfócitos T por
antígenos – apoptoseantígenos – apoptose
•Repetida ativação com o antígeno induz co-expressão deRepetida ativação com o antígeno induz co-expressão de
Fas(CD95) e do seu ligante Fas L.Fas(CD95) e do seu ligante Fas L.

17. Morte Celular (deleção clonal)Morte Celular (deleção clonal)
Fig. 6 Morte dos linfócitos induzida pela ativação mediada por Fas

19.  São linfócitos CD4+;São linfócitos CD4+;
 Geradas mediante reconhecimento deGeradas mediante reconhecimento de
antígenos próprios;antígenos próprios;
 Deficiência de IL-2 ou nos receptores de IL-2Deficiência de IL-2 ou nos receptores de IL-2
resulta em defeitos;resulta em defeitos;
 São capazes de reconhecer o antígenoSão capazes de reconhecer o antígeno
próprio;próprio;
 O mecanismo de ação dessas células tambémO mecanismo de ação dessas células também
não está bem estabelecido.não está bem estabelecido.

20.  Mecanismo de ação das células T regulatóriasMecanismo de ação das células T regulatórias

21. • Manutenção da não-resposta aos antígenosManutenção da não-resposta aos antígenos
próprios timo-independentes.próprios timo-independentes.
– Ex: polissacarídeos e os lipídiosEx: polissacarídeos e os lipídios
• Prevenção das respostas aos antígenosPrevenção das respostas aos antígenos
protéicos.protéicos.

22. • Fatores determinantes:Fatores determinantes:
– natureza e concentração do antígeno próprio na medulanatureza e concentração do antígeno próprio na medula
óssea;óssea;
– afinidade dos receptores da célula B para o antígeno.afinidade dos receptores da célula B para o antígeno.
• Antígenos próprios multivalentes;Antígenos próprios multivalentes;
– Ex: moléculas de membrana celular e as moléculasEx: moléculas de membrana celular e as moléculas
poliméricas,tais como o DNA da dupla-hélice.poliméricas,tais como o DNA da dupla-hélice.
• Reação cruzada com muitos receptores LB;Reação cruzada com muitos receptores LB;
• Liberação de fortes sinais por meio das Ig's de membrana.Liberação de fortes sinais por meio das Ig's de membrana.

24. –Linfócitos B maduros:Linfócitos B maduros:
- Sem resposta funcional;- Sem resposta funcional;
- Excluídos dos folículos linfóides.- Excluídos dos folículos linfóides.
–Ausência de células T auxiliaresAusência de células T auxiliares

27. • Os antígenos estranhos podem serOs antígenos estranhos podem ser
administrados de modo que induzamadministrados de modo que induzam
preferencialmente tolerância em vez depreferencialmente tolerância em vez de
respostas imunológicas.respostas imunológicas.
• Tolerância oral.Tolerância oral.
• Mecanismo: ↑ doses induz a anergia nasMecanismo: ↑ doses induz a anergia nas
células T ou podem induzir células supressorascélulas T ou podem induzir células supressoras
que produzem citocinas TGF-que produzem citocinas TGF-ββ, que inibem a, que inibem a
resposta imunológica.resposta imunológica.

28. A resposta imunológica a antígenosA resposta imunológica a antígenos
estranhos são auto-limitadas eestranhos são auto-limitadas e
desaparecem à medida que osdesaparecem à medida que os
antígenos são eliminados e o sistemaantígenos são eliminados e o sistema
imunológico vai retornando ao seuimunológico vai retornando ao seu
estado basal.estado basal.

29. Declínio da resposta imuneDeclínio da resposta imune

30. • ↓↓ proteínas de sobrevidas como Bcl-2 e Bcl-x ↑ Bim.proteínas de sobrevidas como Bcl-2 e Bcl-x ↑ Bim.
• Tolerância das céluas T periféricas: CTLA-4 queTolerância das céluas T periféricas: CTLA-4 que
interagem com as moléculas B7 que inibe ainteragem com as moléculas B7 que inibe a
proliferação dos linfócitos; podem tambémproliferação dos linfócitos; podem também
expressar os receptores de morte como o Fas eexpressar os receptores de morte como o Fas e
ligantes.ligantes.
• As reposta dos linfócitos B: IgG formam complexosAs reposta dos linfócitos B: IgG formam complexos
com os antígenos e se ligam aos receptores Fccom os antígenos e se ligam aos receptores Fcγγ nasnas
células B e inibem estas células.células B e inibem estas células.
• Hipótese de rede: interações complementares queHipótese de rede: interações complementares que
envolvem idiótipos e antiiótipos.envolvem idiótipos e antiiótipos.

31. • ABBASABBAS, Abul K; LICHTMAN, Andrew H; PILLAI, Shiv., Abul K; LICHTMAN, Andrew H; PILLAI, Shiv.
Imunologia celular e molecularImunologia celular e molecular. 6 ed. Rio de Janeiro:. 6 ed. Rio de Janeiro:
Elsevier: 2005.Elsevier: 2005.
• ROITT, Ivan; BROSTOFF, Janathon.ROITT, Ivan; BROSTOFF, Janathon. Imunologia.Imunologia. 2 ed.2 ed.
São Paulo: Manole, 1995.São Paulo: Manole, 1995.