Imunodeficiência Comum Variável

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Imunodeficiência Comum Variável

  1. 1. Imunodeficiência Comum Variável (ICV) Annie Mafra Oliveira Estagiária do Serviço de Alergia e Imunologia do HBDF/HCB
  2. 2. Imunodeficiência Comum Variável • Segunda causa mais frequente de IDP. • Deficiência grave de anticorpos mais comum . • Janeway , 1953. • Definição: Entidade clínica heterogênea presente em qualquer idade, caracterizada por infecção bacteriana recorrente, hipogamaglobulinemia, resposta humoral prejudicada e imunidade celular normal ou pouco afetada.
  3. 3. Imunodeficiência Comum Variável • • • • • Homens = Mulheres. Sintomas surgem após a puberdade. 2ª ou 3ª década de vida (Grumach). Etiologia. Sabe-se que há uma correlação entre membros de uma mesma família com ICV e deficiência de IgA. • Dividem mesmo loci - HLA-DQ-DR, no cromossomo 6. • Pontos não correlacionados com HLA - 4p, 5p, 12p e 14q.
  4. 4. Diagnóstico Idade no momento do diagnóstico > 2 anos. Demonstração de imunidade específica diminuída. Exclusão das causa genéticas que têm o fenótipo de ICV. Tabela 1 - Critérios laboratoriais estabelecidos para o diagnóstico de ICV. Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A: Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies: representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol 1999; 93: 190–197
  5. 5. Tabela 2 - Condições que potencialmente imitam ICV. Tabela 3 - Doenças monogênicas indistinguíveis de ICV.
  6. 6. Imunopatogenia • Defeitos na Imunidade Inata • Defeitos na Imunidade Adaptativa
  7. 7. Defeitos na Imunidade Inata CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS • Distúrbios na diferenciação e maturação. • Baixa expressão de moléculas co-estimulatórias (CD80, CD86, HLA-DR) • ↓IL-12 – polarização de linfócitos T. • Esta disfunção desregula o balanço das respostas Ta1/Ta2, com predomínio dos linfócitos Ta2. • Prejuízo na imunidade adaptativa – T-B
  8. 8. Defeitos na Imunidade Inata INFECÇÕES VIRAIS • Maioria tem boa resposta a infecções virais. • DC’s produzem IFN - γ → Ta1. • ICV → ↑[CD8+ ] com fenótipo CCR7- → perforinas, granzimas. • Vírus do herpes humano tipo 8 - associado às doenças granulomatosas e linfoproliferativas. • 20% ICV x doença granulomatosa pulmonar - pior prognóstico.
  9. 9. Defeitos na Imunidade Inata MONÓCITOS/MACRÓFAGOS • Anormalidade no eixo TNF-IL12-IFNγ. • Monócitos de um subgrupo ICV exibem ↑ estresse oxidativo e hiperatividade crônica devido à persistente ativação do eixo. • Consequências - Doenças autoimunes e granulomatosas, inadequada proliferação de linfócitos T e ↓ produção de IL-2. • Baixa expressão de receptores de complementos (CR1, CR3) função deficiente de fagocitose .
  10. 10. Defeitos na Imunidade Inata CÉLULAS NK • Cromossomo 12 contém gene NK • Alterações no loci 12p nos pacientes com ICV. • Redução do número absoluto de células NK → neoplasias malignas .
  11. 11. Defeitos na Imunidade Adaptativa LINFÓCITOS T • • • • • • • • • Defeitos na timopoiese dos Linfócitos T (LT’s) näive. ↓ Ativação e proliferação dos LT’s. Desregulação nas respostas Ta1/Ta2. ↑ Apoptose - maior produção de TNF-α ↓ Produção de citocinas: IL-2, IL-4, IL-5 e IL-10. ↓ Expressão de moléculas CD40L e L selectinas. ↑ Atuação dos LT’s supressores. 1/3 - LT’s estão diminuídos em número absoluto - LT CD4+. Inversão na relação CD4+/CD8+.
  12. 12. Defeitos na Imunidade Adaptativa LINFÓCITOS B • Diferenciação tardia dos linfócitos B em plasmócitos. • ↓CPH-II nos pacientes com ICV - ↓ atuação dos LTCD4+ e hipogamaglobulina para todas as classes. • Deficiência do C4 – prejuízo nas respostas a antígenos T dependentes e independentes.
  13. 13. Deficiência de ICOS • ICOS - “Inducible costimulatory molecule” • Expressa somente após a indução e estimulação pelos receptores de LT (TLR). • Ação anti-apoptótica nos linfócitos. Fonte: ERJ April 1, 2007 vol. 29 no. 4804-812
  14. 14. Deficiência de ICOS • Sinalização - produção de GM-CSF, TNF-α e IFN-γ; e indução de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-17. • A ligação do ICOS (LT) com ICOS ligante (LB) é pré-requisito para a diferenciação e geração de linfócitos B de memória. • Deficiência de ICOS - produção prejudicada de IL-10 e IL-17. • IL- 10 - produção de anticorpos e a sobrevida de LB nos centros germinativos.
  15. 15. Deficiência de CD-19 • CD19 - subunidade de um complexo de 4 co-receptores protéicos que também inclui a CD21, CD81 e CD225. • Os quatro defeitos no gene identificado até agora resultam numa proteína truncada com a perda de a região C-terminal de sinalização. • Apresentação clínica variável - infecções recorrentes no primeiro ano de vida e antes de atingir a idade adulta. • Associações com doenças autoimunes são menos claras.
  16. 16. Deficiência de TACI • TACI - Transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin-ligand interactor . • Membro de uma família de proteínas de TNF. • Sinalização mediada por TACI – troca de isótipos.
  17. 17. Deficiência de TACI • • • • Várias mutações TACI distintas foram associadas à ICV. 6 mutações em TACI - deficiência de IgA ou ICV. S194X e S144X - herança autossômico recessiva. Doença variável apesar de defeitos genéticos idênticos entre os membros da família. • 1/4 - Comorbidades autoimunes . • 1/3 - Doenças linfoproliferativas . • Quase todos - infecções recorrentes.
  18. 18. Deficiência de BAFF e APRIL • BAFF → B-cell activating factor (BLys ou zTNF4). • APRIL → proliferation-inducing ligand • Membros da superfamília de receptores TNF, encontrados na superfície de linfócitos B. • Atuam na mudança de isótipos para IgG e IgA em camundongos com deficiência de CD40. • Receptores de BAFF e APRIL - BR3, TACI e BCMA. • APRIL é um indutor de proliferação da célula B expresso em monócitos/macrófagos, células dendríticas e células T ativadas.
  19. 19. Deficiência de BAFF • BAFF é um fator de ativação que aumenta a sobrevida dos linfócitos B . • É produzida por células dendríticas e monócitos. • A IL-10 e o IFN-γ são estimuladores da expressão de BAFF. • É capaz de estimular células que não participam do sistema imunitário. • Em níveis excessivos está relacionado com doenças autoimunes. • Infecções respiratórias recorrentes, incluindo infecções fúngicas.
  20. 20. BAFF, APRIL, TACI
  21. 21. Deficiência de MSH5 • O gene MSH5 codifica um único membro de um grupo de 5 genes de reparo de mamíferos envolvidos na recombinação, mudança de classe e meiose celulares . • Cada membro liga-se a reparação do DNA ou locais de recombinação. • Nos seres humanos, o produto do gene MSH5 é expresso em tecido linfóide, como amígdalas.
  22. 22. Quadro Clínico INFECÇÕES • Sinopulmonares – mais comuns. • Agentes patogênicos - encapsulados, como o Streptococcus pneumoniae, ou atípicos, como micobactérias. • Inflamação crônica e infecções recorrentes associados com ICV pode resultar em bronquiectasia grave e fibrose pulmonar. • Risco de infiltração granulomatosa e pneumonia intersticial em padrão denominado GLILD (doença pulmonar intersticial granulomatosa / linfocítica).
  23. 23. Quadro clínico PROBLEMAS GASTROINTESTINAIS • • • • Diarréia (Giardia, Salmonella e Campylobacter). Enterite por Citomegalovírus e Cryptosporidium . Síndromes disabsortivas. Hiperplasia nodular linfóide e doença inflamatória do intestino podem ser encontradas em cerca de 20 e 30%,respectivamente. • Adenocarcinoma gástrico e linfoma intestinal .
  24. 24. Quadro clínico DOENÇAS AUTOIMUNES • Ocorrem em 20 % dos pacientes com ICV. • Anemia hemolítica auto-imune, Púrpura trombocitopênica idiopática – mais comuns. • AR, LES e esclerodermia. • Síndrome de Sjogren, Doença de Graves e Diabetes. • Anemia perniciosa. • Guillain – Barré.
  25. 25. Quadro clínico GRANULOMATOSES • Pulmões, Baço, Fígado, rins. • Pele • Sarcoidose – like.
  26. 26. Quadro clínico MALIGNIDADE • Incidência de câncer gástrico é 15 a 50 vezes maior que na população geral. • Fatores de risco- predisposição genética, reposição inadequada de gamaglobulinas, acloridria e infecção por Helicobacter pilory. • A presença de Helicobacter pylori causa gastrite crônica e adenocarcinoma gástrico.
  27. 27. Características laboratoriais • Dosagem diminuída de imunoglobulinas séricas, com IgG< 300mg/dl; IgA e IgM baixas. • Níveis de isohemaglutininas e anticorpos específicos diminuídos ou ausentes. • Relação de linfócitos CD4+/CD8+ < 1.0. • Resposta diminuída a vacinas. • Linfócitos normais no sangue .
  28. 28. Diagnóstico Diferencial • • • • • Hipogamaglobulinemia da infância (<2 anos). Leucoses. Hiper IgM. Doença linfoproliferativa ligada X. Drogas: sulfadiazina, hidantoína, carbamazepina.
  29. 29. Tratamento • • • • • • • • Imunoglobulina Humana EV - 400mg/kg/dose. Bronquiectasias - 600 a 800mg/kg/dose. Antibioticoterapia profilática. Metronidazol. Fisioterapia respiratória. NPP. Corticoterapia. A zatioprina + 6-mercaptopurina - indicada em pacientes que apresentam distúrbios gastrintestinais mais graves.
  30. 30. Triagem para complicações PULMONARES • Testes de função pulmonar (anual) e raio-X. • TC – 12 a 24 meses, 4 a 5 anos. DIGESTIVAS • Endoscopia gastrointestinal semestral e anual. Outros centros usam atualmente endoscopia no momento do diagnóstico, anualmente. HEMATOLÓGICAS • Monitorização laboratorial hematológica – 3 a 6 meses. NEOPLASIAS • Programas de rastreamento do câncer ajustadas por idade, conforme recomendado para o público em geral também se aplicam ao ICV.
  31. 31. Obrigada!!

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