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Referências utilizadas
Princípios Básicos da Farmacocinética
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1. Não há absorção;
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Determinação do clearance de creatinina
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1. Quais são os valores de Vd, k, t(1/2) e Cl.
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ADMINISTRAÇÃO DE DOSE MÚLTIPLA
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Relação entre DOSE DE ATAQUE e Dose de Manutenção
A utilização de modelos de entrada do fármaco no organismo depende da
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Tempo Ro > 0,5 t ½
“Modelo de infusão” = S.F.(Dose/tinfusão) x (1-e-k.tinf)
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Normas Gerais para monitorização farmacocinética
1. Quando um paciente deve ser monitorado deve ser evitado
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2. Quando a concentração é obtida
a. Verificar se a concentração está no pico ou vale;
b. Documentar o horário de recebime...
PK/PD de antimicrobianos baseado na MIC
Paul Beringer, Pharm.D.,
Univ. Southern California (USC)
Pattern of Activity Antibiotics
PK/PD
Parameter
Type I
Concentration-dependent killing
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Dosagem de Meropenem
Nome do paciente: XXXXXXXX Data: xxxxx
Idade: 42 anos Peso: 70 Kg Dose: 1g / 12h
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Fatores Fisipatológicos que afetam a Farmacocinética
FATORES :
1. Peso corporal ( BW)
2. Idade
3. Tempo de esvaziamento gá...
Peso Ideal (homens) = 50 Kg 2,3x (altura em polegadas >60)
Peso Ideal (mulheres) = 45 Kg 2,3 (altura em polegadas >60)
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Kearns, G. L. et al. N Engl
J Med 2003;349:1157-1167
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IDOSOS
• Massa corporal diminuída e aumento de gordura;
• Aumento da força ácida no estomago, aumento de HCl; e
diminuição...
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Clearance renal 53 83
Clearance creatinina 56 122
% de gordura idoso adulto
homens 36 18
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  1. 1. “Apoio Farmacêutico às Unidades de Terapia Intensiva com ênfase na farmacocinética clínica” Profa. Dra. Elza Kimura Grimshaw UEM – NPC-Bio
  2. 2. De Para Produto Terapia medicamentosa Farmácia Leito Dispensação Cuidados aos pacientes Sozinho Grupo Conhecimento Informação Como prescrito Melhor prescrição Mudança na Filosofia Prática e na Educação
  3. 3. Estabelecendo–se como um membro da equipe Credibilidade deve ser construída baseada na Dedicação Motivação Qualidade de serviço Farmácia Clínica (Apoio às Unidades de Terapia Intensiva)
  4. 4. • Se o serviço deve ser construído, então ELE DEVE SEMPRE ESTAR LÁ (7dias/semana) • ESTAR SEMPRE PREPARADO – chegar com tempo suficiente para avaliar os pacientes, fazer as observações e pensar antes sobre as suas recomendações propostas; • Quanto maior o esforço você coloca na ORGANIZAÇÃO DA LISTA DE PROBLEMAS DO PACIENTE, melhor você reagirá às perguntas que surgirão durante as visitas; • FORNECER INFORMAÇÕES PARA A EQUIPE sobre as vias de administração, horários de administração, literatura pertinente e evidência clínica; Estabelecendo–se como um membro da equipe ...
  5. 5. Estabelecendo–se como um membro da equipe ... Desenvolva habilidade para se comunicar clara e consistentemente (VOCÊ TEM APENAS 5 MINUTOS PARA COLOCAR SUA ARGUMENTAÇÃO) Estude sobre as funções de cada um da sua equipe e o que você pode ou deverá contribuir Todos os membros devem atuar pró-ativamente para discutir um tópico de decisão terapêutica Responsabilidades na equipe: Foco no medicamento do paciente - Identificar problemas potenciais - Resolver os problemas - Prevenir os problemas potenciais
  6. 6. Farmacocinético clínico Identificar e resolver potenciais problemas se o paciente está:  Recebendo ou tomando a dose errada do medicamento correto;  Tendo uma alteração nos resultados laboratoriais que podem afetar a farmacocinética de algum medicamento;  Tendo uma reação adversa do medicamento;  Tendo uma interação medicamento-medicamento ou alimento- medicamento;  Recebendo medicamentos incompatíveis quando infundidos em cateter em Y;  Está recebendo a reposição pós-diálise de medicamentos dialisáveis;
  7. 7. Modelo adotado HUM-UEM Anexado ao Prontuário do paciente
  8. 8. Referências utilizadas
  9. 9. Princípios Básicos da Farmacocinética O estudo dos movimentos dos fármacos, dentro, e fora do organismo, e os fatores que afetam isto, ou seja, O que o organismo faz com o fármaco A farmacodinâmica estuda o efeito do fármaco no organismo, ou seja, O que o fármaco faz com o organismo ≠
  10. 10. Integração de PK-PD Regime de dosagem Conc. vs. Tempo no soro Conc. vs. Tempo no tecido & fluidos Conc. vs. Tempo no sítio de infecção Efeito Toxicológico Efeito Antimicrobiano FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA
  11. 11. Vias de Administração
  12. 12. Compartimento Central (Cp, Vd) Dose Eliminação (Kel) Características 1. Não há absorção; 2. Rápida distribuição; 3. Diminuição da concentração dependente do metabolismo e excreção; Modelo Compartimental Monocompartimento Intravascular
  13. 13. Modelo Compartimental Monocompartimento Extravascular Compartimento Central (Cp, Vd) Dose.F Eliminação (Kel) Características 1. Absorção de acordo com a liberação e mecanismo de absorção; 2. O fármaco administrado pode não ser totalmente absorvido; 3. Atinge concentração máxima no pico e a diminuição da concentração dependente do metabolismo e excreção;
  14. 14. Modelo Bi-Compartimental
  15. 15. Modelo Bi-Compartimental
  16. 16. Bicompartimento Intravascular Bicompartimento Extratravascular
  17. 17. Concentração no tempo zero Constante de eliminação (h-1) Tempo de meia-vida de eliminação (h)
  18. 18. AUC (µg.mL-1.h-1) = Co Kel Área sob a Curva (ASC ou AUC) Quantidade total de fármaco no organismo *
  19. 19. IV Oral CLERANCE TOTAL – Depuração plasmática Quantidade de sangue contendo o fármaco é depurado em função do tempo VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO Volume hipotético em que o fármaco está diluído dentro do organismo Vd = Dose AUC x k
  20. 20. Determinação do clearance de creatinina
  21. 21. Estudo de Caso: Foi administrado uma dose de ataque IV em bolus de 6mg/Kg de um antibiótico à uma mulher de 65 anos com 50Kg e creatinina sérica de 0,9 mg/dL. Foram colhidas amostras de sangue em intervalos de tempos conforme tabela abaixo. A concentração do fármaco foi determinada e as concentrações obtidas foram: Tempo (h) Cp (mg/L) 0 0 0,25 8,21 0,5 7,87 1 7,23 3 5,15 6 3,09 12 1,11
  22. 22. Responda*: 1. Quais são os valores de Vd, k, t(1/2) e Cl. 2. Este agente antibacteriano não é efetivo em concentrações inferiores a 2 mg/L. Qual a duração da atividade deste antimicrobianos? 3. Quanto tempo levará para que este fármaco seja eliminado 99,9%? 4. Se a dose do antimicrobiano for dobrada, qual seria o aumento na duração da atividade?
  23. 23. ADMINISTRAÇÃO DE DOSE MÚLTIPLA • Quando o fármaco é administrado em intervalos regulares, inferiores aos requeridos para eliminá-lo de doses precedentes. Características •Intervalo de dose é menor que 10 t(1/2) •Intervalo de dose constante = Dose de manutenção •Alcançar o estado de equilíbrio Css (steady state) • Fator de persistência = e-kt •Fração eliminada à um determinado tempo t = 1 - e-kt Css
  24. 24. Concentração no Estado de Equilíbrio ou Steady-State = Css Quando a velocidade de entrada (Ro) e de saída do fármaco (kel) dentro do organismo são iguais num intervalo de tempo constante ou seja, A quantidade perdida dentro de um intervalo de tempo é igual à quantidade recebida Então Css = S.F. (Dose/τ) Cl
  25. 25. Relação entre DOSE DE ATAQUE e Dose de Manutenção A utilização de modelos de entrada do fármaco no organismo depende da relação entre a duração de entrada e do tempo de meia-vida do fármaco. Ro mais rápido do que o t(1/2) = tempo de infusão (Ro) < 1/6 t1/2 usa-se: modelo “bolus” = S.F. Dose Vd Ex: se t1/2 = 4 horas = 4h (4x60min) x 1/6 = 40 minutos. Se a infusão for de 30 minutos, a eliminação é insignificante e ocorre basicamente a distribuição no organismo. Portanto, o Volume de distribuicão (Vd) – determina a dose de ataque Dose = Vd x Cp(Alvo)
  26. 26. Se a velocidade de infusão (Ro) Tempo Ro > 0,5 t ½ “Modelo de infusão” = S.F.(Dose/tinfusão) x (1-e-k.tinf) Cl então há um equilíbrio da distribuição e também uma fração eliminada, por isso o clearance é relevante e determina a dose de manutenção Maintenance Dose = CL x CpSSav Relação entre Dose de Ataque e DOSE DE MANUTENÇÃO
  27. 27. Co = S.F. Dose de Ataque V C1 = S.F. (Dose ataque ). ( e –k.t 1) V Cinf = S.F. (Dose/tinf) . (1- e –k.tinf) Cl C2 = S.F. (Dose/tinf) . (1- e –k.tinf).( e –k.t 2) Cl
  28. 28. S.F.(Dose/tinf) . ( 1 – e-ktinf) Css Max =____Cl_____ (1- e –k. ) Css min = Cssmax. e –k.t2 Administração em Infusão S.F. (Dose) Css max = ____Vd_____ (1- e –k. ) Administração em Bolus Css min = S.F. (Dose) . e –k. Vd
  29. 29. ADMINISTRAÇÃO DE DOSE MÚLTIPLA
  30. 30. Normas Gerais para monitorização farmacocinética 1. Quando um paciente deve ser monitorado deve ser evitado problemas de interpretação das concentrações obtidas a. Obter a concentração no estado de equilibrio (steady-state) se possível; b. Assegurar que a enfermeira anotou apropriadamente a dose e o horário administrado para obter a concentração no tempo correto; c. Coletou o volume correto para o tubo que contém heparina ou EDTA
  31. 31. 2. Quando a concentração é obtida a. Verificar se a concentração está no pico ou vale; b. Documentar o horário de recebimento da amostra e do tempo de análise do medicamento; c. Calcular os parâmetros farmacocinéticos e comparar com os valores populacionais preditos; d. Anotar de forma concisa os parâmetros farmacocinéticos e informar se as concentrações estão na faixa terapêuticas ou sub-terapêuticas; e. Documentar qualquer informação, que não consta do prontuário médico que foi usado para os cálculos ou recomendações (peso, altura ou informação obtida diretamente do paciente ou da enfermeira).
  32. 32. PK/PD de antimicrobianos baseado na MIC Paul Beringer, Pharm.D., Univ. Southern California (USC)
  33. 33. Pattern of Activity Antibiotics PK/PD Parameter Type I Concentration-dependent killing and Moderate-Prolonged persistent effects Aminoglycosides Daptomycin Fluoroquinolones Ketolides Metronidazole Amphotericin B 24h-AUC/MIC Peak/MIC Type II Time-dependent killing and Minimal persistent effects b-lactams Macrolides Oxazolidinones Flucytosine T>MIC Type III Time-dependent killing and Moderate-Prolonged persistent effects. Azithromycin Clindamycin Streptogramins Tetracyclines Vancomycin 24h-AUC/MIC Paul Beringer, Pharm.D., Univ. Southern California (USC)
  34. 34. Dosagem de Meropenem Nome do paciente: XXXXXXXX Data: xxxxx Idade: 42 anos Peso: 70 Kg Dose: 1g / 12h Resultado de Análise de Meropenem: Amostra 1 colhida as 9:30h do dia 21/02/2013 = 8,0 mg/L ou µg/mL (vale) Amostra 2 colhida as 12:00h do dia 21/02/2013, 60 minutos após o término da infusão de 1 hora = 33,94 mg/L (pico) Bactérias com MIC < 2 mg/L= 100% de cobertura - adequado Bactérias com MIC < 4 mg/L = 46,7% de cobertura – adequado Se MIC > 8 = bactéria resistente ao Meropenem, não utilizar este antibiótico (*): Recomenda-se manter a concentração plasmática 40 ~50 % do tempo acima de 4 - 5x MIC da bactéria (40% T = 4 x MIC). Parâmetros Farmacocinéticos t(1/2) eliminação = 4,56 horas Clearance total = 58,83ml/min Vd = 23,25 L/Kg Cltotal = 58,83 ml/min Recomendações: 1. Neste esquema posológico, a dose e intervalo de dose para bactérias Acinetobacter e Pseudomonas apresentam eficácia contra bactérias com sensibilidade intermediária, ou seja, MIC< 4. Acima deste valor, indica que a bactéria é resistente e deve-se substituir o antibiótico. 2. Se não tiver cultura positiva, manter o esquema terapêutico e observar evolução do paciente. *
  35. 35. Fatores Fisipatológicos que afetam a Farmacocinética FATORES : 1. Peso corporal ( BW) 2. Idade 3. Tempo de esvaziamento gástrico 4. Fluxo sanguíneo – perfusão 5. Gravidez 6. Genético 7. Problemas cardiovasculares 8. Comprometimento renal 9. Comprometimento hepático 10. Sepsis, etc...
  36. 36. Peso Ideal (homens) = 50 Kg 2,3x (altura em polegadas >60) Peso Ideal (mulheres) = 45 Kg 2,3 (altura em polegadas >60) Clinicamente obesos : [(Peso total/Peso ideal) x 100] > 120 Peso ajustado = Peso ideal + 0,4 (Peso total – Peso ideal) Fármacos polares = baixa distribuição Fármacos apolares = distribuição maior ou igual  dose baseada no peso corporal total. Perigo! Intoxicação iminente com fármacos apolares !!! PESO
  37. 37. Kearns, G. L. et al. N Engl J Med 2003;349:1157-1167 Developmental Changes in Physiologic Factors That Influence Drug Disposition in Infants, Children, and Adolescents
  38. 38. IDOSOS • Massa corporal diminuída e aumento de gordura; • Aumento da força ácida no estomago, aumento de HCl; e diminuição da secreção gástrica; • Diminuição da perfusão do mesentério; • Diminuição do peristaltismo e aumento do tempo de esvaziamento gástrico; • Diminuição da síntese de albumina; • Aumento de 1-glicoproteina ácida; • Débito cardíaco = 30 a 40% • Redução da função renal e hepática; Metabolismo oxidativo = ligeiramente reduzido Metabolismo por conjugação = independe da idade • Aumento do t(½) e diminuição do Clt
  39. 39. idoso jovem Clearance renal 53 83 Clearance creatinina 56 122 % de gordura idoso adulto homens 36 18 mulheres 48 33 • Filtração glomerular = declínio de aproximado 1 ml/min/1,73 m2 por ano depois dos 20 anos ; • Diminuição da secreção tubular ativa • Clearance total está diminuído
  40. 40. Obrigada ! Contatos: ekimura@uem.br

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