Aula 1 Medicina

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  • Como uma das funções das prostaglandinas é proteger o trato digestivo contra a ação do ácido gástrico, a medicação com aspirina ou outra substância similar pode causar indigestão, úlceras e mesmo sangramento. Todas as drogas antiinflamatórias não esteróides, inclusive a aspirina, podem causar azia, indigestão e úlceras pépticas. Compostos tamponados podem diminuir os efeitos irritantes diretos da aspirina. Esses produtos contêm um antiácido que cria um ambiente alcalino para facilitar a dissolução da aspirina e reduzir o tempo de contato da droga com o revestimento do estômago. Mas, já que o tamponamento não pode contrabalançar a diminuição na formação das prostaglandinas, a aspirina tamponada também pode irritar o estômago. A aspirina com revestimento entérico é projetada para atravessar intacta o estômago, dissolvendo- se apenas no intestino delgado, minimizando assim a irritação direta. Mas a aspirina com revestimento pode ser absorvida de forma errada.
  • Como uma das funções das prostaglandinas é proteger o trato digestivo contra a ação do ácido gástrico, a medicação com aspirina ou outra substância similar pode causar indigestão, úlceras e mesmo sangramento. Todas as drogas antiinflamatórias não esteróides, inclusive a aspirina, podem causar azia, indigestão e úlceras pépticas. Compostos tamponados podem diminuir os efeitos irritantes diretos da aspirina. Esses produtos contêm um antiácido que cria um ambiente alcalino para facilitar a dissolução da aspirina e reduzir o tempo de contato da droga com o revestimento do estômago. Mas, já que o tamponamento não pode contrabalançar a diminuição na formação das prostaglandinas, a aspirina tamponada também pode irritar o estômago. A aspirina com revestimento entérico é projetada para atravessar intacta o estômago, dissolvendo- se apenas no intestino delgado, minimizando assim a irritação direta. Mas a aspirina com revestimento pode ser absorvida de forma errada.
  • Aula 1 Medicina

    1. 1. Farmacocinética 1 Absorção e distribuição de drogas
    2. 2. História <ul><li>1937: “Kinetics of distribution of substances administered to the body”, T. Teorell – Funda o campo da farmacocinética, baseando-se em modelos compartimentais. </li></ul><ul><li>Década de 1970: Primeiros movimentos na direção de conceitos fisiológicos (principalmente depuração e volume). </li></ul>
    3. 3. Definição do problema <ul><li>Para que um fármaco exerça seu efeito fisiológico, ele deve ser processado pelo corpo e transportado até seu receptor. </li></ul><ul><li>A farmacocinética estuda esses processos, ou seja: </li></ul><ul><ul><li>Liberação </li></ul></ul><ul><ul><li>Absorção </li></ul></ul><ul><ul><li>Distribuição </li></ul></ul><ul><ul><li>Metabolismo </li></ul></ul><ul><ul><li>Excreção </li></ul></ul>
    4. 4. Princípios gerais [FÁRMACO LIVRE] DOSE DO FÁRMACO Absorção Liberação Metabolização Excreção Metabolização [METABÓLITOS ATIVOS] [METABÓLITOS INATIVOS] “ Corpora non agunt nisi fixata” – Paul Ehrlich LOCAL DE AÇÃO TERAPÊUTICA Reservatórios (tecidos) Local de ação inesperada
    5. 5. Farmacocinética clínica <ul><li>Além de ser uma importante ferramenta na condução da pesquisa básica e aplicada, e ser um componente essencial no desenvolvimento de novos fármacos, a farmacocinética é uma ferramenta valiosa para a prescrição e para a avaliação da terapia medicamentosa. </li></ul><ul><li>Para a maior parte das aplicações clínicas, podemos representar a distriuição das drogas no corpo por um compartimento único no qual as concentrações da droga são uniformes. </li></ul>
    6. 6. Farmacocinética clínica Estratégia de concentração-alvo <ul><li>A razão pela qual medimos a concentração de drogas no plasma ou no sangue é que as relações CONCENTRAÇÃO-RESPOSTA são menos variáveis do que as relações DOSE-RESPOSTA. </li></ul><ul><li>Dado que a maior parte dos efeitos adversos de uma droga são dose-dependentes, a monitoração das concentrações é mais útil quando combinada com informações farmacocinéticas. </li></ul>
    7. 7. Farmacocinética clínica Estratégia de concentração-alvo <ul><li>Antipsicóticos </li></ul><ul><li>Drogas anti-câncer </li></ul>Estimação da dose inicial Nível-alvo Dose de carga Dose de manutenção Início da terapia Avaliação da terapia Resposta do paciente Nível da droga Refinamento da estimativa inicial Ajuste da dose
    8. 8. Exemplo: Monitoração dos níveis séricos de digoxina <ul><li>Smith e Haber (1970), “Digoxin itoxication: The relationship of clinical presentation to serum digoxin concentration”. </li></ul><ul><li>Uma dose de manutenção de 0.25 mg/dia é comumente prescrita para pacientes com função renal normal. </li></ul><ul><li>Essa dose corresponde a um nível pré-dose de digoxina de 1.4 ng / mL. </li></ul><ul><li>Nenhum paciente utilizando uma dose menor do que 1.6 ng / mL apresenta toxicidade, e todos os pacientes com níveis de digoxina acima de 3.0 ng / mL apresentam toxicidade. </li></ul><ul><li>Existe um amplo intervalo entre 1.6 e 3.0 ng / mL no qual uma parcela apresenta toxicidade e uma parcela não apresenta. </li></ul>(Smith e Haber, 1970) Farmacocinética clínica
    9. 9. Conceitos importantes para a determinação da concentração-alvo <ul><li>Volume de distribuição aparente (V d ) </li></ul><ul><li>Meia-vida de eliminação (t 1/2 ) </li></ul><ul><li>Depuração (CL E ) </li></ul>(Atkinson Jr., 2007) Farmacocinética clínica
    10. 10. <ul><li>Esses conceitos descrevem o “modelo-padrão” da farmacocinética, uma descrição na qual a eliminação é expressa em termos de depuração (volume de droga excretado por unidade de tempo) e a distribuição é expressa em termos de volume. </li></ul><ul><li>Esse modelo-padrão é derivado de uma equação simples de equilíbrio de massas , que relaciona a quantidade M(t) de droga no corpo em um ponto t , a taxa a(t) com a qual a droga entra no corpo em um tempo t , e a taxa e(t) com a qual a droga é eliminada do corpo em uma tempo t. </li></ul>Farmacocinética clínica
    11. 11. Equilíbrio de massas Farmacocinética clínica
    12. 12. <ul><li>Essa equação não só é complicada, como também não é muito útil: nenhum desses componentes é mensurável. </li></ul><ul><li>O único componente que podemos mensurar é C(t) , a concentração da droga em algum compartimento do sangue (sangue total, soro ou plasma). </li></ul><ul><li>Portanto, o problema prático da farmacocinética é como “ derivar o máximo possível de informação sobre como as moléculas são manejadas pelo corpo somente a partir das concentrações plasmáticas [dessa droga] ” (Källén, 2008) </li></ul>Equilíbrio de massas e o problema da farmacocinética Farmacocinética clínica
    13. 13. Volume aparente de distribuição <ul><li>Algumas vezes, o tratamento medicamentoso é iniciado com uma dose do tipo bolo, de forma a produzir uma resposta terapêutica rápida. </li></ul><ul><li>P. ex.: um paciente com fibrilação atrial pode receber uma dose intravenosa de 0.75 mg de digoxina como terapia inicial, de forma a controlar a taxa ventricular. </li></ul>Farmacocinética clínica
    14. 14. (Atkinson Jr., 2007) Extrapolação que representa a [ ] que seria alcançada se a dose fosse instantaneamente distribuída “ As concentrações mensuradas mantém-se sobre a linha de extrapolação porque o equilíbrio de distribuição é alcançado vagarosamente após a administração da dose de digoxina. Essa parte da curva de nível plasmático é chamada de fase de distribuição . Essa fase reflete a natureza multicompartimental da distribuição da digoxina a partir do espaço intravascular até os tecidos periféricos” (Atkinson Jr., 2007, p. 14) Farmacocinética clínica
    15. 15. Usando a concentração C 0 para calcular o volume aparente de distribuição Farmacocinética clínica
    16. 16. O volume aparente de distribuição é anatomicamente impossível <ul><li>Do ponto de vista fisiológico, podemos explicar esse fenômeno ao observarmos que uma droga costuma ter maior afinidade por tecidos do que pelo plasma. </li></ul><ul><li>O volume aparente de distribuição é o volume de PLASMA que é necessário para chegar à diluição observada da dose inicial. </li></ul>Farmacocinética clínica
    17. 17. Meia-vida, depuração e a continuidade da terapia medicamentosa <ul><li>Depois que uma terapia é iniciada com uma dose maciça, a manutenção de um estado terapêutico sustentado muitas vezes depende da administração de doses adicionais da droga, de forma a compensar a quantidade de droga que foi eliminada ou metabolizada. </li></ul><ul><li>Para a maior parte das drogas, a eliminação é um processo de primeira ordem , no qual a taxa de eliminação é diretamente proporcional à concentração da droga no plasma. Nesse caso, os parâmetros importantes são a meia-vida e a depuração. </li></ul>Farmacocinética clínica
    18. 18. (Lüllman et al., 2005) Farmacocinética clínica
    19. 19. Farmacocinética clínica
    20. 20. Depuração <ul><li>A função de depuração CL(t) é definida como o fator de proporcionalidade </li></ul><ul><li>CL(t) é a taxa com a qual o plasma é depurado da droga (unidade: vol/t). </li></ul><ul><li>Assume-se que essa função tem um limite, CL( ∞) , do qual se aproxima rapidamente conforme t -> ∞ </li></ul>Farmacocinética clínica
    21. 21. Conseqüências para a equação de equilíbrio de massas Farmacocinética clínica
    22. 22. <ul><li>Em muitas situações, podemos assumir que a depuração plasmática depende do tempo, e CL(t) é uma constante. </li></ul><ul><li>Se a depuração é constante, podemos computá-la a partir das concentrações plasmáticas seguindo a fórmula </li></ul>Farmacocinética clínica
    23. 23. Meia-vida <ul><li>A função T 1/2 (t) definida por </li></ul><ul><li>mede o tempo necessário para diminuir a concentração plasmática da droga em 50% em relação à concentração no tempo t . </li></ul><ul><li>Quando t -> ∞ , essa função aproxima-se do limite, T 1/2 (t) ->t 1/2  meia-vida plasmática </li></ul>Farmacocinética clínica
    24. 24. Taxa de eliminação terminal <ul><li>A existência desse limite significa que, para grandes t , </li></ul>Farmacocinética clínica
    25. 25. Curso temporal da concentração da droga no plasma Farmacocinética clínica
    26. 26. Curso temporal da concentração da droga no plasma <ul><li>O curso temporal fásico da concentração plasmática das drogas representa a soma dos processos constituintes de absorção , distribuição e eliminação . </li></ul><ul><li>Quando a distribuição é significativamente mais rápida do que a eliminação, existe uma queda inicial rápida (fase α , distribuição) e então uma queda retardada mais lenta (fase β , eliminação) . </li></ul>Farmacocinética clínica
    27. 27. Função de Bateman <ul><li>Quando a droga é distribuída mais rapidamente do que é absorvida, o curso temporal pode ser descrito pela função de Bateman </li></ul><ul><li>onde k 1 é a taxa de absorção e k 2 a taxa de eliminação. </li></ul>Farmacocinética clínica
    28. 28. Posologia <ul><li>Quando uma substância é administrada em intervalos regulares por um período relativamente longo, a ascensão e queda da concentração plasmática é determinada pela relação entre a meia-vida e o intervalo de tempo entre as doses. </li></ul><ul><li>Se a administração ocorre antes que a dose anterior tenha sido completamente eliminada, a nova dose irá acumular-se à anterior. </li></ul><ul><li>Uma droga não se acumula para sempre; após um período, um estado de equilíbrio ( steady-state ) é alcançado, porque o processo de eliminação é dependente da concentração. </li></ul>Farmacocinética clínica
    29. 29. Steady-state <ul><li>A concentração no estado de equilíbrio (C ss ) depende da quantidade D de droga administrada por intervalo τ e da taxa de depuração </li></ul>Essa é a concentração-alvo Farmacocinética clínica
    30. 30. Liberação <ul><li>Definição: Método de dispersão do princípio ativo a partir da formulação </li></ul><ul><li>Aplica-se fundamentalmente a compostos administrados oralmente </li></ul><ul><li>Componentes: </li></ul><ul><ul><li>Liberação da droga a partir de uma pílula, tablete, cápsula, etc. </li></ul></ul><ul><ul><li>Dissolução de drogas ativas no trato GI </li></ul></ul>
    31. 31. Equação de Noyes-Whitney <ul><li>dW/dt : taxa de dissolução </li></ul><ul><li>A : área da superfície </li></ul><ul><li>C : concentração no meio de dissolução </li></ul><ul><li>C s : concentração na camada de difusão </li></ul><ul><li>D : coeficiente de difusão </li></ul><ul><li>L : Espessura da camada de difusão </li></ul><ul><li>Descreve a taxa de dissolução de uma droga </li></ul><ul><li>Conseqüências práticas: </li></ul><ul><ul><li>Quanto maior a área da superfície, maior a taxa de dissolução </li></ul></ul><ul><ul><li>Quanto maior a espessura da camada de difusão, menor a taxa de dissolução </li></ul></ul>
    32. 32. Liberação <ul><li>Exemplo: Aspirinas tamponadas vs. não-tamponadas vs. revestimento entérico </li></ul>Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina não-tamponada X X <ul><li>Indigestão </li></ul><ul><li>Gastrite </li></ul><ul><li>Úlceras </li></ul>Dissolução no estômago
    33. 33. Liberação Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina tamponada X X Menos tempo de contato <ul><li>↓ Indigestão </li></ul><ul><li>↓ Gastrite </li></ul><ul><li>↓ Úlceras </li></ul>
    34. 34. Liberação Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina c/ revestimento entérico X X Dissolução no intestino delgado <ul><li>↓ Indigestão </li></ul><ul><li>↓ Gastrite </li></ul><ul><li>↓ Úlceras </li></ul>
    35. 35. Absorção <ul><li>A velocidade da absorção depende da via de administração. Quanto mais rápida a absorção,menor o tempo ( t max ) necessário para alcançar a concentração plasmática máxima ( c max ), maior a c max , e mais cedo se inicia a queda dos níveis plasmáticos. </li></ul>
    36. 36. Absorção <ul><li>Definição: Movimentação da droga a partir do sítio de administração/liberação até a circulação </li></ul><ul><li>Exige a entrada das moléculas no compartimento vascular </li></ul><ul><li>Biodisponibilidade sistêmica: Fração da dose administrada que, de fato, alcança a circulação </li></ul>Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
    37. 37. Absorção <ul><li>Via transcelular </li></ul><ul><li>Via paracelular </li></ul><ul><li>Trans-citose e endocitose mediada por receptor </li></ul><ul><li>Endocitose para o sistema linfático </li></ul>Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
    38. 38. Movimentos transmembranares <ul><li>Transporte passivo </li></ul><ul><li>Filtragem de moléculas pequenas </li></ul><ul><li>Transporte ativo </li></ul><ul><li>Difusão facilitada </li></ul><ul><li>Fagocitose e pinocitose </li></ul>
    39. 39. Movimentos transmembranares: Difusão passiva <ul><li>Difusão passiva pelos fosfolipídeos da membrana, de acordo com a lei de Fick </li></ul><ul><li>onde D é o coeficiente de difusão, μ i é o potencial químico da espécie i , x é a posição, c i é concentração, R é a constante universal dos gases, e T é a temperatura absoluta. </li></ul><ul><li>Para que ocorra, a droga deve ser lipossolúvel e não-ionizada. </li></ul>
    40. 40. Movimentos membranares: Transporte ativo <ul><li>Qualquer molécula que apresente afinidade pelo transportador pode permear por essa via, mas há um gasto de energia. </li></ul><ul><li>Saturável; sujeito à competição. </li></ul>
    41. 42. <ul><li>Lembremos que a quantidade de droga eliminada em um tempo infinito pode ser descrita como </li></ul><ul><li>D deve ser igual à quantidade de droga absorvida (equilíbrio das massas). Essa integral corresponde à área sobre a curva (AUC) </li></ul>
    42. 43. AUC e biodisponibilidade <ul><li>A área sob a curva (AUC) é independente da rota de administração quando as doses e a biodisponibilidade são iguais. A AUC pode ser utilizada para determinar a biodisponibilidade ( F ) de uma droga. </li></ul>
    43. 44. Biodisponibilidade e C ss <ul><li>A biodisponibilidade irá, naturalmente, modificar a concentração-alvo desejada; para maiores biodisponibilidades, a concentração da droga na formulação é quase igual à concentração da droga no sistema, e o contrário é verdadeiro para biodisponibilidades baixas. </li></ul>
    44. 45. Fatores que afetam a liberação e a absorção <ul><li>Desintegração do veículo </li></ul><ul><li>Coeficiente de partição </li></ul><ul><li>Solubilidade </li></ul><ul><li>pH da droga </li></ul><ul><li>Concentração da droga </li></ul><ul><li>Superfície de absorção </li></ul><ul><li>Fluxo sangüíneo </li></ul><ul><li>pH ambiental </li></ul><ul><li>Estados patológicos </li></ul><ul><li>Interações medicamentosas ou alimentares </li></ul>
    45. 46. Coeficiente de partição e absorção <ul><li>Dado que a lipossolubilidade é tão importante para alguns o transporte transmembranar, tentou-se definir se esta característica prevê a atividade das drogas. </li></ul><ul><li>O coeficiente de partição óleo/água descreve a a razão nas concentrações de componentes não-ionizados nas duas soluções. </li></ul>
    46. 47. Coeficiente de partição e absorção
    47. 48. pH e absorção Ácidos Bases Doam H + Aceitam H + H A H + + B - H + + A - H B Forma ionizada Forma não-ionizada
    48. 49. pH e absorção <ul><li>Se uma droga ácida estiver em um ambiente com baixo pH, o que ocorre com ela? </li></ul>1. Sistema em equilíbrio (Princípio de LaChatlier) 2. H + do ambiente ácido H A H + + A - 3. A forma não-ionizada predomina H A H + + A -
    49. 50. pH e absorção <ul><li>Como isso afeta a absorção? </li></ul>H A H + + A - H A Conseqüência prática: <ul><li>Drogas que são ácidos fracos encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH ácido </li></ul><ul><li>Drogas que são bases fracas encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH básico </li></ul>
    50. 51. Eliminação na primeira passagem <ul><li>Após a absorção no trato GI, o sangue do sistema portal leva o fármaco ao fígado antes de sua entrada na circulação sistêmica. </li></ul><ul><li>Esse fármaco pode ser metabolizado na parede intestinal, no sangue do sistema portal, ou no fígado (+ comum) </li></ul>
    51. 52. Eliminação na primeira passagem <ul><li>CL: taxa de eliminação/[droga] </li></ul><ul><li>Q: fluxo sanguíneo hepático (~90 l/h) </li></ul><ul><li>O efeito da eliminação hepática de primeira passagem sobre a biodisponibilidade é expresso como uma RAZÃO DE EXTRAÇÃO: </li></ul>
    52. 53. Biodisponibilidade sistêmica <ul><li>A biodisponibilidade sistêmica de um fármaco (F) pode ser prevista a partir da extensão da absorção (f) e da razão de extração (ER): </li></ul>
    53. 54. (L)ADME e o modelo-padrão
    54. 55. Distribuição <ul><li>Após a entrada na circulação, a droga deve ser distribuída “ para seu local de ação, permeando através das várias barreiras que separam esses compartimentos” (Katzung) </li></ul>Administração oral Absorção no trato GI Sistema portal Fígado Circulação sangüínea ÓRGÃOS
    55. 56. Distribuição <ul><li>Difusão aquosa </li></ul><ul><li>Difusão lipídica </li></ul><ul><li>Transportadores especiais </li></ul><ul><li>Endocitose e exocitose </li></ul><ul><li>Via transcelular </li></ul><ul><li>Via paracelular </li></ul><ul><li>Trans-citose e endocitose mediada por receptor </li></ul><ul><li>Endocitose para o sistema linfático </li></ul>Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295
    56. 57. Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas <ul><li>Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se principalmente na forma ligada. </li></ul><ul><li>A albumina plasmática é a proteína que mais se liga a fármacos; a β -globulina e a glicoproteína ácida também ligam alguns fármacos. </li></ul><ul><li>A ligação saturável às vezes leva a uma relação não-linear entre a dose do fármaco e a concentração de sua porção ativa. Ex. fenilbutazona </li></ul><ul><li>Uma extensa ligação protéica retarda a eliminação do fármaco. </li></ul><ul><li>A competição entre fármacos pela ligação protéica pode levar a interações medicamentosas clinicamente importantes. Ex.: sulfonamidas </li></ul>
    57. 58. Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas <ul><li>Uma droga não-ligada pode entrar e sair de um tecido. </li></ul>Wasan KM, Brocks DR, Lee SD, Sachs-Barrable K, Thronton SJ (2008). Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: Implications for drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295 <ul><li>Uma droga não-ligada também pode ligar-se a proteínas plasmáticas como albumina; isso restringe a capacidade da droga em penetrar em um tecido, afetando a depuração e o volume de distribuição. </li></ul><ul><li>Uma vez no tecido, uma droga não-ligada pode ligar-se inespecificamente a proteínas tissulares ou ao alvo farmacológico. </li></ul><ul><li>Drogas não-ligadas no plasma também podem se associar com lipoproteínas, diminuindo a capacidade da droga em penetrar em um tecido. </li></ul><ul><li>A endocitose mediada por receptor das lipoproteínas pode resultar em um aumento no acúmulo da droga em tecidos que expressam altos níveis desse receptor. </li></ul><ul><li>Os componentes lipídicos e proteicos de uma lipoproteína podem afetar a expressão e função de enzimas metabólicas. </li></ul><ul><li>Interações entre a droga e produtos da degradação da lpoproteína podem alterar o transporte intracelular. </li></ul>
    58. 59. <ul><li>http://www.slideshare.net/caio_maximino/medicina1_aula1 </li></ul><ul><li>Este trabalho está licenciado sob uma Licença Creative Commons Atribuição-Uso Não-Comercial-Compartilhamento pela mesma Licença 2.5 Brasil. Para ver uma cópia desta licença, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/br/ ou envie uma carta para Creative Commons, 171 Second Street, Suite 300, San Francisco, California 94105, USA. </li></ul>

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