A síndrome nefrótica é caracterizada pela disfunção da permeabilidade glomerular, resultando em proteinúria nefrótica, hipoalbuminemia e edema. A forma mais comum é idiopática, com lesões histológicas mínimas no rim. O tratamento envolve corticoterapia, com duração mínima de 3 meses para reduzir recidivas, podendo usar agentes imunossupressores em casos resistentes ou dependentes de corticoides.

1. Síndrome Nefrótica Leonardo C. M. Savassi Pediatria – 7º Período Universidade Federal de Ouro Preto

2. OBJETIVOS DE HOJE Conceituar Síndrome Nefrótica Apresentar suas formas mais comuns e os quadros clínicos associados Apresentar as repercussões laboratoriais Indicar o tratamento correto

3. DEFINIÇÃO Síndrome caracterizada pela disfunção da Permeabilidade Glomerular à filtração de proteínas O resultado disto é > 50 mg/kg/dia - Proteinúria em níveis nefróticos: > 40 mg/m 2 /hora > 1 g/m 2 /dia - Hipoalbuminemia < 2,5 g% Ualb/Ucreat > 2,0 - Edema, Hipercolesterolemia, Lipidúria.

4. CLASSIFICAÇÃO 90% Formas Primárias ou Idiopáticas 85% Lesões Histológicas Mínimas (LHM) incidência de 2/100.000 crianças < 16a 10% Glomeruloesclerose Segmentar e Focal (GESF) 05% Proliferação Mesangial ou GN Membranoproliferativa 10% Formas com Causas Secundárias Infecciosas, colagenoses, vasculites, outras.

5. CLASSIFICAÇÃO Síndrome Nefrótica de início precoce (1 o ano) 0 – 3 meses Síndrome Nefrótica Congênita Precoce 3 – 12 meses Síndrome Nefrótica Congênita Tardia Dentre os diagnósticos mais prováveis Esclerose Mesangial difusa SN tipo Finlandesa (Síndrome de Drash) / # / Sífilis Congênita

6. EPIDEMIOLOGIA Incidência: 2 a 7 novos casos/100.00 hab < 16 anos Prevalência: 1,6 casos/100.000 crianças 15 vezes mais comum em crianças Pico de Incidência: 2 a 6 anos Sexo: 2:1 , mas em crianças maiores a proporção iguala

7. FISIOPATOLOGIA A Síndrome Nefrótica Primária é uma Doença Imunológica Produção anormal de Igs (IgG/IgA , IgM/IgE ) Alteração da Imunidade Celular Presença de Imunocomplexos circulantes Deficiência de Opsonização atividade do Complemento – via alternativa Alteração da função do SRE SN está associada com Linfoma Hodgkin, LLC, timomas, etc. Remissão espontânea da SN com rubéola, malária, sarampo. Disfunção LT Disfunção citocinas (IL1, IL2, etc) Relação com o HLA Ocorrência sazonal da SN em atópicos Remissão com imunossupressores/ imunomoduladores. E v i d ê n c i a s

8. FISIOPATOLOGIA A Síndrome Nefrótica Primária é uma Doença Imunológica Hipóteses Relação com IgE – evidência somente em alguns poucos pacientes. Não há evidência clara de participação de Ac pelos mecanismos imunológicos clássicos, sugerindo que os imunossupressores tenham outros efeitos que não a supressão de formação deles Relação com LT – teoria atualmente mais aceita, na qual o linfócito produziria linfocinas atípicas que aumentariam a permeabilidade glomerular.

9. QUADRO CLÍNICO Edema é um dos sintomas cardinais, abrupto x insidioso, gravitacional, inicio periocular/MMII, pode chegar a Anasarca. Hipoalbuminemia PO plasma interstício hipovolemia perfusão renal ADH SRAA reabsorção de H 2 O + Na + interstício Edema matutino bipalpebral bilateral que evolui para generalizado, frio, móvel e depressível.

10. QUADRO CLÍNICO Infecções freqüentemente ocorre peritonite espontânea. O agente etiológico mais comum das infecções é o Streptococcus pneumoniae , inclusive na peritonite. Ig’s meio de cultura (edema) deficiência protéica atividade leucocitária terapia imunossupressora perfusão esplênica perda urinária do fator B do complemento. resposta inadequada a vacinas Lembrar: vacina pneumocócica polivalente na remissão Fatores associados

11. QUADRO CLÍNICO Dor abdominal Geralmente presente nas grandes descompensações Ocorre em situações de hipovolemia ou ainda associada a peritonite primária ou celulite de parede abdominal Diagnóstico diferencial com apendicite

12. QUADRO CLÍNICO Hipertensão rara, exceto em descompensação/ fx etária Diarréia 20% das crianças Distrofia Nutricional Atopia Anorexia

13. PROPEDÊUTICA Proteinúria > 50 mg/kg/dia ou > 40 mg/m 2 /h No EAS: Proteína/Creat Urinária Diagnóstico < 0.2 Normal 0.2 a 0.5 Proteinúria mínima 0.5 a 2.0 Proteinúria moderada > 2.0 Proteinúria nefrótica Além disso, em EAS: leucocitúria, cilindros hialinos/ granulosos, gotículas de gordura (cruz de malta). LHM 20% hematúria microscópica discreta GESF hematúria macroscópica

14. PROPEDÊUTICA Eletroforese de proteínas Albumina < 2.5 g/dl Alfa-2 elevada Gama reduzida ( sugere etiologia secundaria) IgG IgA IgE IgM

15. PROPEDÊUTICA Hiperlipidemia colesterol, triglicérides, LDL, VLDL. Ocorre por estímulo hepático e da lipase pela urina Hemograma Hb e Htc por hemoconcentração, mas pode ocorrer anemia por espoliação, principalmente se IRC Trombocitose na descompensação. Trombocitopenia sugere etiologia secundária. Leucocitose sugere proc. infeccioso. VHS Uréia e Creatinina ligeiramente na recidiva.

16. PROPEDÊUTICA Eletrólitos – geralmente normal, mas pode haver: Hiponatremia dilucional – “pool” total de Na + elevado Hipercalemia – falência renal ou acidose metabólica. Hipocalemia – pode estar presente (diureticos/anorexia/vomitos) Hipocalcemia – disfunção do metabolismo da vit. D ou pela própria hipoalbuminemia Complemento Normal Alterado, sugere etiologia secundária.

17. PROPEDÊUTICA Biópsia Renal Indicações gerais: etiologia/ grau de acometimento/ programar ou monitorizar a imunossupressão Indicações específicas: Criança < 2 anos ou > 7 anos Corticorresistentes Complemento Recidivas freqüentes Evidência de doença sistêmica Evidência de piora da função renal

18. TRATAMENTO Conceitos RECIDIVA/RELAPSO: proteinúria nefrótica por 3 dias consecutivos se remissão prévia. Edema! RECIDIVA FREQUENTE: > 2 em 6 m da resposta inicial OU > 3-4 em 1 ano REMISSÃO: proteinúria < 4 mg/m 2 /h (bioquímica e/ou clínica) CTCSENSÍVEL: Remissão durante tto esquema diário CTCRESISTENTE: Sem resposta ao tto esquema diário CTCDEPENDENTE: Recidiva durante a dose ou até 14 dias após suspensão do CTC

19. TRATAMENTO Síndrome Nefrótica (afastar causas secundárias) CTC sensível CTC resistente CTC Esquema diário CTC Esquema alternado Recidiva freqüente CTC dependente Remissão sustentada Ciclosporina, levamisol Ag. alquilantes pulsoterapia CTC (ciclofosfamida)

20. TRATAMENTO Dieta Hipossódica no início (até que ocorra diurese franca) Aporte adequado de calorias Hiperprotéica NÃO. NÃO restringir a ingesta hídrica.

21. TRATAMENTO Corticoterapia Prednisona: 60mg/m 2 /dia (máx 80 mg/dia) TID 4 a 6 semanas Esquema alternado 2/2d 4 a 6 meses início 35mg/m 2 , com redução progressiva OU 2mg/kg 4semanas 2 mg/kg alternado 10% Resposta geralmente em 14 dias. Não remissão após tto = biópsia.

22. TRATAMENTO Corticoterapia Corticosteroid therapy in nephrotic syndrome: a meta-analysis of randomise controlled trials Resultados - Maiores durações e doses de CTC resultaram em reduções significantes em taxa de recidiva, # recidivas/paciente/ano e # pacientes com recidiva, sem aumento nos eventos adversos graves, infecções ou dose cumulativa de CTC. - A duração do tratamento é mais importante do que a dose total administrada na redução do risco de recidiva. 13% a cada mês de tratamento acrescido . - Terapia dias alternados é mais eficaz que terapia intermitente na manutenção da remissão com até 6 meses de tratamento. - Dose única diária é tão eficaz quanto doses múltiplas diárias na manutenção da remissão.

23. TRATAMENTO Corticoterapia Corticosteroid therapy in nephrotic syndrome: a meta-analysis of randomise controlled trials Conclusão - A duração do tratamento deve ser no mínimo de 3 meses, com benefícios pregressivos demonstrados até o sétimo mês de tratamento. - O risco de recidiva, que é de cerca de 60% cai para 40% quando se trata o paciente com esquema de 4 semanas diárias seguidas de 6 meses de terapia alternada. - Na segunda fase do tratamento, doses em dias alternadas são preferíveis a doses intermitentes (p.e.: 2 ou 3 x/semana)

24. TRATAMENTO Corticoterapia Metilprednisolona: Pulsoterapia Indicações: Recidivas frq/ vários esquemas/ intoxic CTC CTCresistentes Esquemas: Mendoza: 6 pulsos dias alternados - 30mg/kg EV (dose máx 1g) diluído em 100ml de SGI 5% . Mendoza modificado: semanas metilprednisolona prednisona 1-2 s 30 mg/kg dias alt 0 3-10 s 30 mg/kg 1x/sem 35 mg/m 2 alternado 11-18 s 30 mg/kg 1x/15 dias 35 mg/m2 alternado 19-52 s 30 mg/kg 1x/30 dias 35 mg/m2 alternado 53-78 s 30 mg/kg 1x/60 dias 35 mg/m2 alternado

25. TRATAMENTO Agentes alquilantes Ciclofosfamida: em recidivas frequentas, CTCresistentes 2.5 mg/kg/dia VO 8-12 sem (d total 200 mg/kg) dose única matinal. Melhores resultados associado a CTC alternado. Pulsoterapia 500 mg/m 2 /mês por 6 m. Ef. Colaterais: depressão de MO, alopécia, cistite hemorrágica, azoospermia, infertilidade.

26. TRATAMENTO Agentes alquilantes Clorambucil: 0.1 a 0.2 mg/kg/dia VO - 8-12 sem. (dose tt 8-10mg/kg) Ef. Colat: toxix hematologica, fibrose pulmão Levamisol: 2.5 mg/kg VO - 2x/sem - 12 meses antihelmíntico com propr. imunomoduladoras Ef. Colat: leucopenia

27. TRATAMENTO Ciclosporina (CSA) Modulador específico dos linfócitos Dose: 5 mg/kg/dia VO com Dosagem Plasmática Se não responde em 3m suspender. Eficaz em CTCdependentes: CSA 1ano retirada lenta prednisona baixa dose Ef. Colaterais: nefrotoxicidade (CSA-dependente) Obs.: geralmente há recidivas pós-suspensão

28. TRATAMENTO Outras drogas Antibióticos Uso terapêutico Uso profilático: em casos de hipoalbuminemia + infecções de repetição: Penicilina oral. Importante lembrar: Vacina antipneumocóccica 50% não mantém concentração de Ac adequada após 1 ano.

29. TRATAMENTO Outras drogas Diuréticos Indicação: grandes edemas com repercussão clínica Drogas doses local de ação HCTZ 4 mg/kg/dia túbulo distal Furosemida 1-2 mg/kg/dia alça de henle obs.: o excesso de albumina da alça de henle prejudica a ação, sendo necessário elevar a dose da furosemida, ou ainda administrá-la por infusão contínua. Em último caso, se não derem bons resultados, pode-se utilizar a Albumina Humana.

30. TRATAMENTO Outras drogas IECA Uso mais aceito é juntamente com a indometacina para os casos de SN congênita. Antiplaquetários Azatioprina, vincristina, dapsona e administração de dieta hipoalergênica são drogas e opções sem efeito prático observado.

31. BIBLIOGRAFIA 1. Andrade, Olberes VB; Mello, Valderez R; Toporovski, Júlio. Síndrome Nefrótica . In: Nefrourologia na Infância. p. 356-62 (sem data). 2. Nephrotic Syndrome . In: Nelson’s Textbook of Pediatrics. WBSaunders: 16th Edition, 2000. p. 1592-96. 3. Hodson, Elisabeth M; Kuight, John F; Willis, Narelle S; Craig, Jonathan C. Corticosteroid therapy in nephrotic syndrome: a meta-analysis of randomised controlled trials. Arch. Dis. Child. 2000; 83: 45-51 (July). 4. Santos, José S; Cardoso, Luiz SB; Silva, José Maria P. Síndrome Nefrótica. In : Leão, E; Mota, JAC; Corrêa, EJ; Viana, MB. Pediatria Ambulatorial. Belo Horizonte: Coopmed, 2005. p. 648-57.