1) O documento discute hepatotoxicidade medicamentosa, especificamente quando se deve suspeitar e como abordar casos de elevação das enzimas hepáticas em pacientes usando medicamentos imunossupressores ou anti-TNF. 2) É destacado que a maioria dos casos de elevação de enzimas é leve e transitória, resolvendo com a continuação ou redução da dose do medicamento. Porém, em alguns casos pode ocorrer lesão hepática grave requerendo interrupção do tratamento. 3) O documento fornece diretrizes para monitoramento e

1. DII e Hepatotoxicidade
medicamentosa: quando se
preocupar? Como abordar?
Liliana Mendes
Doutora em Gastroenterologia USP – SP
Supervisora do PRM de Hepatologia do HBDF
Brasília - DF
Clube do Intestino
10 de março de 2020

2. • Palestras técnico científicas para a SBH e FBG e
eventos patrocinados pelas indústrias
• Participação como convidado em eventos médicos
de Hepatologia e Gastroenterologia
• Organização de eventos médicos de Hepatologia
patrocinados pelas industrias
Declaração de conflito de interesse em
relação a hepatite C
Resolução RDC 96/2008 da ANVISA

3. Por que a pergunta?
DILI ocorreu em:
1:120 pacientes em uso de infliximabe
1:270 pacientes em uso de Adalimumabe
1:430 pacientes em uso de Ertanecept
DILI Network Database 2003 -2011:
Infliximabe n: 26
Ertanecept n: 4
Adalimumabe n:4

4.  10% de mortalidade nos casos de elevação intensa
de ALT e icterícia
Kaplowitz N. Nat Rev Drug Discov 2005, 4: 489-499
Hepatotoxicidade - Introdução
 Estima-se que cerca de 30% pos portadores de DII
terão elevação de enzimas hepáticas durante a doença
Am J Gastroenterol 2007; 102: 344-350

5. o paciente com hepatotoxicidade
NO AMBULATÓRIO DE DII
Injuria grave
Icterícia
Fator V < 50%
ou INR > 1,5
Hepatite
subfulminante
Encefalopatia
(> 15 dias após a
ictericia)
Hepatite fulminante
Encefalopatia
(< 15 dias após a
ictericia)

6. • Possibilidade de SURGIR hepatopatia auto-imune
(CEP,CBP, HAI) APÓS GATILHO DA DROGA
 marcadores x imunossupressão
• Alcool? (segurança< 20g/dia) cerveja 5-6%
vinho 12-13%
destilado 40-50%
• Como é o figado basal? Esteatose ?
• Sorologia para hepatite B x reativação x vacina
o paciente com hepatotoxicidade
NO AMBULATÓRIO DE DII

7. Hepatotoxicidade - Mecanismos
Toxicidade
mitocondrial
Inibição do Bile Salt Export
Pump BSEP e Transportadores
de drogas
Injuria imune
Perda do gradiente
De íons
Depleção de
glutationa
Inibição da
Regeneração celular
Canaliculos
Biliares
Membrana
sinusoide
Metabolitos reativos
a proteinas desestruturadas
Ligados

8. Intrinseca
- Presumivel
- Período de latência (horas a dias)
- Consistente em modelos humanos
e animais
- ALT AST: 8 a 500 x acima do normal
- FA menos elevada
- Geralmente a droga é retirada do
uso clínico
Acetaminofen – ex classico
Idiossincrasia
- Não presumivel
- Período de latência (1-3 m)
- Especie específica não reprodutível
em modelos animais
- Doses > 50 mg/d são mais provaveis
de causar DILI comparado com doses
< 10 mg/d
Tipos de lesão - Hepatotoxicidade
Drug
Induced
Liver
Injury
Liverdetox database
http://livertox.nih.gov
Drug Induced Liver Injury Network,
http://www.dilin.org
Fontana RJ et al. Gastroenterology. 2014;147(1):96-108

9. Genético
• Etnia e Sexo
• Comorbidade
• alelos HLA
• Polimorfismos
• variações mitocondriais
Metabólicos
• Alteração no transporte de
medicamentos e clareamento
• Erros do processo de
desintoxicação
• Inibições enzimáticas
• idade
Fatores do Composto
• Peso molecular
• dose
• Estrutura química
• Lipofilicidade
AACN Advanced Critical Care
Volume 27, Number 4, pp. 430-440© 2016
Fatores do hospedeiro
Fatores ambientais
• co-infecção viral
• Produtos de estresse mitocondrial
• Co-prescrição de imunomoduladores
• Consumo de álcool
Hepatotoxicidade

10. Hepatotoxicidade – Critério cronológico
Quando suspeitar?
• Intervalo entre o início do tratamento e injúria hepática :
1 semana a 3 meses
• Regressão das anormalidades hepáticas após
o desmame do tratamento
• Recidiva após administração acidental da droga

11. Hepatotoxicidade – Critério clínico
Quando suspeitar?
Afastar:
- Hepatopatia prévia
- Abuso de álcool
- Hepatites virais hepatotrópicas e não hepatotrópicas
- Obstrução biliar
- Hepatopatias autoimunes ou metabólicas

12. ALT >2N
ou
ALT > 5
FA
FA > 2N
ou
ALT < 2
FA
ALT : 2-5
FA
HEPATOCELULAR COLESTÁTICA MISTA
Classificação de Hepatotoxicidade
De Acordo Com Laboratório
International Consensus Meeting 1990

13. AACN Advanced Critical CareVolume 27, Number 4, pp. 430-440 2016
Enzimas hepáticas anormais
Historia com revisão de
suplementos, chás e medicamentos
Calcular valor R=> AST ou ALT : FA (VMN)
R > 5
Hepatocelular
R entre 2- 5
Mista
R < 2
colestase
1a. Linha Excluir hepatites virais por VHA, VHB< VHC,
HAI,
US abdome
2a. Linha Excluir dç wilson, outros virus
(VHE, CMV, EB)
Considerar biópsia hepática
1a. imagem
US abdome
2a. Linha CPRNM – CPRE
Auto anticorpos para CBP
Considerar biópsia hepática
Exclusão de lesões não medicamentosas
Uso do Liver Tox
Julgar possibilidade de medicamentos (DILI)
Consultar expert

14. Hepatotoxicidade - fenótipos
Hepatite aguda
Colestase aguda
Hepatite Crônica
Padrão misto ou atípico de hepatite
Doença veno-oclusiva
Esteatose microvesicular
Fibrose/cirrose
NASH
padrão Droga
Bussulfan, ciclofosfamida
Acido valproico
Metotrexate
Amiodarona, tamoxifen
Fenitoína, sulfonamida
IECA, amoxi/clavulanato, eritomicinaInfliximabe mais raro, AZA
Acetaminofen, isoniazida, ritonavirInfliximabe, Adalimumabe, Certolizumabe, Ustekinumabe, AZA
Diclofenaco, metildopa, nitrofurantoina
Azatioprina

15. Toxicologic Pathology, 2005, 33: 155-164
Hepatotoxicidade – RUCAM
Russel Uclaf Causality Assestment Method
RUCAM tempo EScore
Tempo do inicio de ALT>
2x VN apos inicio da
droga
5-90 dias
< 15 dias após parar
+2
+1
> 50% de queda de ALT
após parar a droga
< 8 dias
< 30 dias
+3
+2
Rastreio negativo para
hepatites e US normal +2
Hepatotoxicidade na
bula
+2
Sem medicações
concomitantes
Com medicações
concomitantes
0
-1 a -3
Re-exposição positiva +3
Alcool ou gestação +1
Idade > 55 anos +1
ESCORE
Muito provável > 8
Provável 6-8
Possível 3-5
Improvável 1-2
Excluído < 0

16. ANTI-inflamatório
Hepatotoxicidade pela Mesalamina
• enzimas mais incomuns do que com placebo ou sulfassalazina.
• Relatos isolados de lesão hepática aguda e crônica com icterícia
• Lesão hepática clinicamente aparente: 3,2 casos por milhão de
prescrições.
 padrões de lesão:
elevações assintomáticas e leves de ALT,
lesão hepática colestática > hepatocelular idiossincrática após 1 a 6
meses de tratamento e sem hipersensibilidade
• A maioria com icterícia tem gravidade leve a moderada e desaparece
rapidamente após a interrupção.
• hipersensibilidade: corticosteroides parecem acelerar a recuperação.
• Sem relatos convincentes de lesão hepática aguda fatal, hepatite
crônica ou síndrome do desaparecimento do ducto biliar atribuível à
mesalamina. http://livertox.nih.gov

21. ANTI-TNF
Hepatotoxicidade por Adalimumabe
• Lesão hepatocelular transitória:
Baixa taxa de elevação de aminotransferases assintomáticas
3 meses após inicio e raramente exige modificação da dose.
ALT acima de 3 vezes o LSN em
1 a 3,5% adalimumabe vs 0,9 a 1,8% dos controles.
Raro: lesão hepática clinicamente aparente
Resolução com a interrupção do adalimumabe
• HAI like  pode requerer corticóides
• Reativação de hepatite B
http://livertox.nih.gov

22. ANTI-TNF
Hepatotoxicidade pelo Infliximabe
1. Hepatocelular transitória: Assintomática!!!
Elevações das aminotransferases, após 2-5 infusões
Raro: necessidade de interrupção
alteração nos exames desaparece 4-12 semanas após interrupção.
2. Lesão hepatocelular + marcadores autoimunes:
FAN e anti-ML sem condições autoimunes clinicamente aparentes
Após > 6 meses de tratamento e anictéricas
Biópsia hepática: alterações típicas da HAI
Melhora com a interrupção e início dos corticosteróides
Pode necessitar de transplante hepático.
http://livertox.nih.gov

23. 3. forma colestática :
Surge alguns dias até 24 semanas após o início da terapia
Sintomas: icterícia e prurido
Biópsia hepática: colestase com inflamação leve
Curso pode ser prolongado, geralmente é autolimitado.
4. Reativação de hepatite B
ANTI-TNF
Hepatotoxicidade pelo Infliximabe
http://livertox.nih.gov

24. ANTI-TNF
Hepatotoxicidade por Certolizumabe
http://livertox.nih.gov
1. Hepatocelular transitória:
Elevações assintomáticas das aminotransferases,
raramente exigem alteração de dose
2. HAI Like
surge após > 3 meses de uso
3. Reativação de hepatite B

25. Hepatotoxicidade por ANTI-TNF
COMO ABORDAR?
Não existe consenso.
Após iniciar tratamento, monitorar enzimas
hepáticas periodicamente
Maioria das elevações de enzimas resolvem
espontâneamente com a continuação do anti-TNF
Descontinuar tratamento se transaminases > 3x LSN OU
se sinais de alarme (icterícia, alargamento de INR)
Shelton E at al. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41: 972-979
World J Hepatol 2017 May 8; 9(13): 613-626

26. COMO ABORDAR?
• Paciente masculino de 27 anos sera abordado para
tratamento de DII com ertanecept.
• Não tem co-morbidades, sem álcool, sem uso de chás ou
ervas
• Bioquimica e função hepatica preservadas.
• Sorologia : Anti-HBc+ HBsAg- AntiHBs+
• Como proceder?

30. • Mecanismo de Lesão:
Não está claro. Dados escassos
• Reativação de hepatite B:
Geralmente surge após o término
da terapia imunossupressora ou entre os ciclos
ANTI INTEGRINA
Vedolizumabe
http://livertox.nih.gov

31. • Elevação discreta das enzimas, sem lesão hepática clinicamente
aparente
• Aumentos moderados de ALT (0,5% a 1,4% durante a terapia).
• Elevações autolimitadas e resolvidas mesmo com a continuação
da terapia cíclica e não foram mais frequentes do que o placebo.
• Experiência com seu uso foi limitada.
• Reativação da hepatite B em suscetíveis. Casos têm sido leves,
autolimitados e assintomáticos sem mesmo elevações da ALT.
ANTI IL USTEKINUMABE
http://livertox.nih.gov

32. LESÃO AGUDA: até 3 meses após introdução
- natureza hepatocelular ou colestática
- Sintomas clinicos podem ocorrer (febre, rash ou linfadenopatia,
hepatomegalia, linfocitose atípica)
LESÃO A LONGO PRAZO : HNR  hipertensão portal
HNR na DII
sob uso de tiopurinas
37 casos em 11 centros franceses
Risco cumulativo
0.5% em 5 anos
1.25% em 10 anos
 peliose, doença veno-oclusiva são descritas
Tiopurinas
AZATIOPRINA E 6 -MP
World J Hepatol 2017 May 8; 9(13): 613-626

33. Maioria resolve espontaneamente
ou após redução de dose
90% vs 3.6%
Troca de AZA por 6-MP reduz hepatotoxicidade? Pode ser
tentado...
Fracionar dose de 6-MP em duas vezes ao dia...
Coadministrar allopurinol ?
5-ASA diario reduz niveis de 6-MP ...
(sugere que salicilatos podem reduzir o risco
de hepatotoxicidade por AZA/6MP)
MANEJO da Hepatotoxicidade por AZA/6-MP
World J Hepatol 2017 May 8; 9(13): 613-626

34. Hepatotoxicidade por METOTREXATE
15% - 50% sob baixa dose crônica de MTX desenvolverão elevação
de transaminases, geralmente leve e limitada
Em 20 Bx hepáticas
(dose cumulativa de 2633 mg )
Enzimas hepaticas elevadas em 30% dos casos com
Baixa incidência de fibrose
Kalb Reet al, J Am Acad Dermatol 2009; 60: 824-837
Visser K et al. WJH|www.wjgnet.com 623 May 8, 2017|Volume 9|Issue 13|

35. MANEJO da Hepatotoxicidade por METOTREXATE
Exames laboratoriais a cada 2 semanas por 6-8 semanas e depois a cada 2-3 meses
Biópsia hepática: não rotineiramente durante no uso do MTX, INDEPENDENTE da
dose cumulativa. Realizada se alteração persistente das transaminases (sem
resposta após redução da dose) e se altas doses cumulativas, com outros fatores de
risco
 Tratamento interrompido  fibrose grave ou cirrose
Em estudo caso-controle : 518 pacientes  MTX por várias Doenças
44 pacientes (8,5%)  FibroScan e/ou FibroTest sugerindo fibrose hepática grave.
Análise multivariada, fatores associados à Marcadores de fibrose hepática:
IMC > 28 kg / m2
e alto consumo de álcool.
Nem longa duração do MTX e doses cumulativas foram associadas
com elevados resultados FibroScan ou FibroTest .
World J Hepatol 2017 May 8; 9(13): 613-626

36. Conclusões
• A hepatotoxicidade na DII geralmente é leve,
autolimitada e responde à redução de doses ou
suspensão do tratamento.
• Sinal alerta se icterícia, ALT > 3x os VN sem
resposta às condutas e INR alargado.
• Atenção à sorologia B para prevenir reativação e
vacinar os com sorologia negativa.

37. mendesliliana2@gmail.com
Obrigado
Grupo de Intestino de Brasília
Dr. José Augusto puxando a faixa
Dra. Adelia Carmen