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LINFÓCITOS T RECEPTORES  UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE BIOINTERAÇÃO DISCIPLINA: IMUNOLOGIA Prfª Elisabete Lopes Mestranda do curso de Pós-graduação em Imunologia
LINFÓCITOS  Células com função de defesa contra infecções; Únicas células do corpo capazes de reconhecer e distinguir diferentes determinantes antigênicos; Especificidade e memória; Linfócitos T reconhecem o antígeno ligado ao MHC através dos  receptores de células T (TCR) -  semelhante às Igs
MORFOLOGIA Linfócitos Inativos: células que não foram ativadas pelo antígenos, 8 a 10 μ m, núcleo grande de cromatina densa, fina borda de citoplasma e nenhuma organela especializada. . Linfócitos ativados:  10 a 12  μ m, mais citoplasma, mais organelas e RNA citoplasmático, chamados de linfoblastos.
CLASSE Distintas subpopulações, que diferem entre si nas suas funções e produtos protéicos; Linfócitos T Linfócitos B Linfócitos NKT Linfócitos T CD8+ Linfócitos T CD4+ Th1 Th2 Th17
Originam-se de um precursor na medula óssea; Linfócitos B completam o desenvolvimento da medula; Linfócitos T completam o desenvolvimento no Timo; Entram na circulação e e migram para o órgão linfóides periféricos; Linfócitos inativos sem contato com antígenos morrem. DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS T
Receptores de células T (TCR) e moléculas acessórias O início da resposta: reconhecimento, adesão às APC’s e transdução de sinais. TCR: complexo peptídeo-MHC Cadeias  αβ  :maioria dos linfócitos T circulantes (reconhecimento de Antígenos protéicos) ; Cadeias  γδ  : 5-10% dos linfócitos T circulantes (reconhecimento de antígenos não-protéicos);
TCR  αβ TCR  αβ : presente nas células T CD4 +  e CD8  +; Possui uma região constante (C)  e uma região variável (V); Possui uma cadeia  α  e uma cadeia  β ; Região V: variabilidade dos TCRs
CDRs; regiões de hipervariabilidade ou Regiões Determinantes de Complementaridade (CDRs), presente na Região Variável; Responsável pelo reconhecimento p-MHC; TCR  αβ
TCR/pMHC: Primeira etapa da sinapse imunológica; Baixa afinidade; Moléculas Sinalizadoras (CD3) e cadeia zeta; Co-receptores (CD4 ou CD8); Moléculas Co-estimulatórias (CD28 e CTLA-4) Moléculas de adesão; Moléculas efetoras; COMPLEXO TCR
ITAM fosforilação Transdução de sinais para ativação da célula T As proteínas CD3 e  ζ  estão associadas de forma não covalente ao heterodímero  αβ  do TCR  e quando este reconhece o peptídeo associado ao MHC, estas proteínas transduzem os sinais que levam à ativação do LT CD 3 e  ζ
Glicoproteínas transmembrânicas; Pertencentes a superfamília das imunoglubinas; CO-RECEPTORES (CD4 OU CD8)
ITAM fosforilação Principal função:  Transduzir sinal no momento do reconhecimento do antígeno; Reforçar a ligação entre os linfócitos T e as APC’s
MOLÉCULAS CO-ESTIMULATÓRIAS (CD28 E CTLA-4) Os Linfócitos T e B virgens (naive) para ativação necessitam de dois sinais: 1 º  sinal: ligação dos complexos peptídeos-MHC/TCR-Co-receptores(CD4 ou CD8). 2 º  sinal: B7-1(CD80)/B7-2(CD86) e CD28 CD28: Ativação dos linfócitos T Induz a expressão de proteínas antiapoptóticas e fatores de crescimento CTLA-4 : Inibição de células T (finalização da resposta imune)
MOLÉCULAS DE ADESÃO: integrina e selectina  Integrinas Expressas nos leucócitos  Principais moléculas de adesão: integrinas  β 1 (VLA) e integrina  β 2  (LFA-1: antígeno 1 associado à função leucocitária) Ligantes do LFA-1:  ICAM-1 ou CD54: expressa em células B e T, células dendríticas, macrófagos, fibroblastos, queratinócitos e células endoteliais; ICAM-2: expresso em células endoteliais  ICAM-3: expresso em linfócitos
Selectinas: Expressa nos leucócitos, células endoteliais e plaquetas; Expressas durante reações inflamatórias Regula a migração celular Tipos:  E-selectina (células endoteliais) P-selectinas (Plaquetas e endotélio)
MOLÉCULAS EFETORAS Ativação  celular CD40L dos linfócitos T e CD40 das APC’s  (linfócitos B, macrófagos, células dendríticas e endoteliais)
OUTRAS MOLÉCULAS ACESSÓRIAS IMPORTANTES CD44 – expressa em altos níveis em células T de memória e ativadas – responsável pela retenção das células T nos tecidos extravasculares nos sítios de infecção; Ligante de FAS (FASL): é expresso na superfície das células T CD8+ e se acopla a molécula de FAS das células-alvo, que resulta na apoptose das células-alvo
TCR  γδ Expresso em poucas células T (5 a 10%); Apresentam linhagem distinta das células  αβ   restritas ao MHC O receptor  γδ  atua ao mesmo receptor CD3 e a proteína  ζ A maioria não expressam CD4 ou CD8 Não reconhecem antígenos peptídicos associados ao MHC Reconhecem antígenos não-protéicos ligados ao CD1 das APC’s;
Processo de amadurecimento dos linfócitos T ocorre no Timo, a partir de progenitores provenientes da Medula Óssea; Está associado com: Expressão de genes para o  TCR do antígeno; Seleção induzida por antígenos; A maturação inicial é caracterizada por uma alta atividade mitótica estimulada pela IL-7; LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO
MATURAÇÃO TÍMICA - EVOLUÇÃO formação completa do TCR
As células-tronco da medula óssea e progenitores linfóides iniciais contém os genes para as Igs e TCR. LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO Geração de Receptores de antígenos diversos
A diversidade de TCR’s dos linfócitos T é dada pela recombinação somática dos segmentos gênicos V e J, ou V, D e J; Recombinação aleatória dos genes – é escolhido um gene V, um D e um J na cadeia beta e um V e um J na cadeia alfa, o qual é unido com o gene das região constante; Exemplo: 35 genes para V de beta, 10 para D de beta e 5 para J de beta 35 x 10 x 5 – 1750 tipos de cadeia beta  40 genes para V de alfa, 10 para J de alfa 40 x 10 – 400 tipos de cadeias alfa Como o TCR final é formado de uma cadeia alfa com uma cadeia beta, temos 1750 x 400 chances de formar TCRs diferentes, consequentemente 70000 mil chances de formar TCRs diferentes; Com inserções, deleções, inversões... Podemos chegar a 10 16  tipos de TCRs diferentes...
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO Seleção  A seleção dos linfócitos T é estimulada pelo reconhecimento do antígeno (complexo peptídeo-MHC) no timo e é responsável em preservar as células úteis e eliminar por apoptose as células não viáveis.
LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO

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Receptores linfócitos

  • 1. LINFÓCITOS T RECEPTORES UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE BIOINTERAÇÃO DISCIPLINA: IMUNOLOGIA Prfª Elisabete Lopes Mestranda do curso de Pós-graduação em Imunologia
  • 2. LINFÓCITOS Células com função de defesa contra infecções; Únicas células do corpo capazes de reconhecer e distinguir diferentes determinantes antigênicos; Especificidade e memória; Linfócitos T reconhecem o antígeno ligado ao MHC através dos receptores de células T (TCR) - semelhante às Igs
  • 3. MORFOLOGIA Linfócitos Inativos: células que não foram ativadas pelo antígenos, 8 a 10 μ m, núcleo grande de cromatina densa, fina borda de citoplasma e nenhuma organela especializada. . Linfócitos ativados: 10 a 12 μ m, mais citoplasma, mais organelas e RNA citoplasmático, chamados de linfoblastos.
  • 4. CLASSE Distintas subpopulações, que diferem entre si nas suas funções e produtos protéicos; Linfócitos T Linfócitos B Linfócitos NKT Linfócitos T CD8+ Linfócitos T CD4+ Th1 Th2 Th17
  • 5. Originam-se de um precursor na medula óssea; Linfócitos B completam o desenvolvimento da medula; Linfócitos T completam o desenvolvimento no Timo; Entram na circulação e e migram para o órgão linfóides periféricos; Linfócitos inativos sem contato com antígenos morrem. DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS T
  • 6. Receptores de células T (TCR) e moléculas acessórias O início da resposta: reconhecimento, adesão às APC’s e transdução de sinais. TCR: complexo peptídeo-MHC Cadeias αβ :maioria dos linfócitos T circulantes (reconhecimento de Antígenos protéicos) ; Cadeias γδ : 5-10% dos linfócitos T circulantes (reconhecimento de antígenos não-protéicos);
  • 7. TCR αβ TCR αβ : presente nas células T CD4 + e CD8 +; Possui uma região constante (C) e uma região variável (V); Possui uma cadeia α e uma cadeia β ; Região V: variabilidade dos TCRs
  • 8. CDRs; regiões de hipervariabilidade ou Regiões Determinantes de Complementaridade (CDRs), presente na Região Variável; Responsável pelo reconhecimento p-MHC; TCR αβ
  • 9. TCR/pMHC: Primeira etapa da sinapse imunológica; Baixa afinidade; Moléculas Sinalizadoras (CD3) e cadeia zeta; Co-receptores (CD4 ou CD8); Moléculas Co-estimulatórias (CD28 e CTLA-4) Moléculas de adesão; Moléculas efetoras; COMPLEXO TCR
  • 10. ITAM fosforilação Transdução de sinais para ativação da célula T As proteínas CD3 e ζ estão associadas de forma não covalente ao heterodímero αβ do TCR e quando este reconhece o peptídeo associado ao MHC, estas proteínas transduzem os sinais que levam à ativação do LT CD 3 e ζ
  • 11. Glicoproteínas transmembrânicas; Pertencentes a superfamília das imunoglubinas; CO-RECEPTORES (CD4 OU CD8)
  • 12. ITAM fosforilação Principal função: Transduzir sinal no momento do reconhecimento do antígeno; Reforçar a ligação entre os linfócitos T e as APC’s
  • 13. MOLÉCULAS CO-ESTIMULATÓRIAS (CD28 E CTLA-4) Os Linfócitos T e B virgens (naive) para ativação necessitam de dois sinais: 1 º sinal: ligação dos complexos peptídeos-MHC/TCR-Co-receptores(CD4 ou CD8). 2 º sinal: B7-1(CD80)/B7-2(CD86) e CD28 CD28: Ativação dos linfócitos T Induz a expressão de proteínas antiapoptóticas e fatores de crescimento CTLA-4 : Inibição de células T (finalização da resposta imune)
  • 14. MOLÉCULAS DE ADESÃO: integrina e selectina Integrinas Expressas nos leucócitos Principais moléculas de adesão: integrinas β 1 (VLA) e integrina β 2 (LFA-1: antígeno 1 associado à função leucocitária) Ligantes do LFA-1: ICAM-1 ou CD54: expressa em células B e T, células dendríticas, macrófagos, fibroblastos, queratinócitos e células endoteliais; ICAM-2: expresso em células endoteliais ICAM-3: expresso em linfócitos
  • 15. Selectinas: Expressa nos leucócitos, células endoteliais e plaquetas; Expressas durante reações inflamatórias Regula a migração celular Tipos: E-selectina (células endoteliais) P-selectinas (Plaquetas e endotélio)
  • 16. MOLÉCULAS EFETORAS Ativação celular CD40L dos linfócitos T e CD40 das APC’s (linfócitos B, macrófagos, células dendríticas e endoteliais)
  • 17. OUTRAS MOLÉCULAS ACESSÓRIAS IMPORTANTES CD44 – expressa em altos níveis em células T de memória e ativadas – responsável pela retenção das células T nos tecidos extravasculares nos sítios de infecção; Ligante de FAS (FASL): é expresso na superfície das células T CD8+ e se acopla a molécula de FAS das células-alvo, que resulta na apoptose das células-alvo
  • 18. TCR γδ Expresso em poucas células T (5 a 10%); Apresentam linhagem distinta das células αβ restritas ao MHC O receptor γδ atua ao mesmo receptor CD3 e a proteína ζ A maioria não expressam CD4 ou CD8 Não reconhecem antígenos peptídicos associados ao MHC Reconhecem antígenos não-protéicos ligados ao CD1 das APC’s;
  • 19. Processo de amadurecimento dos linfócitos T ocorre no Timo, a partir de progenitores provenientes da Medula Óssea; Está associado com: Expressão de genes para o TCR do antígeno; Seleção induzida por antígenos; A maturação inicial é caracterizada por uma alta atividade mitótica estimulada pela IL-7; LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO
  • 20. MATURAÇÃO TÍMICA - EVOLUÇÃO formação completa do TCR
  • 21. As células-tronco da medula óssea e progenitores linfóides iniciais contém os genes para as Igs e TCR. LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO Geração de Receptores de antígenos diversos
  • 22. A diversidade de TCR’s dos linfócitos T é dada pela recombinação somática dos segmentos gênicos V e J, ou V, D e J; Recombinação aleatória dos genes – é escolhido um gene V, um D e um J na cadeia beta e um V e um J na cadeia alfa, o qual é unido com o gene das região constante; Exemplo: 35 genes para V de beta, 10 para D de beta e 5 para J de beta 35 x 10 x 5 – 1750 tipos de cadeia beta 40 genes para V de alfa, 10 para J de alfa 40 x 10 – 400 tipos de cadeias alfa Como o TCR final é formado de uma cadeia alfa com uma cadeia beta, temos 1750 x 400 chances de formar TCRs diferentes, consequentemente 70000 mil chances de formar TCRs diferentes; Com inserções, deleções, inversões... Podemos chegar a 10 16 tipos de TCRs diferentes...
  • 23. MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO Seleção A seleção dos linfócitos T é estimulada pelo reconhecimento do antígeno (complexo peptídeo-MHC) no timo e é responsável em preservar as células úteis e eliminar por apoptose as células não viáveis.