O documento descreve o desenvolvimento e maturação dos linfócitos T, incluindo sua origem na medula óssea, desenvolvimento no timo, e formação do receptor de células T (TCR). Explica como a recombinação genética gera diversidade nos TCRs e como a seleção tímica preserva as células T úteis reconhecendo antígenos no complexo peptídeo-MHC.

1. LINFÓCITOS T RECEPTORES UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE BIOINTERAÇÃO DISCIPLINA: IMUNOLOGIA Prfª Elisabete Lopes Mestranda do curso de Pós-graduação em Imunologia

2. LINFÓCITOS Células com função de defesa contra infecções; Únicas células do corpo capazes de reconhecer e distinguir diferentes determinantes antigênicos; Especificidade e memória; Linfócitos T reconhecem o antígeno ligado ao MHC através dos receptores de células T (TCR) - semelhante às Igs

3. MORFOLOGIA Linfócitos Inativos: células que não foram ativadas pelo antígenos, 8 a 10 μ m, núcleo grande de cromatina densa, fina borda de citoplasma e nenhuma organela especializada. . Linfócitos ativados: 10 a 12 μ m, mais citoplasma, mais organelas e RNA citoplasmático, chamados de linfoblastos.

4. CLASSE Distintas subpopulações, que diferem entre si nas suas funções e produtos protéicos; Linfócitos T Linfócitos B Linfócitos NKT Linfócitos T CD8+ Linfócitos T CD4+ Th1 Th2 Th17

5. Originam-se de um precursor na medula óssea; Linfócitos B completam o desenvolvimento da medula; Linfócitos T completam o desenvolvimento no Timo; Entram na circulação e e migram para o órgão linfóides periféricos; Linfócitos inativos sem contato com antígenos morrem. DESENVOLVIMENTO DOS LINFÓCITOS T

6. Receptores de células T (TCR) e moléculas acessórias O início da resposta: reconhecimento, adesão às APC’s e transdução de sinais. TCR: complexo peptídeo-MHC Cadeias αβ :maioria dos linfócitos T circulantes (reconhecimento de Antígenos protéicos) ; Cadeias γδ : 5-10% dos linfócitos T circulantes (reconhecimento de antígenos não-protéicos);

7. TCR αβ TCR αβ : presente nas células T CD4 + e CD8 +; Possui uma região constante (C) e uma região variável (V); Possui uma cadeia α e uma cadeia β ; Região V: variabilidade dos TCRs

8. CDRs; regiões de hipervariabilidade ou Regiões Determinantes de Complementaridade (CDRs), presente na Região Variável; Responsável pelo reconhecimento p-MHC; TCR αβ

9. TCR/pMHC: Primeira etapa da sinapse imunológica; Baixa afinidade; Moléculas Sinalizadoras (CD3) e cadeia zeta; Co-receptores (CD4 ou CD8); Moléculas Co-estimulatórias (CD28 e CTLA-4) Moléculas de adesão; Moléculas efetoras; COMPLEXO TCR

10. ITAM fosforilação Transdução de sinais para ativação da célula T As proteínas CD3 e ζ estão associadas de forma não covalente ao heterodímero αβ do TCR e quando este reconhece o peptídeo associado ao MHC, estas proteínas transduzem os sinais que levam à ativação do LT CD 3 e ζ

11. Glicoproteínas transmembrânicas; Pertencentes a superfamília das imunoglubinas; CO-RECEPTORES (CD4 OU CD8)

12. ITAM fosforilação Principal função: Transduzir sinal no momento do reconhecimento do antígeno; Reforçar a ligação entre os linfócitos T e as APC’s

13. MOLÉCULAS CO-ESTIMULATÓRIAS (CD28 E CTLA-4) Os Linfócitos T e B virgens (naive) para ativação necessitam de dois sinais: 1 º sinal: ligação dos complexos peptídeos-MHC/TCR-Co-receptores(CD4 ou CD8). 2 º sinal: B7-1(CD80)/B7-2(CD86) e CD28 CD28: Ativação dos linfócitos T Induz a expressão de proteínas antiapoptóticas e fatores de crescimento CTLA-4 : Inibição de células T (finalização da resposta imune)

14. MOLÉCULAS DE ADESÃO: integrina e selectina Integrinas Expressas nos leucócitos Principais moléculas de adesão: integrinas β 1 (VLA) e integrina β 2 (LFA-1: antígeno 1 associado à função leucocitária) Ligantes do LFA-1: ICAM-1 ou CD54: expressa em células B e T, células dendríticas, macrófagos, fibroblastos, queratinócitos e células endoteliais; ICAM-2: expresso em células endoteliais ICAM-3: expresso em linfócitos

15. Selectinas: Expressa nos leucócitos, células endoteliais e plaquetas; Expressas durante reações inflamatórias Regula a migração celular Tipos: E-selectina (células endoteliais) P-selectinas (Plaquetas e endotélio)

16. MOLÉCULAS EFETORAS Ativação celular CD40L dos linfócitos T e CD40 das APC’s (linfócitos B, macrófagos, células dendríticas e endoteliais)

17. OUTRAS MOLÉCULAS ACESSÓRIAS IMPORTANTES CD44 – expressa em altos níveis em células T de memória e ativadas – responsável pela retenção das células T nos tecidos extravasculares nos sítios de infecção; Ligante de FAS (FASL): é expresso na superfície das células T CD8+ e se acopla a molécula de FAS das células-alvo, que resulta na apoptose das células-alvo

18. TCR γδ Expresso em poucas células T (5 a 10%); Apresentam linhagem distinta das células αβ restritas ao MHC O receptor γδ atua ao mesmo receptor CD3 e a proteína ζ A maioria não expressam CD4 ou CD8 Não reconhecem antígenos peptídicos associados ao MHC Reconhecem antígenos não-protéicos ligados ao CD1 das APC’s;

19. Processo de amadurecimento dos linfócitos T ocorre no Timo, a partir de progenitores provenientes da Medula Óssea; Está associado com: Expressão de genes para o TCR do antígeno; Seleção induzida por antígenos; A maturação inicial é caracterizada por uma alta atividade mitótica estimulada pela IL-7; LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO

20. MATURAÇÃO TÍMICA - EVOLUÇÃO formação completa do TCR

21. As células-tronco da medula óssea e progenitores linfóides iniciais contém os genes para as Igs e TCR. LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO Geração de Receptores de antígenos diversos

22. A diversidade de TCR’s dos linfócitos T é dada pela recombinação somática dos segmentos gênicos V e J, ou V, D e J; Recombinação aleatória dos genes – é escolhido um gene V, um D e um J na cadeia beta e um V e um J na cadeia alfa, o qual é unido com o gene das região constante; Exemplo: 35 genes para V de beta, 10 para D de beta e 5 para J de beta 35 x 10 x 5 – 1750 tipos de cadeia beta 40 genes para V de alfa, 10 para J de alfa 40 x 10 – 400 tipos de cadeias alfa Como o TCR final é formado de uma cadeia alfa com uma cadeia beta, temos 1750 x 400 chances de formar TCRs diferentes, consequentemente 70000 mil chances de formar TCRs diferentes; Com inserções, deleções, inversões... Podemos chegar a 10 16 tipos de TCRs diferentes...

23. MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO Seleção A seleção dos linfócitos T é estimulada pelo reconhecimento do antígeno (complexo peptídeo-MHC) no timo e é responsável em preservar as células úteis e eliminar por apoptose as células não viáveis.

24. LINFÓCITOS T- MATURAÇÃO