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LINFÓCITOS T
Os linfócitos T possuem receptores em sua membrana com 3 funções específicas na
resposta imunológica:
Reconhecimento específico do antígeno, transdução de sinais e adesão intercelular
O TCR é o receptor de membrana responsável pelo
reconhecimento do antígeno apresentado pelo MHC
O TCR é formado por duas cadeias polipeptídicas (αβ ou γδ) com uma
região N terminal variável, um domínio Ig constante, uma região
transmembrânica e um curto domínio intracitoplasmático)
O TCR não é secretado, é ancorado na membrana dos linfócitos T aonde fará o
reconhecimento do complexo peptídeo-MHC
(Sinapse Imunológica)
As proteínas CD3 e ζ estão associadas de forma não covalente ao
heterodímero αβ do TCR e quando este reconhece o peptídeo associado
ao MHC, estas proteínas transduzem os sinais que levam à ativação do LT
Parte pequena dos linfócitos T em humanos possuem
receptores do tipo γδ
Essas células ainda não têm sua função
completamente definida
Nos animais existe uma população maior dessas
células, as quais estão relacionadas a respostas contra
antígenos não protéicos
Estão muito concentrados em epitélios, nos chamados
linfócitos T intra-epiteliais.
Moléculas Acessórias de Células T
Ligam-se especificamente a outras moléculas na membrana de APCs, células endoteliais e matriz extracelular
Não apresentam regiões variáveis e não são polimórficas
Estão envolvidas com o processo de sinalização para o interior dos linfócitos e na ativação/regulação
da Resposta Imune
Relacionadas ao aumento da adesão Linfócito T / APC e passagem para linfócitos para o tecido e retenção das
células nesses.
Moléculas Acessórias de Células T
CD4 e CD8
Responsáveis pela estabilização do complexo Peptídeo-MHC-TCR, participando da transdução de sinal após o
reconhecimento do antígeno (primeiro sinal)
Participam de forma crucial do processo de maturação dos linfócitos T
CD28 e CTLA-4
CD28 – quando se liga a B7-1/B7-2 na APC, é responsável pelo Segundo
Sinal, completando a ativação do linfócito
CTLA-4 – Presente na membrana de linfócitos T ativados, também se ligam
a B7-1/B7-2 na membrana de APCS, inibindo a ativação do linfócito, e
participando dessa forma da regulação da resposta imunológica
CD28 e CTLA-4
CD28 no Linfócito T não ativado se liga a B7-1 ou B7-2 na APC – ativação
CTLA4 no linfócito T já ativado liga-se a B7-1 ou B7-2 na APC - regulação
Outra molécula reguladora – PDL-1, que se liga a PD-1 no Linfócito B -
regulação
CD45 e CD2
CD45 possue duas isoformas principais, CD45RA (linfócitos T virgens) e CD45 RO
(linfócitos T de memória). Suas funções não estão ainda esclarecidas, podendo
estar envolvidos com a maturação e ativação do linfócito T
CD2 – liga-se ao LFA-3 de leucócitos, promovendo tanto a adesão intercelular
quanto a sinalização, induzindo a produção de citocinas.
Integrinas
Os domínios extracelulares das integrinas ligam-se ao citoesqueleto e a outras integrinas na membrana
de APCs e células endoteliais.
Mediam a adesão do linfócito T às APCs, às células endoteliais e à matriz extracelular
Integrinas
Ocorre aumento de afinidade das integrinas do linfócito T após o reconhecimento
do peptídeo e em resposta a ação de quimiocinas.
Ocorre aumento de expressão de integrinas nos linfócitos T ativados.
São responsáveis pela retenção dos linfócitos nos tecidos linfóides e nos sítios
periféricos aonde esteja ocorrendo processo inflamatório
Selectinas
Glicoproteínas que regulam a migração dos leucócitos para os tecidos
Ligam-se especificamente a carboidratos de glicoproteínas presentes na membrana
de células endoteliais de vênulas
E-Selectina e P-Selectina – responsáveis pela migração de linfócitos T de memória
para os tecidos com processos inflamatórios
Outras moléculas acessórias importantes
CD44 – expressa principalmente pelos linfócitos T de memória e é
responsável pela retenção dessas células nos tecidos com processo
inflamatório
CD40 Ligante (CD40L) – liga-se ao CD40, ativando essas células (macrófagos,
dendríticas, Linf. B) - fundamental para a produção de anticorpos por Linf. B
e para a ativação da fagocitose em macrófagos
FAS Ligante (CD95) – ao se ligar ao FAS, induz a apoptose do linfócito T CD4,
participando da regulação da resposta imune. Também participa do
mecanismo de citotoxicidade do Linfócito T CD4.
MATURAÇÃO DE LINFÓCITOS T
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS
O processo envolve três processos básicos:
1- proliferação das linhagens precursoras
2- Expressão dos genes para receptor de antígeno
3- Seleção do repertório de linfócitos maduros
AQUISIÇÃO DE COMPETÊNCIA FUNCIONAL DOS LINFÓCITOS E DELEÇÃO DOS AUTO-REATIVOS
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS
A expressão dos genes para receptores de antígenos determina a sobrevivência (Seleção Positiva) ou
deleção (Seleção Negativa) dos clones de linfócitos
Processo baseado em dois fatores:
1- A expressão correta do receptor
2- A especificidade do receptor, se para self ou não self
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS
Seleção Negativa e Seleção Positiva
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS
Cada clone de linfócito T possue um TCR específico para determinado peptídeo
Não seria possível ter um gene direcionado para cada TCR com determinada
especificidade. Teríamos milhões de genes somente para produzir TCRs diferentes
Para resolver esse problema, ocorre recombinação somática nos genes que
codificam para a região vairável do TCR, durante o processo de maturação do
linfócito T
Como explicar – Análise Combinatória
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS
Um loci para codificação da cadeia alfa
Um loci para codificação da cadeia beta
Uma região para codificação da região variável da cadeia alfa
Uma região para codificação da região variável da cadeia beta
Segmentos V, D e J na cadeia beta e Segmentos V e J na cadeia alfa
N genes para codificar segmentos V, D, J em ambas as cadeias
Recombinação aleatória dos genes – é escolhido um gene V, um D e um J na cadeia
beta e um V e um J na cadeia alfa, o qual é unido com o gene das região constante
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS
Exemplo: 35 genes para V de beta, 10 para D de beta e 5 para J de beta
35 x 10 x 5 – 1750 tipos de cadeia
40 genes para V de alfa, 10 para J de alfa
40 x 10 – 400 tipos de cadeias alfa
Como o TCR final é formado de uma cadeia alfa com uma cadeia beta,
temos 1750 x 400 chances de formar TCRs diferentes, consequentemente
70000 mil chances de formar TCRs diferentes
Com inserções, deleções, inversões... Podemos chegar a 1016
tipos de TCRs
diferentes...
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS
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ICSA17 - TCR, receptores de linfócitos T e maturação de linfócitos

  • 2. Os linfócitos T possuem receptores em sua membrana com 3 funções específicas na resposta imunológica: Reconhecimento específico do antígeno, transdução de sinais e adesão intercelular
  • 3. O TCR é o receptor de membrana responsável pelo reconhecimento do antígeno apresentado pelo MHC
  • 4. O TCR é formado por duas cadeias polipeptídicas (αβ ou γδ) com uma região N terminal variável, um domínio Ig constante, uma região transmembrânica e um curto domínio intracitoplasmático)
  • 5. O TCR não é secretado, é ancorado na membrana dos linfócitos T aonde fará o reconhecimento do complexo peptídeo-MHC (Sinapse Imunológica)
  • 6. As proteínas CD3 e ζ estão associadas de forma não covalente ao heterodímero αβ do TCR e quando este reconhece o peptídeo associado ao MHC, estas proteínas transduzem os sinais que levam à ativação do LT
  • 7. Parte pequena dos linfócitos T em humanos possuem receptores do tipo γδ Essas células ainda não têm sua função completamente definida Nos animais existe uma população maior dessas células, as quais estão relacionadas a respostas contra antígenos não protéicos Estão muito concentrados em epitélios, nos chamados linfócitos T intra-epiteliais.
  • 8. Moléculas Acessórias de Células T Ligam-se especificamente a outras moléculas na membrana de APCs, células endoteliais e matriz extracelular Não apresentam regiões variáveis e não são polimórficas Estão envolvidas com o processo de sinalização para o interior dos linfócitos e na ativação/regulação da Resposta Imune Relacionadas ao aumento da adesão Linfócito T / APC e passagem para linfócitos para o tecido e retenção das células nesses.
  • 10. CD4 e CD8 Responsáveis pela estabilização do complexo Peptídeo-MHC-TCR, participando da transdução de sinal após o reconhecimento do antígeno (primeiro sinal) Participam de forma crucial do processo de maturação dos linfócitos T
  • 11. CD28 e CTLA-4 CD28 – quando se liga a B7-1/B7-2 na APC, é responsável pelo Segundo Sinal, completando a ativação do linfócito CTLA-4 – Presente na membrana de linfócitos T ativados, também se ligam a B7-1/B7-2 na membrana de APCS, inibindo a ativação do linfócito, e participando dessa forma da regulação da resposta imunológica
  • 12. CD28 e CTLA-4 CD28 no Linfócito T não ativado se liga a B7-1 ou B7-2 na APC – ativação CTLA4 no linfócito T já ativado liga-se a B7-1 ou B7-2 na APC - regulação Outra molécula reguladora – PDL-1, que se liga a PD-1 no Linfócito B - regulação
  • 13. CD45 e CD2 CD45 possue duas isoformas principais, CD45RA (linfócitos T virgens) e CD45 RO (linfócitos T de memória). Suas funções não estão ainda esclarecidas, podendo estar envolvidos com a maturação e ativação do linfócito T CD2 – liga-se ao LFA-3 de leucócitos, promovendo tanto a adesão intercelular quanto a sinalização, induzindo a produção de citocinas.
  • 14. Integrinas Os domínios extracelulares das integrinas ligam-se ao citoesqueleto e a outras integrinas na membrana de APCs e células endoteliais. Mediam a adesão do linfócito T às APCs, às células endoteliais e à matriz extracelular
  • 15. Integrinas Ocorre aumento de afinidade das integrinas do linfócito T após o reconhecimento do peptídeo e em resposta a ação de quimiocinas. Ocorre aumento de expressão de integrinas nos linfócitos T ativados. São responsáveis pela retenção dos linfócitos nos tecidos linfóides e nos sítios periféricos aonde esteja ocorrendo processo inflamatório
  • 16. Selectinas Glicoproteínas que regulam a migração dos leucócitos para os tecidos Ligam-se especificamente a carboidratos de glicoproteínas presentes na membrana de células endoteliais de vênulas E-Selectina e P-Selectina – responsáveis pela migração de linfócitos T de memória para os tecidos com processos inflamatórios
  • 17. Outras moléculas acessórias importantes CD44 – expressa principalmente pelos linfócitos T de memória e é responsável pela retenção dessas células nos tecidos com processo inflamatório CD40 Ligante (CD40L) – liga-se ao CD40, ativando essas células (macrófagos, dendríticas, Linf. B) - fundamental para a produção de anticorpos por Linf. B e para a ativação da fagocitose em macrófagos FAS Ligante (CD95) – ao se ligar ao FAS, induz a apoptose do linfócito T CD4, participando da regulação da resposta imune. Também participa do mecanismo de citotoxicidade do Linfócito T CD4.
  • 19. MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS O processo envolve três processos básicos: 1- proliferação das linhagens precursoras 2- Expressão dos genes para receptor de antígeno 3- Seleção do repertório de linfócitos maduros AQUISIÇÃO DE COMPETÊNCIA FUNCIONAL DOS LINFÓCITOS E DELEÇÃO DOS AUTO-REATIVOS
  • 20. MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS A expressão dos genes para receptores de antígenos determina a sobrevivência (Seleção Positiva) ou deleção (Seleção Negativa) dos clones de linfócitos Processo baseado em dois fatores: 1- A expressão correta do receptor 2- A especificidade do receptor, se para self ou não self
  • 21. MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS Seleção Negativa e Seleção Positiva
  • 22. MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS Cada clone de linfócito T possue um TCR específico para determinado peptídeo Não seria possível ter um gene direcionado para cada TCR com determinada especificidade. Teríamos milhões de genes somente para produzir TCRs diferentes Para resolver esse problema, ocorre recombinação somática nos genes que codificam para a região vairável do TCR, durante o processo de maturação do linfócito T Como explicar – Análise Combinatória
  • 23. MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS Um loci para codificação da cadeia alfa Um loci para codificação da cadeia beta Uma região para codificação da região variável da cadeia alfa Uma região para codificação da região variável da cadeia beta Segmentos V, D e J na cadeia beta e Segmentos V e J na cadeia alfa N genes para codificar segmentos V, D, J em ambas as cadeias Recombinação aleatória dos genes – é escolhido um gene V, um D e um J na cadeia beta e um V e um J na cadeia alfa, o qual é unido com o gene das região constante
  • 25. MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS Exemplo: 35 genes para V de beta, 10 para D de beta e 5 para J de beta 35 x 10 x 5 – 1750 tipos de cadeia 40 genes para V de alfa, 10 para J de alfa 40 x 10 – 400 tipos de cadeias alfa Como o TCR final é formado de uma cadeia alfa com uma cadeia beta, temos 1750 x 400 chances de formar TCRs diferentes, consequentemente 70000 mil chances de formar TCRs diferentes Com inserções, deleções, inversões... Podemos chegar a 1016 tipos de TCRs diferentes...
  • 33. REARRANJO DOS GENES PARA FORMAÇÃO DA IG DE SUPERFÍCIE DE LINFÓCITOS B
  • 34. Dois tipos diferentes de Linfócitos B B1 e B2