O documento descreve a raiva, uma doença viral aguda e quase sempre fatal transmitida principalmente por animais. Apresenta os seguintes pontos: 1) A fisiopatologia da raiva, com o vírus migrando para o sistema nervoso central; 2) Os sintomas clínicos da doença, divididos em período prodromático e neurológico, com formas furiosa e paralítica; 3) O diagnóstico laboratorial, com exames como imunofluorescência direta em animais e biópsia de nuca em human

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Barbosa, AN - Raiva (2011)
Raiva
Alexandre Naime Barbosa MD, PhD
Faculdade de Medicina de Botucatu – UNESP
INTRODUÇÃO
A raiva permanece nos dias de hoje como um dos maiores desafios de saúde
pública, disseminada por todos os continentes habitados, poupando poucos países, ilhas
ou territórios, geralmente isolados por barreiras geográficas e estrita vigilância
epidemiológica. Em todo o mundo são estimadas anualmente 55 mil mortes, 95% delas
concentradas na África e Ásia, predominando nesses locais a transmissão por animais
domésticos (em geral o cão) em crianças menores que 15 anos (1,2)
. No Brasil, estatísticas
oficiais apontam 162 casos nos últimos 10 anos (2000-09), sendo que a partir de 2007
houve grande redução na incidência, com no máximo três morte/ano desde então (dados
preliminares/sujeitos à revisão) (3)
. A diminuição no número de casos esteve associada,
assim como em outros países, ao controle ou erradicação da doença em cães domésticos,
e nessa situação, predomina a transmissão por animais silvestres, principalmente pelo
morcego.
A transmissão percutânea (mordedura, arranhadura ou lambedura) é responsável
pela quase totalidade dos casos, ainda que existam raros relatos de morte pela inalação
de aerossóis (caverna infestada por morcegos e manipulação viral em laboratório), zoofilia
(sexo com animais), inter-humana (beijo na boca, mordidas e transplacentária),
manipulação de carcaças infectadas e transplante de córnea e de órgãos sólidos (4)
. Não há
transmissão pelo contato de material contaminado com pele íntegra, e viremia nunca foi
demonstrada em seres humanos ou animais (5)
. São descritos quatro ciclos naturais
interrelacionados de transmissão ao homem, em ordem de importância: a) Urbano, cujo
principal hospedeiro é o cão ou o gato doméstico; b) Rural, em que o morcego infecta
bovinos, equinos e outros animais de interesse econômico; c) Aéreo, em que o
reservatório é o próprio morcego; e d) Silvestre-Terrestre, em que uma ampla gama de
mamíferos silvestres pode abrigar o vírus, na dependência das características geográficas
do país ou da região (no Brasil, cachorro-do-mato, guaxinim, saguis, entre outros) (4)
.

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O vírus causador da raiva clássica pertence à família Rhabdoviridae, gênero
Lyssavirus, tem aspecto cilíndrico em forma de projétil, genoma constituído por RNA e
alto neurotropismo (6,7)
. A grande afinidade pelo sistema nervoso determina dois pontos
fundamentais na fisiopatologia dessa infecção: o escape da resposta imunológica e a
instalação de encefalomielite. Dependendo da distância, após a inoculação o vírus pode
infectar diretamente os nervos periféricos, ou se replicar em células musculares ou do
tecido sub-epitelial até atingir uma concentração adequada para alcançar as terminações
nervosas (Fig. 1). Esse fator, aliado à quantidade de partículas virais introduzidas, explica a
grande variação de tempo entre o contato e o surgimento dos primeiros sintomas
(período de incubação) encontrado em seres humanos, que pode ser de poucos dias até
vários anos, com média entre duas a oito semanas (5)
. Dessa forma, são de maior risco
para progressão rápida as lesões em territórios altamente inervados, como a cabeça, face,
pescoço, mãos e pés.
Figura 1: Fisiopatologia da raiva (Extraído de Kotait I, et al. 2009 (4)
)

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Ao atingir os neurônios sensoriais e motores revestidos pela bainha de mielina, o
vírus escapa da resposta imune específica, e, protegido, segue inexoravelmente de forma
centrípeta até os gânglios espinhais na medula, e de lá ascende ao encéfalo (Figura 1). As
estratégias imuno-terapêuticas pré e pós-exposição (vacina e soro anti-rábico) são
eficazes somente antes do acometimento de terminações mielinizadas, após isso,
anticorpos, células efetoras do sistema imune e o interferon não tem mais acesso às
partículas virais, e assim, a evolução da doença é quase sempre fatal (5,7)
. No sistema
nervoso central (SNC) há intensa replicação, ocasionando o início dos primeiros sintomas.
O ciclo viral progride na forma de uma segunda onda de migração, agora centrífuga para
músculos, córnea, mucosa nasal, pulmões, coração, rins, bexiga, útero, testículos, folículo
piloso e, principalmente, para as glândulas salivares, no intuito de promover a transmissão
do vírus para outro hospedeiro (Fig. 1) (4,5)
.
As lesões histopatológicas encontradas no SNC são, até certo ponto, discrepantes
em relação à magnitude dos sintomas da doença. Quando comparadas a outras infecções
neurológicas, a raiva exibe um fraco componente inflamatório, constituído principalmente
por infiltração perivascular (5,8)
. O fator de alto impacto patológico da raiva, mais do que a
lesão celular em si, parece ser a disfunção neuronal, caracterizada por alterações na
neurotransmissão, em especial da acetilcolina, serotonina e do GABA (ácido gama
aminobutírico) (5)
. O achado de inclusões intracitoplasmáticas perinucleares, conhecidas
como corpúsculos de Negri é patognomônico, e demonstra replicação, mas podem não
estar presentes em quadros evolutivos muito rápidos.
A migração viral, ao atingir inicialmente o sistema límbico cerebral, provoca
distúrbios de comportamento, fase conhecida como raiva furiosa, justificando a perda do
medo por parte dos animais em relação ao homem, e os consequentes ataques. Já no
acometimento subsequente, o néocortex é afetado e a fase paralítica da doença se instala,
levando ao coma e parada respiratória. É de fundamental importância o conhecimento da
fisiopatologia para que os procedimentos terapêuticos sejam implementados de forma
inequivocada.

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DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Infecção
Ocorre após a penetração do vírus pelas mucosas, solução de continuidade da pele
ou trato respiratório. A velocidade de migração para o SNC dependerá da proximidade e
do número de terminações nervosas no local. Todos os esforços da profilaxia são para
evitar que o vírus atinja essas terminações e progrida protegido pela bainha de mielina.
Doença
O período de incubação é variável, com extremos de quatro dias até seis anos, mas
a maioria dos pacientes adoece entre duas a oito semanas após a exposição (4)
. Uma vez o
vírus presente nos nervos periféricos, as condutas atuais não interrompem a subsequente
disseminação e evolução para as manifestações clínicas, que se dividem em Período
Prodrômico e Doença Neurológica.
Período Prodrômico
Febre, anorexia, mialgia, náuseas, vômitos, cefaléia e mal-estar são os primeiros
sintomas a surgirem. Podem ocorrer simultaneamente dor e parestesia no local da
exposição, além de sintomas neurológicos precoces e mais leves, difíceis de reconhecer,
que perduram até o óbito. Esta fase tem duração média de dois a dez dias (4,5,8)
.
Doença Neurológica
Raiva furiosa: faceta da doença presente em cerca de 2/3 dos casos, os sintomas
são de hiperatividade, cursando com alterações de comportamento, ansiedade,
alucinações, salivação, sudorese, hidrofobia, convulsões, hiperventilação, diabetes
insipidus, arritmias cardíacas, priapismo, ejaculação espontânea, midríase e anisocoria. A
evolução para o coma ocorre entre uma e duas semanas e o óbito é quase inevitável,
geralmente causado por arritmias. Cuidados de terapia intensiva podem aumentar a
sobrevida, mas não dificilmente alteram o prognóstico (5,8)
.

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Raiva paralítica: em cerca de 1/3 dos pacientes o quadro clínico se inicia por uma
paralisia ascendente progressiva, sendo mais evidente na região da exposição. Apesar da
semelhança com a síndrome de Guillain-Barré há preservação de sensibilidade. Sinais de
irritação meníngea podem ocorrer, mas com manutenção do estado de consciência. A
progressão leva a confusão mental e coma. As terapias de suporte também são pouco
eficazes na alteração do prognóstico. Esta fase tem duração média de 14 dias (5,8)
.
Diagnóstico Diferencial
Os achados do período prodrômico são inespecíficos e semelhantes aos de muitas
viroses, como a gripe. Na raiva furiosa, faz-se necessário excluir outras encefalites virais,
principalmente quando a hidrofobia e a hiperatividade não são muito pronunciadas. A
encefalite herpética tem alterações semelhantes de líquor e eletroencefalograma,
situação que não ocorre no tétano que, eventualmente, é confundido com a raiva pela
presença de opistótono. Hidrofobia é distinguível de comportamentos histéricos de recusa
à ingestão de água e pelos espasmos faríngeos presentes no ato de beber. Encefalites pelo
HIV, arbovírus, enterovírus e diversos outros, tem descrições de quadros clínicos
compatíveis. Intoxicações exógenas por atropina (plantas como Atropa belladona e a
Datura stramonium ou medicações) e por estricnina podem mimetizar sintomatologia
semelhante (4,8)
.
A raiva paralítica faz diagnóstico diferencial principalmente com polineuropatia
progressiva inflamatória aguda (síndrome de Guillain-Barré) e com mielite transversa; a
investigação deve contar com estudos eletromiográficos e de imagem, que são normais
nos pacientes com raiva. A poliomielite merece ser lembrada em regiões com baixa
cobertura vacinal (8)
.
Aspectos Clínicos em Animais
Os cães mais novos são susceptíveis, iniciando o período prodrômico com
alterações sutis de comportamento, como anorexia e desatenção ao dono. Após cerca de
três dias, o animal polariza, a exemplo da raiva humana, para a forma furiosa ou paralítica.

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Na primeira há inquietude, excitação, tendência à agressão, alterações do latido (latido
rouco), dificuldade de deglutição, sialorréia, evoluindo para coma e morte. Na última,
estão presentes fotofobia e sintomas predominantemente paralíticos, que se iniciam
pelos músculos da cabeça e pescoço, paralisia dos membros posteriores, estendendo-se
por todo o corpo do animal, dificuldade de deglutição, sialorréia, coma e morte. O curso
da doença dura, em média, dez dias e o cão pode estar eliminando vírus na saliva desde o
5º dia antes de apresentar os primeiros sintomas (9)
.
Os gatos tendem a apresentar a forma furiosa e suas arranhaduras devem ser
consideradas meio de transmissão, visto o hábito de lamber as garras. O morcego pode
albergar o vírus rábico em sua saliva e ser infectante antes de adoecer por períodos
maiores que os de outras espécies, devendo-se evitar a manipulação de animais doentes
ou mortos (9)
.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
Durante o período de incubação, não há nenhum ensaio laboratorial eficiente no
diagnóstico, sendo este então basicamente epidemiológico; a exposição a um animal
potencialmente rábico deve ser rapidamente identificada, para que a profilaxia seja
iniciada.
Diagnóstico Laboratorial em Animais e Post-Mortem
Em animais com suspeita clínica, não passíveis de observação ou já mortos, deve-
se proceder a realização da imunofluorescência direta (IFD) em cérebro (tálamo), exame
rápido, bem padronizado, disponível e com efetividade próxima a 100%, que revela em
poucas horas a presença ou não de antígenos rábicos. A IFD pode ser complementada
juntamente com isolamento viral, após inoculação em camundongos ou cultivo em
culturas de células neuroblásticas. Na rotina, testes de biologia molecular ainda não são
recomendados para o diagnóstico post-mortem (4,5)
.

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Diagnóstico Laboratorial em Humanos Ante-Mortem
O diagnóstico ante-mortem em humanos ganhou maior importância após o
primeiro caso de cura, relatado após 2004 (10)
. O sucesso terapêutico depende
fundamentalmente de um diagnóstico precoce. Após o início dos sintomas, exames
empregados na investigação rotineira de uma encefalite não são específicos para
determinar a etiologia; o líquor pode apresentar discreta pleiocitose (5 a 30 células/mm3)
e aumento de proteinorraquia (até 100 mg/mL) e níveis de glicose normais. Exames de
imagem são normais, na sua maioria (8)
.
A IFD é o exame de escolha, sendo que, em vida, a biópsia deve ser colhida na nuca,
região da linha dos cabelos, pois o vírus tende a se localizar nos folículos capilares. Saliva e
líquor podem ser materiais para pesquisa através de RT-PCR. O ELISA (enzyme-linked
immunosorbent assay), inicialmente utilizado para detectar anticorpos neutralizantes, foi
otimizado para detectar anticorpos dos nucleocapsídeos, denominado de rapid rabies
enzyme immu-nodiagnosis (RREID). Apesar de uma boa correlação, tem sensibilidade
menor que o IFD, não devendo substituí-lo em laboratórios que disponham deste último.
Os testes descritos devem ser realizados em associação, pois apesar de boa especificidade,
nenhum dispõe nível ótimo de sensibilidade (5)
.
TRATAMENTO (PROFILAXIA)
A potencial exposição ao vírus da raiva deve ser identificada o mais rápido possível,
sendo que a situação ideal ocorre quando ações preventivas são capazes de minimizar os
riscos. Quando a prevenção falha e ocorre o acidente, é imprescindível que uma completa
anamnese seja colhida com informações sobre a história vacinal pregressa, data,
localidade, tratamento prévio e natureza da agressão, assim como o tipo e estado de
saúde do animal, no momento do acidente e sua evolução após.
Profilaxia Pré-exposição
Indicada para indivíduos com mais chance de exposições de risco, como
veterinários, vacinadores, laçadores e domadores de cães, profissionais que trabalham

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com o vírus no laboratório, espeleólogos, entre outros. Após a administração do esquema,
é imprescindível a dosagem de anticorpos neutralizantes para confirmar o efeito da
imunização. Após o 10º dia, o título deve estar igual a ou acima de 0,5 UI/mL; a verificação
deve ser anual, ou mesmo semestral em situações de risco intenso, com a administração
de uma dose de reforço, se os níveis de anticorpos estiverem insuficientes. Utilizam-se os
seguintes esquemas (11)
:
• Vacina Fuenzalida-Palacios modificada: doses de 1,0 mL, por via intramuscular
em região deltóide. Aplicar nos dias 0, 7 e 14.
• Vacina de cultivo celular: doses de 0,5 a 1,0 mL, dependendo das especificações
do fabricante, pela via intramuscular, em região deltóide. Aplicar nos dias 0,7 e 28.
Profilaxia Pós-Exposição
O ferimento deve ser lavado exaustivamente com água corrente e sabão ou outros
detergentes, o mais rápido possível, sendo que, após, recomenda-se o uso de anti-
sépticos (álcool iodado). Se houver riscos funcionais, estéticos ou de infecções, a sutura
pode ser realizada, porém existe a possibilidade de infiltração mecânica do vírus nas
terminações nervosas. A infiltração local com soro ou imunoglobulina anti-rábica ajuda a
prevenir essa possibilidade. Avaliar a necessidade de profilaxia para tétano.
São consideradas lesões leves: mordedura, arranhadura ou lambedura de
ferimento de pele em tronco, membros, excetuando mãos e pés, se único, superficial ou
pequeno.
São consideradas lesões graves: mordedura, arranhadura ou lambedura de
ferimento de pele em segmento cefálico, pescoço, pés ou mãos e também ferimento
múltiplo, extenso ou profundo em qualquer parte do corpo.
Os esquemas profiláticos que se seguem são os propostos atualmente pelo
Instituto Pasteur de São Paulo (11)
.

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Figura 2: Profilaxia da raiva (Extraído de Costa WA et al. 1999 (11)
)

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Figura 3: Profilaxia da raiva (Extraído de Costa WA et al. 1999 (11)
)

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As modalidades de esquema de proteção pós-exposição em uso são as que
seguem (11)
:
• Vacina Fuenzalida-Palacios modificada: dose de 1,0 mL, por via intramuscular,
em região deltóide. A periodicidade de aplicação das doses de vacina é indicada pelo tipo
de exposição:
– observação do animal: dias 0, 2, 4;
– vacinação: diariamente, por sete dias consecutivos, duas doses de reforço dez e
20 dias após a 7ª dose;
– sorovacinação: diariamente, por dez dias consecutivos, três doses de reforço dez,
20 e 30 dias após a 10.ª dose;
– reexposição: considerar o tempo decorrido e o número de doses já aplicadas.
Após 90 dias, três doses com dois a três dias de intervalo;
• Vacina de cultivo celular: doses de 0,5 ou 1,0 mL, dependendo do fabricante, por
via intramuscular na região deltóide. A periodicidade de aplicação das doses de vacina é
indicada pelo tipo de exposição:
– observação do animal: dias 0, 3, 7;
– vacinação: dias 0, 3, 7, 14, 28;
– sorovacinação: dias 0, 3, 7, 14, 28;
– reexposição: considerar tempo decorrido, tipo de vacina e número de doses. Após
90 dias, aplicar nos dias 0 e 3.
A sorovacinação consiste em aplicar as doses de vacina previstas associadas ao
soro ou imunoglobulina anti-rábicos; infiltrar em torno da ferida produzida pelo animal,
de modo a cobrir toda sua extensão e profundidade. Se necessário, a dose indicada deve
ser diluída, a fim de haver quantidade suficiente de material para os casos de lesões
múltiplas e extensas. Se houver sobras, essas devem ser aplicadas, profundamente, na
região glútea. As doses são as seguintes:
– soro (heterólogo) anti-rábico (SAR): 40 UI/kg;
– imunoglobulina humana anti-rábica (HRIG): 20 UI/kg.

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A profilaxia deve ter início imediatamente, mesmo quando há demora na procura
por assistência médica. Podem-se aguardar até 48 horas pelo exame diagnóstico em
animais, desde que eles não estejam demonstrando sintomatologia sugestiva de raiva no
momento da agressão. Gravidez não é contra-indicação de profilaxia. Toda vez que
possível, indivíduos sob utilização de corticosteróides devem ter essa medicação suspensa,
durante a aplicação da profilaxia pós-exposição indicada.
CONDUTA NO PACIENTE DOENTE POR RAIVA
Até 2004, os poucos pacientes que não evoluíram para o óbito tinham recebido
algum tipo de profilaxia anterior, ou não eram casos de raiva confirmados. Nesse ano,
uma jovem norte-americana de 15 anos, que havia sido mordida por um morcego há cerca
de 30 dias desenvolveu sintomatologia compatível com raiva, sem ter tido recebido
profilaxia pré ou pós-exposição. O diagnóstico foi estabelecido por sorologia sérica e
liquórica, pois nenhum outro teste realizado foi positivo. Foi então submetida a um
processo de coma induzido em conjunto com drogas antivirais, conhecido como protocolo
de Milwaukee, e teve bom desfecho clínico (10,12)
. Outro caso de sucesso que se utilizou
desse protocolo aconteceu no Brasil, em 2008 com um garoto de 15 anos, que havia
recebido quatro doses de vacina após ataque por morcego, e foi internado com sintomas
de raiva, confirmada por PCR em biópsia de folículo piloso (13)
.
Esses relatos apesar causar grande entusiasmo, devem ser visto com cautela, pois
no caso dos EUA existe a possibilidade de infecção por uma cepa menos virulenta, e o
paciente brasileiro tinha recebido profilaxia pós-exposição (14)
. O protocolo de Milwaukee
pode ter indicação em casos específicos, mas sua implantação requer validação científica,
e investimentos de implantação (13,14)
. Todos os cuidados então devem convergir para
diminuir o sofrimento do doente e de seus familiares, além de promover o suporte básico
de vida em Unidades de Terapia Intensiva.

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REFERÊNCIAS
1. World Health Organization. Epidemiology. Geneva, 2010 [citado em 27 de Jul de
2010]. Disponível em URL: http://www.who.int/rabies/epidemiology/en/.
2. World Health Organization. Fact Sheet N° 99 December 2008. [citado em 27 de Jul
de 2010]. Disponível em URL:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs099/en/index.html
3. Brasil - Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Sistema de
Informação de Agravos de Notificação – SINAM. [citado em 27 de Jul de 2010]
Disponível em URL: http://dtr2004.saude.gov.br/sinanweb/index.php
4. Kotait I, Carrieri ML, Takaoka NY. Raiva - Aspectos gerais e clínica. Instituto Pasteur,
São Paulo. 2009. 49p.
5. Consales C, Bolzan VL. Rabies review: Immunopathology, clinical aspects and
treatment. J. Venom. Anim. Toxins Trop. Dis. 2007; 13:5-38.
6. Rupprecht CE, Hanlon CA, Hemachudha T. Rabies re-examined. Lancet Infect Dis.
2002; 2(6):327-43.
7. Warrell MJ, Warrell DA. Rabies and other lyssavirus diseases. Lancet 2004; 363:
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8. McKay N, Wallis L. Rabies: a review of UK management. Emerg Med J
2005;22:316–321.
9. Fundação Nacional de Saúde (FUNASA). Raiva. In: Guia de Vigilância
Epidemiológica. [citado em 27 de Jul de 2010] Disponível em URL:
http://www.funasa. gov.br
10. Willoughby RE, Tieves KS, Hoffman GM, et al. Survival after treatment of rabies
with induction of coma. N Engl. J. Med. 2005; 352:2508-14.
11. Costa WA, Ávila CA, Valentine EG, et al. Profilaxia da Raiva Humana. São Paulo:
Instituto Pasteur, 1999 (Manuais 4). 33p. [citado em 27 de Jul de 2010] Disponível
em URL: http://www.pasteur.saude.sp.gov.br/extras/manual_04.pdf.
12. Medical College of Wisconsin. The Milwaukee protocol, 2007. [citado em 27 de Jul
de 2010] Disponível em URL:

14. 14/14
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http://www.chw.org/display/displayFile.asp?docid=33223&filename=/Groups/Rab
ies/Checklist.pdf.
13. Brasil - Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Nota Técnica
COVEV/CGDT/DEVEP/SVS/MS (11/11/2008) - Tratamento de caso de raiva humana
em Floresta - Pernambuco. [citado em 27 de Jul de 2010] Disponível em URL:
http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/nota_tecnica_raiva_humana_11_0
8.pdf.
14. Nigg AJ, Walker PL. Overview, Prevention, and Treatment of Rabies. Pharmacoth.
2009;29:1182-95.