Antidepressivos

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Antidepressivos

  1. 1. Depressão: Medicamentos Anti-depressivos e Estabilizadores do Humor Medicina – UFMG Copyright 1996-99 © Dale Carnegie & Associates, Inc.
  2. 2. Depressão: o que é e o que não é <ul><li>Aqueles que sofrem de depressão têm mais que &quot;tristeza&quot;, e esse sentimento pode durar por muito tempo. </li></ul><ul><li>São muitos: 5% das pessoas têm depressão, e 10 a 20% vão sofrer de depressão. Cerca de 25% das mulheres e 10% dos homens vão sofrer de depressão em algum momento. 40 a 60% dos suicídios têm causa depressiva. Homens depressivos se suicidam 4 vezes mais que as mulheres. </li></ul>
  3. 3. Sintomas <ul><li>Humor deprimido; </li></ul><ul><li>Retardo/agitação psicomotora; </li></ul><ul><li>Irritação; fadiga: </li></ul><ul><li>Insônia ou sono exagerado; </li></ul><ul><li>Pensamentos recorrentes sobre a morte. </li></ul><ul><li>Dificuldade de concentração; </li></ul><ul><li>Alterações de apetite; </li></ul><ul><li>Sentimentos de culpa, desvalia, desamparo; </li></ul><ul><li>Perda de interesse por várias atividades; </li></ul><ul><li>Uso de álcool e/ou drogas. </li></ul>
  4. 4. Relato de paciente depressivo <ul><li>“ Eu duvido completamente de minha habilidade de fazer qualquer coisa bem. Parece que minha mente está lentificada ao ponto de se tornar virtualmente inútil... Eu estou como que assombrado... Com a desesperança mais intensa. Outras pessoas dizem: ‘É só temporário, isso passará, você irá melhorar.’ Mas naturalmente, eles não têm a mínima idéia de como me sinto, embora tenham certeza disso. Se eu não posso sentir, me mover, pensar ou me importar, qual o sentido de tudo?” </li></ul>
  5. 5. Por que algumas pessoas têm depressão? <ul><li>Os neurotransmissores ajudam a controlar as emoções. Os mensageiros principais são a serotonina, noradrenalina e dopamina. Os níveis deles aumentam ou diminuem, mudando nossas emoções. </li></ul><ul><li>Quando os neurotransmissores encontram-se &quot;em equilíbrio&quot;, sentimos a emoção certa para cada ocasião. Quando alguém está deprimido, os mensageiros químicos não estão em equilíbrio. </li></ul>
  6. 6. <ul><li>Ainda não está claro por que isso ocorre em algumas pessoas e não em outras, mas parece que a depressão ocorre em certas famílias. </li></ul><ul><li>Outros desencadeadores da depressão são eventos estressantes ou perdas, doenças físicas, níveis hormonais, uso de certos medicamentos, drogas, álcool. </li></ul><ul><li>Tem-se observado grande aumento de casos de depressão em jovens e crianças. </li></ul>
  7. 7. Modalidades de Tratamento <ul><li>Medicamento antidepressivo; </li></ul><ul><li>Psicoterapia </li></ul><ul><li>Medicamento antidepressivo associado a Psicoterapia. </li></ul>
  8. 8. Neuroanatomia da Via Monoaminérgica
  9. 9. Vias serotoninérgicas centrais <ul><li>As projeções dos neurônios serotoninérgicos se dirigem para quase todas as estruturas do prosencéfalo. Alguns núcleos projetam-se para o cerebelo e outros para a medula. </li></ul>
  10. 10. Vias dopaminérgicas centrais <ul><li>Veja as projeções dos neurônios dopaminérgicos para o corpo estriado e área pré-frontal ventral. </li></ul>         
  11. 11. Síntese de Noradrenalina <ul><li>A síntese da noradrenalina se inicia com a captação livre do aminoácido tirosina , que é transformada pela tirosina hidroxilase em L-DOPA e, posteriormente, pela ação da L-DOPA descarboxilase em dopamina . </li></ul><ul><li>A dopamina é captada pelas vesículas sinápticas e, sob a ação da dopamina beta-hidroxilase , transformada em noradrenalina . </li></ul>
  12. 12. <ul><li>Pós-sinapticamente, pode atuar em receptores chamados de alfa-1 , alfa-2 e beta . Existem ainda receptores pré-sinápticos noradrenérgicos inibitórios, de tipo alfa-2 . </li></ul><ul><li>O principal mecanismo da retirada da noradrenalina da fenda sináptica é o da recaptação pelo terminal nervoso. Sua degradação intraneural ocorre pela enzima monoaminoxidase (MAO), sendo um de seus principais metabólitos o 3-metaxi-4-hidroxifeniletileno glicol (MHPG). </li></ul>
  13. 13. Síntese de Noradrenalina
  14. 14. Síntese Serotoninérgica <ul><li>A síntese da serotonina se inicia pela captação ativa do aminoácido triptofano . Ao sofrer ação da enzima triptofano hidroxilase , é transformada em 5-hidroxitriptofano e, quase imediatamente, transformada em 5-HT pela ação de uma descarboxilase de aminoácidos. </li></ul>
  15. 15. <ul><li>Pós sinapticamente, pode atuar em vários tipos de receptores. Existem ainda receptores pré-sinápticos inibitórios, os de tipo 5-HT 1A . </li></ul><ul><li>O principal mecanismo de retirada da 5-HT da fenda sináptica é a recaptação pelo terminal nervoso. Sua degradação intracelular ocorre pela enzima monoaminoxidase (MAO), sendo um de seus principais metabólitos o ácido 5-hidroxiindolacético. </li></ul>
  16. 16. Síntese Serotoninérgica
  17. 17. Teoria Monoaminérgica Clássica da Depressão
  18. 18. <ul><li>Com base em observações , Schildkraut e Kety propuseram, na década de 1960, que a depressão era causada por diminuição da noradrenalina cerebral , e que tratamentos antidepressivos eram eficazes por normalizar essa neurotransmissão. </li></ul><ul><li>Pouco depois, Lapin e Oxenkrug propuseram algo semelhante em relação à serotonina . Estas duas propostas compõem o que pode ser denominada de teoria clássica da depressão. </li></ul>
  19. 19. <ul><li>Mais recentemente, outras evidências têm corroborado a proposta de envolvimento da serotonina e/ou noradrenalina na fisiopatologia dos distúrbios afetivos. Estudos neuroendrócrinos, por exemplo, mostram que o aumento do hormônio hipofisário prolactina , induzido pelo aminoácido precursor da serotonina, o triptofano, ou por um liberador de serotonina, a fenfluramina, encontra-se atenuado em pacientes com depressão. </li></ul>
  20. 20. <ul><li>Soma-se a isso a observação do grupo liderado por P. Delgado , de que uma privação aguda de 1-triptofano induz recidiva do quadro depressivo em 80% dos pacientes tratados com sucesso com drogas que bloqueiam seletivamente a recaptação de serotonina. </li></ul><ul><li>Nesse estudo houve recidiva em pacientes que estavam sendo tratados com um bloqueador de recaptação de noradrenalina, sugerindo também um papel importante desse neurotransmissor. </li></ul>
  21. 21. Classificação dos medicamentos empregados no tratamento de distúrbios afetivos
  22. 22. <ul><li>Antidepressivos Tricíclicos : imipramina. Aumentam a disponibilidade dos neurotransmissores na fenda sináptica, inibindo a recaptação destas aminas pelos receptores pré-sinápticos. Parece haver também, com o uso prolongado dos tricíclicos, uma diminuição do número de receptores. </li></ul>
  23. 25. <ul><li>Antidepressivos de segunda geração : grupo de drogas introduzidos mais recentemente na clínica. Incluem compostos como os inibidores seletivos de recaptação de serotonina ou noradrenalina, ou ambas. </li></ul><ul><li>Inibidores da MAO . </li></ul><ul><li>“ Estabilizadores” do humor : representados pelo lítio . Outras drogas que também são empregadas com essa finalidade são os anticonvulsionantes carbamazepina e ácido valpróico. </li></ul>
  24. 26. Efeitos farmacológicos dos antidepressivos tricíclicos e de segunda geração
  25. 27. <ul><li>Os tricíclicos são capazes de bloquear a recaptação neuronal de noradrenalina e/ou serotonina. A potência dos diferentes compostos tricíclicos e alguns dos novos antidepressivos em exercer esses bloqueios é bastante variável. </li></ul><ul><li>Além do bloqueio de recaptação de monoaminas, muitos compostos antidepressivos possuem afinidade por diversos receptores , dos quais se destacam os muscarínicos, alfa-adrenérgicos e histamínicos. O bloqueio competitivo desses receptores é responsável por alguns dos efeitos colaterias destas drogas. </li></ul>
  26. 28. <ul><li>Drogas antidepressivas sofrem biotransformação no fígado, que pode resultar, em alguns casos, em metabólitos ativos . </li></ul><ul><li>Existe variação individual na capacidade do fígado de metabolizar os antidepressivos, chegando até a 10-30 vezes com algumas drogas, o que pode contribuir para a variação do aparecimento de efeitos farmacológicos, tanto terapêuticos quanto adversos. </li></ul>
  27. 29. <ul><li>Os compostos de segunda geração possuem, usualmente, menor afinidade por aqueles receptores e, em consequência, menor incidência de efeitos colaterais como hipotensão postural, sedação e efeitos anticolinérgicos . No entanto, algumas exceções existem. </li></ul><ul><li>Além de seus efeitos próprios, drogas antidepressivas podem produzir interações clinicamente significativas com outros fármacos . </li></ul>
  28. 30. Efeitos da administração crônica de antidepressivos
  29. 31. <ul><li>Antidepressivos necessitam de administração continuada por pelo menos 4 a 6 semanas antes de se tornarem evidentes. Os mecanismos responsáveis por essa latência têm sido intensamente pesquisados, na esperança tanto de permitir o desenvolvimento de novos fármacos com efeito antidepressivo mais rápido, como elucidar a neurobiologia da depressão. </li></ul><ul><li>Os estudos realizados nestas últimas décadas mostraram que o uso crônico de antidepressivos leva a modificações em diversos sistemas cerebrais. </li></ul>
  30. 32. Sistema Noradrenérgico <ul><li>Um efeito bastante comum é uma diminuição de adrenoceptores de tipo alfa-2 . Esses receptores funcionam como auto-receptores inibitórios. Com o uso prolongado da droga, ocorre diminuição dos receptores alfa-2 e o aparecimento de tolerância à inibição da atividade neuronal noradrenérgica. Nessa situação, o bloqueio da recaptação neuronal de noradrenalina levaria a um aumento maior dessa neurotransmissão. </li></ul>
  31. 33. Sistema Serotoninérgico <ul><li>Estudos eletrofisiológicos sugerem que tratamentos prolongados com antidepressivos facilitam a neurotransmissão serotoninérgica. </li></ul><ul><li>Os neurônios serotoninérgicos apresentam atividade espontânea que limita sua atividade. O aumento da atividade neuronal leva a aumento local de liberação de serotonina por dendritos ou axônios colaterais, a qual, atuando em auto-receptores, inibiria os neurônios serotoninérgicos. </li></ul>
  32. 34. <ul><li>Os auto-receptores inibitórios localizados nos corpos celulares parecem ser, na maior parte, de tipo 5-HT 1A . Drogas antidepressivas, por bloquearem a recaptação de serotonina, potencializariam o efeito da serotonina nesses receptores, o que limitaria aumentos expressi-vos da neurotransmissão serotoninérgica no início do tratamento. A dessensibilização dos auto-receptores 5-HT 1A , pelo uso prolongado dessas drogas, permitiria então um real aumento da neurotransmissão serotoninérgica. </li></ul><ul><li>Como esperado a partir dos resultados eletrofisiológicos, alguns antidepressivos causam diminuição de auto-receptores 5-HT 1A . </li></ul>
  33. 35. Outros neurotransmissores <ul><li>Uma série de evidências experimentais sugere uma hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) em pacientes com depressão. </li></ul><ul><li>Investigadores têm procurado localizar o componente do eixo HHA que estaria desregulado. Até o momento as evidências apontam para o hormônio liberador de corticotrofina (CRH). </li></ul>
  34. 36. <ul><li>O CRH liberado por esses neurônios estimula a liberação de corticotrofina (ACTH) pela hipófise, a qual, por sua vez, estimula a secreção de glicocorticóides pela adrenal. </li></ul><ul><li>Além de estimular a secreção de ACTH, o CRH também atua como neurotransmissor em outros sistemas. Sua injeção intracerebroventricular produz alterações comportamentais como diminuição de apetite e libido, alterações psicomotoras e de sono e ansiedade , que lembram os sintomas observados em pacientes com depressão. </li></ul>
  35. 37. Efeitos farmacológicos dos inibidores da MAO <ul><li>A MAO é uma enzima que transforma catecolaminas em seus respectivos aldeídos, e localiza-se principalmente na membrana externa das mitocôndrias. Pela sua localização, a MAO atua preferencialmente sobre o neurotransmissor que está “livre” no citoplasma, isto é, aquele que foi recaptado pelo terminal e que ainda não foi captado pelos grânulos, ou aquele que foi liberado pelos grânulos antes de passar pela membrana axonal. </li></ul>
  36. 38. <ul><li>Os primeiros compostos utilizados clinicamente atuam como inibidores irreversíveis , mas um dos grandes problemas desse emprego é a interação com aminas simpatomiméticas, particularmente a tiramina . </li></ul><ul><li>Essa substância atua indiretamente, liberando a noradrenalina de seus terminais. Ela está presente em grandes quantidades em determinados alimentos, como queijos fortes, certas carnes, vinho tinto e outros. Normalmente, a tiramina ingerida é degradada pela MAO, presente de forma abundante nas paredes intestinais e no fígado. </li></ul>
  37. 39. <ul><li>No entanto, a inibição da MAO impede a degradação da tiramina que em grande quantidade atinge a circulação sistêmica, podendo causar ativação exagerada do sistema simpático, com o aparecimento de crises hipertensivas . </li></ul><ul><li>Como a tiramina é degradada preferencialmente pela MAO-A, o deprenil foi introduzido na esperança de evitar o aparecimento de crises hipertensivas por interação com tiramina. </li></ul>
  38. 40. Conclusão <ul><li>Ao lidar com um caso de depressão, deve-se respeitar as limitações do doente. </li></ul><ul><li>Deve-se evitar o uso de drogas e álcool, que podem desencadear ou piorar a depressão, além de reduzir a eficácia de medicamentos ou produzir efeitos colaterais perigosos. </li></ul><ul><li>Compreender que, assim como levou tempo para a depressão se desenvolver, também demorará algum tempo para que ela desapareça. </li></ul>
  39. 41. Endereços na Internet <ul><li>http://www.mwtheng.com/infoviva.htm </li></ul><ul><li>http://sites.uol.com.br/jayme_santos.htm </li></ul><ul><li>http://cyberland.recife.softex.br/mental/depressão/ </li></ul>
  40. 42. Componentes do Grupo: <ul><li>Priscila Carla de Salles </li></ul><ul><li>Rafael Campos Oliveira </li></ul><ul><li>Ramsés Magalhães do Pau Brasil </li></ul><ul><li>Rangel Dionízio Magalhães </li></ul><ul><li>Thaís Costa Drumond </li></ul><ul><li>Wagner José </li></ul>

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