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Neurotransmissores
Luciana Mattos Barros Oliveira
Dep. Bio-regulação
ICS - UFBA
Introdução
• A transmissão química nas sinapses pode ser
dividida em 4 passos:
1. Síntese da substância
2. Armazenamento e liberação da substância
transmissora
3. Interação transmissor com o receptor pós-
sináptico
4. Remoção do neurotransmissor da fenda
sináptica
Neurotransmissores
• Critérios:
1. Neurônio pré-sináptico deve contê-lo e
sintetizá-lo
2. A atividade elétrica neuronal deve promover
sua liberação
3. Efeitos fisiológicos podem ser mimetizados
por sua aplicação
4. Clonagem e identificação dos receptores
Neuromodulares e
neurotransmissores
• Neuromoduladores: Substâncias que podem
influenciar a atividade neuronal, mas cuja
origem são sítios não-sinápticos. Ex: CO,
NO, hormônios esteróides
• Neuromediadores: induzem a maquinaria
neuronal pós-sináptica. Ex: AMPc, GMPc
Neurotransmissores
• Aminoácidos: glutamato, glicina e GABA
• Acetilcolina
• Catecolaminas: dopamina, adrenalina e
noradrenalina
• 5-hidroxitriptamina = serotonina
• Histamina
• Peptídeos
Acetilcolina
• É o único neurotransmissor aminérgico que
não é aminoácido ou derivado diretamente
de um aminoácido
• Enzima de síntese: colina acetiltransferase
Colina + acetil CoA → Acetilcolina
• A capacidade de síntese é muito maior que a
de captação celular de colina
• Enzima de degradação: acetilcolinesterase
Acetilcolina + H2O → acetato + colina
Acetilcolina
• Miastenia Gravis:
doença autoimune
da sinapse
neuromuscular
• Receptores:
nicotínicos e
muscarínicos
Neuroscience, 2001
Acetilcolina no SNC
• O sistema colinérgico é difuso e inerva
a maioria das regiões cerebrais
• Há participação dos receptores
nicotínicos nas funções cognitivas do
hipocampo e no desenvolvimento do
cortex sensorial
• O uso de agonistas nicotínicos melhora
a atenção, o aprendizado e a memória
Receptores nicotínicos
• Ações sempre excitatórias.
• Pertecem à família dos canais iônicos ligante-
dependentes: 5 subunidades de até 16
subtipos diferentes (9α, 4β, 1γ, 1δ e 1ε).
• Distribuição: junção neuromuscular, gânglios
autonômicos, medula adrenal e SNC
• O mais comum no SNC é o (α4)2(β2)3-nACh
Receptores muscarínicos
• Ações excitatórias e inibitórias.
• São ligados à proteína G - ativam fosfolipase
C (M1, M3, M5) e inibem adenilato ciclase
(M2 e M4)
• Distribuição: gânglios autonômicos, SNC
(M1), coração (M2), músculo liso e glândulas
secretórias (M3)
• O receptor M1 é o mais abundante no SNC.
Receptor ionotrópico -
nicotínico
Receptor colinérgico
nicotínico
Receptor nicotínico
fechado e aberto
Excitação
neuronal por
estimulação
colinérgica
Receptor GABAA e nicotínico
NEJM 2003, 348:2110-24
Receptor
colinérgico
muscarínico
•Excitatório:
M1, M3 e M5
•Inibitório:
M2 e M4
Basic Neurochemistry, 1999
Catecolaminas
• Corresponde a: Dopamina,
Adrenalina e Noradrenalina
• São sintetizadas a partir da
tirosina
• A síntese é acoplada ao uso: a
estimulação catecolaminérgica
aumenta a atividade da tirosina
hidroxilase e há auto-inibição da
síntese pelo neurotransmissor
produzido
Auto-receptores pré-sinápticos
Autorreceptores
simpáticos
Dopamina
• Regula comportamento e atividade motora
• Grupos dopaminérgicos:
– da substância negra para o estriado
(nigroestriatal),
– da região mesocortical e mesolímbico para
córtex pré-frontal e estruturas límbicas
– Sistema tuberoinfundibular (hipotálamo-
hipófise)
• Esquizofrenia e Doença de Parkinson
Receptores dopaminérgicos
• D1: aumenta a produção de AMPc
• D2: reduz a produção de AMPc ou
sistema do fosfatidilinositol
• D3: relacionado ao D2
• D4: relacionado ao D2
• D5: da mesma família do D1
Noradrenalina (NA)
• Núcleos noradrenérgicos: Locus Coeruleus e área
tegmentar lateral da formação reticular
• Os neurônios noradrenérgicos se projetam para
várias áreas cerebrais: córtices cerebrais e
cerebelar, núcleos talâmicos e hipotalâmicos,
bulbo olfatório e áreas espinhais
• O locus coeruleus recebe inervação descendente
da substância cinzenta periaquedutal para:
aumentar a vigília, modular informação nociceptiva
e facilitar a ativação cardiorrespiratória
Receptor adrenérgico (NA e AD)
Existem 4 tipos de
receptores:
•α1 (α1A, α1B, α1C):
reg sensorial e motora
do SNC
•α2: autorreceptor
inibitório
•β1: ativa fosfolipase C
•β2
•β3
•Os mais comuns no SNC são α2 e β1
Distribuição dos receptores
adrenérgicos (NA e AD)
• α1: reg sensorial e motora do SNC, músculo
liso vascular, genitourinário e intestinal
• α2: terminações nervosas, plaquetas e
ilhotas pancreáticas
• β1: coração
• β2: músculo liso brônquico, vascular,
gastrointestinal e genitourinário
• β 3: tecido adiposo
Papel fisiológico das vias
noradrenérgicas
• O locus coeruleus integra a resposta neural e
hormonal ao estresse (simpático e adrenal)
• Controle da pressão arterial – redução da
pressão por estímulo de receptores α2
• Controle dos estados afetivos: locus
coeruleus → hipocampo inibido = depressão
• Analgesia por ativação de receptores α2
Adrenalina (AD)
• Geralmente sintetizada a partir de NA
(noradrenalina) liberada localmente
• Neurônios localizados em áreas próximas à
linha mediana do cérebro: hipotálamo,
tronco encefálico e bulbo que mandam
projeções para a região cortical e medula
• A adrenalina periférica (medula adrenal) tem
papel excitatório na resposta ao estresse e a
adrenalina central tem um papel de inibição
tônica do SNC
Degradação das catecolaminas
• MAO (monoaminaoxidase): MAOA e MAOB
no cérebro
• COMT (catecol-O-metiltransferase)
• No entanto, o principal mecanismo para
finalização da ação catecolaminérgica e a
recaptação neuronal (Na,K ATPase
dependente)
Serotonina
• Chamada também de 5-
hidroxitriptamina (5-HT)
• Síntese a partir do
triptófano da dieta
• Degradação também pela
MAO, gerando 5-HIAA
• Recaptação: importante
forma de encerrar sua
atividade sináptica. Sítio de
ação farmacológica de
antidepressivos e Ecstasy
Papel fisiológico da serotonina
• Há fibras serotoninérgicas em todo o SNC, mas
os corpos celulares se restringem a núcleos
específicos no tronco encefálico – núcleos da
rafe
• Os diferentes tipos de receptores podem ser
excitatórios quanto inibitórios participando de
quadros de: hiperfagia, hipotermia, ansiedade,
prazer, anti-emese, anti-nocicepção, regulação
do ciclo sono-vigília,
Serotonina
NEJM 2009, 360:957-9
Receptores para serotonina
• Classificação anterior:
– D: músculo liso provocando sua contração
– M: terminais nervosos pós-ganglionares
mediando liberação de Ach
• Classificação atual:
– 5HT1 (5HT1A e 5HT1B), 5HT2 (5HT2A ,
5HT2B , 5HT2c), 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6,
5HT7, 5HT8
Histamina (HA)
• A HA precisa ser
sintetizada localmente
• Receptores opióides,
muscarínicos M1 e α2
adrenérgicos inibem a
liberação de histamina
• Neurônios
histaminérgicos
localizados no núcleo
tuberomamilar
(hipotalâmico)
Histamina
• Os neurônios tuberomamilares não têm uma
organização topográfica
• Um único neurônio pode dar projeções
altamente divergentes para prosencéfalo,
cerebelo e mesencéfalo
• Recebe aferências de regiões límbicas, fibras
serotoninérgicas, adrenérgicas e
noradrenérgicas
Receptores
• H1: via do fosfatidilinositol. Amplamente
distribuído no SNC
• H2: via adenilato ciclase. Localização
neuronal em várias regiões cerebrais
• H3: autorreceptor inibitório acoplado À
proteína G. Presente no SNC e periferia.
Pode estar presente em neurônios
noradrenérgicos e serotoninérgicos no
córtex cerebral
Funções das vias histaminérgicas
• Ações neuroendócrinas: estimula a secreção
de ADH, ACTH, LH, PRL e inibe a secreção
de GH e TSH
• Aumenta o tônus simpático, regulando o
sistema cardiovascular
• Vasodilatação cerebral
• Termorregulação: hipotermia (H1) e
hipertermia (H2)
• Ciclo sono-vigília
• Anorexia
Mecanismo de ação de
drogas de abuso
Receptor
ionotrópico
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drogas de
abuso
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Neurotransmissores e receptores sensitivos

  • 1. Neurotransmissores Luciana Mattos Barros Oliveira Dep. Bio-regulação ICS - UFBA
  • 2. Introdução • A transmissão química nas sinapses pode ser dividida em 4 passos: 1. Síntese da substância 2. Armazenamento e liberação da substância transmissora 3. Interação transmissor com o receptor pós- sináptico 4. Remoção do neurotransmissor da fenda sináptica
  • 3. Neurotransmissores • Critérios: 1. Neurônio pré-sináptico deve contê-lo e sintetizá-lo 2. A atividade elétrica neuronal deve promover sua liberação 3. Efeitos fisiológicos podem ser mimetizados por sua aplicação 4. Clonagem e identificação dos receptores
  • 4. Neuromodulares e neurotransmissores • Neuromoduladores: Substâncias que podem influenciar a atividade neuronal, mas cuja origem são sítios não-sinápticos. Ex: CO, NO, hormônios esteróides • Neuromediadores: induzem a maquinaria neuronal pós-sináptica. Ex: AMPc, GMPc
  • 5. Neurotransmissores • Aminoácidos: glutamato, glicina e GABA • Acetilcolina • Catecolaminas: dopamina, adrenalina e noradrenalina • 5-hidroxitriptamina = serotonina • Histamina • Peptídeos
  • 6. Acetilcolina • É o único neurotransmissor aminérgico que não é aminoácido ou derivado diretamente de um aminoácido • Enzima de síntese: colina acetiltransferase Colina + acetil CoA → Acetilcolina • A capacidade de síntese é muito maior que a de captação celular de colina • Enzima de degradação: acetilcolinesterase Acetilcolina + H2O → acetato + colina
  • 7. Acetilcolina • Miastenia Gravis: doença autoimune da sinapse neuromuscular • Receptores: nicotínicos e muscarínicos Neuroscience, 2001
  • 8. Acetilcolina no SNC • O sistema colinérgico é difuso e inerva a maioria das regiões cerebrais • Há participação dos receptores nicotínicos nas funções cognitivas do hipocampo e no desenvolvimento do cortex sensorial • O uso de agonistas nicotínicos melhora a atenção, o aprendizado e a memória
  • 9. Receptores nicotínicos • Ações sempre excitatórias. • Pertecem à família dos canais iônicos ligante- dependentes: 5 subunidades de até 16 subtipos diferentes (9α, 4β, 1γ, 1δ e 1ε). • Distribuição: junção neuromuscular, gânglios autonômicos, medula adrenal e SNC • O mais comum no SNC é o (α4)2(β2)3-nACh
  • 10. Receptores muscarínicos • Ações excitatórias e inibitórias. • São ligados à proteína G - ativam fosfolipase C (M1, M3, M5) e inibem adenilato ciclase (M2 e M4) • Distribuição: gânglios autonômicos, SNC (M1), coração (M2), músculo liso e glândulas secretórias (M3) • O receptor M1 é o mais abundante no SNC.
  • 15. Receptor GABAA e nicotínico NEJM 2003, 348:2110-24
  • 16. Receptor colinérgico muscarínico •Excitatório: M1, M3 e M5 •Inibitório: M2 e M4 Basic Neurochemistry, 1999
  • 17. Catecolaminas • Corresponde a: Dopamina, Adrenalina e Noradrenalina • São sintetizadas a partir da tirosina • A síntese é acoplada ao uso: a estimulação catecolaminérgica aumenta a atividade da tirosina hidroxilase e há auto-inibição da síntese pelo neurotransmissor produzido
  • 19. Dopamina • Regula comportamento e atividade motora • Grupos dopaminérgicos: – da substância negra para o estriado (nigroestriatal), – da região mesocortical e mesolímbico para córtex pré-frontal e estruturas límbicas – Sistema tuberoinfundibular (hipotálamo- hipófise) • Esquizofrenia e Doença de Parkinson
  • 20. Receptores dopaminérgicos • D1: aumenta a produção de AMPc • D2: reduz a produção de AMPc ou sistema do fosfatidilinositol • D3: relacionado ao D2 • D4: relacionado ao D2 • D5: da mesma família do D1
  • 21. Noradrenalina (NA) • Núcleos noradrenérgicos: Locus Coeruleus e área tegmentar lateral da formação reticular • Os neurônios noradrenérgicos se projetam para várias áreas cerebrais: córtices cerebrais e cerebelar, núcleos talâmicos e hipotalâmicos, bulbo olfatório e áreas espinhais • O locus coeruleus recebe inervação descendente da substância cinzenta periaquedutal para: aumentar a vigília, modular informação nociceptiva e facilitar a ativação cardiorrespiratória
  • 22. Receptor adrenérgico (NA e AD) Existem 4 tipos de receptores: •α1 (α1A, α1B, α1C): reg sensorial e motora do SNC •α2: autorreceptor inibitório •β1: ativa fosfolipase C •β2 •β3 •Os mais comuns no SNC são α2 e β1
  • 23. Distribuição dos receptores adrenérgicos (NA e AD) • α1: reg sensorial e motora do SNC, músculo liso vascular, genitourinário e intestinal • α2: terminações nervosas, plaquetas e ilhotas pancreáticas • β1: coração • β2: músculo liso brônquico, vascular, gastrointestinal e genitourinário • β 3: tecido adiposo
  • 24. Papel fisiológico das vias noradrenérgicas • O locus coeruleus integra a resposta neural e hormonal ao estresse (simpático e adrenal) • Controle da pressão arterial – redução da pressão por estímulo de receptores α2 • Controle dos estados afetivos: locus coeruleus → hipocampo inibido = depressão • Analgesia por ativação de receptores α2
  • 25. Adrenalina (AD) • Geralmente sintetizada a partir de NA (noradrenalina) liberada localmente • Neurônios localizados em áreas próximas à linha mediana do cérebro: hipotálamo, tronco encefálico e bulbo que mandam projeções para a região cortical e medula • A adrenalina periférica (medula adrenal) tem papel excitatório na resposta ao estresse e a adrenalina central tem um papel de inibição tônica do SNC
  • 26. Degradação das catecolaminas • MAO (monoaminaoxidase): MAOA e MAOB no cérebro • COMT (catecol-O-metiltransferase) • No entanto, o principal mecanismo para finalização da ação catecolaminérgica e a recaptação neuronal (Na,K ATPase dependente)
  • 27. Serotonina • Chamada também de 5- hidroxitriptamina (5-HT) • Síntese a partir do triptófano da dieta • Degradação também pela MAO, gerando 5-HIAA • Recaptação: importante forma de encerrar sua atividade sináptica. Sítio de ação farmacológica de antidepressivos e Ecstasy
  • 28. Papel fisiológico da serotonina • Há fibras serotoninérgicas em todo o SNC, mas os corpos celulares se restringem a núcleos específicos no tronco encefálico – núcleos da rafe • Os diferentes tipos de receptores podem ser excitatórios quanto inibitórios participando de quadros de: hiperfagia, hipotermia, ansiedade, prazer, anti-emese, anti-nocicepção, regulação do ciclo sono-vigília,
  • 30. Receptores para serotonina • Classificação anterior: – D: músculo liso provocando sua contração – M: terminais nervosos pós-ganglionares mediando liberação de Ach • Classificação atual: – 5HT1 (5HT1A e 5HT1B), 5HT2 (5HT2A , 5HT2B , 5HT2c), 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, 5HT7, 5HT8
  • 31. Histamina (HA) • A HA precisa ser sintetizada localmente • Receptores opióides, muscarínicos M1 e α2 adrenérgicos inibem a liberação de histamina • Neurônios histaminérgicos localizados no núcleo tuberomamilar (hipotalâmico)
  • 32. Histamina • Os neurônios tuberomamilares não têm uma organização topográfica • Um único neurônio pode dar projeções altamente divergentes para prosencéfalo, cerebelo e mesencéfalo • Recebe aferências de regiões límbicas, fibras serotoninérgicas, adrenérgicas e noradrenérgicas
  • 33. Receptores • H1: via do fosfatidilinositol. Amplamente distribuído no SNC • H2: via adenilato ciclase. Localização neuronal em várias regiões cerebrais • H3: autorreceptor inibitório acoplado À proteína G. Presente no SNC e periferia. Pode estar presente em neurônios noradrenérgicos e serotoninérgicos no córtex cerebral
  • 34. Funções das vias histaminérgicas • Ações neuroendócrinas: estimula a secreção de ADH, ACTH, LH, PRL e inibe a secreção de GH e TSH • Aumenta o tônus simpático, regulando o sistema cardiovascular • Vasodilatação cerebral • Termorregulação: hipotermia (H1) e hipertermia (H2) • Ciclo sono-vigília • Anorexia
  • 35. Mecanismo de ação de drogas de abuso Receptor ionotrópico NEJM 2003, 349:975-86
  • 36. Mecanismo de ação de drogas de abuso Receptor Metabotrópico NEJM 2003, 349:975-86